CZ308298A3 - Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents

Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ308298A3
CZ308298A3 CZ983082A CZ308298A CZ308298A3 CZ 308298 A3 CZ308298 A3 CZ 308298A3 CZ 983082 A CZ983082 A CZ 983082A CZ 308298 A CZ308298 A CZ 308298A CZ 308298 A3 CZ308298 A3 CZ 308298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
ring
unsubstituted
lower alkyl
Prior art date
Application number
CZ983082A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294219B6 (cs
Inventor
Hiroshi Ohmizu
Akio Ohtani
Tsuyoshi Ohgiku
Hiroshi Sai
Jun Murakami
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of CZ308298A3 publication Critical patent/CZ308298A3/cs
Publication of CZ294219B6 publication Critical patent/CZ294219B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká nových butadienovýčh derivátů a nových pyrrolidinových derivátů, které mají vynikající účinnost pro iňhibici aktivity nebo produkce inhibitoru plazminogenového aktivátoru typu 1 (PAI-1) v živém těle a které jsou užitečné jako antitrombotická Činidla, a způsobu jejich γ přípravy.
‘ Dosavadní stav techniky
Trombus znamená Stav, při kterém dochází ke srážení krve v srdci a krevních cévách živého těla a následkem čehož dochází k zúžení nebo okluzi krevních cév a následně dochází k poruchám cirkulace v tkáních zásobovaných uvedenými cévami, což vede k nekróze nebo otoku v těchto tkáních. Výsledkem různých arteriálních a trombótických nemocí jsou způsobeny například infarkt myokardu, intřa-atriální trombus v atriální fibtilaci, arteriální skleróza, angína pectoris, mrtvíce, plicní infrakt, hluboký venózní trombus (DVT), syndrom roztroušené intravaskulární koagulace (DIC), diabetické komplikace, restenózá po perkutánní trahsluminální koronární angioplastice (PTCA) atd.
Na tvorbě trombusu se podílí řada faktorů, například i změna v podmínkách ve stěnách krevních cév, změna v rychlosti toku krve a změna v komponentech plazmy. Komponenty trombusu jsou například krevní destičky, erytrocyty, leukocytý, * fibrin, atd.
V mnoha případech je fibrinolýza (fibrinolytický systém) sekundárně aktivována v živém těle, aby rozkládala mikrotrombus tvořící se v živém těle. Například plazminogen, inaktivní prekurzor, je převáděn na aktivní plazmin (proteáza existující zejména v plazmě) plazminogenovým aktivátorem který je specifický k jeho aktivní straně (PA; tkáňový ♦ 4 ·»» · · ♦ · · ·· » ·· * ·· · · ·«» · • « * ··· ··· •» * ··«·· ·· · · plazminogenový aktivátor (t-Pa), urokinázový plasminogenový aktivátor (u-Pa), atd.), a aktivovaný plazmin může přerušit lysinovou vazbu polypeptidového řetězce fibrinu, kterou je trombus rozkládán. Na druhé straně, aktivita PA je řízená jeho specifickým- inhibitorem, což je inhibitor plazminogenového aktivátoru typu 1 (PAI-1). Tudíž se aktivita fybrinolýzy určí rovnováhou mezi množstvím PA a PAI-1, oba vylučované z endotheliálních buněk a zvýšením nebo snížením tvorby PAI-1 v buňkách nebo změnou aktivity samotné molekuly PAI-1 se bezprostředně ovlivňuje fibrinolýza v krvi.
Jinými slovy, je možné zabránit nebo léčit různé trombotické nemoci představované shora uvedenými nemocemi přímým působením na vaskulární endotheliální buňky a inhibici aktivity PAI-1 nebo na jejich vznik a zvýšením aktivity PA.
Při shora uvedených okolnostech, ve velkém množství jsou používány enzymové preparáty, jako aktivátor tkáňového plazminogenu, urokináza, streptokináza atd pro rozložení a prevenci trombusu, Tyto léky nicméně mají určité nedostatky, například jsou rychle inaktivovány v krvi a jako výsledek ztrácejí farmakologické účinky ve velmi krátké době, nebo mohou být podány pouze parenterální cestou, nikoliv orální cestou.
Na druhé straně, EP-A-563798 popisuje jako antitrombotické činidlo 3-[ (E)-benzyliden]-4-[(E)-3,4,5trirnethoxybenzyiiaen]-2,5-pyrroiidindion a. methylester (Ε)-2-[(E)-3,4,5-trimethoxybenzyliden]-3-karboxy-4-fenyl3-butenové kyseliny, ale tyto sloučeniny mají také některé , nedostatky, jako je malá biologická dostupnost, malá bezpečnost jako léčiva, a jejich stabilita, například (1) nízká rozpustnost ve vodě, (2) snadná metabolizace v játrech, (3) toxicita v játrech a čhromosomu, atd.
Dále, Nouveau Journal De Chimie, díl 1, č. 5, str. 413-418 (1977) popisuje benzylidenjantarovou kyselinu jako produkt redukce elektrolytů, ale farmakologické účinky nejsou zde uvedeny • to * ♦ • to to · ·· to · · ··to · «· ·· • to ·· ·«
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je příprava nových butadienových derivátů a nových pyrrolidinových derivátů, které nemají shora uvedené nevýhody konvenčních antitrombotických činidelf které mohou být podávány jak orálně nebo parenterálně a které vykazují vynikající antitrombotickou účinnost. Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy těchto sloučenin.
Vynálezci předkládaného vynálezu nalezli nové butadienové deriváty a nové pyrrolidinové.deriváty vykazující vynikající antitrombotické účinky inhibicí tvorby PAI-1.
Předkládaný vynález se týká butadienových derivátů obecného vzorce 1-a:
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový, kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupiriu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně Substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R'·1· a R2 jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, jedna ze skupiny; -COR32 a skupiny: -COR42 je karboxylová skupina a další je karboxylové skupina, která • 9 4 9 · • · · »· · ··* · «
9« · může být případně esterifikována, s tím, že oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovány benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxybenzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 je nižší alkylová skupina, nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
Vynález se také týká amidobutadienového derivátu obecného vzorce l-b:
(l-b) kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R a R jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, jedna ze skupiny: -COR2^ a skupiny: -COŘ4^ je amidovaná karboxylová skupina a další je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována nebo amidovaná karboxylová skupina, s tím, že oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovány benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxybenzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň.jeden ze symbolů R1 a R2 • · • · ♦ ·· • 9 9 ·
9 99 • ·· * · » • · » «· ·· je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
Vynález se dále týká pyrrolidinového derivátu obecného ,í vzorce 2:
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituované heterocyklické skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituováná heterocyklické skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován, skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R a R jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, » c
R je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované aminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituované dusík obsahující heterocyklické skupina, s tím, že oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxybenzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklické skupina nebo alespoň jeden ze symbolů R a R je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
Heterocyklické skupina pro kruh A a kruh B butadienového derivátu l-a, amidobutadlenového derivátu • · • ·· · · · t ♦ · » ···♦·*· • · · · · ·*·· · • · 9 9 9 9
9 999 99 99 99
1-b a pyrrolidinového derivátu 2 zahrnuje například 5nebo 6-člennou dusík obsahující heteromonocyklickou skupinu, jako je pyridinový kruh, pyrimidinový kruh atd. Uvedená heterocyklické může mít případně substituent, jako je oxoskup.ina, hydroxy skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu atd.
Ze substituentů na. benzenovém kruhu pro kruh A jsou uváděny pro nižší alkylovou skupinu methyl, ethyl; propyl, butyl, atd, a pro alkoxyskupinu je to nižší alkoxyskupina (například methoxy, ethoxy, butoxy, atd), nižší alkylendioxyskupina (například méthylendioxy, atd), cykloalkoxyskupina (například cyklópropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, atd), přičemž výhodná je methoxy a cyklopentyloxyskupina. Substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina zahrnuje di-nižší alkylaminoskupinu, jako je dimethylamino, diethylamino atd., a atom halogenu je fluor, chlor, brom jod, atd., kde chlor je výhodný.
Nižší alkoxyskupina na benzenovém kruhu pro kruh B je methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, atd., a výhodná je methoxyskupina. Nižší alkylendioxyskupina na benzenovém kruhu pro kruh B je methylendioxy, ethyléndioxy, atd., a di-nižší alkylaminoskupina je dimethylamino, diethylaminoskupina, atd.
Nižší alkylová skupina pro R nebo R je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, atd,, výhodný je methyl.
Jestliže skupina: -COR32, skupina: -COR42, skupina·. -COR'JJ nebo skupina: -COR je estenf ikovana karboxylova skupina, uvedený ester zahrnuje například nižší alkylovou skupinu *(například methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, atd.), nižší álkoXysubstituovanou nižší alkylovou skupinu (například methoxymethyl, 2-methoxyethyl, atd.), a methyl, isopropyl a 2-methoxyethyl jsou výhodné, zejména výhodný je methyl. Jestliže skupina: -COR33 nebo skupina: -COR43 je amidovaná karboxylová skupina, taková skupina zahrnuje například, karbamoylovou skupinu, která může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje substituovanou nebo nesubstituovanou
AAA A • · AA
AAAA A • · · AAA AAA
AA A AAA A· AA ·· alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinua substituovanou nebo nesubstituovanou dusík obsahující heterocyklickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
- CO-N(a))’ kde kruh (a) je substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina.
Substituovaná nebo riesubstituovaná alkylová skupina pro skupinu: -COR33, skupinu: -COR43 a R3 zahrnuje například nižší alkylovou skupinu (například methyl, ethyl, isopropyl, butyl, atd.), pyridyl- nebo 1-oxopyridyl-nižší alkylovou skupinu (například pyridyImethyl, pyridylethyl,
1-oxopyridyImethyl, atd.), piperazinyl-nižší alkylovou skupinu (například piperazinylmethyl, atd.), piperidýl-nižší alkylovou skupinu (například (piperidyImethyl, atd.), hydroxy-nižší alkylovou skupinu (například hydroxyethyl, atd.), di-nižší alkylamino-nižsí alkylovou skupinu (například dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, atd.), atd., a substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina zahrnuje například, fenyl, di-nižší alkylaminofenylovou skupinu (například dimethylaminofenyl, atd.), morfolinofěnylovou skupinu, nižší alkylpiperazinylkarbonýlfenylovou skupinu (například methylpipetazinylkarbonylfenyl, atd), atd. Substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina zahrnuje například aminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu (například dimethylamino, diethylamino, atd.), morfolino-ňižší alkylaminovou skupinu (například morfolinomethylamino, atd.) a substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina zahrnuje například 5- nebo 6-člennou dusík obsahující heteromonocyklickóu skupinu jako je pyridinový kruh, který muže být případně substituován aminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo oxoskupinou, piperazinový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, •
4
444» 4**4
4 4 4 4 4 4« » 44 44 >4 4 « 4
4 4 4 4 4
444 44 44 44 který zahrnuje oxoskupinu a nižší alkylovou skupinu, piperidinový kruh, který může být případně substituován nižší alkylovou skupinou, isoxazolový kruh, který může být případně substituován nižší alkylovou skupinou, pyrazolový kruh, triazolový kruh nebo pyrimidinový kruh.
Dusík obsahující heteromonocyklická skupina kruhu (A) zahrnuje 5- nebo 6-člennou dusík obsahující heteromonocyklickou skupinu, jako je piperazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina, pyrazolylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány nižší alkylovou skupinou nebo aminoskupinou atd.
Výhodné sloučeniny 1-a jsou sloučeniny vzorce 1-a, kde skupina: -COR·5 je esterifikovaná karboxylové.skupina a skupina: -COR42 je karboxylové skupina. Výhodné sloučeniny l-b jsou sloučeniny l-b, kde skupina: -COR22 je esterifikovaná karboxylové skupina a skupina -COR42 je amidovaná karboxylové skupina.
Další výhodné sloučeniny 1-a, l-b a 2 jsou sloučeniny těch vzorců, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je 5- nebo 6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina, benzenový kruh nebo nižší alkylendioxy-substituovaný benzenový kruh a výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, benzenový kruh nebo nižší alkylendioxy-substituovaný benzenový kruh, R1 je nižší alkylová skupina a R je atom vodíku.
Další výhodné Sloučeniny l-b jsou sloučeniny vzorce l-b, kde skupina: -COR22 je nižší alkoxýkárbonylová skupina nebo nižší alkoxysubs.t i tuovaná nižší alkoxykarbonylová skupina, skupina: -COR42 je kárbamoylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje » ·· · ♦ • · • · · · « · ·· a *···· • · · » • · ·· ·*· · « • ♦ » ·· ·♦ pyridylovou skupinu, oxosubstituovanou pyridylovou skupinu, aminosubstituovánou pyridylovou skupinu, nižší alkoxy-substituovanou pyridylovou skupinu, nižší alkyl-substituovanou piperidylovou skupinu, nižší alkyl-substituovanou piperazinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou a oxoskupinou, nižší alkyl-substituovanou isoxazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu,· triazolylóvou skupinu, pyridyi-substituovanou nižší alkylovou skupinu, oxosubstituovanou pyridyl-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylfenylovou skupinu, morfolinofenylovou skupinu, nižší alkylpiperazinylkarbonylfenylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu a di-nižší alkylaminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce:
CO-N(Í) kde kruh (a) je substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo 6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina.
Další výhodné sloučeniny 2 jsou sloučeniny vzorce 2, kde R je pyridyi-substituovaná nizsi alkylova skupina, di-nižší alkylamino-nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, di-nižší alkylaminová skupina nebo nižší alkyl-substituovaná piperazinylová skupina.
Výhodnější sloučeniny 1-a, 1-b a 2 jsou sloučeniny vzorců 1-a, 1-b a 2, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje methoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, dimethylaminoskupinu a atom chloru a R1 znamená methylovou skupinu.
Nejvýhodnější sloučeniny 1-b jsou sloučeniny vzorce 1-b, kde skupina: -COR33 je měthoxykarbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina nebo 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, skupina: -COR43 je nesubstituovaná kárbámoylová skupina, nebo karbamoylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou ze souboru který zahrnuje • 4 · 4 44 t
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 444 44
444 4 4
4 4
44 pyridylmethylovou skupinu, 2-aminopyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 1-oxopyridylovou skupinu,
4-methylpiperazinylovou skupinu,
4-methyl-4-oxopiperazinylovou skupinu, í-methylpiperidylovou skupinu, 5-methylisoxazolylovou skupinu, 3-pyrazolylovou skupinu, 1,3,4-triazolylovou skupinu, 1-oxopyridylmethylovou skupinu, dimethylaminoethylovou skupinu, hyd-roxyethylovou skupinu a dimethylaminovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeniny 2 jsou sloučeniny vzorce 2, kde R5 je atom vodíku, pyridylmethylová skupina., dimethylaminoethylová skupina, hydroxyethylová skupina, dimethylaminoskupina nebo 4-methy1pipe ra z iny1ová skupina.
Žádané sloučeniny 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu mají Čtyři- stereoisOmery založené na jejich dvou dvojných vazbách a rovněž mají optické isomery založené na jejich asymetrických atomech uhlíku a vynález také zahrnuje tyto isomery a jejich směsi.
Z těchto čtyř stereoisomerů jsou výhodné isomery mající trans(E)-konfiguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu B a z těchto isomerů jsou výhodnější isomery mající cis(Z)-konfiguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu A.
Ze žádaných sloučenin podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny 1-b a 2 a z nich jsou výhodnější sloučeniny 1-b.
Výhodné sloučeniny 1-b podle vynálezu jsou (1Z, 3E) -l-methyl-1- (.3,5-dimethoxyfenyl) -2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl)-4f enylbutadien,· (1Z,3E)-l-methyl-1-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl] -4-(3,4-methylendioxy fenyl)butadien;
(1Z,3E)-l-methyl-1-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4fenylbutadien;
(1Z,3E)-l-methyl-i-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2• I
• · « ftftft • ftft • ft · » · ft · • · ·· ftft* · * • « · ftft ftft methoxykarbonyl-3 -[N-(3-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4fenylbutadien, a (1Z,3E)-1-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl]-4-(4-pyridylJbutadien nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, atd.
Výhodné sloučeniny 2 podle vynálezu jsou (3Z, 4E) -3-(3,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden) -4benzyliden-1-(4-pyridylmethyl)pyrrolidin-2,5-dión;
(32,4E)-3-(3-chlór-4,5-dimethoxy-a-methyl-benzyliden)4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion;
(3Z, 4E) -3- (3-methoxy-4-cyklopentyloxy-a-methylbenzyliden) 4 - (4-pyridylmethyliden.)pyrrolidin-2,5-dion;
(3Z, 4E) -3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxy-a-methylbenžyliden) 4- (4-pyridylmethyliďen) pyrrolidin-2., 5-dion, a (3Z,4E) - 3- (3,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden.) 4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2., 5-dion nebo jej ich farmaceuticky použitelná sůl.
Žádané sloučeniny 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu mohou být použity pro klinické použití buď ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují například soli s anorganickými kyselinami (například hydrochlorid, sulfát, hydrobromid, atd.), soli s organickými kyselinami (například acetát, fumarát, oxalát, methansulfonát, atd.). Jestliže žádané sloučeniny podle vynálezu mají substituent jako je karboxylová skupina, imidová skupina, atd., tyto sloučeniny mohou být použity ve formě jejich bázických solí·, jako jsou soli alkalického kovu (například sodná sůl, draselná sůl, , atd) nebo soli kovu alkalických zemin (například vápenatá sůl, atd). Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceutické soli také zahrnují jejich hydráty a solváty.
Žádané sloučeniny 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podány buď orálně nebo parenterálně a podány ve formě farmaceutických preparátů, jako jsou tablety, granule, kapsle, prášky, injekce, inhalacní prostředky, aťd.
0 00
0 0 0
0 0 0 0
00 ·· ·· • * 0
0
Dávka žádaných sloučenin 1-a, 1-b a 2 podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli závisí na cestě podání, věku, hmotnosti a stavu pacienta nebo vážnosti nemoci, která se má léčit, ale obvyklá dávka je v rozsahu okolo 0,1 až 100 mg/kg/den v případě orálního podání. V případě parenterálního podání je dávka v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/den.
Žádané sloučeniny 1-a podle vynálezu se mohou připravit zpracováním diesterové sloučeniny obecného vzorce
(4) kde skupina: -CORJ± a skupina: -CORH± jsou stejné nebo různé a každá znamená ésterifikovanou karboxylovou skupinu, kruh A, kruh B, R- a R mají význam definovaný shora, s kyselinou nebo bází.
Žádané sloučeniny 1-b podle vynálezu se mohou připravit reakcí sloučeniny 1-a nebo její soli nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce 5
H-R40 (5) kde R4® je substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina. Žádané sloučeniny obecného vzorce 2 podle vynálezu se mohou připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce 1-c:
• * • · • · fl · fl · fl fl* flflfl • flfl • « · • fl · fl » V • · · · • flfl· » · • · · • fl flfl kde jedna ze skupiny: -COR24 a skupiny: -CÚR44 je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována a další je karbamoylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkyl-substituovaná karbamoylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná amino-substituovaná karbamoylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická-substituovaná karbamoylová skupina a kruh A, kruh B, R a R mají význam uvedený shora nebo její soli, intramolekulární cyk-lizační reakcí.
Zadana sloučenina 2, kde R je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dus.ík-obsahující heterocyklická skupina se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2-a:
kde kruh A, kruh B, R1 a R2 mají stejný význam jak je uvedeno shora, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce 3:
R51-X (3) kde R je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina a X je reaktivní zbytek.
Zpracování diesterové sloučeniny 4 s kyselinou nebo bází se provede ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Rozpouštědlo může být jakékoliv rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například organická rozpouštědla, jako je ethylenglykol, N,N-dimethylformamid, hexamethylfosforamid, benzen, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, ethylacetát, nižší «
• · • · · · · · * · · ·»« ♦· ·· · alkohol (methanol, ethanol, atd.), dichlormethan,
1.2- dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý,
1.3- dimethyl-2-imidazolidinon, diethylether, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, sulfid uhličitý, aceton, atd., nebo směs těchto rozpouštědel a vódy.
Báze zahrnuje například alkalický kov, hydroxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, alkylamid alkalického kovu (například 1ithiumďiisopropylamid (LDA), atd.), nižší alkyl alkalického kovu (například n-butyllihium, atd.), nebo organický amin, jako je tri-nižší alkylamin, 1,8-díazabicyklo[5.4.0]undeka7-en, atd. Kyselina zahrnuje buď konvenční protonovou kyselinu nebo konvenční Lewisovou kyselinu.
Reakce se výhodně provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -60 °C a 150 °C, výhodně při teplotě mezi 15 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Kondenzační reakce mezi sloučeninou 1-a nebo její solí a sloučeninou 5 se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle.
Dehydratační činidlo zahrnuje například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), karbonyldiimidazol (CDI), atd.
Sůl sloučeniny 1-a může být konvenční sůl, jako je sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin atd. Tyto soli se mohou výhodně převést na volné sloučeniny a potom použít při reakci se sloučeninou 5.
Kondenzační reakce mezi reaktivním derivátem sloučeniny 1-a a sloučeninou 5 se provádí v přítomnosti kyselého akceptoru ve vhodném rozpouštědle.
Reaktivní derivát může být jakýkoliv konvenční derivát který je vhodný pro reakci při které vzniká acidamidová vazba, například acidhalogenidy, směsné anhydridy kyselin, aktivní estery, atd.
Akceptor kyseliny zahrnuje například hydroxidy alkalického kovu, uhličitany alkalického kovu, hydrogenuhličitaný alkalického kovu, trialkylaminy,
N,N-dialkylaniliny, pyridin, atd.
* 9 ·« · « 9 9
9 99 • * ··
99*9 9
9 9 >9 *·
Rozpouštědlo zahrnuje například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, benzen, atd.
Sloučenina 5 se použije v množství 1 až 3 molů, výhodně v množství 1,1 až 1,3 molů na jeden mol sloučeniny l-a, její soli nebo jejího reaktivního derivátu.
Intramolekulární cyklizační reakce sloučeniny 1-c se výhodně provádí v přítomnosti báze nebo kyseliny ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
Rozpouštědlo může být jakékoliv inertní rozpouštědlo, které nenarušuje reakci, například organická rozpouštědla, jako je ethylenglykol, N,N-dimethylformamid, hexamethylfosforamid, benzen, tetrahydrofurah, dioxan, toluen, ethylacetát, nižší alkohol (methanol, ethanol, atd.), dichlormethan, i,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, diethylether, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, sulfid uhličitý, aceton, atd, nebo směs těchto organických rozpouštědel a vody.
Báze zahrnuje například alkalický kov, hydroxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, alkylamid alkalického kovu (například lithiumdiisopropylámid (LDA), atd.), nižší alkyl alkalického kovu (napříkladn-butyllihium, atd.), nebo organický amin, jako je tri-nižší alkylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka7-en, atd. Kyselina zahrnuje buď konvenční protonovou kyselinu nebo konvenční -Lewisovou kyselinu.
Reakce se provádí za -chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -60 °C a 150 °C, výhodně při teplotě mezi 15 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Kondenzační reakce mezi sloučeninou 2-a nebo její solí a sloučeninou 3 se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny ve vhodném rozpouštědle.
Sul sloučeniny 2-a je například sůl alkalického kovu, atd.
Akceptor kyseliny může být jakýkoliv konvenční • · * • *· • · ** ··· » * akceptor a zahrnuje například hydridy alkalického kovu (například hydrid sodný), hydroxidy alkalického kovu (například hydroxid sodný), uhličitany alkalického kovu (například uhličitan draselný)., alkoxidy alkalického kovu (například methoxid sodný), alkylamidy alkalického kovu (například lithiumdiisopropylamid^ nebo alkalické kovy (například sodík),
Reaktivní zbytek X zahrnuje například atom halogenu (například chlór., brom, jod, atd.) sul fonyl oxy lovou skupinu (například trifluormethansulfonyloxy, toluensulfonyloxy, methansulfonyloxylovou skupinu, atd.), atd.
Rozpouštědlo zahrnuje například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, diethylether, .tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykol, N, N'-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, benzen, atd.
Kondenzační reakce se provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -60 °C a 100 °C, výhodně při teplotě mezi -60 °C a 20 °C.
Sloučenina 3 se použije při této reakci v množství i až 5 molů na 1 mol sloučeniny 2-a nebo její soli.
Výchozí sloučenina 4 se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 6
O (6) kde kruh A, R1, -COR31 a -COR41 mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce 7 (7) kde kruh Β a R2 mají stejný význam jak je definováno shora.
Výchozí sloučenina 4 se také může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 8
Φφφ φ φ φ φ Φ ΦΦ
ΦΦΦ · Φ Φ · Φ <ΦΦ Φ Φ Φφφ φφφ ΦΦΦ
ΦΦ Φ ΦΦΦ · Φ Φ· Φ«
(8) kde kruh A a R1 mají stejný význam jak je definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce 9:
,31
uvedeno shora.
Kondenzační reakce mezi sloučeninou 6 a sloučeninou 7 nebo sloučeninou 8 a sloučeninou 9 se provádí v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle. Báze zahrnuje alkoxid alkalického kovu nebo alkylamid alkalického kovu, jako je terc.butoxid draselný, methoxid sodný, lithiumdiisopropylamid (LDA), atd. Rozpouštědlo zahrnuje například nižší alkohol {například methanol, ethanol, terč.butylalkohol, atd.), dichlormethan, chloroform, i,2-dichlořethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, éthylenglykol, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen) benzen, atd.
Reakce se provádí za chlazení nebo zahřívání, například při teplotě mezi -30 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě .mezi 15 9C a 80 “C.
Z výchozích sloučenin 6 se může připravit jejich trans(E)-isomer, například kondenzací sloučeniny 8 se sloučeninou obecného vzorce 10:
• * • ·
• * ·· (10) o
kde -COR^1 a -C0R41 mají stejný význam jak je uvedeno shora, v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.
z výchozích sloučenin 6 se muže připravit jejich cis {Z) --isomer adiční a eliminační reakcí odpovídajícího trans(E)-isomeru, například přidáním nukleofilního činidla {například thiofenol) k trans(E)-isomeru sloučeniny 6, následované eliminací nukleofilu z výsledného aduktu. v přítomnosti báze.
V popise vynálezu a v nárocích alkylová skupina a alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, výhodně skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji l áž 4 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, výhodněji 5 až 8 atomy uhlíku. Nižší alkylendioxyskupina znamená aikylendíoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1) K roztoku vanilinu (50 g) v N,N-dimethylformamidu (600 mml) se přidá za chlazení ledem 62,5% hydrid sodný (13,9 g) a cyklopentylbrómid (38,8 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění N,N-dimethylformamidu a ke zbytku se přidá voda.
0
0 0 0 · 0 «0 0 ¢00 00 00 0
Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu {eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se 4-cyklopentyloxy-3méthoxybenzaldehyd (65 g).
výtěžek: 90 %.
IR: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730 cm-1 (2) Roztok shora uvedeného produktu (10 g), dimethylsukcinátu (8 g) v terč.butylakoholu (20 ml) se přidá k roztoku těrc.butoxidu draselného (5,1 g) v terč.butylakoholu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se vlije do ledové vody a směs se promyje diisopropyletherem. Hodnota pH směsi se upraví na pH 1 pomocí kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a za chlazení ledem se přidá diisopropylethylamin (11,8 ml) a methoxymethyl.chlorid (3,9 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
Ke směsi se přidá voda á směs Se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se (E)-3-(4cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(methoxymethoxykarbonylmethyl)akrylát (10,9 g).
Výtěžek: 63 %
IR: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145 Čm1 (3) K roztoku thiofenolu (5,9 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C 15% roztok n-butyllithia v hexanu (2,2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá roztok sloučeniny získané shora (2) (Í3,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se
«· extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se methyl (2R*,3S*)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2methoxyme.thoxykarbonylmethyl-3-f enylthiopropionát (14,5 g) .
Výtěžek: 84 %
IR: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143 cm'1 (4) K roztoku shora uvedeného produktu (14,5 g) v chloroformu (300 ml) se přidá po částech při teplotě 0 °C
3-chlorperbenzoová kyselina (5,1 g). Směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Ke směsi se přidá hydroxid vápenatý (10 g) a směs se míchá, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (300 ml) a směs se zaliřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklý -zbytek se čistí Sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční Činidlo hexan:ethýlacetát = 3:1) a získá se methyl (Z)-3-(4cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(methoxymethoxykarbonylmethyl)akrylát (9,0 g).
Výtěžek: 67
IR: 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144 cm 1 (5) Roztok shora uvedeného produktu (10,3 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách k roztoku lithiumdiisopropylamidu, který se připraví z diisopropylaminu (4,6 ml) a n-butyllithia (20 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml) při teplotě -78 Č4C a pod atmosférou dusíku a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá při teplotě -100 °.C po kapkách roztok benzaldehydu (3,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se míchá při stejně teplotě po dobu 20 minut. Ke směsi se přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku.. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. (50 ml) á při teplotě 0 °C se přidá « 4 • 4 ·· · triethylamin (11 ml) a methansulfonylchlorid (2,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyj.e,._susí. se a. koncentruje., se _za_sníženého tlaku , _ 2bytek_, se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu {eluční činidlo hexan:ethylacetát = 3:1) a získá se (1Z, 3E)-1-(4cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-methoxymethoxykarbonyl-4-fenylbutadien (7,3 g).
Výtěžek: 58 %
IR: 2957, 1717, 1597, 1509, 1264, 1160, 696 cnf1 (6) K roztoku shora uvedeného produktu (7,3 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol·= 20:1) a získá se (1Z,3E)-1- (4cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)- 2-méthoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (6,1 g).
Výtěžek: 92 %
IR; 3500-3000 (š) , 2958, 1712, 1690, 1600, 1509, 1270, 694 cm“1 (7) K roztoku shora uvedeného produktu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá karbonyldiimidazol (0,35 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K roztoku se přidá 28% vodný amoniak (0,7 ml) ,a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton =5:1) a získá se (IZj 3Ě.) -1- (4-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl) -2-methoxykarbonyl-3-aminokarbony-4-fenylbutadien (0,48 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny- v tabulce i.
• » to I * • to • · toto • toto· to to • to · to
Výtěžek: 64 %
Teplota tání: 158 až 159 °C
Příklad 2 (1) K roztoku sloučeniny získané v příkladu 1 —(6) (0,3 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C triethylamin (0,15.ml) a isobutylchlorformiát (0,14.ml) a směs se míchá 30 minut. K roztoku se přidá 4-pikolylamin (0,11 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší, koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol =50:1) a získá se (IZ,3E)-1-(3-methoxy4 -cyklopentyloxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-(4-pyridylmethylaminokarbonyl)-4-fenylbutadien (0,29 g).
Výtěžek: 80 % (2) Ke shora uvedenému produktu (0,29 g) se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a směs se rozetře s etherem a získá se hydrochlorid (IZ,3E)-1-(3-methoxy-4cyklopentyloxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-(4-pyridylmethylaminokarbonyl)-4-fenylbutadienu (0,29 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Výtěžek.: 9.3 % icpiuLa uanx : 1U3 dz uu k_
Příklady 3 až 4 Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 2 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 1.
• fe · · · · fe··· • · · t ·······«· ··· · · «·· « · ····· ·· ··
Tabulka l
Př. č. Á.OCH3 % L/C-OCH3 fV-^C-N-R \ / H \=/ q «
-R Fyzikální vlastnosti
1 -H T.t. -158-159· °C
2 CH2ON ·. T.t 105-130 °C monohydrochlorid
3 -ch2-Ó T.t. 85-115 °C monohydrochlorid
4 -c„2-O ' T.t. 80-115 “C monohydrochlorid»
Příklad 5
K roztoku sloučeniny získané v příkladu 1-(7) {0,28 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (l ml) a směs Se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Směs se neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší, koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 2:1) a získá se (3Z,4E)-4-benzyličen-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)pyrrolídin-2,5-dion (0,24 g). Struktura a • · ·· fl fl • «flfl • •flfl · • flflfl flfl ·· fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výtěžek: 93 %
Teplota tání 203 až 204 °C
Příklad 6 (1) K roztoku sloučeniny získané v příkladu 2-(2) (0,25 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Ke. směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou čhťomatografi£ na silikagelu (eluční činidlo ethylacetát:hexanu = 1:1) a získá se (3Z,4E)-3 -(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-l-(4pyridýlmethyl) pyrrolidin-2,5-dion. (0,12 g) .
Výtěžek: 55 % (2) Ke shora uvedenému produktu (0,12 g) se přidá 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a směs se rozetře s etherem a získá se hydrochlorid (3Z,4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-1-(4-pyridylmethy1)pyrrolidin-2,5dio.nu (90 mg) . Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Výtěžek: 76 %
Teplota tání: 117 až 130 °C (rozklad)
Příklad 7 až 8
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 6 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 2.
Příklad 9 (1) K roztoku sloučeniny získané v příkladu l-(6) (0,3 • i ’·· · · 4
444 444 444
4 444 44 ·· ··
g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá při teplotě 0 °C triethylamin (0,15 ml) a isobutylchlorformiát (0,14 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá N,N-dimethylethylendiamin (0,12 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (5 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,7 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Ke směsi sě přidá voda a směs se-extrahuje chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 20:1) a získá se (3Z,.4E)-3-{4cyklopentyloxy-3-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2(N,N-dimethylamino) ethyl)pyrrolidin-2,5-dion (0,25 g) .
Výtěžek: 76 % (2) Ke shora uvedenému produktu (0,25 g) se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a směs se rozetře s etherem a získá se hydrochlorid (3Z,4E)-3-(4-cyklopeňtyloxy3-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)pyrrolidin-2,5-dionu (0,17 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 2,
Výtěžek: 88 %
Teplota tání 95 až 110 °C (rozklad)
Příklad 10
Odpovídající výchozí, sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 9 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 2.
• · ·» • φφ* φ φ φ φ φ φ φ φφ
« w « -* φ φ · φ φ · • φ · φφ φ φφ
Tabulka 2
Př. č. Á^OCH, T 0 X^n-r5 0-Ά' o
-R3 Fyzikální vlastnosti
5 -H T.t. 203-204 °C .
6 -c„2hQn T.t. 117-130 °C (rozkl.) monohydrochlorid
7 T.t. 110-116 °C (rozkl.) monohydrochlorid
8 -CH2-£P T.t. 105-125 °C (rozkl.) monohydrochlorid
9 _(CH2)2N(CH3)2 T.t. 95-110 °C (rozkl.) monohydrochlorid
10 -(CH2)2OH T.t 133-134 °C (rozkl.) ]
Příklad ll (1) Κ roztoku methylmagnesiumjodidu, který se připraví z hořčíku {2,9 g) a methyljodidu (7,5 ml) v diethyletheru (150 ml) se přidá po kapkách a při teplotě 0 °C roztok 4-cyklopentyloxy-3-methoxýbenzaldehydu (17,6 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá při teplotě 0 °C nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za sníženého • * · ··· · · _··
- 27 «*· frfr • « 4 • fr frfr (300 ml) a při g). Směs se ohřeje tlaku a zbytek se rozpustí v acetonitrilu teplotě 0 °C se přidá oxid manganičitý (55 na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 dnů. K reakční směsi se přidá cerít (20 g) a směs se míchá 30 minut. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z chladného hexanu a získá se 4-acetyl-l-cyklopentyloxy-2methoxybenzen (13,8 g) .
Výtěžek: 73,6 %
Teplota tání 55 až 56 °C (2) Roztok shora uvedeného produktu (9,7 g) a dimethyl (E)-benzylidensukcinátu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách a při teplotě místnosti k roztoku terč.butoxidu draselného (4,8 g) v terč.butylalkoholu (100 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu l hodiny. K reakční směsi se přidá diisopropylether (200 ml) a směs se extrahuje vodou. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 1 až 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje opět ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku a 2/5 části zbytku se seberou a rozpustí v chloroformu (100 ml). Ke směsi se přidá při teplotě místnosti několik kapek Ν,N-dimethylformamidu a thionylchlorid (1,8 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Reakční směs se ochladí ledem a po kapkách se přidá do roztoku vodného amoniaku (20 ml) v chloroformu (50ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi Se přidá voda (50 ml) a potom se směs extrahuje chloroformem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo chloroform: aceton = 2.0:1) a krystaluje se ze směsi hexan-ethylacetát a získá se (1Z,3E)-1-methyl-l-(4cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl- 3 aminokarbonyl-4-fenylbutadien (0,42 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Teplota tání 133 až 134 °C
Příklady 12 až 22
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako'v příkladu 11 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 3 až 5.
Tabulka 3
Př. č. Á^OCH3 H3C-Xx,C-OCH3 \=/
-R Fyzikální vlastnosti
11 -H .' T i. 133-134 °C
12 -ch2-^} T.t. 85-105 °C(rozkl.) monohydrochlorid
13 T.t. 100-104 °C(rozkl.) monohydrochlorid.
14 -ch*-Cn T.t. 106,114.'°C(rozkl.) - monohydrochlorid
15 “N(CHj)2
to to to · ·· * · · to · to · to · · · ·· · ··· «· • to • · ·· ··· · to • · · toto «to1
Tabulka 4
Př. č. • ?CH’ /> ζγ°Ό j í h3c-A_c-och3 /y-^C-N-R \=/ £ H
-R Fyzikální vlastnosti
16 -H T.t. 166-167 °C
17 -ch2hO> T;t. 132-133 °C (rozkl.) monohydrochlorid
18 T.t. 127-128 °C (rozkl.) monohydrochlorid
19 _CH2-hQ T.t. 114-115 °C (rozkl.) monohydrochlorid
20 -N(CH3)2 T.t. 88-89 °C 1
• · to • to • · ·» • · · • to « • to · • to· ·· to · toto tor toto* * · • to to • to toto
Tabulka 5
Př. č. Θ j p HjC-ks^C-OCHj Cy-^^C-N-R \=/ 0 H
kruh A -R Fyzikální vlastnosti
21 CH3Ck_^ ch3o^~^ -CH2-£*N monohydrochlorid -
22 ch3o^ cH3o-0H -ch2-O • T.t >90 °C (rozkl.) ' monohydrochlorid
23 (3) CH3°\_ ch3°-O“ ch3c< -H 1 T.t. 118-120 °C
• Β · ΒΒ • «I ΒΒ· Β Β • »«Β • II ΒΒ
Příklad 23 (1) Κ roztoku terč.butoxidu draselného (2,4 g) v terc-.butylalkoholu (25 ml) se přidá po kapkách a při teplotě 20 až 25 °C roztok 3, 4,5-trimethoxyacetofenonu (5,0 g) a dimethyl (E)-benzylidensukcinátu (4,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije do vody a promyje se diisopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 1 pomocí kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za- sníženého tlaku a zbytek se čis-tí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 50:1 -> 20:1) a získá se 1-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3karboxy-4-fenylbutadien (6,5 g) jako směs (ΙΕ, 3E)-isomeru a (1Z,3E)-isomeru.
Výtěžek: 66,3 %
IR: 3420, 2950·, 172.0, 1715’, 1690, 1585, 1240, 1125,
695 cm_1 (2) K roztoku shora uvedeného produktu (6,5 g) v chloroformu (30 ml) se přidá několik kapek N,N-dimethylformamidu a thionylchlorid (1,15 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Roztok se přidá po kapkách při teplotě 0 °C do koncentrovaného vodného amoniaku (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Směs se extrahuje chloroformem a extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát 1:1 -> 1:2). Eluent sé koncentruje a krystaluje z etheru a vysrážené krystaly se seberou filtrací a dále se rekrystalují ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se (ΙΕ,3E)-l-méthyl1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-methoxykarbony1-3-aminokarbonyl4-fenylbutadien (2,6 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 6.
Výtěžek: 40,1 % * · · • i * ·· · ♦ 4· ·4· · · »9 ·
4« ··
Teplota tání 155 až 157 °C
Filtrát získaný shora (2) se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z diisopropyletheru a potom se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se (1Z,3E) 1-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3aminokarbonyl-4-fenylbutaďien (2,1 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 5.
Výtěžek: 32,4 %
Teplota taní 118 až 120 0
Příklad 24 . (1) K roztoku tere.butoxidu draselného (14,5 g) ) v terč.butylalkoholu (100 ml) se přidá směs acetofenonu (15,5 g) a dimethylsukcinátu (27,1 g) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a směs se promyje diisopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) a přidá se k němu po kapkách a za chlazení ledem thionylchlorid (12,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se promyje ethylacetátem, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát = 4:1) a získá se dimethýlester (E)-2benzyliden-a-methyljantarové kyseliny (18,6 g) a dimethýlester (Z)-2-benzylidén-cř-methyljantarové kyseliny (6,2 g).
Dimethýlester (E)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny
Výtěžek: 58 %
Olejový produkt
IR: 2970, 2940, 2860, 1745, 1440, 1270, 1200, 1180, • 4
4*4 4 · · • 4 · »4· ·4 • · · · «· · » · • » »
4· 44
1135, 1060, 770, 705 cm'1
Dimethylester (Z)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny
Výtěžek: 19 %
Olejovitý produkt
IR: 2960, 2920, 2850, 1740, 1710, 1440, 1320, 1250, 1195, 1170, 1140, 765, 700 cm'1 (2) Roztok dimethylesteru (E)-2-benzyliden-α-methyljantarové kyseliny (5 g) a 3,4,5-triměthoxybenzaldehydu (4,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách k roztoku terč.butoxídu draselného (2,3 g) v terč.butylakoholu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody a promyje se. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší, koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v chloroformu (30 ml). Ke směsi se přidá thionylchlorid (1,5 ml) a tři kapky N,N-dimethylformamidu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Směs se přidá za chlazení ledem po kapkách do 28% vodného amoniaku (20 ml) a míchá se při teplotě místnosti 10 minut. Ke směsi se přidá voda a extrahuje se chloroformem. Extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát =1:1) a získá se (ÍE,3E)1-(3,4,5-trimethoxýfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl4-methyl-4-fenylbutadien (4,7 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny.v tabulce 6.
Výtěžek: 57 %
Teplota tání 156 až 157 °C
A A
A
AAA A AAA
AA * • A A
A A A A
A A A • A· ··
A A AA AAA A
A A
AA AA
Tabulka 6
Př. . č. CH3O^_ Rí p ch3o-/ V-L/C-och3 CH3(?Z 'S R2 0
-R1 -R2 Fyzikální vlastnosti
23 (2) -ch3 -H T.t. 155-157 °C
24 ,-H -CH3 T.t. 156-157 °C
Příklad 25
Dimethylester (Z)-2-benzyliden-a-methyljantarové kyseliny {5,3 g) získaný v příkladu 24-(1) se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 24-(2) a získá se (1E,3Z)1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl 4-methyl-4-fenylbutadien (6,7 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 7.
Výtěžek: 76 %
Teplota tání 141 až 143 °C
Tabulka 7
• 0 0 0 0 0 00 0 00 ·* 000« * •00 0Φ0 000
Příklad 26
K roztoku sloučeniny (0,32 g) získané v příkladu 11η (2) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá při teplotě 0 °C 2N vodný roztok Hydroxidu sodného (3,6 ml) a směs se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková (3,6 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 10:1) a dále se krystaluje z diethyletheru a získá se (3Z,4E)-4-benzyliden3 - (4 -cykloperityloxy- 3 -methoxy -tv-me thylbenzyl iden) pyrrolidin2,5-dion (0,17 g) . Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 8.
Výtěžek: 58 %
Teplota tání 193 až 194 °C • · 9 · « 9 ♦ « 9 9* • 9 · 9 9«
9 «9999 » 9 99
9 9 9 4 · 4
9 · «
Příklady 27 až 38
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 26 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 8 až 10.
Tabulka 8
Př. e. ch3-XJ\ ,_, T N-R5 o
-R5 Fyzikální vlastnosti
26 -H T.t. 193-194 °C
27 -c«2-O T.t. 120-125 °C (rozkl.) monohydrochlorid
28 λ-Ν _CH2“O T.!, 199-200 °C monohydrochlorid
29 -ch2-£\ T.t. 204-205 °c monohydrochlorid
30 -N(CH3)2
• · • * • fl fl fl fl · · · · • · · · flfl
Tabulka 9
Př. č. OC, Γ-. Jyo-k/ CH,-T ξ I N-R5 \=/ }j
_R5 Fyzikální vlastnosti
31 -H
32 -CH2-^Q> raonohydrochlorid
33 ~ch2hO T.t. 121-122 °C (rozkl.) monohydrochloriď
34 “CH2_\=/ N T.t, 136-137 °C (rozkl.) , monohydrochlorid
35 -N(CH3)2
I • to to to· · toto · · to ·« • · to· ··· · * ♦ · to « v ··· toto toto toto
Tabulka 10
Př. Č. “Aa 5 t_, N-R5 '—' 0
kruh A _R5 Fyzikální vlastnosti
36 CH3Cl_ ch3ct”^ _cHj_^ON T.t. 127 °C monohydrochlorid
37 ch3Ox. ch3°-^^— čr^ -c„2H0 T.t. > 145 °C (rozkl.) monohydrochlorid
38 CH3<K_ p- ch3c<^ T.t.60°C monohydrochlorid
Příklady 39 až 43
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 11.
Tabulka li
Pf. 0 Ί fl ks^C-OCH·, NZ V—^p-NH2 \-=/ θ
kruh A Fyzikální vlastnosti
39 σ σΗ3Ο-θ— T.t. 134-135 °C monohydrochlorid
40 T.t. 100-108 °C (rozkl.) monohydrochlorid
41 ch3°\~. ch3o-0- monohydrochlorid
42 CH3Ck_ p- cH3<r monohydrochlorid
43 CH3€K cH3o-<Cy— CH3cr~^ monohydrochlorid^
·· ·
Příklady 44 až 48
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 5 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 12.
Tabulka 12
Př. e- Θ T i? A-Λ NH \-1 Q
kruh A Fyzikální vlastnosti
144 σ, CH3O-£}- monohydrochlorid
45 ch3o^ Ο-θ-Ο- T.t. 220-240 °C (rozkl.) monohydrochlorid'
46 ch3(K CH,O-/ýý- 1 monohydrochlorid j
I 47 ctl3°x_ monohydrochlorid
48 CH3°\. CH3°-O~ monohydrochlorid
··· »·· ··
Příklad 49 (1) Vanilin (100 g) se rozpustí v chloroformu (800 ml) a za míchání a při teplotě místnosti se probublává plynný chlorovodík po dobu 1 hodiny, přičemž se získá bílá sraženina. Potom se směsí probublává stlačený vzduch, aby se odstranil rozpuštěný chlor a sraženina se sebere filtrací, promyje se a suší se. Matečný louh se koncentruje a rozetře se s diethyletherem a sraženiny se seberou filtrací, promyjí se a suší. Dříve uvedená vysrážeriá pevná látka a prášek takto získaný se spojí a získá se 3-chlofvanilin (115,25 g).
Výtěžek: 94 % ,
Teplota tání 163 °C (2) Shora uvedený produkt (62 g) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (600 ml) a při teplotě místnosti se přidá uhličitan draselný ('91,8) a methyljodid (37,2 ml) a směs se míchá při stejné teplotě pět hodin. Reakční směs se koncentruje a přidá se voda. Směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a získá se 3-ehlor-4/5-dimethoxybenzaldehyd (65,15 g).
Výtěžek: 97,7 %
Teplota tání 54 °C (3) K roztoku hořčíku (11,87 g) v diéthyietheru (500 ml) se přidá postupně a po kapkách pod atmosférou dusíku roztok methyljodiďu (30,4, ml) v diethyletheru , (100 ml). Potom se směs míchá 30 minut dokud není reflux kompletní. Ke směsi se přidá po kapkách a za chlazení ledem roztok sloučeniny (70 g) získané shora v (2) v tetrahydrofuranu (400 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a dále se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá malé množství vody a reakce se ochladí. K reakční směsi sě přidá vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k • · ·♦· ·· • « · ·· • · ·« · * φ « « · I ·· ·· odstranění rozpouštědla a získá se 3-chlor-4,5-dimethoxy1-(1-(hydroxyethyl)benzen (75 g) .
Shora uvedený produkt (75 g) se rozpustí v acetonitrilu (500 ml) a přidá se oxid manganičitý (400 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přidá cerit a směs se míchá jednu hodinu. Směs se filtruje přes ceritový polštářek a matečný louh se koncentruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo, hexan:ethylacetát - 3:1) a rekrystaluje se z hexanu a získá se 3-chlor-4,5-dimethoxyacetofenon (62,0 g).
Výtěžek: 82,8 %
Teplota tání 47 až 49 °C (4) Roztok shora uvedeného produktu (11,3 g) v dimethylsukcinátu (11,54 g) v tetrahydrofuranu še přidá postupně a po kapkách při teplotě místnosti do roztoku terč.butoxidu draselného (6,5 g) v terč.butylakoholu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, ohřeje se na teplotu 70 °C a míchá se jednu hodinu. Reakční směs se ochladí a vlije se d ledové vody a dále se rozpustí v isopropyletheru k čistění a potom se směs extrahuje vodou. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a volná karboxylová kyselina se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 4-{3-chlor4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenová kyselina jako jantarový olej.
Takto· získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a při teplotě 0 °C se přidá diisopropylethylamin (1-1,0 ml) a methoxymethylchlorid (4,8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní vodný roztok kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo ethylacetát:hexan = 1:3 -> 2:3) a získá se methoxymethyléster (Z)-4-(3-chlor-4,5-diměthoxyto · • to « toto··*·» • · · · « ·♦· · · to to · ··* • ··· ·· «« ·· fenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny (3,18 g) a methoxymethylester (E)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny (9,12 g) Methoxymethylester (Z)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4methyl-3-methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny:
Výtěžek: 16,2 %
IR: 1735, 1563, 1491, 1148, 932 cm-1
Methoxymethylester (E)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-4methyl- 3-methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny:
Výtěžek: 4.6,.5. %
IR: 1738, 1562, 1491, 1146, 932 cm1, (5) K roztoku diisopropylaminu {1,33 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) se postupně přidá po kapkách a při teplotě 0 °C 1,6N rozok n-butyllithia v hexanu (5,91 ml) a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se k němu po kapkách roztok methoxymethylesteru (Z) -4- (3-chlor-4., 5-dimethoxyf enyl) -4-methyl-3methoxykarbonyl-3-butenové kyseliny (2,94 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se dále míchá při stejné teplotě 30 minut. Reakční směs se ochladí na -90 °C a postupně se k ní přidá po kapkách roztok isonikotinaldehydu (1,01 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při -90 °C po dobu 20 minut. K reakční směsi se přidá roztok nasyceného vodného chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a získá se methoxymethylester (Z)-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)4.-methyl - 3 -methoxykarbonyl - 2 - (4 -pyridylhydroxymethyl) -3 - butenové kyseliny.
Shora uvedený produkt se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a při teplotě 0 °C se k němu přidá triethylamin (7,54 ml) a methansulfonylchlorid (0,97 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en (DBU, 1,18 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní voda. Směs se extrahuje ethylacetátem, promyje
*« toto • toto · · ♦
• >
« · to to se, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform;aceton = 6:1 a získá se (1Z,3E)-1-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl- 3-methoxymethoxykarbonyl-4 -(4-pyridyljbutadien (2,007 gj . ' '
Výtěžek: 55,1
IR: 1720, 1594, 1563., 1490., 1253, 1047, 927 Cm χ (6) K roztoku shora uvedeného produktu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá při teplotě 0 °C 12 N kyselina chlorovodíková a směs se míchá, při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční.směs se ochladí ledem a její pH se upraví na 4 až 5 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se (1Z,3E)-1methyl-1-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3karboxy-4-(4-pyridyl)butadien jako žlutá pevná látka.
Shora uvedený produkt se rozpustí v dichlormethanu (20 mlj a za chlazení ledem se k němu přidá triethylamin (0,67 ml) a isobutylchlorformiat (0,62 ml). Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut a při teplotě 0 °C se k ní přidá 2.8¾ vodný amoniak (2,8 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. K reakční.směsi se přidá dvojnásobně zředěný nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší, koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 20:1) a získá se 1-methyl-l-(3-chlor4,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4pyridyl)butadien (1,498 g).
Výtěžek: 83,0 %
IR: 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855 cm1
Takto získaný produkt je ve formě střeoisomerů založených na dvojné vazbě v 1-poloze a poměr Z-isomeru a E-isomeru je 2,5:1.
φφφ Φ· φ • φ φ φφφ · φ
Φ » Φ Φ φ φ φφ • φ * φ φ φ φφ ·Φ (7) Shora uvedený produkt se čistí a separuje sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 5:1) a získá se (1Z,3E)-l-methyl-l(3 -chlor-4,5 -dime thoxyfeny1)-2-methoxykarbonyl- 3 -aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadien. Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 13.
Příklady 50 až 53
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 49 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 13.
9 9 •;· 9 · · • · · |H 99 • · 44 ·»· · · • · 9
9· 99
Tabulka 13
Př. č. % H3C-kxxC-OCH3 N p-NH.2
knih A Fyzikální vlastnosti
49 CH3°\_ cr^ IR: (cm1) 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855
50 aVx ch3o-<Q- Τ ι. 177-178 °C (rozkl.) , monohydrúchloriď
51 CH3O._ T.t. 154-157 °C(rozkl.) 1 monohydrochlorid
52 ch3cl p- ch3<P τ i i °r 1 ,1. ' 1 , i t, * -r VZ monohydrochlorid
53 wx. CH30-O— ch3ox T.t. 87-89 °C monohydrochlorid
• · · • · * · «44
4 • 4 · « * 44
4« 44 44 4« ·
4 4 4 4 4
444 44 4· 44
Příklad 54
Cl) Sloučenina (800 mg) získaná v příkladu 49-(7) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a za chlazení ledem se k ní přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,48 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za.sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií ná silikagelu (eluční Činidlo chloroform:methanol =20:1) a dále se rekrystaluje ze Směsi hexanu a ethylacetátu a získá se (3Z,4E)-3-(3-chlor-4,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4- (4pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-ďion (82 mg).
Výtěžek: n,i %
Teplota tání >194 °C
IR: 1721, 1599, 1491, 1328, 1049 cm'1 (2) Shora uvedený produkt (75 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml.) a dioxanu (1 ml) a přidá se 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,054 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti a krystaluje světle žlutá pevná látka. Směs se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se rozetře s diethyletherem a vzniklá směs se dále míchá ve směsi methanolu a diethyletheru při teplotě místnosti a k-rystalizací se získá hydrochlorid (3Z, 4E)-3-(3chlor-4,5-diméthoxy-a-methylbenzyliden)-4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dionu (70 mg). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 14.
Výtěžek: 85,3 %
Teplota tání >200 °C (rozklad)
IR: 1728, 1634, 1491, 1312 cm'1
Příklady 55 až 58
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují Stejným způsobem jako v příkladu 54 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 14.
• · • · •, • fe • · · ·*· ·· • · » · • · ·· • ·♦ · fe · • · ··· ·♦
Příklad 59 (i) K roztoku terč.butoxidu draselného (16,8 g) v terč.butylalkoholu (150 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách a za míchání roztok benzaldehydu (15,9 g) a dimethylsukcinátu (26,3 g) v terč.butylalkoholu (20 ml) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se vlije do ledové vody (200 ml) a extrahuje se isopřopyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se.za .sníženého—tlaku—Zbytek—se—rozpust-ί—ve—směs-i—to-l-uenu—(-50-ml-j— a ethylenglykolmonomethyletheru (50 ml) á po kapkách se při teplotě 0 °C přidá thionylchlorid (16,4 ml). Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo hexan:ethylacetát =4:1) a získá se 2-methoxyethylester (Ej-3-methoxykarbonyl-4-fenyl-3butenové kyseliny (26,9 g).
Výtěžek: 65 % (2) Roztok shora uvedeného produktu (14 g) a
3- cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (11 g) v terč.butyl- alkoholu (100 ml) se přidá po kapkách a při teplotě místnosti do roztoku terč.butoxidu draselného (6,2 g) v terč.butylakoholu (40 ml) a směs se.míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody a směs se extrahuje diisopropyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na pH 2 až 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. Zbytek se promyje diethyletherem a získá se methylestěr (E)-2-[(E)-3-cyklopěntyloxy-4-methoxybenzyliden]-3-karboxy4- fenyl-3-butenové kyseliny (23,4 g).
Výtěžek: 67 % (3) K roztoku shora uvedeného produktu (5,0 g) v
4 4 • 4 * · 4
4 · 4 « ·· · 4 4 44« 4 · * 4 4 4 4 4 • 44 ·· 4« «· chloroformu (100 ml) se přidá několik kapek
N,N-dimethylformamidu a thionylchlorid (0,82 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Roztok se přidá po kapkách za intenzivního míchání a chlazení ledem do 2-pikolylaminu. Směs se dále míchá 30 minut a organická vrstvase’oddělí, .promyje, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:aceton = 5:1) a získá
.....H-r—f...................f· -Λ ·ζ — ·· : n. Éfc 1 ' !*>:.· ····* ' -11*· hl·*·'*.'·1 .............
se (TE,3E)-l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)-2-(2méthdxyethoxýkarbonyl)-3-(2-pyridylmethylaminokarbonyl)-4fenylbutadien (2.7 _g) __,_____„_._.-Výtěžek: 24 % (4) K roztoku shora uvedeného produktu (2,7 g) v tetrahydrofuranu (20 -mi) se přidá 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,33 ml) a směs se míchá 10 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se krystaluje z isopropyletheru a získá se hydrochlorid (ΙΕ,3E)-1-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)2 -(2-methoxyethoxykarbonyl)-3 -(2-pyridylmethylaminokarbonyl)-4 fenylbutadienu (1,9 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 15.
Výtěžek: 66 %
Teplota tání 167 až 168 °C
Φ Φ
Φ
Φ φ φ φ φφ
Φ Φ * * · ΦΦ
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ φ Φ ΦΦΦ Φφφ «ΦΦ ΦΦ *Φ ΦΦ
Tabulka 16
. Př. . e. =========——= ------------ ~--CH3CU- O~0-O“^ ' ff ~...... C-O(CH2)2OCH3 ^C-N-R 11 H 0
R Fyzikální vlastnosti
63 —CH2— T.t. 134-135 °C monohydrochlorid
64 -c»,<5 Ti. 142-144 °c monohydrochlorid
65 -CH2-£3N T.t. 154-156 °C monohydrochlorid
66 -N(CH3)2 T.t. 81-83 °C monohydrochlorid·
* * · · · «·· «· · *·· 99 99 99
Tabulka 19
Př. č. vy $ \ AT-^^C-OCH, <řpXff-NHj '— 0
kruh A Fyzikální vlastnosti
(CH3)2Nx>_^
76 CH3O-Q- . T.t. 114-116 “C
77 gh3o-0- CH3cr^ T-t. 189-190 °C
78 N02x. CHsO-Q- ch3o^ T.t. 190492 °C
79 CH3°\__ HO“0~ ch3o^ T.t. 205-207 °C
80 T.t. 144-146 °C
81 a°>A C«5°-0- ) T.t. 173-175 °C
82 CH3O^_ CHiCr-^ T.t. 132-133 °C
83 CH3°“^“ ch3ct^ T.t. 166-167 °C
• ·
Tabulka 20
Př. V aV-^C-OCH3 CHjCk“ T CH3O-^ CH3CT^ ° V
knih A Fyzikální vlastnosti
84 O T.t. 198 °C
85 O- T.t. 219 °Č
Příklad 86 (1) K roztoku sloučeniny (1,17 g) získané v příkladu 59-(4) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Ke směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje, suší a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se (3E,4E)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)-4-benzyliden-1- (2 pyridylmethyl}pyrrolidin-2,5-dion (1,1 g) .
Výtěžek: 98 % (2) K roztoku shora uvedeného produktu (1,1 g) v tetrahydrofuranu (10.ml) se přidá při teplotě 0 °C 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,7 ml) a směs se míchá 10 minut.
Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z etheru a získá se hydrochlorid (3E,4E)-3-(3-cyklopentyloxy4-méthoxybenzyliden) -4-benzyliden-1- (2-pyridylmethyl)py.rrolidin2,5-dionu (1,1 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 21.
• · · · »« • ♦ · · · * ♦ · · • · · · · ·
Výtěžek: 88 %
Teplota tání 134 až 135 °C
Příklady 87 až 103
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 86 a získají se sloučeniny uvedené v tabulkách 21 až 24.
Tabulka 21
Př. e. 9 . 0
CH30-/ y-^ Ťí N-R5 ík / e 0
-r5 . Fyzikál ni vlastnosti Q
86 -CH,-O T.t. 134-135 °C 1 monohydrochlorid . . ,
87 -ch2-0 T.t. 92-93 °C (rozkl.) monohydrochlorid'
88 -chhQn T.t. 109- HO °C (rozkl.) monohydrochlorid
89 -(CH2)2N(CH3)2 T.t. 96-97 °C monohydrochlorid
90 -N(CH3)2. Tt 197-198 °C monohydrochlorid
c> r, c 'eotic c q c c
O Ci Γ/ (?
- 58 . Ί>
¢1 *1 . r * & cř c <?
C .«·<,<· C € <5f
Tabulka 22
T 1 . »
- .=jAidlfc4?aí|í^i^T^ ^.. }ί?Η^ MK~ , ’ tt
Př.
-..* i
T
1.......u. ť i ... '. -------- . .........,.^ ΓΚ ť ,..4 ,
i -R5 ---------- ' --------d... Fyzikální vlastnosti > .
91 -“.-O ' Λ T.t?Í74-1.7'5C ' -< Hii ^f·. . monohydrochlorid ' 1
92 -ch2hO ’n- ·' v ^'-írisV’*·· t T.t. 203-204 °C monohydrochlorid
93 =J —CH^N T.t. 216-217 °C monohydrochlorid
«44 4 4 4 • 4 4 • 4 4 · • 4 4 • 4 4 44 ··· 4 • 4
Tabulka 23
,Př. .. č. — ·. ch3q „ _ o <2=x i Λ*5 0
-R5 Fyzikální vlastnosti
94 T.t. 216-217 °C monohydrochlorid
95 -o,-<5 T.t. > 225 °C (rozkl.) i. monohydrochlorid
96 -ckoQ T.t. > 140 C (rozkl.) monohydrochlorid
97 -(CH2)2N(CH3)2 T.t. > 105 °C (rozkl.) monohydrochlorid
- 60 · · • · ·· • ·· · · • · · ·· ··
Tabulka 24
Př. č. ó
kruh A -R5 Fyzikální vlastnosti
98 -H T.t. 88 °C
1 Ck ch3°“O“ -H T.t. 85 °C
100 ch3°-£}- -ch3 T.L 94-97 °C
101 ch3ohQf- ch3c< -H T.t. 162-163 °C
102 ch3(k_ ch3<t -H T.t. 167-169 °C
103 CH3°X_ -nh2 T.t. 119-120 °C
• · · · • · ·« ··# • · · ·· ·· ···
Příklady 104 až 107
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v přikladu 23-(1) a produkty takto získané se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu k oddělení (ΙΕ,3E)-isomerů ze směsi, které jsou dále zpracovány stejným způsobem jako v příkladu 2 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 25.
Příklad 108
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracuji stejným způsobem jako v příkladu 23-(1) a -(2) a získá se sloučenina uvedená v tabulce 25.
• ft • · · ft
•. · · •« · ftftft • · ftft • ftft ftftft ·· • ftft* • ftft · · • « · ftft ftft
Tabulka 25
Př. ' č. 9 - °K íHj í? ClijO-f V-k^C-OCH, O-Ar
-R Fyzikální vlastnosti
104 -ch2-£) T.t. 120-121 °C monohydrochlorid
105 -c„.<5 T.t. 149-150 °C monohydrochlorid
106 T.t. 162-163 °C monohydrochlorid
107 -N(CH3)2 T.t. 88-89 °C (rozkl.) monohydrochlorid
108 -H T.t. 166-167 °c
• t to · to ««· • · ·« ··· · * • · » ·· ··
Příklady 109 až lil
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 6 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 26.
Příklad 112
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 5 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 26.
Tabulka 26
Př. č. Q V—x 9H3 Q €Η3°'Λ=/\<\ N-R5 \—f 0
-R5 Fyzikální vlastnost i
109 -chhQ monohydrochlorid
110 T.t. 116-117 °Č (rozkl.) monohydrochlorid
111 -CH2-(3N T.t. 118-119 °C (rozkl.) monohydrochlorid»
112 1 ..... -H T.t 74-75 °C (rozkl.) i
·« · ··
Příklady 113 až 116
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 11 a získá se sloučenina uvedená v tabulce 27.
• * ·· *·* · « • · · *· ··
Tabulka 27
Pr. č. CH3°x^^xOCH3 H3C~C.C-OCH3 λ— 0
_R Fyzikální vlastnosti
113 N=\ “O
114 Z=N “v? Ťt. 92-93 °c monohydrochlorid
115 -O T.t. 95-96 °C monohydrochlorid
116
Příklady 117 až 130
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 1-(1) -> (6) a získá še sloučenina uvedená v tabulkách 28 až 29.
* · · ·* · · • · * ·
Tabulka 28
Př. č. φο R1—k.C-OCH3 \=7
kruh A -R! . Fyzikální vlastnosti
117 ch3o-Q>- -H neizolováno
118 cH’°-O— -ch3 neizolováno
119 CH3Ck -H IR: 2958, 1712, 1690, 1605, 1509, 1269, 1034, 786, 694 cnr1
120 -ch3 IR: 3410, 2952, 1706, 1685, 1600, 1510, 1246, 1130, 1047, 788, 695 cm1
121 CH3°\. CH3O^ -ch3' IR: 2944, 1715, 1691, 1560, 1044,789, 694 cm’1
122 ch3o^ cH3cr^ -ch3 IR: 2948, 1710, 1690, 1509,1040, 694 cm’1
123 CH3Ck^ ch3o--(-J— cr''^ -ch3 IR: 2943, 1709, 1692, 1563, 1491, 1325, 1252, 1049, 1001, 853, 789, 694 cm1
• 0 ·0< 0 » 0 «00 ·· 0 • 0 0
00«
0 • 0 0 0 ·
0
Tabulka 29
Př. č. φ9 R1—i^C-OCHj ó
kruh A -Ri f Fyzikální vlastnosti
124 εΗ3Ο-θ— -H T.t. 140-144 °C monohydrochlorid
125 %_ CH3Q—ý— -ch3 T.t. 171-175 °C
126 ch3ox -H IR: 3427, 2949. 1726, 1596, 1511. 1431, 1274, 1155, 1036, 785, 605 cnr1
1127 CH3Os. -ch3 IR: 2944, 1695,1603, 1511, 1433, 1248, 1140, 784,611 cnr1
128 CH3cr^ ~ch3 T.t. 172-174 °C
129 ch3ck ch30-O— CH3O^ -ch3 IR: 2946, 1705, 1600, 1512, 1270, 1150,603 cm ’
130 CH3°b=\ CH3°—^Zy— Cl^ _ch3 ih· .xťwaa ncizolováno
«·· ·♦
Příklady 131 až 144
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu -(2), -(5) a -(6) nebo příkladu 23 a získá se sloučenina uvedená v tabulkách 30 až 31.
í.· ·
• · 4 4.44« • 4 · * · 4 · · · « 4 4 4 » »«« «4 4» 44
Tabulka 30
Př. ... č. ©< ,c-och3 'C-OH II 0
knihA -R1
131 CH3°~dy— -H
132 -CH3
133 -H
134 CH3Ck Ο-θ-Ο- -ch3 I
135 - CH3°\_ O~ ch3o^ -ch3 I
136 CH3°'V_a CH3°-O- -ch3
137 CHjtk _ ch3o-4^— Cl^ -gh3
« · · * ·« · ··· ··· ·
Tabulka 31
Př. č. t1 » \ A/—V^C-OCHj ................ Ν^Λ-^^C-OH Ó
knih A -R’ Fyzikální vlastností
138 Xk ch3o\>- -H
139 °-V, ch3o-Q- -ch3
140 -H
141 ch3ck Ο-θ-Ο- -ch3
142 5_j~ -ch3 T.t. 170-172 °C
143 CH3O^_ CH30-O— -ch3 T.t. 154-160 °C
144 CH3Q^ ch30-O- cK -ch3
• φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φ φ • φ 1
Příklad 145 (1) 3,5-Dimethoxyecetofenon (246 g) a dimethylester (E)-benzylidenjantarové kyseliny (320 g) se rozpustí v terč.butylalkoholu (1300 ml) a při teplotě místnosti se přidá terc.butoxid draselný (168,6 g) a směs se míchá. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a dále se míchá při stejné teplotě po dobu dvou hodin. K reakční směsi se přidá λ · 3J ·(*--* i, -14. * a -K voda (31) a diisopropylether (700 ml a vodná vrstva se oddělí. Ke zbývající organické vrstvě se se přidá voda a -vodná—vrsfe-va—se-oddě-l-í-r—Vodné—v-rstv-y—se-spoj-í— a—hodnota—pH— seupraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý olejovitý produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší a koncentruje za vzniku, oleje 1-methyl-1-(3,5 -dimethoxyfeny1)- 2-methoxykarbony1-3 karboxy-4-fenylbutadienu (580 mg), který je směsí (1Z,3E)-isomerů a (ΙΕ,3E)-isomerů. Olejovitý produkt takto získaný se rozpustí ve směsi diisopropyletheru a hexanu a směs se míchá při teplotě místnosti a vysrážené krystaly se seberou. Ke krystalům se přidá ethylacetát (11) a směs se zahřívá na teplotu okolo 80 °C a zbývající krystaly se seberou filtrací a získá se (ΙΕ,3E)-l-methyl-1-(3,5dime t hoxyf enyl)-2 -me thoxykarbony1-3 -ka rboxy-4-fénylbutadien (stejná sloučenina jako sloučenina v příkladu 135) (117 g).
Matečný louh (filtrát) se koncentruje a ke zbytku se -přidá ethylacetát (700'.ml) a očkuje se (1Z,3E)-isomerem. Směs se míchá a vysrážené krystaly se seberou a získá se (1Z,3E)-1methyl-í-(3/5-dimethoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy4-fenylbutadien (Stejná sloučenina jako sloučenina příkladu 121) (192 g).
(2) (1Z,3E)-1-Methyl-1-(3,5-dimethoxyfenyl)-2metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (487 g) se rozpustí v methylenchloridu (1000 ml) a přidá se N,N-dimethylformamid (1 ml). Ke směsi sě přidá po kapkách oxazolylchlorid (133,3 ml) a směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje • · · * «· • · ··* · • · · · · · · · ·· · ··♦· · · «« a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 1) a po kapkách se při teplotě 0 °C přidá směs triethylaminu (214 ml) a l-amino4-methylpiperazinu (168 mg). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší, koncentruje a zbytek se krystaluje z diisopropyletheru a získá se {1Z,3E)-1-methyl1-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbony]-4-fenylbutadien (490 g).
Výtěžek: 81 %
Teplota tání 117 až 121 °C
-(-3-)—Shora—uvedený-produkt—(-2 68—gj—se—rozpustí—vchloroformu a při teplotě 0 °C se přidá 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (125 ml). Směs še vlije do studeného diethyletheru a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se monohydrochlorid (lZ,3E)-l-me.thyl--l-{3,5dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazinl-yl) aminokarbony]-4-fenylbutadienu (stejná sloučenina jako sloučenina příkladu 147) (278 g).
Výtěžek: 97 %
Teplota tání >234 °C (rozklad)
Příklad 146 (IE,3E)-1-Methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl -3 -karboxy-4 -f enylbutadien (114 g) získaný v příkladu 145-(1) se.suspenduje v terč.butylalkoholu a přidá se terc.butoxid draselný (4 0,1 g) a směs se míchá. Reakční směs se nechá Ochladit na teplotu místnosti a dále se míchá dvě hodiny. Réakcní směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 145 a získá se (ΙΕ,3E)-1-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbónyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (stejná sloučenina jako. sloučenina v příkladu 135) (32 g) a (1Z,3E)1-methyl-1-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl- 3-karboxy4-fenylbutadien (stejná sloučenina jako sloučenina v příkladu 121) (61,5 g) .
• ·
Příklad 147 až 174
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 11 a získá se sloučenina uvedená v tabulkách 32 až 36.
• · 99 • 9 9 · 9 • 9 9 9
9* 99 • 99
• • • - 73 - • to ·♦··*♦· * · · ········ ·· «·· · * · *· · ··· ·· ·· «·
Tabulka 32
? Př. * č. - CH3O^-.OCH3 h3c—L^coor C V^CONHR* ’ ’ — — ........
-R -R' Fyzikální vlastnosti
147 -ch3 i—\ —N N-CH3 V-V T.t. > 234 °C (rozkl.) monohydrochlorid
148 -ch3 —CN~*° T.t. > 200 °C (rozkl.)
149 -čh3 —O~0CH3 : T.t. > 87 °C (rozkl.) monohydrochlorid
I5G -ch3 N(CH3)2 -c5 T.t. > 97 °c (rozkl.) monohydrochlorid
151 -ch3 ,ch3 A T.t. 143-146 °C
to 152 -ch3 —N(CH3)2 T.t. > 218 °C (rozkl.) monohydrochlorid
153 -ch3 —\-ch3 T.t. > 184 °C (rozkl.) monohydrochlorid'
- -......
· w *
* # « *«« · to *« • •to ···# ·>· > · · * · ♦·· ··· f / toto ♦ ··· toto ·· toto Tabulka 36
Př. č. • .......- - · CH3Ox^-^OCH3 H3c—Í^COOCH ^CONHR 3 .....-1
knih B -R Fyzikální vlastnsoti-
V: -
168 h3co s T.t. 91-93 °C monóhydrochlorid
169 <Xk —o T.t. 110-114 °C monohydrochloridi.
170 H3CO-“^^— h3coz -O T.t. 106-112 °C monohydrochlorid
171 <X( ?—\ —n^n-ch3 T.t. 66-70 °C monohydrochloridt
172 h3co—— h3coz • -N^N-GHs T.t. 60-65 °c monohydrochlorid
173 CH3O^_ ch3o'x>—^ —Cn-ch3 T.t. > 124 “C (rozkl·) monohydrochlorid
174 CH3Ck b- CHjO'^ -n^n~ch3 T.t. > 130 °C (rozkl.) , , monohydrochlorid
*
Příklady 175 až 179
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako v příkladu 49 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 37.
Tabulka 37
knih B -R Fyzikální vlastnosti
175 O— — H T.t 201-202 °C
176 H T.t, 196-i 98 °C (rozkl.) monohydrochloriď
1177 O- -ch3 T.t. 105-109 °C monohydrochloriď 1
178 °— -ch3 T.t. 159-160 °C »
179 Γ fy -ch3 T.t. 160-161 °C
ft ft « ft • « • » « * • ft ft · • · ftft • ftft • ft
Příklad 180 (1) Terc.butoxid draselný (14,2 g) se rozpustí v terč.butylalkoholu (120 ml) a po kapkách se přidá roztok
3,5-dimethoxybenzaldehydu (20 g) a dimethylsukeinátu (21,1 g) v‘těťřáhýčřofuřáriu 7’Smě's“šě míchá při teplotě místnosti 30 minut a ke směsi se přidá voda a isopropylether. Vodná vrstva se oddělí a zbývající organická vrstva se dále extrahuje vodou. Vodné vrstvy se spojí a hodnota pH se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý olej ovitý produkt se extrahuje ethylacetátem á extrakt se suší a koncentruje ve za sníženého tlaku a získá Se methylester 4-(3,5-dimethoxyfenyl)-3^karboxy-3-butenové kyseliny (42 g) jako olejovitý produkt.
(2) Shora uvedený produkt se rozpustí v methanolu (200 ml.) a přidá se koncentrovaná kyselina sírová (2 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 13 hodin. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní voda a diethylether. Organická vrstva se sebere, promyje, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo ethylacetát:hexan = 1:4.) a získá se dimethylester (Ej-2-(3,5-dimethoxiybenzyliden) jantarové kyseliny (18,4 g.) .
Výtěžek: 52 %..
(3) Shora uvedený produkt (18,4 g) a 3,5-dimethoxyacetofenon (11,83 g) se rozpustí v terč.butylalkoholu (70 ml) a přidá se terc.butoxid draselný (8,42 g.) a směs se míchá. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a přidá se voda a isopropylether. Vodná vrstva se oddělí a zbývající organická vrstva se extrahuje vodou. Vodné vrstvy se spojí a hodnota pH se upraví na pH 2 až 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý olejovitý produkt še extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá • 9 9 9 9 9
9 9 * · 9 9 • 9 9 9 · φ • 9 · »99 99 * · 9 • 9 ·9
999 9
9
9· 99 isopropylether a sražené krystaly se seberou filtrací a získá se (1Z, 3E) -l-methyl-1- (3.,. 5-dimethoxy fenyl) -2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (4,74 g) .
Výtěžek (17,1 %) .
—(-4) 'Matečný'louň*'Tf’irťřá£j 'sě'kóh'ceňtrujě áke zbytků se přidá isopropylether. Směs se míchá při teplotě místnosti a vysrážené krystaly se seberou a získá se l-methyl-i-(3,53dímetKoxýfeny1)-2^methóxykarbony!- 3 -karboxy-4-(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (9,2 g) ve formě směsi (1Z, 3E)-is.omeru a (1E,3E)-isomeru.
-'Výběžek-37173-:
(5,) Shora uvedená směs (9,0 g) se suspenduje v terč.butylalkoholu. (5.0 ml) a přidá se terc.butoxid draselný (2,51 g). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a potom se okyselí přidáním vody a 12N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se suší a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diisopropylether (30 ml.) a směs se míchá při teplotě 0 °C. Vysrážené krystaly sé seberou.a získá se (1Z,3É)-1-methyl1-(3,5-diméthoxyfényl)-2-methoxykarbonyl-3-karboxy-4(3,5-dimethoxyfenyl)butadien (3,6 g).
Výtěžek: 13,0 %
Teplota tání 137 až 147 °C IR: 1724., 1670, 1591, 1423, 1206, 1156 cm, ^1 (6) (1Z, 3E)-1-Methyl-l-(3,5,-dime thoxy f enyl)-2- , methoxykarbonyl-3-karboxy-4- (3,5 - dime thoxy.f enyl) butadien (1,70 g) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přidá se katalytické množství N,N-dimethylformamidu a oxalylchlorid (0,4 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a reakčni směs se koncentruje. Ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (20 ml) a směs se přidá po kapkách do roztoku 1-methylpiperazinu (462 mg) a triethylaminu (0,65 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po « · φ · r » » · • · Φ « · · · • · · * ·· « * · · · · *
Q Ί · · · · · · ·· *- Ol »· · ··♦ ·« Μ «» dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se sebere. Zbývající vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší a koncentrují. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform:methanol = 30:1) a získá se (lŽ',’3E)-l’-methýlrl-T3,’'5Tdiměthoxýfěňýlj-2-........
methoxykarbony1- 3 -(4-methylpiperaz in-1-yl)karbony1-ΙΟ, 5-dimethoxyf enyl) butadien (2,0 g).
Výtěžek: 99,2 %
IR: 1727, 1591, 14.25, 1200, 1155 cni1 (7j Shora uvedený produkt (2,0 g) se rozpustí-v chloroformu (10 ml) a při teplotě 0 °C se přidá 4N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (1,05 ml) a směs se míchá po několik minut. K reakční směsi se přidá dimethyether a směs se míchá. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se monohydrochlorid (1Z., 3E) -1-methyl-l- (3,5-dimethoxyfenyl) - 2methoxykarbony1- 3 -(4-methylpipěťaz in-l-yl)karbonyl-4(3,5-dimethoxyfenyl)butadienu (1,70 g). Struktura a fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 38.
Výtěžek: 79,5 %
Teplota tání >133 °C (rozklad)
IR: 3436, 1725, 1591, 1425, 1206, 1156 cm1
Příklady 181 až 183
Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují stejným způsobem jako, v příkladu 180 a získají se sloučeniny uvedené v tabulce 38.
• » ·
Tabulka 40 «« · · • · · • · · fe · · • fefe ·♦ • · * » • * ·* ··* · · fefe · ♦ fe ··
· ·· ··· 9 ’
9 <
·· · ·
- 85 -·· ·
Průmyslová využitelnost
Butadienový derivát l-a, amidobutadienový derivát l-b a pyrrolidinový derivát 2 podle vynálezu a jejich farmaceuticky využitelná sůl vykazují vynikající inhibiční aktivitu vůči PAI-1 a proto jsou užitečné k profylaxi a léčbě různých trombusů, jako infarkt myokardu, intra-atrinální_____ trombus a atriální fibrilace, arteriálni skleróza, angína pectoris, mrtvice, plicní infrakt, hluboký venózní. trombus (DVT), syndrom roztroušené intravaskulární koagulace . (DIC), _diabe.tické-komplikace.,_restenóza-po-perkutánní—trans-luminá-l-n-íkoronární angioplastice (PTCA) atd.
Vedle toho sloučeniny podle vynálezu l-a, l-b a 2 vykazují vynikající biologickou dostupnost, bezpečnost jako léčivo a stabilitu a proto vykazují nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost jako léčivo. Zejména ze sloučenin l-b sloučeniny mající trans(E)-konfiguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu B a cis (Zj-konfiguraci založenou na dvojné vazbě vázané ke kruhu A vykazují (i) vysokou rozpustnost ve vodě, (ii) vysokou stabilitu k metabolismu v játrech, (iii) nízkou toxicitu v játrech a chromosomu., (iv) vysokou stabilitu proti světlu.

Claims (21)

1. Butadienový derivát obecného 1-a:
kde kruh A je substituovaná nebo nésubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh., který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B jé substituovaná nebo nésubstituovaná heterocyklická Skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, jedna ze skupiny: -GOR22 a skupiny: -COR42 je karboxylová skupina a další je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována, s tím, že oba kruhy A a B nejsou· současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxybenzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nésubstituovaná heterocyklická Skupina nebo alespoň jeden ze symbolů R a R je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologicky přijatelná • ·
BB
ΒΒ Β
I · ΒΒ ΒΒΒΒ 4 « Β « • Β ΒΒ sůl.
2. Amidobutadienový derivát obecného vzorce 1-b:
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a- atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší aikylendíoxyskupinu a di-nižší alkýlaminoskupinu,
R a R jsou stejné nebo různé á každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, jedna ze skupiny: -COR33 a skupiny: -COR43 je amidovaná karboxylová.skupina a další je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována nebo amidovaná karboxylová skupina, s tím, že obá kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxyběnzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň jeden ze symbolů R1 a R3 je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologický 'přijatelná sůl.
» » Φ φ ·
- 88 :
ΦΦ φ φφ « « φφφ» φφφ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ • φ · φφφ φφφ φφ φφ φφ
3. Amidobutadienový derivát podle nároku 2, kde skupina: -COR33 je esterifikovaná karboxylová skupina a skupina -COR43 je amidovaná karboxylová skupina nebo jeho farmaceuticky -přijatelná sůl.
4. Amidobutadienový derivát podle kteréhokoliv nároku 2 a 3, kde^skupina” - COR* 4 3“ j'a~karbamoy lóvᔚkupina, která”mužě”Byt případně substituována 1 nebo 2 skupinami vybranými ze t souboru, který zahrnuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou .-řen-y-l-ovou— s-k-up-i-nu—su-bs-fe-i-feuov-anou—nebo-nesubs-t-i-fcuovanouaminoskupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou dusík obsahující hěterocyklickou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
5Amidobutadienový derivát podle kteréhokoliv nároku 2, 3a 4, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje alkoxy skup i nu., nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižší álkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je dusík obsahující heteromonocyklická skupina, benzenový kruh nebo nižší alkyleňdioxy-substituovaný benzenový kruh nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl..
6. Amidobutadienový derivát podle kteréhokoliv nároku 2, 3,
4 a 5., kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší t alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižší álkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, benzenový kruh nebo nižší alkyleňdioxy-substituovaný benzenový kruh, R je nižší alkylová skupina a R je atom vodíku, skupina: -COR33 je nižší alkoxykarbonylová skupina nebo nižší alkoxysubstituovaná nižší alkoxykarboňylová skupina, skupina: -COR43 je karbamoylová skupina subsituovaná jednou skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje
44 * 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 44
4 4 4« ·»· 4 V
4 4 4 4 4 4
44444 44 44
4 4 4
4 4»
CO-N^) pyridylovou skupinu, oxosubstituovanou pyridylovou skupinu, aminosubstituovanou pyridylovou skupinu, nižší alkoxy-substituovanou pyridylovou skupinu, nižší alkyl-substituovanou piperidylovou skupinu, nižší alkyl-substituovanou piperazinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou a oxoskupinou, nižší alkyl-substituovanou isoxazolylovou__ ' skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyridyl-substituovanou nižší-alkylovou. .skupinu, , ..... .....
* oxosubstituovanou pyridyl-nižší alkylovou skupinu, di-nižší --a-l-k-y-l-f enylovou— skupi-nu-,—mor-fo-l-i-nof-eny-l-ovou—skup-i-nu-,—n-i-žš-í-alkylpiperazinylkarbonylfenylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu a di-nižší alkylaminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce:
kde kruh (a) je substituovaná nebo nesubstituovaná 5- nebo
6-členná dusík obsahující heteromonocyklická skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Amidobutadienový derivát podle kteréhokoliv nároku 2, 3,
4 a 5 a 6 kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje methoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyškupinu, dimethylaminoskupinu a atom chloru, R1 je methylová skupina skupina: -CQR33 je methoxykarbonylová . skupina, isopropyloxykarbonylová skupina nebo
2-methoxyethoxykarbonylová skupina, skupina: -COR43 je karbamoylová skupina případně subsituovaná jednou skupinou vybranou že souboru, který zahrnuje pyridylmethylovou skupinu, 2-aminopyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, i-oxopyridylovou skupinu, 4-methylpiperazihylovou skupinu,
4-methy1-4 -oxopiperazinylovou .skupinu,
1-methylpiperidylovou skupinu, 5-methylisoxazolylovou skupinu, 3-pyrazolylovou skupinu, l,3,4-triazolylovou skupinu, 1-oxópyridylmethylovou skupinu, fl « flfl · • ♦ • fl • · fl · • · a· flfl f « « » flflflfl flflflfl · • · · flfl ·· dimethylaminomethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu a dimethylaminovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.
8. P.yrrolidinový derivát obecného vzorce 2:
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který muže být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
R5 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina, s tím, že oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxybenzeriový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň jeden ze symbolů R a R je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologicky použitelná sůl.
9. Pyrrolidinový derivát podle nároku 8, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný skupinou vybranou ze Souboru, který zahrnuje alkdxýskupíňú, ňiťróškupihu', hydroxy skup inu-,·..........di-nižší alkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je dusík , obsahující heteromonocyklická skupina, benzenový kruh nebo .nižší alkylendioxy-substituovaný benzenový kruh nebo jeho > farmaceuticky přijatelná sůl. * 11
10. Py rrol idinový derivát podle nároku-8~a— 9~kde-kruh—Á~j-ebenzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu a atom halogenu, kruh B je pyridinový kruh, benzenový kruh nebo alkylendioxy-substituovaný kruh, R1 je nižší alkylová skupina, R2 je atom halogenu, R5 je pyridyl-substituovaná nižší alkylová skupina, di-nižší alkylamino-nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, di-nižší alkylaminová skupina nebo nižší alkyl-substituovaná piperazinylová skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Pyrrolidinový derivát podle nároku 8, 9 a 10, kde kruh A je benzenový kruh substituovaný dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje methoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, dimethylaminoskupinu a atom chloru, R1 je methylová skupina,
R5 je atom vodíku, pyridylmethylová skupina, ř dimethylaminoethylová skupina, hydroxyethylová skupina, dimethylaminová skupina nebo 4-methylpiperazinylová skupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Amiddbutadienóvý derivát podle kteréhokoliv nároku 2, 3,
4, 5, 6 a 7, kde konfigurace založená na dvojné vazbě vázané » · ·· fe·· fe 4 • · 1 fefe fefe • •fe * fefefefe • fefe · · » “fe fe ··♦ ·· ke kruhu B je trans (E)-konfigurace a konfigurace založená na dvojné vazbě vázané ke kruhu A je cis(Z)-konfigurace nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Pýrrolidinový derivát podle kteréhokoliv nároku 8, 9, 10 ......~*a ii, 'kde 'kofigúrac~e~ založená _ňá'dvojné' Vazbě^ážaňe kě”kruhu
B je trans(E)-konfigurace nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Amidobutanóvý derivát podle nároku 2, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje________________ <TŽ73'Ej~l ”meEKyl~l~{'3T5VčJimethoxyf enyl“)~2 -methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4fenylbutadien, (1Z, 3E)-1-methyl-1-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butadien, (1Z., 3E) -1-methyl-l- (3,5-dimethoxyfenyl) -2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridylmethyl)aminokarbonyl]-4fenylbutadien, (1Z,3E)-i-methyl-1-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2methoxykarbonyl-3- [N- (3-pyrldylmethyl)aminokarbonyl] -4ťenylbutadien, a (1Z,3E)-1-methyl-l-(3-chlor-4,5-dimethoxyfenyl)-2methoxykarbonyl-3-aminokarbonyl]-4-(4-pyridyl)butadien hebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
15. (1Z,3E)-l-Methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)- 2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-methylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4fenylbutadien nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. (1Z,3E)-l-Methyl-1-(3,5-dimethúxyfenyl)-2-methoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-methy1endioxyfenyl)butadien nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Pýrrolidinový derivát podle nároku 8, který je vybrán ze « W 9 · VV V
Β B · · B ·· « · ♦ · · »B« B B
Β Β Β Β B ♦ «ΒΒ »· ·« BB souboru, který zahrnuje (3Z,4E)-3-(3,5-dimethoxy-a-methylbenzyliden)-4benzyliden-1-(4-pyridylměthyl)pyrrolidin-2,5-dion,
C3Z, 4E) -3- (3-chlor-4,S-dimethoxy-a-methylbenzyliden) 4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion, :(3Z/4'E)'-3-'t3-methoxy^'4-'cyklop'eThCyroxy-cř:7mě'tKýT'běnžyričiěňr-'~’·'™
4-(4-pyridylmethyliden)pyrrolidin-2,5-dion, (3Z,.4E.) -3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxy-a7methylbenzyliden) 4-(4-pyridylmethyliděn)pyrrolidin-2/5-dión, a (3Z,4E)-3-(3,S-dimethoxy-a-methylbenzyliden)4- (4-pyridy 1 tne t hy liden)pyrrolidin-2,5-dion neb o j_e j ich____ fafrmaceutTcky-přijaťeďná-sůdx
18. Způsob přípravy butadienového derivátu obecného vzorce
1-a kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší aikylendíoxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R a R jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku • to nebo nižší alkylová skupina, jedna ze skupiny: -COR32 a skupiny: -COR42 je karboxylová skupina a další je karboxylová .skupina, která může být případně esterifikována, s tím, že oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový -k-ruh -a-když -kruh—A-j e·- -t-ri -nižší—'alkoxybenzenový’ —— kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň jeden, ze symbolů R1 a R2 je nižší alkylová skupina, nebo jeho fáňriakologičky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se zpracuje diesterová sloučenina obecného vzorce 4 kde kruh A, kruh B, R1 a R2 jsou stejné jak je definováno shora a skupina: -COR31 a skupina·. -COR41 jsou stejné nebo různé a každá znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, kyselinou nebo bází, a je-li to nezbytné, následovně se produkt převede na farmakologicky přijatelnou sůl.
19. Způsob přípravy am-idobutadienového derivátu obecného vzorce 1-b:
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo ríesúbs t itůóvánou ’ ami nos kup iríu ~a_á tom haldgenu7'' >kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou zejsouboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkýlendioxyskupinu a d.ijLniJší alkyXáminpskup.inu,„
R a R jsou stejné nebo různé a každý je atom voďíku nebo nižší alkylová skupina, jedna ze skupiny: -COR22 a skupiny: -COR42 je amidovaná karboxylová skupina a další je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována nebo amidovaná karboxylová skupina, s tím, že óba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-nižš-í alkoxybenzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná r
o Ί 9 heterocyklická skupina nebo alespoň jeden ze symbolu R a R je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologicky přijatelné soli, vyznačující se tím, že reaguje butadieňová sloučenina obecného vzorce 1-a:
kde kruh A, kruh B, R1 a R2 jsou stejné jak je definováno * 9 · · * · ·
9 · · ♦ 44 · 9 · ·«· 499
44 4· 99 9 9
79 - 42* shora, jedna ze skupiny: -COR a skupiny: -COR je karboxylová skupina a další je karboxylová skupina, která může být případně esterifikována nebo její sůl nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce 5 — —kde --R-4-0 —j e- subs t i tuovaná—nebo-ne subs t-i tuovaná™aminoskup ina-,—aje-li to nezbytné následuje převedni produktu na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
p
20. Způsob přípravy pyrrolidinového derivátu obecného vzorce 2 :
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být
- případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, r5 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná * · · fl· · · fl alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina, s tím, že oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-nižší alkoxyb&nzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebonešubsťituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň jeden ze symbolu R a R je nižší alkylová skupina, nebo jeho farmakologicky použitelné soli.,, v y z. n a č ,.u j i. c i s e t ^í m, že se podrobí sloučenina obecného vzorce 1-c:
(1-c) kde kruh A, kruh B, R1 a R2 jsou stejné jak je definováno shora, jedna ze skupiny: -COR24 a skupiny: -C0R44 je karboxylová skupina, která muže být případně esterifikovaná a ostatní je karbamoylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkyl-substituovaná karbamoylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná amino-substituovaná karbamoylová skupina nebo- substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina-substituovaná karbamoylová skupina nebo její sůl, intramolekulární cyklizační reakci a je-li to .nezbytné, následuje přeměna produktu na farmaceuticky přijatelnou sul.
21. Způsob přípravy pyrrolidinového derivátu obecného vzorce
2-b:
kde kruh A je substituovaná nebo nesubstituovaná___
Hěterocykriclcá-skupina nebčTbenzenový-křuhj který-muže-Byt případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hifroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu a atom halogenu, kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo benzenový kruh, který může být případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu a di-nižší alkylaminoskupinu,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každý je atom vodíku nebo nižší alkylová Skupina,
R51je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná dusík obsahující heterocyklická skupina, s tím, že.oba kruhy A a B nejsou současně nesubstituovaný benzenový kruh a když kruh A je tri-riižší alkoxybenzenový kruh, potom kruh B je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo alespoň jeden ze symbolu R a R je nižší alkylová skupin, nebo jeho farmakologicky použitelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 2-a:
9 *· kde kruh A, kruh B, R1 a R2 jsou stejné jak je definováno šHořa~ňel30~j~éj'í^sůi—se-s-ÍPučeninou-obecného-y-zoEGe—3R51-X (3) kde R51 je stejný jak je definováno shora a X znamená reaktivní zbytek, je-li to nezbytné, následuje přeměna produktu na farmaceuticky přijatelnou sul.
CZ19983082A 1996-03-29 1997-03-26 Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy CZ294219B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7786696 1996-03-29
JP2858197 1997-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ308298A3 true CZ308298A3 (cs) 1999-01-13
CZ294219B6 CZ294219B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=26366717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983082A CZ294219B6 (cs) 1996-03-29 1997-03-26 Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6248743B1 (cs)
EP (1) EP0889879B1 (cs)
KR (1) KR100296166B1 (cs)
CN (1) CN1125046C (cs)
AR (1) AR006408A1 (cs)
AT (1) ATE219055T1 (cs)
AU (1) AU711525B2 (cs)
BR (1) BR9708461A (cs)
CA (1) CA2250391C (cs)
CO (1) CO4780021A1 (cs)
CZ (1) CZ294219B6 (cs)
DE (1) DE69713308T2 (cs)
DK (1) DK0889879T3 (cs)
ES (1) ES2178766T3 (cs)
HK (1) HK1015762A1 (cs)
HU (1) HUP9902650A3 (cs)
ID (1) ID16405A (cs)
IL (1) IL125654A0 (cs)
MY (1) MY118876A (cs)
NO (1) NO313280B1 (cs)
PL (1) PL329118A1 (cs)
PT (1) PT889879E (cs)
RU (1) RU2167863C2 (cs)
SK (1) SK283634B6 (cs)
TW (1) TW445255B (cs)
UA (1) UA51702C2 (cs)
WO (1) WO1997036864A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6229698A (en) * 1997-02-21 1998-09-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
WO2003004473A1 (fr) * 2001-07-03 2003-01-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nouveaux derives de butadiene, leur procede de preparation et les intermediaires pour leur synthese

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043150A1 (en) * 1980-06-24 1982-01-06 Akzo N.V. Pharmaceutical 2,3 -bis-hydroxybenzyl butane derivatives
DE69023865T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Wako Pure Chem Ind Ltd Fulgimidderivate.
AU658271B2 (en) * 1992-03-26 1995-04-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Butadiene derivatives and process for preparing the same
EP0563789B1 (de) * 1992-03-30 1995-05-17 kabelmetal electro GmbH Vorrichtung zur Signalübertragung zwischen zwei relativ zueinander bewegbaren Endstellen

Also Published As

Publication number Publication date
MY118876A (en) 2005-02-28
PL329118A1 (en) 1999-03-15
AU2176297A (en) 1997-10-22
SK283634B6 (sk) 2003-11-04
EP0889879B1 (en) 2002-06-12
NO313280B1 (no) 2002-09-09
DE69713308D1 (de) 2002-07-18
DE69713308T2 (de) 2002-11-07
HUP9902650A2 (hu) 1999-11-29
NO984525L (no) 1998-09-28
DK0889879T3 (da) 2002-09-09
UA51702C2 (uk) 2002-12-16
TW445255B (en) 2001-07-11
BR9708461A (pt) 1999-04-13
AU711525B2 (en) 1999-10-14
KR100296166B1 (ko) 2001-08-07
CA2250391C (en) 2003-02-11
US6248743B1 (en) 2001-06-19
RU2167863C2 (ru) 2001-05-27
NO984525D0 (no) 1998-09-28
ES2178766T3 (es) 2003-01-01
ID16405A (id) 1997-09-25
PT889879E (pt) 2002-09-30
WO1997036864A1 (en) 1997-10-09
CO4780021A1 (es) 1999-05-26
IL125654A0 (en) 1999-04-11
CN1214678A (zh) 1999-04-21
CZ294219B6 (cs) 2004-10-13
CN1125046C (zh) 2003-10-22
SK133598A3 (en) 1999-04-13
ATE219055T1 (de) 2002-06-15
HUP9902650A3 (en) 2003-06-30
KR19990087493A (ko) 1999-12-27
AR006408A1 (es) 1999-08-25
HK1015762A1 (en) 1999-10-22
EP0889879A1 (en) 1999-01-13
CA2250391A1 (en) 1997-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100626605B1 (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
ES2219894T3 (es) Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.
JP2002509924A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類
WO1999016747A1 (fr) Derives sulfonyle
HUT63624A (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5622967A (en) Quinolone carboxamide Calpain inhibitors
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
JP2000281654A (ja) イソキノリン誘導体
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
CA3127268A1 (en) Heterocyclic derivatives
AU2044401A (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US6759428B2 (en) Indole nitriles
ES2225884T3 (es) Nuevos derivados naftiridina.
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
CZ308298A3 (cs) Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy
AU714597B2 (en) 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
JPH10114744A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤
JP3237107B2 (ja) ブタジエン誘導体及びその製法
JPH10130241A (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
US7087606B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
JP3174767B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
WO2003004473A1 (fr) Nouveaux derives de butadiene, leur procede de preparation et les intermediaires pour leur synthese
JPH11189530A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060326