CZ294219B6 - Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents

Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ294219B6
CZ294219B6 CZ19983082A CZ308298A CZ294219B6 CZ 294219 B6 CZ294219 B6 CZ 294219B6 CZ 19983082 A CZ19983082 A CZ 19983082A CZ 308298 A CZ308298 A CZ 308298A CZ 294219 B6 CZ294219 B6 CZ 294219B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ring
substituted
alkyl
configuration
Prior art date
Application number
CZ19983082A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308298A3 (cs
Inventor
Ohmizuáhiroshi
Ohtaniáakio
Ohgikuátsuyoshi
Saiáhiroshi
Murakamiájun
Original Assignee
Tanabeáseiyakuáco@Źáltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabeáseiyakuáco@Źáltd filed Critical Tanabeáseiyakuáco@Źáltd
Publication of CZ308298A3 publication Critical patent/CZ308298A3/cs
Publication of CZ294219B6 publication Critical patent/CZ294219B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Předkládané řešení se týká butadienových derivátů obecného vzorce �@a@ kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupinyŹ kterou tvoří C@sub@�@n@ alkylová skupinaŹ C@sub@�@ @n@alkoxyskupinaŹ C@sub@�@n@ cykloalkyloxyskupinaŹ nitroskupinaŹ hydroxyskupinaŹ dimethylaminoskupina a atom halogenuŹ kruh B je pyridinový kruhŹ který může být případně substituován oxoskupinouŹ nebo benzenový kruhŹ který může být případně substituován jednou až třemi skupinamiŹ vybranými ze skupinyŹ kterou tvoří C@sub@�@ @n@alkoxyskupinaŹ C@sub@�@n@ alkylendioxyskupina a di@C@sub@�@n@ alkylaminoskupinaŹ konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans}EB@konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis}ZB@konfiguraceŹ R@sup@�@n@ je C@sub@�@n@ alkylová skupinaŹ R@sup@n@ je atom vodíkuŹ skupina @COR@sup@n@ je karboxylová skupinaŹ která je esterifikovánaŹ kde esterový zbytek obsahuje C@sub@�@n@ alkylovou skupinu nebo C@sub@�@n@ alkoxy@substituovanou C@sub@�@n@ alkylovou skupinuŹ a skupina @COR@sup@n@ je karboxylová skupinaŹ nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí@ Uvedené sloučeniny vykazují vynikající účinnost vůči inhibitoru PAI@� a jsou proto účinné při profylaxi nebo léčbě trombusůŹ jako je infarkt myokarduŹ intra@atriální trombus v atriální fibrilaciŹ cerebrální infarktŹ angina pectorisŹ mrtviceŹ plicní infarktŹ hluboký venózní trombus }DVTBŹ syndrom roztroušené intravaskulární koagulace }DICBŹ diabetické komplikaceŹ restenóza po perkutánní transluminální koronární angioplastice }PTCAB atdŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových butadienových derivátů a nových pyrrolidinových derivátů, které mají vynikající účinnost pro inhibici aktivity nebo produkce inhibitoru plazminogenového aktivátoru typu 1 (PAI-1) v živém těle a které jsou užitečné jako antitrombotická činidla, a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Trombus znamená stav, při kterém dochází ke srážení krve v srdci a krevních cévách živého těla a následkem čehož dochází k zúžení nebo okluzi krevních cév a následně dochází k poruchám cirkulace v tkáních zásobovaných uvedenými cévami, což vede k nekróze nebo otoku v těchto tkáních. Výsledkem různých arteriálních a trombotických nemocí jsou způsobeny například infarkt myokardu, intra-atriální trombu v atriální fibrilaci, arteriální skleróza, angína pectoris, mrtvice, plicní infarkt, hluboký venózní trombus (DVT), syndrom roztroušené intravaskulární koagulace (DIC), diabetické komplikace, restenóza po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) atd.
Na tvorbě trombusu se podílí řada faktorů, například zněna v podmínkách ve stěnách krevních cév, změna v rychlosti toku krve v komponentech plazmy. Komponenty trombusu jsou například krevní destičky, erytrocyty, leukocyty, fibrin, atd.
V mnoha případech je firbinolýza (fibrinolytický systém) sekundárně aktivována v živém těle, aby rozkládala mikrotrombus tvořící se v živém těle. Například plazminogen, inaktivní prekurzor, je převáděn na aktivní plazmin (proteáza existující zejména v plazmě) plazminogenovým aktivátorem který je specifický kjeho aktivní straně (PA; tkáňový plazminogenový aktivátor (tPa), urokinázový plazminogenový aktivátor (u-Pa), atd.), a aktivovaný plazmin může přerušit lysinovou vazbu polypeptidového řetězce fibrinu, kterou je trombus rozkládán. Na druhé straně, aktivita PA je řízena jeho specifickým inhibitorem, což je inhibitor plazminogenového aktivátoru typu 1 (PAI-1). Tudíž se aktivita íybrinolýzy určí rovnováhou mezi množstvím PA a PAI-1, oba vylučované z endotheliálních buněk a zvýšením nebo snížením tvorby PAI-1 v buňkách nebo změnou aktivity samotné molekuly PAI-1 se bezprostředně ovlivňuje fibrinolýza v krvi.
Jinými slovy, je možné zabránit nebo léčit různé trombotické nemoci představované shora uvedenými nemocemi přímým působením na vaskulární endotheliální buňky a inhibici aktivity PAI-1 nebo na jejich vznik a zvýšením aktivity PA.
Při shora uvedeným okolnostech, ve velkém množství jsou používány enzymové preparáty, jako aktivátor tkáňového plazminogenu, urokináza, streptokináza atd pro rozložení a prevenci trombusu. Tyto léky nicméně mají určité nedostatky, například jsou rychle inaktivovány v krvi ajako výsledek ztrácejí farmakologické účinky ve velmi krátké době, nebo mohou být podány pouze parenterální cestou, nikoliv orální cestou.
Na druhé straně. EP-A-563798 popisuje jako antitrombotické činidlo 3-[(E)-benzyliden]-4[(E)-3,4,5-trimethoxybenzyliden]-2,5-pyrrolidindion a methylester (E)-2—[(E)—3,4,5—trimethoxybenzyliden]-3-karboxy-4-fenyl-3-butenové kyseliny, ale tyto sloučeniny mají také některé nedostatky, jako je malá biologická dostupnost, malá bezpečnost jako léčiva, a jejich stabilita, například (1) nízká rozpustnost ve vodě, (2) snadná metabolizace v játrech, (3) toxicita v játrech a chromozomu, atd.
Dále, Nouveau Journal De Chimie, díl 1, č. 5, str. 413-418 (1977) popisuje benzylidenjantarovou kyselinu jako produkt redukce elektrolytů, ale farmakologické účinky nejsou zde uvedeny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je příprava nových butadienových derivátů a nových pyrrolidinových derivátů, které nemají shora uvedené nevýhody konvenčních antitrombotických činidel, které mohou být podávány jak orálně, tak parenterálně a které vykazují vynikající antitrombotickou účinnost. Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy těchto sloučenin.
Vynálezci předkládaného vynálezu nalezli nové butadienové deriváty a nové pyrrolidinové deriváty vykazující vynikající antitrombotické účinky inhibici tromby PAI-1.
Předkládaný vynález se týká butadienových derivátů obecného vzorce 1—a:
O
R2 (1-a) kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkylová skupina, Ci_2o alkoxyskupina, C3_io cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, Ci^ alkylendioxyskupina a di—C]_6 alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfígurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)--konfigurace,
R1 je Ci_6 alkylová skupina,
R2 je atom vodíku, skupina -COR32 je karboxylová skupina, která je sterifíkována, kde esterový zbytek obsahuje Ci_6 alkylovou skupinu nebo Ci_6 alkoxy-substituovanou C]_6 alkylovou skupinu, a skupina -COR42 je karboxylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 2 CZ 294219 B6
Vynález se dále týká amidobutadienových derivátů obecného vzorce 1-b
(1-b) kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkylová skupina, Ci_2o alkoxyskupina, C3_i0 cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, Ci_4 alkylendioxyskupina a di-C^6 alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
R1 je C]_6 alkylová skupina,
R2 je atom vodíku, skupina -COR33 je karboxylová skupina, která je esterifikována, kde esterový zbytek obsahuje Ci_6 alkylovou skupinu nebo Ci_6 alkoxy-substituovanou C]_6 alkylovou skupinu, a skupina -COR43 je karbamoylová skupina, která může být případně substituována skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, oxosubstituovaná pyridylová skupina, amino-substituovaná pyridylová skupina, C]_6 alkoxy-substituovaná pyridylová skupina, Ci_6 alkyl-substituovaná piperidylová skupina, C]_6 alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, piperazinylová skupina substituovaná C^ alkyískupinou a oxoskupinou, Ci_6 alkylsubstituovaná izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylsubstituovaná Ci_6 alkylskupina, oxo-substituovaná pyridyl-C]_6 alkylová skupina, di—C3_6 alkylfenylová skupina, morfolinofenylová skupina, Ci_.6 alkylpiperazinylkarbonylfenylová skupina, hydroxy-C^ alkylová skupina a di-Ci_6 alkylaminoskupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se dále týká pyrrolidinových derivátu obecného vzorce 2:
R2
N-R5 /
(2)
-3CZ 294219 B6 kde kruh A je benzenový kruh který může být případně substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cm alkylová skupina, Ci_2o alkoxyskupina, C3_io cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cm alkoxyskupina, Cm alkylendioxyskupina a di-Cm alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
R1 je Cm alkylová skupina,
R2 je atom vodíku,
R5 je atom vodíku, pyridyl-substituovaná Cm alkylová skupina, di-CM alkylamino-CM alkylová skupina, hydroxy-CM alkylová skupina, di-CM alkylaminoskupina nebo Cm alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Heterocyklická skupina pro kruh A a kruh B butadienového derivátu 1-a, amidobutadienového derivátu 1-b a pyrrolidinového derivátu 2 zahrnuje například 5- nebo 6-člennou dusík obsahující heteromonocyklickou skupinu, jako je pyridinový kruh, pyrimidinový kruh atd. Uvedená heterocyklická může mít případně substituent, jako je oxoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu atd.
Ze substituentů na benzenovém kruhu pro kruh A jsou uváděny pro nižší alkylovou skupinu methyl, ethyl, propyl, butyl, atd, a pro alkoxyskupinu je to nižší alkoxyskupina (například methoxy, ethoxy, butoxy, atd), rižší alkylendioxyskupina (například methylendioxy, atd.), cykloalkoxyskupina (například cyklopropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, atd), přičemž výhodná je methoxy a cyklopentyloxyskupina. Substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina zahrnuje di—nižší alkylaminoskupinu, jako je dimethylamino, diethylamino atd., a atom halogenu je fluor, chlor, brom, jod, atd., kde chlor je výhodný.
Nižší alkoxyskupina na benzenovém kruhu pro kruh B je methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, atd., a výhodná je methoxyskupina. Nižší alkylendioxyskupina na benzenovém kruhu pro kruh B je methylendioxy, ethylendioxy, atd., a di—nižší alkylaminoskupina je dimethylamino, diethylaminoskupina, atd.
Nižší alkylová skupina pro R1 nebo R2 je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, atd., výhodný je methyl.
on >4n 00 A o
Jestliže skupina: -COR , skupina: -COR', skupina -COR nebo skupina: -COR je sterifikována karboxylová skupina, uvedený ester zahrnuje například nižší alkylovou skupinu (například methyl, ethyl, izopropyl, propyl, butyl, atd.), nižší alkoxysubstituovanou nižší alkylovou skupinu (například methoxymethyl, 2-methoxyethyl, atd.), a methyl, izopropyl a 2-methoxyethyl jsou výhodné, zejména výhodný je methyl. Jestliže skupina: -COR33 nebo skupina: -COR43 je amidovaná karboxylová skupina, taková skupina zahrnuje například karbamoylovou skupinu, která může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou dusík obsahující heterocyklickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-4CZ 294219 B6
» kde kruh (a) je substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina.
Substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina pro skupinu: -COR33, skupinu: -COR43 a R5 zahrnuje například nižší alkylovou skupinu (například methyl, ethyl, izopropyl, butyl, atd.), pyridyl- nebo 1-oxopyridyl-nižší alkylovou skupinu (například pyridylmethyl, pyridylethyl, 1-oxopyridylmethyl, atd.), piperazinyl-nižší alkylovou skupinu (například (piperidylmethyl, atd.), hydroxy-nižší alkylovou skupinu (například hydroxyethyl, atd.), di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu (například dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, atd.), atd., a substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina zahrnuje například, fenyl, di-nižší alkylaminofenylovou skupinu (například dimethylaminofenyl, atd.), morfolinofenylovou skupinu, nižší alkylpiperazinylkarbonylfenylovou skupinu (například methylpiperazinylkarbonylfenylovou skupinu (například methylpiperazinylkarbonylfenyl, atd), atd. Substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina zahrnuje například aminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu (například dimethylamino, diethylamino atd.), morfolino-nižší alkylaminovou skupinu (například morfolinomethylamino, atd.) a substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina zahrnuje například 5- nebo 6-člennou dusík obsahující heteromonocyklickou skupinu jako je pyridinový kruh, který může být případně substituován aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo oxoskupinou, piperazinový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje oxoskupinu a nižší alkylovou skupinu, piperidinový kruh, který může být případně substituován nižší alkylovou skupinou, izoxazolový kruh, který může být případně substituován nižší alkylovou skupinou, pyrazolový kruh, triazolový kruh nebo pyrimidinový kruh.
Výhodné sloučeniny 1-a jsou sloučeniny vzorce 1-a, kde skupina: -COR32 je esterifíkovaná karboxylová skupina skupina: -COR42 je karboxylová skupina. Výhodné sloučeniny 1-b jsou sloučeniny 1-b, kde skupina: -COR33 je esterifíkovaná karboxylová skupina a skupina-COR43 je amidovaná karboxylová skupina.
Další výhodné sloučeniny 1-a, 1-b a 2 jsou sloučeniny těch vzorců, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je 5-nebo 6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina, benzenový kruh nebo nižší alkylendioxy-substituovaný benzenový kruh a výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, benzenový kruh nebo nižší alkylendioxysubstituovaný benzenový kruh, R1 je nižší alkylová skupina a R2 je atom vodíku.
Další výhodné sloučeniny 1-b jsou sloučeniny vzorce 1-b, kde skupina: -COR33 je nižší alkoxykarbonylová skupina nebo nižší alkoxysubstituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina, skupina: -COR43 je karbamoylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje pyridylovou skupinu, oxosubstituovanou pvridylovou skupinu, aminosubstituovanou pyridylovou skupinu, nižší alkoxy-substituovanou pyridylovou skupinu, nižší alkyl— substituovanou piperidylovou skupinu, nižší alkyl-substituovanou piperazínylovou skupinu, piperazinylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinu a oxoskupinou, nižší alkylsubstituovanou izoxazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyridyl— substituovanou nižší alkylovou skupinu, oxosubstituovanou pyridyl—nižší alkylovou skupinu, dinižší alkylfenylovou skupinu, morfolinofenylovou skupinu, nižší alkylpiperazinylkarbonylfenylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu a di-nižší alkylaminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce:
~COkde kruh (a) je substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina.
Další výhodné sloučeniny 2 jsou sloučeniny vzorce 2, kde R5 je pyridyl-substituovaná nižší alkylová skupina, di—nižší alkylamino-nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, di—nižší alkylaminová skupina nebo nižší alkyl-substituovaná piperazinylová skupina.
Výhodnější sloučeniny 1-a, 1-b a 2 jsou sloučeniny vzorců 1-a, 1-b a 2, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje methoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, dimethylaminoskupinu a atom chloru a R1 znamená methylovou skupinu.
Nejvýhodnější sloučeniny 1-b jsou sloučeniny vzorce 1-b, kde skupina: -COR33 je methoxykarbonylová skupina, izopropyloxykarbonylová skupina nebo 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, skupina: -COR43 je nesubstituovaná karbamoylová skupina nebo karbamoylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou ze souboru který zahrnuje pyridylmethylovou skupinu, 2-aminopyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 1-oxopyridylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, 4-methyl-4-oxopiperazinylovou skupinu, 1-methylpiperidylovou skupinu, 5-methylizoxazolylovou skupinu, 3-pyrazolylovou skupinu, 1,3,4-triazolylovou skupinu, 1-oxopyridylmethylovou skupinu, dimethylaminoethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu a dimethylaminoethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, a dimethylaminovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeniny 2 jsou sloučeniny vzorce 2, kde R5 je atom vodíku, pyridylmethylová skupina, dimethylaminoethylová skupina, hydroxyethylová skupina, dimethylaminoskupina nebo 4-methylpiperazinylová skupina.
Žádané sloučeniny 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu mají čtyři stereoizomery založené na jejich dvou dvojných vazbách a rovněž mají optické izomery založené na jejich asymetrických atomech uhlíku a vynález také zahrnuje tyto izomery a jejich směsi.
Z těchto čtyř stereoizomerů jsou výhodné izomery mající trans(E)- konfiguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu B a z těchto izomerů jsou výhodnější izomery mající cis(Z)konfíguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu A.
Ze žádaných sloučenin podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny 1-b a 2 a z nich jsou výhodnější sloučeniny 1-b.
Výhodné sloučeniny 1-b podle vynálezu jsou (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methyIpiperazin-lyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien;
(lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]^-(3,4-methylendioxyfenyl)butadien;
(lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien;
(lZ,3E)-l-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(3-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien, a
-6CZ 294219 B6 (lZ,3E)-l-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl]-4(4-pyridyl)butadien nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl atd.
Výhodné sloučeniny 2 podle vynálezu jsou (3Z,4E)-3-(3,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4-benzyliden-l-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-2,5-dion;
(3Z,4E)-3-(3-chlor-4,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin2,5-dion;
(3Z,4E)-3-(3-methoxy-4-cyklopentyloxy-a-methylbenzyliden)-4-(4—pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dikon;
(3Z,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion, a (3Z,4E)-3-(3,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion nebo jejich farmaceuticky použitelná sůl.
Žádané sloučeniny 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu mohou být použity pro klinické použití buď ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují například soli s anorganickými kyselinami (například hydrochlorid, sulfát, hydrobromid, atd.), soli s organickými kyselinami (například acetát, fumarát, oxalát, methansulfonát, atd.). Jestliže žádané sloučeniny podle vynález mají substituent jako je karboxylová skupina, imidová skupina, atd., tyto sloučeniny mohou být použity ve formě jejich bazických solí, jako jsou soli alkalického kovu (například sodná sůl, draselná sůl, atd.) nebo soli kovu alkalických zemin (například vápenatá sůl, atd.). Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceutické soli také zahrnují jejich hydráty a solváty.
Žádané sloučeniny 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podány buď orálně nebo parenterálně a podány ve formě farmaceutických preparátů, jako jsou tablety, granule, kapsle, prášky, injekce, inhalační prostředky, atd.
Dávka žádaných sloučenin 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli závisí na cestě podání, věku, hmotnosti a stavu pacienta nebo vážnosti nemoci, která se má léčit, ale obvyklá dávka je v rozsahu okolo 0,1 až 100 mg/kg/den v případě orálního podání. V případě parenterálního podání je dávka v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/den.
Žádané sloučeniny 1-a podle vynálezu se mohou připravit zpracováním diesterové sloučeniny obecného vzorce 4
-7CZ 294219 B6 kde skupina: -COR31 a skupina: -COR41 jsou stejné nebo různé a každá znamená esterifíkovanou karboxylovou skupinu, kruh A, kruh B, R1 a R2 mají význam definovaný shora, s kyselinou nebo bází.
Žádané sloučeniny 1-b podle vynálezu se mohou připravit reakcí sloučeniny 1-a nebo její soli nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce 5
H-R40 (5) kde R40 je substituovaná nebo nesubstituované aminoskupina.
Žádané sloučeniny obecného vzorce 2 podle vynálezu se mohou připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce 1-c:
(1-c) kde jedna ze skupiny: -COR34 a skupiny: -COR44 je karboxylová skupina, která může být případně esterifíkována a další je karbamoylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované alkyl-substituovaná karbamoylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná amino-substituovaná karbamoylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická-substituovaná karbamoylová skupina a kruh A, kruh B, R1 a R2 mají význam uvedený shora nebo její soli, intramolekulámí cyklizační reakcí.
Žádaná sloučenina 2, kde R5 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dusíkobsahující heterocyklická skupin se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2-a:
(2-a) kde kruh A, kruh B, R1 a R2 mají stejný význam jak je uvedeno shora, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce 3:
(3) kde R51 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina a X je reaktivní zbytek.
Zpracování diesterové sloučeniny 4 s kyselinou nebo bází se provede ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Rozpouštědlo může být jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například organická rozpouštědla, jako je ethylenglykol, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethylforforamid, benzen, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, ethylacetát, nižší alkohol (methanol, ethanol, atd.), dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, diethylether, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, sulfid uhličitý, aceton, atd., nebo směs těchto rozpouštědel a vody.
Báze zahrnuje například alkalický kov, hydroxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, alkylamid alkalického kovu (například lithiumdiizopropylamid (LDA), atd.), nižší alkyl alkalického kovu (například n-butyllithium, atd.), nebo organický amin, jako je tri—nižší alkylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en, atd. Kyselina zahrnuje buď konvenční protonovou kyselinu nebo konvenční Lewisovou kyselinu.
Reakce se výhodně provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -60 a 150 °C, výhodně při teplotě mezi 15 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Kondenzační reakce mezi sloučeninou 1-a nebo její solí a sloučeninou 5 se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle.
Dehydratační činidlo zahrnuje například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), karbonyldiimidazol (CDI), atd.
Sůl sloučeniny 1-a může být konvenční sůl, jako je sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin atd. Tyto soli se mohou výhodně převést na volné sloučeniny a potom použít při reakci se sloučeninou 5.
Kondenzační reakce mezi reaktivním derivátem sloučeniny 1-a a sloučeninou 5 se provádí v přítomnosti kyselého akceptoru ve vhodném rozpouštědle.
Reaktivní deriváty může být jakýkoliv konvenční derivát který je vhodný pro reakci při které vzniká acidamidová vazba, například acidhalogenidy, směsné anhydridy kyselin, aktivní estery, atd.
Akceptor kyseliny zahrnuje například hydroxidy alkalického kovu, uhličitany alkalického kovu, hydrogenuhličitany alkalického kovu, trialkylaminy, Ν,Ν-dialkylaniliny, pyridin, atd.
Rozpouštědlo zahrnuje například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, benzen atd.
Sloučenina 5 se použije v množství 1 až 3 molů výhodně v množství 1,1 až 1,3 molů najeden mol sloučeniny 1-a, její soli nebo jejího reaktivního derivátu.
Intramolekulární cyklizační reakce sloučeniny 1-c se výhodně provádí v přítomnosti báze nebo kyseliny ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Rozpouštědlo může být jakékoliv inertní rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například organická rozpouštědla, jako je ethylenglykol, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethylformamid, benzen, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, ethylacetát, nižší alkohol (methanol, ethanol, atd.), dichlormethan 1,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, diethylether, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, sulfid, uhličitý, aceton, atd., nebo směs těchto organických rozpouštědel a vody.
-9CZ 294219 B6
Báze zahrnuje například alkalický kov, hydroxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, alkylamid alkalického kovu (například lithiumdiizopropylamid (LDA), atd.), nižší alkyl alkalického kovu (například n-butyllithium, atd.), nebo organický amin, jako je tri—nižší alkylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en, atd. Kyselina zahrnuje buď konvenční protonovou kyselinu nebo konvenční Lewisovou kyselinu.
Reakce se provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -60 a 150 °C, výhodně při teplotě mezi 15 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Kondenzační reakce se mezi sloučeninou 2-a nebo její solí a sloučeninou 3 se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny ve vhodném rozpouštědle.
Sůl sloučeniny 2-a je například sůl alkalického kovu, atd.
Akceptor kyseliny může být jakýkoliv konvenční akceptor a zahrnuje například hydridy alkalického kovu (například hydrid sodný), hydroxidy alkalického kovu (například hydroxid sodný), uhličitany alkalického kovu (například uhličitan draselný), alkoxidy alkalického kovu (například methoxid sodný), alkylamidy alkalického kovu (například lithiumdiizopropylamid) nebo alkalické kovu (například sodík).
Reaktivní zbytek zahrnuje například atom halogenu (například chlor, brom, jod, atd.) sulfonyloxylovou skupinu (například trifluormethansulionyloxy, toluensulfonyloxy, methansulfonyloxylovou skupinu, atd.), atd.
Rozpouštědlo zahrnuje například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykol, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, benzen, atd.
Kondenzační reakce se provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -60 a 100 °C, výhodně při teplotě mezi -60 a 20 °C.
Sloučenina 3 se použije při této reakci v množství 1 až 5 molů na 1 mol sloučeniny 2-a nebo její soli.
Výchozí sloučenina 4 se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 6
kde kruh A, R1, -COR31 a -COR41 mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce 7
- 10CZ 294219 B6 kde kruh B a R2 mají stejný význam jak je definováno shora.
Výchozí sloučenina 4 se také může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 8
(8) kde kruh A a R1 mají stejný význam jak je definováno shora se sloučeninou obecného vzorce 9:
(9) kde kruh B, R2, -COR31 a -COR41 mají stejný význam jak je uvedeno shora.
Kondenzační reakce mezi sloučeninou 6 a sloučeninou 7 nebo sloučeninou 8 a sloučeninou 9 se provádí v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle. Báze zahrnuje alkoxid alkalického kovu nebo alkylamid alkalického kovu, jako je terc.butoxid draselný, methoxid sodný, lithiumdiizopropylamid (LDA), atd. Rozpouštědlo zahrnuje například nižší alkohol (například methanol, ethanol, terc.butylalkohol, atd.), dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykol, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, benzen atd.
Reakce se provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -30 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě mezi 15 a 80 °C.
Z výchozích sloučenin 6 se může připravit jejich trans(E)-izomer, například kondenzací sloučeniny 8 se sloučeninou obecného vzorce 10:
(10) kde -COR31 a -COR41 mají stejný význam jak je uvedeno shora, v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
Z výchozích sloučenin 6 se může připravit jejich cis(Z)-izomer adiční a eliminační reakcí odpovídajícího trans(E)-izomeru, například přidáním nukleofilního činidla (například thiofenol) k trans(E)-izomeru sloučeniny 6, následované eliminací nukleofilu z výsledného aduktu v přítomnosti báze.
V popise vynálezu a v nárocích alkylová skupina a alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, výhodně skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nej výhodněji skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina znamená alkylovou
-11 CZ 294219 B6 skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, výhodněji 5 až 8 atomy uhlíku. Nižší alkylendioxyskupina znamená alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1) K roztoku vanilinu (50 g) v N,N-dimethylformamidu (600 ml) se přidá za chlazení ledem 62,5% hydroxid sodný (13,9 g) a cyklopentylbromid (38,8 ml) a směs se míchá přes noc p; i teplotě 90 °C. Směs se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění Ν,Ν-dimethylformamidu a ke zbytku se přidá voda. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se 4-cyklopentyloxy~3methoxybenzaldehyd (65 g).
Výtěžek: 90 %.
IR: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1136, 730 cm'1 (2) Roztok shora uvedeného produktu (10 g), dimethylsukcinátu (8 g) v terč, butylalkoholu (20 ml) se přidá k roztoku terc.butoxidu draselného (5,lg) v terč.butylalkoholu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se vlije do ledové vody a směs se promyje diizopropyletherem. Hodnota pH směs i se upraví na pH 1 pomocí kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a za chlazení ledem se přidá diizopropylethylamin (11,8 ml) a methoxymethylchlorid (3,9 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodinu. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se (E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2(methoxymethoxykarbonylmethyl)akrylát (10,9 g).
Výtěžek: 63 %
IR: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145 cm’1 (3) K roztoku thiofenolu (5,9 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C 15% roztok n-butyllithia v hexanu (2,2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá roztok sloučeniny získané shora (2) (13,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se methyl (2R*,3S*)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxymethoxykarbonylmethyl-3-fenylthiopropionát (14,5 g).
Výtěžek: 84 %
IR: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143 cm'1 (4) K roztoku shora uvedeného produktu (14,5 g) v chloroformu (300 ml) se přidá po částech při teplotě 0 °C 3-chlorperbenzoová kyselina (5,1 g). Směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Ke
-12CZ 294219 B6 směsi se přidá hydroxid vápenatý (10 g) a směs se míchá, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (300 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se methyl (Z)—3—(4— cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(methoxymethoxykarbonylmethyl)akrylát (9,0 g).
Výtěžek: 67 %
IR: 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144 cm’1 (5) Roztok shora uvedeného produktu (10,3 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách k roztoku lithiumdiizopropylamidu, který se připraví z diizopropylaminu (4,6 ml) a n-butyllithia (20 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml) při teplotě -78 °C a pod atmosférou dusíku a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá při teplotě -100 °C po kapkách roztok benzaldehydu (3,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 20 minut. Ke směsi se přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a při teplotě 0 °C se přidá triethylamin (11 ml) a methansulfonylchlorid (2,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát ~ 3:1) a získá se (lZ,3E)-l-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-methoxymethoxykarbonyl—4-fenylbutadien (7,3 g).
Výtěžek: 58 %
IR: 2957, 1717, 1597,1509,1264, 1160, 696 cm’1 (6) K roztoku shora uvedeného produktu (7,3 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 20:1) a získá se (lZ,3E)-l-(4-cyklopentyloxy-3methoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (6,1 g).
Výtěžek: 92 %
IR: 3500-3000 (š), 2958, 1712, 1690, 1600, 1509, 1270, 694 cm’1 (7) K roztoku shora uvedeného produktu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá karbonyldiimidazol (0,35 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K roztoku se přidá 28% vodný amoniak (0,7 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 5:1) a získá se (lZ,3E)-l-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbony-4fenylbutadien (0,48 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Výtěžek: 64 %
Teplota tání: 158 až 159 °C
-13 CZ 294219 B6
Příklad 2 (1) K roztoku sloučeniny získané v příkladu 1-(6) (0,3 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C triethylamin (0,15 ml) a izobutylchlorformiát (0,14 ml) a směs se míchá 30 minut. K roztoku se přidá 4-pikolylamin (0,11 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší, koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo) chloroform:methanol = 50:1) a získá se (lZ,3E)-l-(3-methoxy-4-cyklopentyloxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-(4-pyridylmethylaminokarbonyl)-4-fenylbutadien (0,29g).
Výtěžek: 80 % (2) Ke shora uvedenému produktu (0,29 g) se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a směs se rozetře s etherem a získá se hydrochlorid (lZ,3E)-l-(3-methoxy-4-cyklopentyloxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-(4-pyridylmethylaminokarbonyl)-4-fenylbutadienu (0,29 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Výtěžek: 93 %
Teplota tání: 105 až 130 °C
Příklady 3 až 4
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 2 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 1.
-14CZ 294219 B6
Tabulka 1
Př. č. /3 JL,OCH3 T í? k^C“OCH3 \=/ £ H
-R Fyzikální vlastnosti
1 -H T.t. 158-159 °C
2 -CH2-<QN T.t. 105-130 °C monohydrochlorid
3 -ch2-£} T.t. 85-115 °C monohydrochlorid
4 -ch2-0 T.t. 80-115 °C monohydrochlorid
Příklad 5
K roztoku sloučeniny získané v příkladu 1—(7) (0,28 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Směs se neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší, koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 2:1) a získá se (3Z,4E)-4-benzyliden-3-(4-cyklopentyloxy-3methoxybenzyliden)pyrrolidin-2,5-dion (0,24 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výtěžek: 93 %
Teplota tání 203 až 204 °C
Příklad 6 (1) K roztoku sloučeniny získané v příkladu 2—(2) (0,25 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku
- 15 CZ 294219 B6 k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo ethylacetát:hexanu = 1:1) a získá se (3Z,4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)-4benzyliden-l-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-2,5-dion (0,12 g).
Výtěžek: 55 % (2) Ke shora uvedenému produktu (0,12 g) se přidá 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a směs se rozetře s etherem a získá se hydrochlorid (3Z,4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)4-benzyliden-l-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-2,5-dionu (90 mg). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výtěžek: 76 %
Teplota tání: 117 až 130 °C (rozklad)
Příklad 7 až 8
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 6 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 2.
Příklad 9 (1) K roztoku sloučeniny získané v příkladu 1-(6), (0,3 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C triethylamin (0,15 ml) a izobutylchlorformiát (0,14 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá N,N-dimethylethylendiamin (0,12 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá tetrahydofuran (5 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,7 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 20:1) a získá se (3Z,4E)-3(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)-A-benzyliden-l-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)pyrrolidin-2,5-dion (0,25 g).
Výtěžek: 76 % (2) Ke shora uvedenému produktu (0,25 g) se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a směs se rozetře s etherem a získá se hydrochlorid (3Z, 4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2-N,N-dimethylamino)ethyl)pyrrolidin-2,5-dionu (0,17 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výtěžek: 88 %
Teplota tání 95 až 110 °C (rozklad)
Příklad 10
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 9 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 2.
-16CZ 294219 B6
Tabulka 2
Př. č. o-O J^,OCH3 il θ z-x r- \—f 0
_R5 Fyzikální vlastnosti
5 -H T.t. 203-204 °C
6 T.t. J17-130 °C (rozkl.) monohydrochlorid.
7 T.t. 110-116 °C (rozkl.) monohydrochlorid
8 T.t. 105-125 “C (rozkl.) monohydrochlorid
9 -(CH2)2N(CH3)2 T.t. 95-110 °C (rozkl.) monohydrochlorid
10 -<ch2)2oh T.t. 133-134 °C (rozkl.) |
Příklad 11 (1) K roztoku methylmagnesiumjodidu, který se připraví z hořčíku (2,9 g) a methyljodidu (7,5 ml) v diethyletheru (150 ml) se přidá po kapkách a při teplotě 0°C roztok 4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzaldehydu (17,6 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá při teplotě 0 °C nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za 10 sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v acetonitrilu (300 ml) a při teplotě 0 °C se přidá oxid manganičitý (55 g). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 dnů. K reakční směsi se přidá cerit (20 g) a směs se míchá 30 minut. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z chladného hexanu a získá se 4-acetyl-l-cyklopentyloxy-2-methoxybenzen (13,8 g).
Výtěžek: 73,6 %
Teplota tání 55 až 56 °C
- 17CZ 294219 B6 (2) Roztok shora uvedeného produktu (9,7 g) a dimethyl (E)-benzylidensukcinátu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách a při teplota místnosti k roztoku terc.butoxidu draselného (4,8 g) v terc.butylalkoholu (100 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá diizopropylether (200 ml) a směs se extrahuje vodou. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 1 až 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje opět ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku a 2/5 části zbytku se seberou a rozpustí v chloroformu (100 ml). Ke směsi se přidá při teplotě místnosti několik kapek Ν,Ν-dimethylformamidu a thionylchlorid (1,8 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Reakční směs se ochladí ledem a po kapkách se přidá do roztoku vodného amoniaku (20 ml) v chloroformu (50 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá voda (50 ml) a atom se směs extrahuje chloroformem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chlorofornraceton = 20:1) a krystaluje se ze směsi hexan-ethylacetát a získá se (lZ,3E)-l-methyl-l(4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (0,42 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Teplota tání 133 až 134 °C
Příklady 12 až 22
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 11 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 3 až 5.
-18CZ 294219 B6
Tabulka 3
Pr. č. 0^0 Á.OCH3 T í? H3C—k^C~OCH3 \=/ 0 H
-R Fyzikální vlastnosti
11 -H T.t. J33-J34 °C
12 -ch2-£) T.t. 85-105 °C (rozkl.) monohydrochlorid
113 -CH2-£J T.t. 100-104 °C (rozkl.) monohydrochlorid 1
14 -cM2n T.t. 106-114 °C (rozkl.) monohydrochlorid
15 -N(CH3)2 =sMaecess===Me»3asacn=5eeesi
-19CZ 294219 B6
Tabulka 4
Př. č. OCH3 J £ H3C-A^A>OCH3 ^C-N-R \=x/ q H
-R Fyzikální vlastnosti
16 -H T.t. 166-167 °C
17 -ch2-O T.t. 132-133 pC(rozkl.) monohydrochl orid
18 -Ch2_£} T.t. 127-128 °C (rozkl.) monohydrochlorid
19 _ch2-<Qn T.t. 114-115 °C (rozkl.) monohydrochlorid
20 -N(CH3)2 T.t. 88-89 °C sssgwgaaaagssagrrTr 1 ť.—
-20CZ 294219 B6
Tabulka 5
Př. Č. h3c—^c-och3 ^T-^^C-N-R \=/ o H
kruh A -R Fyzikální vlastnosti
21 CH3O^ ch3o monohydrochlorid
22 CH3ck ch3°-4^— cr -ch2-£} T.t.>90 °C (rozkl.) monohydrochlorid
23 (3) ch3o^___ ch3o-Z~)— ClbO''' -H T.l. 118-120 °c
Příklad 23 (1) K roztoku terc.butoxidu draselného (2,4 g) v terc.butylalkoholu (25 ml) se přidá po kapkách a při teplotě 20 až 25 °C roztoku 3,4,5-trimethoxyacetofenonu (5,0 g) a dimethyl (E)benzylidensukcinátu (4,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije do vody a promyje se diizopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 1 a pomocí kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 50:1 —> 20:1) a získá se l-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-feny lbutadien (6,5 g) jako směs (1E,3E)izomeru a (lZ,3E)-izomeru.
Výtěžek: 66,3 %
IR: 3420, 2950,1720, 1715,1690, 1585, 1240,1125, 695 cm’1 (2) K roztoku shora uvedeného produktu (6,5 g) v chloroformu (30 ml) se přidá několik kapek Ν,Ν-dimethylformamidu a thionylchlorid (1,15 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Roztok se přidá po kapkách při teplotě 0 °C do koncentrovaného vodného amoniaku (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Směs se extrahuje chloroformem a extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 1:1 —> 1:2). Eluent se koncentruje a krystaluje
-21 CZ 294219 B6 z etheru a vysrážené krystaly se seberou filtrací a dále se rekrystalují ze směsi hexan a ethylacetátu a získá se (lE,3E)-l-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyI)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (2,6 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 6.
Výtěžek: 40,1 %
Teplota tání 155 až 157 °C
Filtrát získaný shora (2) se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z diizopropyletheru a potom se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se (1Z,3E)-1methyl-1 -(3,4,5-trimethoxyfenyl)- 2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (2,1 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 5.
Výtěžek: 32,4 %
Teplota tání 118 až 120 °C
Příklad 24 (1) K roztoku terc.butoxidu draselného (14,5 g) v terc.butylalkoholu (100 ml) se přidá směs acetofenonu (15,5 g) a dimethylsukcinátu (27,1 g) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a směs se promyje diizopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) a přidá se k němu po kapkách a za chlazení ledem thionylchlorid (12,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se promyje ethylacetátem, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 4:1) a získá se dimethylester (E)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny (18,6 g) a dimethylester (Z)-2-benzyliden-cc-methyljantarové kyseliny (6,2 g).
Dimethylester (E)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny
Výtěžek: 58 %
Olejový produkt
IR: 2970, 2940, 2860, 1745, 1440, 1270, 1200, 1180, 1135, 1060, 770, 705 cm''
Dimethylester (Z)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny
Výtěžek: 19%
Olej ovitý produkt
IR: 2960, 2920, 2850, 1740, 1710, 1440, 1320, 1250, 1195,1170, 1140, 765, 700 cm’1 (2) Roztok dimethylesteru (E)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny (5 g) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (4,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách k roztoku terc.butoxidu draselného (2,3 g) v terc.butylalkoholu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody a promyje se. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší, koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v chloroformu (30 ml). Ke směsi se přidá thionylchlorid (1,5 ml) a tři kapky N,N
-22CZ 294219 B6 dimethylformamidu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Směs se přidá za chlazení ledem po kapkách do 28% vodného amoniaku (20 ml) a míchá se při teplotě místnosti 10 minut. Ke směsi se přidá voda a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo hexan :ethylacetát = 1:1) a získá se (lE,3E)-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-methyl-4-fenylbutadien (4,7 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 6.
Výtěžek: 57 %
Teplota tání 156 až 157 °C
Tabulka 6
Př. č. CH3°^A j * OCH3 ch3o<Z r2 o
-R1 _R2 Fyzikální vlastnosti
23 (2) -ch3 -H T.í. 155-157 UC
24 -H -ch3 T.l. 156-157 °C I
Příklad 25
Dimethylester (Z)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny (5,3 g) získaný v příkladu 24-(1) se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 24-(2) a získá se (lE,3Z)-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl—4-methyl-4-fenylbutadien (6,7 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 7.
Výtěžek: 76 %
Teplota tání 141 až 143 °C
Tabulka 7
Př. č. cH3° \_/Ac_ ocH3 ch3ct R2-- II 2 0°
-R> -R2 Fyzikální vlastnosti
125 -H -ch3 T.t. 141-143 °C =====================
Příklad 26
K roztoku sloučeniny (0,32 g) získané v příkladu 11-(2) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá při teplotě 0 °C 2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,6 ml) a směs se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková (3,6 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 10:1) a dále se krystaluje zdiethyletheru a získá se (3Z,4E)-4-benzyliden-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxy-a-methylbenzyliden)pyrrolidin-2,5-dion (0,17 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 8.
Výtěžek: 58 %
Teplota tání 193 až 194 °C
Příklady 27 až 38
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 26 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 8 až 10.
-24CZ 294219 B6
Tabulka 8
Př. č. Á^OCHj ,___, N-R5 /T\_ \_/ lí \' Q
-R5 Fyzikální vlastnosti
26 -H T.t. 193-194 °C
127 T.t. 120-125 °C (rozkl.) monohydrochlorid
28 -CH2-hQ T.t. 199-200 °C monohydrochlorid
29 ~CH2“F=/N T.t. 204-205 C monohydrochlorid
30 -N(CH3)2
-25 CZ 294219 B6
Tabulka 9
Př. č. ( ch3o- OCH3 r-Λ •V-o-k? τ θ Sr\-R> 0
-R5 Fyzikální vlastnosti
31 -H
1 32 -CH2-hO monohydrochlorid
33 -ch2-£J T.t. 12Í-122 °C (rozkl.) monohydrochlorid
34 T.t. 136-137 C (rozkl.) | monohydrochlorid
35 -N(CH3)2
-26CZ 294219 B6
Tabulka 10
Př. č. CI13~V\ , ,___ N-R5
knih A -R5 Fyzikální vlastnosti
36 ch3cx ch3ct T.t. 127 °C monohydrochlorid
37 CHjO. __ CH3O-Q- cv -cH2-£J T.t. > 145 °C (rozkl.) monohydrochlorid
38 II . II ch3o^ ch3o^ -ch2-£J T.t. 60 “C monohydrochlorid
Příklady 39 až 43
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 11.
-27CZ 294219 B6
Tabulka 11
Př. č. © í? Xc-och3 N 2-- 0
kruh A Fyzikální vlastnosti
1 39 a. ch3o-^7}- T.t. 134-135 °C monohydrochlorid
| 40 ch3o^_ T.t. 100-108 UC (rozkl.) monohydrochlorid
41 ch3o^__ monohydrochlorid
Π 42 ch3cl O- ch3o^ monohydrochlorid
43 ch3cl ch3oH0- ch3o^~^ monohydrochlorid' I
Příklady 44 až 48
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 5 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 12.
-28CZ 294219 B6
Tabulka 12
Př. a 11 _ xNH OA x' 0
kruh A Fyzikální vlastnosti
44 A. ch3o-£J- monohydrochlorid
45 CH3°\_ T.t. 220-240 UC (rozkl.) monohydrochlorid·
46 CH3O-^~ monohydrochlorid |
47 ch3<x v ch3o monohydrochlorid
48 ch3°\_ ch3°~~C~^— monohydrochlorid
Příklad 49 (1) Vanilin (100 g) se rozpustí v chloroformu (800 ml) a za míchání a při teplotě místnosti se probublává plynný chlorovodík po dobu 1 hodiny, přičemž se získá bílá sraženina. Potom se směsí probublává stlačený vzduch, aby se odstranil rozpuštěný chlor a sraženina se sebere filtrací, promyje se a suší se. Matečný louh se koncentruje a rozetře se s diethyletherem a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se a suší. Dříve uvedená vysrážená pevná látka a prášek 10 takto získaný se spojí a získá se 3-chlorvanilin (115,25 g).
Výtěžek: 94 %
-29CZ 294219 B6
Teplota tání 163 °C (2) Shora uvedený produkt (62 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (600 ml) a při teplotě místnosti se přidá uhličitan draselný (91,8) a methyljodid (37,2 ml) a směs se míchá při stejné teplotě pět hodin. Reakční směs se koncentruje a přidá se voda. Směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a získá se 3-chlor—4,5-dimethoxybenzaldehyd (65,15 g).
Výtěžek: 97,7 %
Teplota tání 54 °C (3) K roztoku hořčíku (11,87 g) v diethyletheru (500 ml) se přidá postupně a po kapkách pod atmosférou dusíku roztok methyljodidu (30,4 ml) v diethyletheru (100 ml). Potom se směs míchá 30 minut dokud není reflux komplexní. Ke směsi se přidá po kapkách a za chlazení ledem roztok sloučeniny (70 g) získané shora v (2) v tetrahydrofuranu (400 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a dále se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá malé množství vody a reakce se ochladí. K reakční směsi se přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a získá se 3-chlor-4,5-dimethoxy-l-(l“-(hydroxyethyl)benzen (75 g).
Shora uvedený produkt (75 g) se rozpustí v acetonitrilu (500 ml) a přidá se oxid manganičitý (400 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přidá cerit a směs se míchá jednu hodinu. Směs se filtruje přes ceritový polštářek a matečný louh a koncentruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a rekrystaluje se z hexanu a získá se 3-chlor-4,5-dimethoxyacetofenon (62,0 g).
Výtěžek: 82,8 %
Teplota tání 47 až 49 °C (4) Roztok shora uvedeného produktu (11,3 g) v dimethylsukcinátu (11,54 g) v tetrahydrofuranu se přidá postupr a po kapkách při teplotě místnosti do roztoku terc.butoxidu draselného (6,5 g) v terc.butylakoholu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, ohřeje se na teplotu 70 °C a míchá se jednu hodinu. Reakční směs se ochladí a vlije se do ledové vody a dále se rozpustí v izopropyletheru k čištění a potom se směs extrahuje vodou. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vodná karboxylová kyselina se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenová kyselina j ako j antarový olej.
Takto získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a při teplotě 0 °C se přidá diizopropylethylamin (11,0 ml) a methoxymethylchlorid (4,8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní vodný roztok kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo ethylacetát:hexan = 1:3 —> 2:3) a získá se methoxymethylester (Z)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3butenové kyseliny (3,18 g) a methoxymethylester (E)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny (9,12 g) Methoxymethylester (Z)-4-(3-chlor4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny:
Výtěžek: 16,2 %
IR: 1735, 1563, 1491, 1148, 932 cm'1
-30CZ 294219 B6
Methoxymethylester (E)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3butenové kyseliny:
Výtěžek: 46,5 %
IR: 1738, 1562, 1491, 1146, 932 cm’1 (5) K roztoku diizopropylaminu (1,33 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) se postupně přidá po kapkách a při teplotě 0 °Č 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu (5,91 ml) a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se k němu po kapkách roztok methoxymethylesteru (Z)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3butenové kyseliny (2,94 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se dále míchá při stejné teplotě 30 minut. Reakční směs se ochladí na -90 °C a postupně se kní přidá po kapkách roztok izonikotinaldehydu (1,01 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při -90 °C po dobu 20 minut. K reakční směsi se přidá roztok nasyceného vodného chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a získá se methoxymethylester (Z)-4-(3-chIor-4,5-dimethoxyfenyl)4-methyl-3-methoxykarbonyl-2-(4-pyridylhydroxymethyl)-3-butenové kyseliny.
Shora uvedený produkt se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a při teplotě 0 °C se k němu přidá triethylamin (7,54 ml) a methansulfonylchlorid (0,97 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en (DBU, 1,18 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní voda. Směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 6:1 a získá se (lZ,3E)-l-methyI-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2methoxykarbonyl-3-methoxymethoxykarbonyl^4-(4-pyridyl)butadien (2,007 g).
Výtěžek: 55,1 %
IR: 1720, 1594, 1563, 1490, 1253, 1047, 927 cm'1 (6) K roztoku shora uvedeného produktu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí ledem a její pH se upraví na 4 až 5 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylaceetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se (lZ,3E)-l-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-(4-pyridyl)butadien jako žlutá pevná látka.
Shora uvedený produkt se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a za chlazení ledem se k němu přidá triethylamin (0,67 ml) a izobutylchlorformiát (0,62 ml). Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut a při teplotě 0 °C se k ní přidá 28% vodný amoniak (2,8 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá dvojnásobně zředěný nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší, koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 20:1) a získá se l-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadien (1,498 g).
Výtěžek: 83,0 %
IR: 1720, 1676, 1595, 1240, 1047,999, 855 cm’1
Takto získaný produkt je ve formě streoizomerů založených na dvojné vazbě v 1-poloze a poměr Z-izomeru a E-izomeru je 2,5:1.
-31 CZ 294219 B6 (7) Shora uvedený produkt se čistí a separuje sloupcovou chromatograflí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 5:1) a získá se (lZ,E3)-l-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyM—(4-pyridyl)butadien. Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 13.
Příklady 50 až 53
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobme jako v příkladu 49 a získají se 10 sloučeniny uvedené v tabulce 13.
Tabulka 13
Pr. č. 9. HjC-A^C-OCHj '—' 0
kruh A Fyzikální vlastnosti !
49 CH30>=\ CH3°“V# IR: (cm-1) 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855
50 CH3o-^_y- T.l. 177-178 °C (rozkl.) monohydrochlorid
51 ch3o^ T.t. 154-157 °C (rozkl.) monohydrochl orid
52 ch3o. ch3o^ T.l. 172-175 °C monohydrochlorid
53 ch3°\ — CH30-riQ- CH3O'^~^ T.l. 87-89 °C monohydrochlorid ssseawawKť.ut: u sseacegaga'*·1:1!.:,.,1,,:.1,,:1,,.:,1. ιχυ'ΐ .ί
-32CZ 294219 B6
Příklad 54 (1) Sloučenina (800 mg) získaná v příkladu 49-(7) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a za chlazení ledem se k ní přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,48 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 20:1) a dále se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se (3Z,4E)-3-(3-chlor-4,5-dimethoxy-amethylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyIiden)pyrrolidin-2,5-dion (82 mg).
Výtěžek: 11,1 %
Teplota tání > 194 °C
IR: 1721, 1599, 1491, 1328, 1049 cm'1 (2) Shora uvedený produkt (75 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a dioxanu (1 ml) a přidá se 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,054 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti a krystaluje světle žlutá pevná látka. Směs se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se rozetře s diethyletherem a vzniklá směs se dále míchá ve směsi methanolu a diethyletheru při teplotě místnosti a krystalizací se získá hydrochlorid (3Z,4E)-3(3-chlor-^l,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dionu (70 mg). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 14.
Výtěžek: 85,3 %
Teplota tání > 200 °C (rozklad)
IR: 1728, 1634, 1491, 1312 cm’1
Příklady 55 až 58
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 54 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 14.
-33CZ 294219 B6
Tabulka 14
Př. č. a 11 h3c— „ T •O-^í x' 0
kruh A Fyzikální vlastnosti
54 CH3Ck__ ch 3O-<7/>— T.t. > 200 °C (rozkl.) IR: (cnr’) 1728, 1634, 1491, 1312 monohydrochlorid
55 ch3o-£J>- T.t. 179-180 °C. (rozkl.) monohydrochlorid
56 ch3o^_ T.t. 205-207 nC (rozkl.) monohydrochlorid
57 CH3(X ch3ct T.t. 134-135 UC monohydrochlorid
58 ch3cx __ CH3cr~^ T.t. 125-129 UC (rozkl.) monohydrochlorid
Příklad 59 (1) K roztoku terc.butoxidu draselného (16,8 g) v terc.butylalkoholu (150 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách a za míchání roztok benzaldehydu (15,9 g) a dimethylsukcinátu (26,3 g) v terc.butylalkoholu (20 ml) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se vlije do ledové vody (200 ml) a extrahuje se izopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí ve směsi toluenu (50 ml) a ethylenglykolmonomethyletheru (50 ml) a po kapkách se při teplotě 0 °C přidá thionylchlorid (16,4 ml). Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií
-34CZ 294219 B6 na silikagelu (eluční činidlo hexan :ethylacetát = 4:1) a získá se 2-methoxyethylester (E)-3methoxykarbony W-fenyl-3-butenové kyseliny (26,9 g).
Výtěžek: 65 % (2) Roztok shora uvedeného produktu (14 g) a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (11 g) v terc.butylalkoholu (100 ml) se přidá po kapkách a při teplotě místnosti do roztoku terc.butoxidu draselného (6,2 g) v terc.butylalkoholu (40 ml) a směs se míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody a směs se extrahuje diizopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku a odstranění rozpouštědla. Zbytek se promyje diethyletherem a získá se methylester (E)-2-[(E)-3-cyklopentyIoxy-4methoxybenzyliden]-3-karboxy-4-fenyl-3-butenové kyseliny (23,4 g).
Výtěžek: 67 % (3) K roztoku shora uvedeného produktu (5,0 g) v chloroformu (100 ml) se přidá několik kapek Ν,Ν-dimethylformamidu a thionylchlorid (0,82 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Roztok se přidá po kapkách za intenzivního míchání a chlazení ledem do 2—pikolylaminu. Směs se dále míchá 30 minut a organická vrstva se oddělí, promyje, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 5:1) a získá se (lE,3E)-l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)-2-(2methoxyethoxykarbonyI)-3-(2-pyridylmethylaminokarbonyl)-4-fenylbutadien (2,7 g).
Výtěžek: 24 % (4) K roztoku shora uvedeného produktu (2,7 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,33 ml) a směs se míchá 10 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se krystaluje z izopropyletheru a získá se hydrochlorid (lE,3)-l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)-2-(2-methoxyethoxykarbonyl)-3-(2pyridylmethylaminokarbonyl)-4-fenylbutadien (1,9 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 15.
Výtěžek: 16 %
Teplota tání 167 až 168 °C
Příklady 60 až 85
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 59 a získají se sloučeniny uvedené v tabulkách 15 až 20.
-35 CZ 294219 B6
Tabulka 15
Př. č. 9 O
ch3o-# 2— í? ,C-O(CH2)2OCH3 1 T-g-R 0
R Fyzikální vlastnosti
59 T.t. 167-168 UC monohydrochlorid
60 -ch2-O T.t. 163-164 UC monohydrochlorid
61 — CH2— T.t. 156-157 °C monohydrochlorid
62 -N(CH3)2 T.t. 85-86 °C monohydrochlorid ----ΙΓΓΊ—II...... -.....-
- 36 CZ 294219 B6
Tabulka 16
Př. č. CIÍ3O O“° \ O(CH2)2OCH3 —=^C-N-R π H
R Fyzikální vlastnosti
63 T.t. 134-135 °C monohydrochlorid
64 -CH2~£3 T.t. 142-144 °c monohydrochlorid
65 _ch2hQn T.t. 154-156 °C monohydrochlorid
66 -N(CH3)2 T.t. 81-83 UC monohydrochlorid
-37CZ 294219 B6
Tabulka 17
Př. č. CH3°\ tP í? C-OCH(CH3)j rs-«
R Fyzikální vlastnosti
67 T.t. 197-199°C monohydrochlorid
68 λ~Ν _ch2^Q T.t. > 85 °C (rozkl.) monohydrochlorid
69 T.t. > 102 °C (rozkl.) monohydrochlorid
70 -N(CH3)2 T.t. > 90 °C (rozkl.) monohydrochlorid
71 -ích2)2N(ch3)2 T.t. > 83 °C (rozkl.) monohydrochlorid ..... 1!
-38CZ 294219 B6
Tabulka 18
Př. č. CHA_ CH3O-V~V-^ c- O(CH2)2OCH3 A // \\__^-r-N-R 8H
R Fyzikální vlastnosti
72 -ch2-0 T.t. 200-202 °C monohy drochl ori d
73 -ch2-0 T.t. > 65 °C (rozkl.) monohydrochlorid
74 — CH2—<ON T.t. > 105 °C (rozkl.) monohydrochlorid
175 -N(CH3)2 T.t. > 70 °C (rozkl.) | monohydrochlorid |
-39CZ 294219 B6
Tabulka 19
Př. č. „ p v aV-^H:-och3 0
kruh A Fyzikální vlastnosti
76 <CH3hN\_ ch3o-0ch3o^ T.t. 114-116 °C
77 ch3o-^“}_ CH30·^ T.t. 189-190 °C
78 N02\_ ch3o-0>- T.t. 190-192 °C
79 CH3€K Ησ~Ο- ch3ct^ T.t. 205-207 °C
80 CH3Ck __ T.t. 144-146 °C
81 ch3o—ζ/y— T t. 17.3-175 °C
82 CH3Ck ch3o T.t, 1.32-133 C
83 0Η30-θ- CH3Ox^~V T.t. 166-167 °C
-40CZ 294219 B6
Tabulka 20
1w ch3o-/ V CH3(T -^.C-OCH, -^\-nh2 o
kruh A Fyzikální vlastnosli
84 N=\ O- T.t. 198”C
>Q- T.t. 219 °C
Příklad 86 (1) K roztoku sloučeniny (1,17 g) získané v příkladu 59-(4) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Ke směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se (3E,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2-pyridylmethyl)pyrrolidin-2,5-dion (1,1 g).
Výtěžek: 98 % (2) K roztoku shora uvedeného produktu (1,1 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,7 ml) a směs se míchá 10 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z etheru a získá se hydrochlorid (3E,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2-pyridylmethyl)pyrrolidin-2,5-dionu (1,1 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 21.
Výtěžek: 88 %
Teplota tání 134 až 135 °C
Příklady 87 až 103
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 86 a získají se sloučeniny uvedené v tabulkách 21 až 24.
-41 CZ 294219 B6
Tabulka 21
Pí č. 9 O
2 N-R5 Λ / £ °
-R5 Fyzikální vlastnosti Q
86 -ch2hO T.t. 134-135 nC monohydrochlorid
— CH2—(ζ y T.t. 92-93 °C (rozkí.) monohydrochlorid
88 O” T.t. 109-i 10 °C (rozkl.) monohydrochlorid
89 -(CH2)2N(CH3)2 T.t. 96-97 °C monohydrochlorid
— ~N(CH3)2 T.t. 197-198 °C monohydrochlorid
-42CZ 294219 B6
Tabulka 22
Př. č. CH3O 5 N-R5
-R5 Fyzikální vlastnosti
91 -ch2-0 T.t. 174-175 °C monohy drochlori d
92 -ch2-£J T.t. 203-204 °C monohydrochlorid
93 — CH2—(2/í T.t 216-217 °C 8 monohydrochlorid Π
-43 CZ 294219 B6
Tabulka 23
Př. č. CH3O \. 0 O 11 CI^a 1 zN_R5 \=/
-R5 Fyzikální vlastnosti
94 -CH2-Q T.t. 216-217 °C monohydrochlorid
95 -ch2_0 T.t. > 225 °C (rozkl.) monohydrochlorid
96 _ch^> T.t. > 140 UC (rozkl.) monohydrochlorid
97 -(CH2)2N(CH3)2 T.1> 105 °C (rozkl.) monohydrochlorid
-44CZ 294219 B6
Tabulka 24
Př. č. \_ /\ N-R5 \=/ Q
knih A -R5 Fyzikální vlastnosti
i 98 CH3Ck -H T.t. 88 °C
1 99 ch3ohQh- -H T.t. 85 °C
100 CH3o-£jH- -ch3 T.t. 94-97 “C
101 ch3o-Q- ch3o^ -H T.t. 162-163 °C
1102 ch3cl__ pch3o^ -H T.t. 167-169 °C
103 CH30s. ch3o^ -nh2 T.t. 119-120 °C
Příklady 104 až 107
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 23-(1) a produkty takto získané se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu k oddělení (lE,3E)-izomerů ze směsi, které jsou dále zpracovány stejným způsobem jako v příkladu 2 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 25.
-45CZ 294219 B6
Příklad 108
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 23-(1) a -(2) a získá se sloučenina uvedená v tabulce 25.
Tabulka 25
Př. Č. _ 9 O ] h í? ch3o—? V—k,c~ocH3 [ ο-Λ-ιτ'
-R Fyzikální vlastnosti
104 T.t. 120-121 C monohydrochlorid
105 -ch2<5 T.t. 149-150 °C monohydrochlorid
106 ~CH2~ON T.t. 162-163 °C monohydrochlorid
107 -N(CH3)2 T.t. 88-89 °C (rozkl.) monohydrochlorid
108 -H T.t. 166-167’0
Příklady 109 až 111
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 6 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 26.
Příklad 112
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 5 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 26.
-46CZ 294219 B6
Tabulka 26
Př. č. 9 1 CHjO CH3O—V V—kxC tk T N-R5 \—/ 0
-R5 Fyzikální vlastnosti
109 -CH3hQ monohydrochlorid
110 T.t. 116-117 C (rozkl.) monohydrochlorid
111 -ch2— T.t. 118-119 °C (rozkl.) monohy drochl oři ώ
112 -H T.t 74-75 °C (rozkl.)
Příklady 113 až 116
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 11 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 27.
-47CZ 294219 B6
Tabulka 27
Př. č. CH3O^^OCH3 h3c—!^c-och3 O~Atr
-R Fyzikální vlastnosti
113 N=\ -O
114 /=N T.t. 92-93 C monohydrochlorid
115 -O T.l. 95-96 °C monohydrochlorid
ne
Příklady 117 až 130
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1-(1) -> (6) a získá se sloučenina uvedená v tabulkách 28 až 29.
-48CZ 294219 B6
Tabulka 28
Př. t. R1—-L,C-OCH3 b
kruh A -R1 Fyzikální vlastnosti
117 O. ch3o-£Jf- -H neizolováno
„3 -CHj ncizolováno
119 CHjO. cy°-o- -H IR: 2958. 1712. 1690. 1605, 1509, 1269, 1034, 786. 694 cm'1
120 ch3<x. -ch3 IR: 3410, 2952, 1706, 1685, 1600, 1510, 1246, 1130, 1047, 788,695 cm1
121 CH3Ck Ych3oxX -ch3 IR: 2944, 1715. 1691, 1560, 1044,789, 694 cm4
122 ch3°\_^ ch3°-y}~CH3cr^ -ch3 IR: 2948, 1710, 1690, 1509, 1040, 694 cm-1
123 CH3o-^>— -ch3 IR: 2943, 1709, 1692. 1563, 1491, 1325, 1252, 1049, 1001,853, 789,694 car1
-49CZ 294219 B6
Tabulka 29
Př. č. N Rl—L^C-OCH3 Λ—^X-OH 0
knih A -R1 Fyzikální vlastnosti
124 ch3o-^2/— -H T.t. 140-144 UC monohydrochlorid
125 Ch3o-£J- -ch3 T.t. 171-175 °C
126 CH3O\__ -H IR: 3427, 2949, 1726, 1596, 1511, 1431, 1274, 1155, 1036, 785, 605 cm'1
127 ch3o^_ O~°“O~ -ch3 IR: 2944, 1695, 1603, | 1511,1433,1248,1140, 784, 611 cm1
128 CH3Ck ch3o^ -ch3 T.t. 172-174 °C
129 CH3°x_ CH.,O-0>- CH3CT -ch3 IR: 2946. 1705, 1600, 1512, 1270, 1150, 603 cnr1
130 CH30^ ch3o—— -ch3 neizolováno
Příklady 131 až 144
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1—(1), —(2), -(5) a -(6) nebo příkladu 23 a získá se sloučenina uvedená v tabulkách 30 až 31.
-50CL 294219 B6
Tabulka 30
Př. č. z—v R1 9 .c-och3 'C-OH 6
kruh A -R1
131 O. CH3°-V/- -H
132 cH3°“C# -ch3
133 ch3o^ -H
134 ch3o. c+Xy· -ch3
135 ch3%_ CH3CT -ch3
136 CH3°^. ch3o-0^ CH3O'xX^ -ch3
137 CH3°\_ CH30-O- -ch3
-51 CZ 294219 B6
Tabulka 31
1 Př C A V-kxC-OCH3
knih A -R1 Fyzikální vlastnosti
138 ch3o-^J— -H
139 <x CH3O—— -ch3
140 CH3O\ -H
141 CH3CL -ch3
1 142 CH3Ck > CH3O -ch3 T.t. 170-172 °C
143 -ch3 T.t. 154-160 °C
1144 ch3o^ ch3o-4jHCK -ch3
-52CZ 294219 B6
Příklad 145 (1) 3,5-Dimethoxyacetofenon (246 g) a dimethylester (E)-benzylidenjantarové kyseliny (320 g) se rozpustí v terc.butylalkoholu (1300 ml) a při teplotě místnosti se přidá terc.butoxid draselný (168,6 g) a směs se míchá. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a dále se míchá při stejné teplotě po dobu dvou hodin. K reakční směsi se přidá voda (3 1) a diizopropylether (700 ml) a vodná vrstva se oddělí. Ke zbývající organické vrstvě se přidá voda a vodná vrstva se oddělí. Vodné vrstvy se spojí a hodnota pH se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý olejovitý produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší a koncenruje za vzniku oleje l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4fenylbutadienu (580 mg), který je směsí (lZ,3E)-izomeru a (lE,3E)-izomeru. Olejovitý produkt takto získaný se rozpustí ve směsi diizopropyletheru a hexanu a směs se míchá při teplotě místnosti a vysrážené krystaly se seberou. Ke krystalům se přidá ethylacetát (1 1) a směs se zahřívá na teplotu okolo 80 °C a zbývající krystaly se seberou filtrací a získá se (1E,3E)-1methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (stejná sloučenina jako sloučenina v příkladu 135) (117 g). Matečný louh (filtrát) se koncentruje a ke zbytku se přidá ethylacetát (700 ml) a očkuje se (lZ,3E)-izomerem. Směs se míchá a vysrážené krystaly se seberou a získá se (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3karboxy-4-fenylbutadien (stejná sloučenina jako sloučenina příkladu 121) (192 g).
(2) (lZ,3E)-l-Methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (487 g) se rozpustí v methylenchloridu (1000 ml) a přidá se N,N-dimethoxyformamid (1 ml). Ke směsi se přidá po kapkách oxazolylchlorid (133,3 ml) a směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 I) a po kapkách se při teplotě 0 °C přidá směs triethylaminu (214 ml) a 1-amino—4-methylpiperazinu (168 mg). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší, koncentruje a zbytek se krystaluje z diizopropyletheru a získá se (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbony]—4-fenylbutadien (490 g).
Výtěžek: 81 %
Teplota tání 117 až 121 °C (3) Shora uvedený produkt (268 g) se rozpustí v chloroformu a při teplotě 0 °C se přidá 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (125 ml). Směs se vlije do studeného diethyletheru a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se monohydrochlorid (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadienu (stejná sloučenina jako sloučenina příkladu 147) (278 g).
Výtěžek: 97 %
Teplota tání > 234 °C (rozklad)
Příklad 146 (lE,3E)-l-Methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (114 g) získaný v příkladu 145-(1) se suspenduje v terc.butylalkoholu a přidá se terc.butoxid draselný (40,1 g) a směs se míchá. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a dále se míchá dvě hodiny. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 145 a získá se (lE,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-A-fenylbutadien (stejná sloučenina jako sloučenina v příkladu 135) (32 g) a (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (stejná sloučenina jako sloučenina v příkladu 121) (61,5 g).
-53CZ 294219 B6
Příklad 147 až 174
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 11 a získá se 5 sloučenina uvedená v tabulkách 32 až 36.
Tabulka 32
Př. č. H3C~k^COOR
-R -R' Fyzikální vlastnosti
147 -ch3 —n-ch3 \___/ T.t. > 234 °C (rozkl.) monohydrochlori d
148 -ch3 T.t. > 200 °C (rozkl.)
149 -ch3 —ά γ— och3 N T.t. > 87 °C (rozkl.) monohydrochlorid
150 -ch3 N(CH3)2 T.t. > 97 °C (rozkl.) monohydrochlorid
151 -ch3 ,CH3 T.t. 143-146 C
152 -ch3 —N(CH3)2 T.t. >218 C (rozkl.) monohydrochlorid
153 -ch3 —\j~ch3 T.t. > 184 °C (rozkl.) monohydrochl orid
-54CZ 294219 B6
Tabulka 33
Př. č. ch3Oy^och3 T H3C~k-COOR -^CONHR'
-R -R’ Fyzikální vlastnosti
154 -ch3 -Ο£> T.t. >215 °C (rozkl.) monohydrochlorid
155 -ch3 n O T.t. 119-120 °C
156 -ch3 —— CON^_^N- CH3 T.t. > 130 °C (rozkl.) monohydrochlorid
157 -c2h5 —O'1 T.t. > 100 “C (rozkl.) monohydrochlorid
158 1 -c2h3 i—\ —n^n-ch3 T.t. >225*C (rozkl.) monohydrochlorid
-55CZ 294219 B6
Tabulka 34
Pr č. och3 h3c—L,cooch3 ^^CONHR
kruh B -R Fyzikální vlastnosti
159 H T.t. 113-115 °C monohydrochlorid
160 O- T.t. 89-9TC monohydrochlorid
161 H3CC) T.t. 74-76 °C monohydrochlorid
162 “O T.t. 145-149 °C monohydrochlorid
163 <Xí i—\ — N N-CH3 T.t. 135-140 °C monohydrochlori d
164 0- i--- —N N-CH3 X___f J T.t. > 256 UC Ϊ monohydrochlorid |
-56CZ 294219 B6
Tabulka 35
Př. č. och3 ch3o^X,och3 H3C-k-COOCH3 \B/—^CONHR
knih B -R Fyzikální vlastnosti
165 H T.t. 114-120 °C monohydrochlorid
166 H3CO—^2^“ h3coZ —o T.t. 124-127 “C monohydrochlori d
167 H3CO— h3coz —N^2n-CH3 T.t. 120-127 “C monohydrochlorid
-57CZ 294219 B6
Tabulka 36
Př. č. CH3<\x^°CH3 Ψ H3C—k.COOCH3 ^CONHR
knih B -R Fyzikální vlastnsoti
168 p- h3coz T.t. 91-93 °C monohydrochlorid
169 <Xk ~Cn T.t. 1IO-114°C monohydrochlori di
170 h3co— h3coz ~~Gn T.t. 106-112 °C monohydrochlorid
171 ca i— —N^N-ch3 T.t. 66-70 °C monohydrochlorid
172 H3CO—— h3coz —n^n-ch3 T.t. 60-65 °C monohydrochlorid
173 ch3o^ CH#''' —ζ^Ν-ΟΗ3 T.t. > 124 “C (rozkl.) monohydrochlorid
174 CH3O. ch3o^ /—\ —N N-CH3 \__f T.t. > 130 °C (rozkl.) monohydrochloridi
Příklady 175 až 179
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 49 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 37.
-58CZ 294219 B6
Tabulka 37
1 Př· Π č. CH3(X/^OCH3 H3c—L/COOCH3 ^B^—^CONHR
knih B -R Fyzikální vlastnosti
175 o-rQn- H T.t. 201-202 °C
176 P“ H T.t. 196-198 Cfrozkl.) monohydrochlorid
177 O- -ch3 T.t. 105-109 °C monohydrochlorid
178 — -ch3 T.t. 159-160 °C
179 -ch3 T.t. 160-161 °C
Příklad 180 (1) Terc.butoxid draselný (14,2 g) se rozpustí v terc.butylalkoholu (120 ml) a po kapkách se přidá roztok 3,5-dimethoxybenzaldehydu (20 g) a dimethylsukcinátu (21,1 g) v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a ke směsi se přidá voda a izopropylether. Vodná vrstva se oddělí a zbývající organická vrstva se dále extrahuje vodou. Vodné vrstvy se spojí a hodnota pH se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý olejovitý produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší a koncentruje ve za sníženého stlaku a získá se methylester 4-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-karboxy-3-butenové kyseliny (42 g) jako olejovitý produkt.
(2) Shora uvedený produkt se rozpustí v methanolu (200 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina sírová (2 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 13 hodin. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní voda a diethylether. Organická vrstva se sebere, promyje, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční
-59CZ 294219 B6 činidlo ethylacetát:hexan = 1:4) a získá se dimethylester (E)-2-(3,5-dimethoxybenzyliden)jantarové kyseliny (18,4 g).
Výtěžek: 52 %.
(3) Shora uvedený produkt (18,4 g) a 3,5-dimethoxyacetofenon (11,83 g) se rozpustí v terc.butylalkoholu (70 ml) a přidá se terc.butoxid draselný (8,42 g) a směs se míchá. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a přidá se voda a izopropylether. Vodná vrstva se oddělí a zbývající organická vrstva se extrahuje vodou. Vodné vrstvy se spojí a hodnota pH se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý olejovitý produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá izopropylether a sražené krystaly se seberou filtrací a získá se (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (4,74 g).
Výtěžek (17,1 %) (4) Matečný louh (filtrát) se koncentruje a ke zbytku se přidá izopropylether. Směs se míchá při teplotě místností a vysrážené kiystaly se seberou a získá se l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (9,2 g) ve formě směsi (lZ,3E)-izomeru a (lE,3E)-izomeru.
Výtěžek 33,3 % (5) Shora uvedená směs (90,0 g) se suspenduje v terc.butylalkoholu (50 ml) a přidá se terc.butoxid draselný (2,5 lg). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a potom se okyselí přidáním vody a 12N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diizopropylether (30 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C. Vysrážené krystaly se seberou a získá se (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (3,6 g).
Výtěžek: 13,0%
Teplota tání 137 až 147 °C
IR: 1724, 1670, 1591, 1423, 1206, 1156 cm'' (6) (lZ,3E)-l-Methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (1,70 g) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přidá se katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu a oxalylchlorid (0,4 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a reakční směs se koncentruje. Ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (20 ml) a směs se přidá po kapkách do roztoku 1-methylpiperazinu (462 mg) a triethylaminu (0,65 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se sebere. Zbývající vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 30:1) a získá se (lZ,3E)-l-methyll-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(3,5dimethoxyfenyl)butadien (2,0 g).
Výtěžek: 99,2 %
IR: 1727, 1591, 1425, 1200, 1155 cm’1 (7) Shora uvedený produkt (2,0 g) se rozpustí v chloroformu (10 ml) a při teplotě 0 °C se přidá 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (1,05 ml) a směs se míchá po několik minut. K reakční směsi se přidá dimethylether a směs se míchá. Vysrážené krystaly se seberou filtrací
-60CZ 294219 B6 a získá se monohydrochlorid (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyI3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(3,5-dimethoxyfenyI)butadienu (1,70 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 38.
Výtěžek: 79,5 %
Teplota tání > 133 °C (rozklad)
IR: 3436, 1725, 1591,1425, 1206, 1156 cm’1
Příklady 181 až 183
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 180 a získají se 15 sloučeniny uvedené v tabulce 38.
Tabulka 38
Př. č. Ό h3c-L xoch3 9 ,c-och3 '‘C-R II 0
kruh B -R Fyzikální vlastnosti
180 ch3ck__ CH3<P- ~\Z/N_CH3 T.t. > 133 °C (rozkl.) monohydrochlorid
181 Ch T.t. 130 °C monohydrochlorid
182 ch3c< CH3<P- T.t. 202-204 °C monohydrochlorid
183 —N N= —nh2 T.t. < 110°C
-61 CZ 294219 B6
Příklad 184
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 26 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 39.
Tabulka 39
Př. č. I í? y. T N- \—f 0 R5
knih A -R Fyzikální vlastnosti
184 ch3o^ O“ CH^O^ —N* N-CH3 \___f T.t. 212-214 °C monohydrochlorid .... .......- ·
Příklady 185 až 189
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 11 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 40.
-62CZ 294219 B6
Tabulka 40
Př. č. CH3Ck^_OCH3 V» HjC-L/C-OR 7 V-^p-NHR' \=/ 'q
-R -R’ Fyzikální vlastnosti
185 -ch3 -„O· T.t. > 184 °C (rozkl.) monohydrochlorid
186 -ch3 /--\ x° —N N< / ch3 T.(. 65 °C (rozkl.)
187 -ch3 <^Znh 1< T.t. < 70 UC monohydrochlorid
188 -ch3 /^N V T.t. 130-132 °C monohydrochlorid
1 189 -ch3 nh2 T.t. < 50 °C
Průmyslová využitelnost
Butadienový derivát 1-a, amidobutadienový derivát 1-b a pyrrolidinový derivát 2 podle vynálezu a jejich farmaceuticky využitelná sůl vykazují vynikající inhibiční aktivitu vůči PAI-1 a proto jsou užitečné k profylaxi a léčbě různých trombusů, jako infarkt myokardu, intra-atrinální trombus a atriální fibrilace, arteriální skleróza, angína pectoris, mrtvice, plicní infarkt, hluboký venózní trombu (DVT), syndrom roztroušené intravaskulámí koagulace (DIC), diabetické 10 komplikace, restenóza po perkutánní transluminální koronální angioplastice (PTCA) atd.
Vedle toho sloučeniny podle vynálezu 1-a, 1-b a 2 vykazují vynikající biologickou dostupnost, bezpečnost jako léčivo a stabilitu a proto vykazují nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost jako léčivo. Zejména ze sloučenin 1-b sloučeniny mající trans(E)-konfiguraci založenou na dvojné 15 vazbě vázané ke kruhu B a cis(Z)-konfiguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu A
-63 CZ 294219 B6 vykazující (i) vysokou rozpustnost ve vodě, (ii) vysokou stabilitu k metabolismu v játrech, (iii) nízkou toxicitu v játrech a chromozomu, (iv) vysokou stabilitu proti světlu.
Srovnávací pokus
Zkušební metoda:
Biologická dostupnost (BA) testovaných sloučenin se testovala na psovi beagle, který nedostával přes noc potravu.
Testovaná sloučenina se podala orálně psovi beagle, který nedostával přes noc potravu a po čase se měřila koncentrace testované sloučeniny v krvi. Na základě vzájemného vztahu mezi koncentrací v krvi a času se vypočetla obvyklým způsobem oblast pod křivkou (AUC p.o.). Podobně se tato oblast spočítala i v případě intravenózního podání testované sloučeniny. Na základě těchto dat se vypočítala podle následující rovnice biologická dostupnost:
AUC p.o. AUC i.v.
Biologická dostupnost (BA) (%) = (------------)/(----------) x100
DOSE p.o. DOSE i.v.
kde AUC p.o. znamená oblast pod křivkou, když se testovaná sloučenina podá orálně, AUC i.v. znamená oblast pod křivkou při intravenózním podání, DOSE p.o. znamená dávku testované sloučeniny při orálním podání a DOSE i.v. znamená dávku testované sloučeniny při intravenózním podání.
Testované sloučeniny:
Sloučeniny podle vynálezu: sloučeniny příkladů 23(3), 36, 115, 145,169, 178 a 184.
Referenční sloučeniny: sloučeniny příkladů 1—(3) a 22 citované v Dl (EP 563 798).
Chemické vzorce těchto sloučenin jsou uvedené na přiložených listech A a B.
Zkušební výsledky:
Zkušební výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Testované sloučeniny Biologická dostupnost (%)
Sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 23(3) 8,2
Příklad 36 17,8 ±5,0
Příklad 115 51,7
Příklad 145 49
Příklad 169 75
Příklad 178 87,7 ± 19,2
Příklad 184 12,3 ±7,3
Referenční sloučeniny: Příklad l-(3) EP 563798 5,1
Příklad 22 EP 563798 0,34 ±0,10
Jak vyplývá ze shora uvedených výsledků, pyrrolidinové deriváty podle předkládaného vynálezu (sloučeniny příkladů 36 a 184) vykazují okolo 2,4 až 3,5 krát vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s pyrrolidinovým derivátem citovaným v citovaném odkazu (příklad 1-(3) EP 563798).
-64CZ 294219 B6
Kromě toho, butadienové deriváty podle vynálezu (sloučeniny příkladů 23(3), 115, 145, 169 a 178) vykazují okolo 24 až 258 vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s butadienovou sloučeninou podanou v citovaném odkazu (příklad 22 EP 563798).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1-c) kde kruh A, kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A, R1 a R mají stejný význam jak je uvedeno shora a skupina -COR34 je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována, kde esterová skupina obsahuje Cm alkylovou skupinu nebo Cm alkoxy-substituovanou Cm alkylovou skupinu a skupina -COR44 je karbamoylová skupina, která může být případně substituována skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje pyridyl-substituovaná Cm alkylová skupina, di-CM alkylamino Cm alkylová skupina, hydroxy-CM alkylová skupina, di-CM alkylaminoskupina nebo Cm alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, nebo její sůl, intramolekulámí cyklizační reakci, a je-li to nezbytné, následuje konverze produktu na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
    -71 CZ 294219 B6
    (1-a) kde kruh A, kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A, R1 a R2 mají stejný význam jako je uvedeno shora a skupina -COR32 je karboxylová skupina, která je esterifikována a skupina -COR42 je karboxylová skupina nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce 5:
    H-R40 (5) kde R40 je aminoskupina, která může být případně substituována skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, oxo-substituovaná pyridylová skupina, amino-substituovaná pyridylová skupina, C]_6 alkoxy-substituovaná pyridylová skupina, Cj_6 alkyl-substituovaná piperidylová skupina, C^ alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, piperazinylová skupina substituovaná C^ alkylskupinu a oxoskupinou, C]_6 alkyl-substituovaná izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridyl-substituovaná Ci_6 alkylskupina, oxosubstituovaná pyridyl-Cj-í alkylová skupina, di—Ci_e alkylfenylová skupina, morfolinofenylová skupina, Ci_6 alkylpiperazinylkarbonylfenylová skupina, hydroxy-C]_6 alkylová skupina a di—C]_6 alkylaminoskupina, a je-li to nezbytné, následuje konverze produktu na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
    -70CZ 294219 B6
    (1-b) kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkylová skupina, Ci_20 alkoxyskupina, C2_io cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří C]_6 alkoxyskupina, alkylendioxyskupina a di-Ci_6 alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
    R1 je Ci_6 alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku, skupina -COR33 je karboxylová skupina, která je esterifikována, kde esterový zbytek obsahuje Ci_$ alkylovou skupinu nebo Ci_6 alkoxy-substituovanou C|_6 alkylovou skupinu, a skupina -COR43 je karbamoylová skupina, která může být případně substituována skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, oxosubstituovaná pyridylová skupina, amino-substituovaná pyridylová skupina, Ci_6 alkoxy-substituovaná pyridylová skupina, Ci_6 alkyl-substituovaná piperidylová skupina, C^ alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, piperazinylová skupina substituovaná Ci_6 alkylskupinou a oxoskupinou, C]_6 alkyl-substituovaná izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylsubstituovaná C]_6 alkylskupina, oxo-substituovaná pyridyl-Ci_6 alkylová skupina, di—Ci_6 alkylfenylová skupina, morfolinofenylová skupina, Ci_6 alkylpiperazinylkarbonylfenylová skupina, hydroxyC[_6 alkylová skupina a di—Ci_e alkylaminoskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    1. Butadienový derivát obecného vzorce 1-a: (1-a) kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkylová skupina, Ci_20 alkoxyskupina, C3_i0 cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří C]_6 alkoxyskupina, Cw alkylendioxyskupina a di—Ci_e alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
    R1 je Ci_6 alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku, skupina -COR32 je karboxylová skupina, která je esterifíkována, kde esterový zbytek obsahuje C]_6 alkylovou skupinu nebo Ci_6 alkoxy-substituovanou Ci_e alkylovou skupinu, a skupina -COR42 je karboxylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    -65CZ 294219 B6
  2. (2) kde kruh A je benzenový kruh který může být případně substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkylová skupina, Ci_20 alkoxyskupina, C3_io cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, Cm alkylendioxyskupina a di-Cw alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfígurace,
    R1 je Cm alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku,
    R5 je atom vodíku, pyridyl-substituovaná Cm alkylová skupina, di-CM alkylamino-CM alkylová skupina, hydroxy-Ci_6 alkylová skupina, di-Ci_6 alkylaminoskupina nebo Cw alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Amidobutadienový derivát obecného vzorce 1-b:
  3. (3 Z,4E)-3-(3,5-d imethoxy-a-methylbenzy 1 iden)-4-benzy I iden-1 -(4-pyridy lmethy 1)pyrrolidin-2,5-dion;
    (3Z,4E)-3-(3-chlor—4,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin2,5-dion;
    (3Z,4E)-3-(3-methoxy-4-cyklopentyloxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion;
    (3Z,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy-a-methylbenzyliden)-A-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion, a (3Z,4E)-3-(3,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion, nebo jejich farmaceuticky použitelná sůl.
    3. Amidobutadienový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I-b, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, kruh B je pyridinový kruh, benzenový kruh nebo Ci_4 alkylendioxysubstituovaný benzenový kruh a skupina -COR33 je C2_7 alkoxykarbonylová skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. (4) kde kruh A, kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A, R1 a R2 mají stejný význam jak je uvedeno shora a skupina -COR31 a skupina -COR41 jsou navzájem stejné nebo různé a jsou esterifíkovaná karboxylová skupina, s kyselinou nebo bází, a je-li to nezbytné, následuje přeměna produktu na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
    4. Amidobutadienový derivát podle nároku 2 nebo nároku 3, obecného vzorce I-b, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými z methoxyskupiny, R1 je methylová skupina, skupina -COR33 je methoxykarbonylová skupina a skupina -COR43 je karbamoylová skupina, která může být případně substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyridylmethylová skupina, 2-aminopyridylová skupina, pyridylová skupina, 1-oxopyridylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, 4-methyl-4-oxopiperazinylová skupina, 1-methylpiperidylová skupina, 5-methylizoxazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 1,3,4—
    -66CZ 294219 B6 triazolylová skupina, l-oxopyridylmethylová skupina, dimethylaminoethylová skupina, hydroxyethylová skupina a dimethylaminoskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Pyrrolidinový derivát obecného vzorce 2:
    N--R5 /
  6. 6. Pyrrolidinový derivát podle nároku 5, obecného vzorce 2, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami, vybranými z Ci_20 alkoxyskupiny, kruh B je pyridinový kruh, benzenový kruh nebo Cm alkylendioxy-substituovaný benzenový kruh nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Pyrrolidinový derivát podle nároku 5 nebo nároku 6, obecného vzorce 2, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi methoxyskupinami, R1 je methylová skupina a R5 je atom vodíku, pyridylmethylová skupina, dimethylaminoethylová skupina, hydroxyethylová skupina, dimethylaminoskupina nebo 4-methylpiperazinylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Amidobutadienový derivát podle nároku 2, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří:
    (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-lyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien;
    (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butadien;
    -67CZ 294219 B6 (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien;
    (lZ,3E)-l-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(3-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien, a (lZ,3E)-l-methyl-l-(3-chlor—4,5-dimethoxyfenyl)~2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl]-4(4-pyridyl)butadien, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Amidobutadienový derivát podle nároku 2, který je (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Amidobutadienový derivát podle nároku 2, kterým je (lZ,3E)-l-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butadien, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Pyrrolidinový derivát podle nároku 5, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří:
  12. 12. Způsob přípravy butadienového derivátu obecného vzorce 1-a: (ba) kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří C]_6 alkylová skupina, Ci_2o alkoxyskupina, C3_10 cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu,
    -68CZ 294219 B6 kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, alkylendioxyskupina a di—Ci_6 alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfígurace,
    R1 je Cj_6 alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku, skupina -COR32 je karboxylová skupina, která je esterifikována, kde esterový zbytek obsahuje C]_6 alkylovou skupinu nebo C]_6 alkoxy-substituovanou Cj_6 alkylovou skupinu, a skupina -COR42 je karboxylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že na diesterovou sloučeninu obecného vzorce 4:
  13. 13. Způsob přípravy amidobutadienového derivátu obecného vzorce 1-b: (1-b) kde kruh A je benzenový kruh substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří C^ alkylová skupina, C]_2o alkoxyskupina, C3_i0 cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu,
    -69CZ 294219 B6 kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, C1-4 alkylendioxyskupina a di—Ci_e alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
    R1 je C i_6 alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku, skupina -COR33 je karboxylová skupina, která je esterifikována, kde esterový zbytek obsahuje Ci_6 alkylovou skupinu nebo Ci_6 alkoxy-substituovanou C^ alkylovou skupinu, a skupina -COR43 je karbamoylová skupina, která může být případně substituována skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, oxosubstituovaná pyridylová skupina, amino-substituovaná pyridylová skupina, C[_6 alkoxy-substituovaná pyridylová skupina, C^ alkyl-substituovaná piperidylová skupina, Ci_$ alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, piperazinylová skupina substituovaná Ci_e alkylskupinou a oxoskupinou, C]_6 alkylsubstituovaná izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylsubstituovaná C]_6 alkylskupina, oxo-substituovaná pyridyl-Ci^ alkylová skupina, di-C|_6 alkylfenylová skupina, morfolinofenylová skupina, Ci_6 alkylpiperazinylkarbonylfenylová skupina, hydroxy-C]_6 alkylová skupina a di-Cj_6 alkylaminoskupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, se nechá reagovat butadienová sloučenina obecného vzorce 1-a:
  14. 14. Způsob přípravy pyrrolidinového derivátu obecného vzorce 2:
    kde kruh A je benzenový kruh který může být případně substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cm alkylová skupina, C]_2o alkoxyskupina, C3_10 cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina, a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cm alkoxyskupina, Cm alkylendioxyskupina a di-Cm alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
    R1 je Cm alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku,
    R5 je atom vodíku, pyridyl-substituovaná Cm alkylová skupina, di-CM alkylamino-Ci_6 alkylová skupina, hydroxy-CM alkylová skupina, di-CM alkylaminoskupina nebo Cm alkyl— substituovaná piperazinylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se t í m , že se podrobí sloučenina obecného vzorce 1-c:
  15. 15. Způsob přípravy pyrrolidinového derivátu obecného vzorce 2-b:
    kde kruh A je benzenový kruh který může být případně substituovaný jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_í alkylová skupina, Ci_20 alkoxyskupina, C3_io cykloalkyloxyskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, který může být případně substituován oxoskupinou, nebo benzenový kruh, který může být případně substituován jednou až třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci_6 alkoxyskupina, CM alkylendioxyskupina a di-C]_6 alkylaminoskupina, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B je trans(E)-konfigurace a konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A je cis(Z)-konfigurace,
    R1 je Ci_6 alkylová skupina,
    R2 je atom vodíku,
    R51 je pyridyl-substituovaná alkylová skupina, di—Ci_6 alkylamino-C]_6 alkylová skupina, hydroxy-Ci_6 alkylová skupina, di—C3_6 alkylaminoskupina nebo C]_6 alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 2-a:
    kde kruh A, kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh B, konfigurace nacházející se na dvojné vazbě vázající kruh A, R1 a R mají stejný význam jak je uvedeno shora nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce 3:
    R51-X (3) kde R51 má stejný význam jak je uvedeno shora a X je reakční zbytek, a je-li to nezbytné, následuje konverze produktu na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ19983082A 1996-03-29 1997-03-26 Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy CZ294219B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7786696 1996-03-29
JP2858197 1997-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ308298A3 CZ308298A3 (cs) 1999-01-13
CZ294219B6 true CZ294219B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=26366717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983082A CZ294219B6 (cs) 1996-03-29 1997-03-26 Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6248743B1 (cs)
EP (1) EP0889879B1 (cs)
KR (1) KR100296166B1 (cs)
CN (1) CN1125046C (cs)
AR (1) AR006408A1 (cs)
AT (1) ATE219055T1 (cs)
AU (1) AU711525B2 (cs)
BR (1) BR9708461A (cs)
CA (1) CA2250391C (cs)
CO (1) CO4780021A1 (cs)
CZ (1) CZ294219B6 (cs)
DE (1) DE69713308T2 (cs)
DK (1) DK0889879T3 (cs)
ES (1) ES2178766T3 (cs)
HK (1) HK1015762A1 (cs)
HU (1) HUP9902650A3 (cs)
ID (1) ID16405A (cs)
IL (1) IL125654A0 (cs)
MY (1) MY118876A (cs)
NO (1) NO313280B1 (cs)
PL (1) PL329118A1 (cs)
PT (1) PT889879E (cs)
RU (1) RU2167863C2 (cs)
SK (1) SK283634B6 (cs)
TW (1) TW445255B (cs)
UA (1) UA51702C2 (cs)
WO (1) WO1997036864A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6229698A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
US20040180938A1 (en) * 2001-07-03 2004-09-16 Akio Ohtani Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043150A1 (en) * 1980-06-24 1982-01-06 Akzo N.V. Pharmaceutical 2,3 -bis-hydroxybenzyl butane derivatives
EP0420397B1 (en) * 1989-07-28 1995-11-29 Wako Pure Chemical Industries Ltd Fulgimide derivatives
AU658271B2 (en) * 1992-03-26 1995-04-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Butadiene derivatives and process for preparing the same
DE59300200D1 (de) * 1992-03-30 1995-06-22 Kabelmetal Electro Gmbh Vorrichtung zur Signalübertragung zwischen zwei relativ zueinander bewegbaren Endstellen.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2167863C2 (ru) 2001-05-27
TW445255B (en) 2001-07-11
HK1015762A1 (en) 1999-10-22
KR19990087493A (ko) 1999-12-27
DK0889879T3 (da) 2002-09-09
EP0889879B1 (en) 2002-06-12
NO984525L (no) 1998-09-28
MY118876A (en) 2005-02-28
ATE219055T1 (de) 2002-06-15
PT889879E (pt) 2002-09-30
ES2178766T3 (es) 2003-01-01
CA2250391A1 (en) 1997-10-09
CN1214678A (zh) 1999-04-21
HUP9902650A2 (hu) 1999-11-29
IL125654A0 (en) 1999-04-11
SK133598A3 (en) 1999-04-13
AR006408A1 (es) 1999-08-25
US6248743B1 (en) 2001-06-19
CA2250391C (en) 2003-02-11
AU2176297A (en) 1997-10-22
BR9708461A (pt) 1999-04-13
CZ308298A3 (cs) 1999-01-13
AU711525B2 (en) 1999-10-14
NO984525D0 (no) 1998-09-28
NO313280B1 (no) 2002-09-09
DE69713308D1 (de) 2002-07-18
CN1125046C (zh) 2003-10-22
CO4780021A1 (es) 1999-05-26
PL329118A1 (en) 1999-03-15
EP0889879A1 (en) 1999-01-13
ID16405A (id) 1997-09-25
SK283634B6 (sk) 2003-11-04
KR100296166B1 (ko) 2001-08-07
HUP9902650A3 (en) 2003-06-30
WO1997036864A1 (en) 1997-10-09
UA51702C2 (uk) 2002-12-16
DE69713308T2 (de) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
EP0674631B1 (en) Substituted pyrazoles as crf antagonists
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
JP2002509924A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類
KR100340145B1 (ko) 벤즈아제핀유도체및이의중간체화합물
JP2002513790A (ja) Ｘａ因子を阻害する複素環誘導体
JP2000063363A (ja) 新規なトリアゾール誘導体
EP0579618B1 (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
CA3127268A1 (en) Heterocyclic derivatives
ES2225884T3 (es) Nuevos derivados naftiridina.
AU2009248231A1 (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
CZ294219B6 (cs) Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy
IL260130A (en) New derivatives of pyrolidine
JP3237107B2 (ja) ブタジエン誘導体及びその製法
JPH1077271A (ja) ３−ピリジルアミノ化合物またはその塩を含有する循環器官用剤
WO1999052894A1 (fr) Composes heterocycliques a base d&#39;azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale
JPH02286663A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法
WO2022122035A1 (zh) 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
US20040180938A1 (en) Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof
JPH11189530A (ja) 医薬組成物
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
JP2010533685A (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
JP2003073352A (ja) 新規な環状アミン化合物
JPH107658A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体
JPH11199586A (ja) 縮合型イミダゾピリジン誘導体、その製造法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060326