JP3237107B2 - ブタジエン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なブタジエン
誘導体及びピロリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血栓（ｔｈｒｏｍｂｕｓ）とは、生体の
心臓・血管内において血液が凝固する現象をいうが、血
栓によって血管腔は狭窄又は閉塞をきたすために、その
血管支配下の組織は循環障害を受けて壊死又は浮腫をお
こし、心筋梗塞、心房細動における心房内血栓、動脈硬
化症、狭心症、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症（Ｄ
ＶＴ）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、糖尿性合併症、
経皮的経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等の種
々の疾病を惹起することは良く知られている。

【０００３】血栓の形成には、血管壁の性状の変化・血
流の緩徐加・血漿成分の変化などが関与するものと考え
られており、血栓の構成成分としては血小板・赤血球・
白血球・フィブリン（ｆｉｂｒｉｎ；線維素）等があ
る。

【０００４】多くの場合、生体内では生じた微小血栓を
溶解するため、二次的に線維素溶解現象（線溶系）の亢
進が生じる。具体的には、不活性な前駆体物質であるプ
ラスミノーゲン（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ）が、その特
異的活性作用を有するプラスミノーゲンアクチベーター
（ＰＡ；組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−
ＰＡ）・ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ
ー（ｕ−ＰＡ）等の総称）によって、プラスミン（ｐｌ
ａｓｍｉｎ；主に血漿中に存在する蛋白質分解酵素）へ
変換され、このプラスミンがフィブリンのポリペプチド
鎖のリジン結合部を切断することによって、血栓を溶解
する。一方、ＰＡの活性は、その特異的インヒビターで
あるタイプ１ プラスミノーゲン アクチベーター イ
ンヒビター（ＰＡＩ−１）によって制御されている。

【０００５】従って、線溶系の活性は、主に血管内皮細
胞から分泌されるＰＡとＰＡＩ−１の量的バランスによ
って決定され、細胞でのＰＡＩ−１産生の増減やＰＡＩ
−１分子自体の活性の変動が、直ちに血液中の線溶系の
活性に反映される。

【０００６】言い換えれば、血管内皮細胞に作用して、
ＰＡＩ−１或いはその産生を阻害し、ＰＡ活性を増加さ
せることにより、上記疾患に代表される血栓性疾患の予
防・治療が可能となると考えられる。

【０００７】このため従来から、ｔ−ＰＡ、ｕ−ＰＡ、
ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が血栓防止に広く用い
られているが、これらの薬剤は血中で速やかに分解して
薬効を消失し、また、非経口投与でしか医薬用途に供し
えない難点がある。

【０００８】一方、抗血栓薬として、例えば欧州公開特
許５６３７９８には、３−［（Ｅ）−ベンジリデン］−
４−［（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン］−２，５−ピロリジンジオン及び（Ｅ）−２−
［（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン］−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステルが記載されているが、これらの化合物はバイオア
ベイラビリティー、安全性、安定性の点で問題がある。
具体的には、（１）水溶性が低い、（２）肝臓で容易に
代謝される、（３）肝臓及び染色体に対する毒性があ
る、（４）光に対し不安定である、という解決すべき課
題がある。

【０００９】また、ヌーボウ・ジャーナル・デ・キミー
（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬＤＥ ＣＨＩＭＩ
Ｅ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３−４１８頁（１９
７７）には、電解質還元反応の生成物としてベンジリデ
ンコハク酸が開示されているが、該化合物の薬理活性は
なにも知られていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述した課
題を解決する新規なブタジエン誘導体及びピロリジン誘
導体を提供するものである。また、本発明はこのような
新規化合物の製法をも提供するものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者等は、鋭意研究の結果、ＰＡＩ−１の産生を阻害
し、優れた抗血栓作用を有する新規なブタジエン誘導体
及びピロリジン誘導体を見出して本発明を完成した。

【００１２】すなわち、本発明は、一般式（１−ａ）

【００１３】

【化１３】

【００１４】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は低
級アルキル基を表し、基−ＣＯＲ³²及び基−ＣＯＲ
⁴²は、一方がカルボキシル基、他方がエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を表わす。但し、環Ａ及び環
Ｂが同時に非置換ベンゼン環であることはなく、環Ａが
トリ低級アルコキシベンゼン環の場合は、環Ｂが置換若
しくは非置換複素環であるか、或いはＲ¹及びＲ²の少な
くとも一方が低級アルキル基である。）で示されるブタ
ジエン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩、一般式
（１−ｂ）

【００１５】

【化１４】

【００１６】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は低
級アルキル基を表し、基−ＣＯＲ³³及び基−ＣＯＲ
⁴³は、一方がアミド化されたカルボキシル基、他方がエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基又はアミド化
されたカルボキシル基を表わす。但し、環Ａ及び環Ｂが
同時に非置換ベンゼン環であることはなく、環Ａがトリ
低級アルコキシベンゼン環の場合は、環Ｂが置換若しく
は非置換複素環であるか、或いはＲ¹及びＲ²の少なくと
も一方が低級アルキル基である。）で示されるアミドブ
タジエン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩、及び一
般式（２）

【００１７】

【化１５】

【００１８】（式中、環Ａは置換若しくは非置換複素
環、又は低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環、環Ｂは置換若しくは非置換複素環、又は低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基及びジ低級アルキル
アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は低
級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基又は
置換されていてもよい含窒素複素環式基を表わす。但
し、環Ａ及び環Ｂが同時に非置換ベンゼン環であること
はなく、環Ａがトリ低級アルコキシベンゼン環の場合
は、環Ｂが置換若しくは非置換複素環であるか、或いは
Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が低級アルキル基であ
る。）で示されるピロリジン誘導体又はその薬理的に許
容し得る塩に関する。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明のブタジエン誘導体（１−
ａ）、アミドブタジエン誘導体（１−ｂ）及びピロリジ
ン誘導体（２）中、環Ａ及び環Ｂの置換若しくは非置換
複素環としては、ピリジン環、ピリミジン環等の５〜６
員含窒素単環式複素環等が挙げられ、これらの複素環の
置換基としては、例えば、オキソ基、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

【００２０】また、環Ａのベンゼン環上の置換基のう
ち、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、アルコキシ
基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキ
シ基等の低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基等の低
級アルキレンジオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シ
クロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のシ
クロアルキルオキシ基が挙げられるが、メトキシ基、シ
クロペンチルオキシ基が好ましく、置換されていてもよ
いアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等が挙げられるが、塩素原子が好まし
い。

【００２１】環Ｂのベンゼン環上の低級アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオ
キシ基、ブトキシ基等が挙げられるが、メトキシ基が好
ましい。また、環Ｂのベンゼン環上の低級アルキレンジ
オキシとしては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレ
ンジオキシ基などがあげられ、ジ低級アルキルアミノ基
としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基などがあげられる。

【００２２】Ｒ¹又はＲ²で示される低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基等が挙げられるが、とりわけ、メチル基が
好ましい。

【００２３】基−ＣＯＲ³²、基−ＣＯＲ⁴²、基−ＣＯＲ
³³及び基−ＣＯＲ⁴³がエステル化されたカルボキシル基
である場合、当該エステル残基としては、メチル基、エ
チル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基等の低
級アルキル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル
基等の低級アルコキシ基置換低級アルキル基等が挙げら
れるが、メチル基、イソプロピル基、２−メトキシエチ
ル基等が好ましく、とりわけメチル基が好ましい。基−
ＣＯＲ³³及び基−ＣＯＲ⁴³がアミド化されたカルボキシ
ル基である場合、このような基としては、置換されてい
てもよいアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいアミノ基及び置換されていて
もよい含窒素複素環から選ばれる基でモノ若しくはジ置
換されていてもよいカルバモイル基、あるいは式：

【００２４】

【化１６】

【００２５】で示される基であって、式中の環（ａ）が
置換されていてもよい５又は６員含窒素単環式複素環で
ある基が挙げられる。

【００２６】ここで、基−ＣＯＲ³³、基−ＣＯＲ⁴³及び
Ｒ⁵における置換されていてもよいアルキル基として
は、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ブチル基等）、ピリジル−又は１−オキ
ソピリジル−低級アルキル基（例えば、ピリジルメチル
基、ピリジルエチル基、１−オキソピリジルメチル基
等）、ピペラジニル低級アルキル基（例えば、ピペラジ
ニルメチル等）、ピペリジル低級アルキル基（例えば、
ピペリジルメチル等）、ヒドロキシ低級アルキル基（例
えば、ヒドロキシエチル基等）、ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基（例えば、ジメチルアミノエチル基、ジ
エチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基等）等
があげられ、置換されていてもよいフェニル基として
は、フェニル基、ジ低級アルキルアミノフェニル基（例
えば、ジメチルアミノフェニル基等）、モルホリノフェ
ニル基、低級アルキルピペラジニルカルボニルフェニル
基（例えば、メチルピペラジニルカルボニルフェニル基
等）などがあげられ、置換されていてもよいアミノ基と
しては、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基（例えば、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、モルホリノ
低級アルキルアミノ基（例えば、モルホリノメチルアミ
ノ基等）等が挙げられ、置換されていてもよい含窒素複
素環としては、アミノ基、低級アルコキシ基およびオキ
ソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン
環、低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置
換されていてもよいピペラジン環、低級アルキル基で置
換されていてもよいピペリジン環、低級アルキル基で置
換されていてもよいイソオキサゾール環、ピラゾール
環、トリアゾール環、ピリミジン環等の５または６員含
窒素単環式複素環等が挙げられる。

【００２７】また、環（ａ）で示される含窒素複素単環
式基としては、例えば、ピペラジニル基、ピペリジル
基、モルホリニル基、ピラゾリル基等の５又は６員含窒
素複素単環式基があげられるが、これらの複素単環式基
はアミノ基、低級アルキル基等で置換されていてもよ
い。

【００２８】好ましい化合物（１−ａ）としては、基−
ＣＯＲ³²がエステル化されたカルボキシル基であり、基
−ＣＯＲ⁴²がカルボキシル基である化合物が挙げられ、
好ましい化合物（１−ｂ）としては、基−ＣＯＲ³³がエ
ステル化されたカルボキシル基であり、基−ＣＯＲ⁴³が
アミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられ
る。

【００２９】他の好ましい化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）としては、環Ａがアルコキシ基、ニトロ
基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基で置換されたベンゼン環、環Ｂが
５〜６員含窒素単環式複素環、ベンゼン環又は低級アル
キレンジオキシ基置換ベンゼン環である化合物が挙げら
れ、より好ましい化合物としては、環Ａが低級アルコキ
シ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ
基及びハロゲン原子から選ばれる基でジ又はトリ置換さ
れたベンゼン環、環Ｂがピリジン環、ベンゼン環又は低
級アルキレンジオキシ基置換ベンゼン環、Ｒ¹が低級ア
ルキル基、Ｒ²が水素原子である化合物が挙げられる。

【００３０】また、より好ましい化合物（１−ｂ）とし
ては、基−ＣＯＲ³³が低級アルコキシカルボニル基又は
低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基、基
−ＣＯＲ⁴³がピリジル基、オキソ基置換ピリジル基、ア
ミノ基置換ピリジル基、低級アルコキシ基置換ピリジル
基、低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基
置換ピペラジニル基、低級アルキル基及びオキソ基で置
換されたピペラジニル基、低級アルキル基置換イソオキ
サゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基置換低級アルキル基、オキソ基置換ピリジル−低級ア
ルキル基、ジ低級アルキルフェニル基、モルホリノフェ
ニル基、低級アルキルピペラジニルカルボニルフェニル
基、ヒドロキシ低級アルキル基およびジ低級アルキルア
ミノ基から選ばれる基でモノ置換されていてもよいカル
バモイル基、あるいは式：

【００３１】

【化１７】

【００３２】で示される基であって、式中の環（ａ）が
置換されていてもよい５又は６員含窒素単環式複素環で
ある基である化合物が挙げられ、より好ましい化合物
（２）としては、Ｒ⁵がピリジル基置換低級アルキル
基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アル
キル基置換ピペラジニル基である化合物が挙げられる。

【００３３】さらに好ましい化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）としては、環Ａがメトキシ基、シクロペ
ンチルオキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジメチルア
ミノ基及び塩素原子から選ばれる基でジ又はトリ置換さ
れたベンゼン環、Ｒ¹がメチル基である化合物が挙げら
れる。

【００３４】また、さらに好ましい化合物（１−ｂ）と
しては、基−ＣＯＲ³³がメトキシカルボニル基、イソプ
ロピルオキシカルボニル基又は２−メトキシエトキシカ
ルボニル基、基−ＣＯＲ⁴³がピリジル基、２−アミノピ
リジル基、１−オキソピリジル基、４−メチルピペラジ
ニル基、４−メチル−４−オキソピペラジニル基、１−
メチルピペリジル基、５−メチルイソオキサゾリル基、
３−ピラゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、ピリ
ジルメチル基、１−オキソピリジルメチル基、ジメチル
アミノエチル基、ヒドロキシエチル基及びジメチルアミ
ノ基から選ばれる基でモノ置換されていてもよいカルバ
モイル基である化合物が挙げられ、さらに好ましい化合
物（２）としては、Ｒ⁵が水素原子、ピリジルメチル
基、ジメチルアミノエチル基、ヒドロキシエチル基、ジ
メチルアミノ基又は４−メチルピペラジニル基である化
合物が挙げられる。

【００３５】本発明の目的化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）には、２つの二重結合に基づく４種の幾
何異性体が存在し、本発明はこれらの異性体及びその混
合物のいずれをも含むものである。

【００３６】また、本発明の目的化合物（１−ａ）、
（１−ｂ）及び（２）には、環Ａ、環Ｂ、基−ＣＯ
Ｒ³²、基−ＣＯＲ³³、基−ＣＯＲ⁴²若しくは基−ＣＯＲ
⁴³における置換基又はＲ⁵の種類によっては、不斉炭素
に基づく光学異性体も存在しうるが、本発明はこれらの
異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。

【００３７】４種の幾何異性体のうち、好ましい化合物
は、環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何異性がトラン
ス（Ｅ）である化合物が好ましく、このうち更に、環Ａ
が結合した二重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）であ
る化合物がより好ましい。

【００３８】本発明の目的化合物のうち好ましい化合物
は、化合物（１−ｂ）及び（２）であるが、このうち化
合物（１−ｂ）がとりわけ好ましい。

【００３９】本発明の目的化合物（１−ｂ）のうち特に
好ましい物としては、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１
−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカル
ボニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン、
（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−
（４−ピリジル）アミノカルボニル］−４−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）ブタジエン、（１Ｚ，３
Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−ピリ
ジルメチル）アミノカルボニル］−４−フェニルブタジ
エン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３−クロロ
−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノカルボ
ニル］−４−フェニルブタジエン及び（１Ｚ，３Ｅ）−
１−メチル−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−アミノカルボ
ニル−４−（４−ピリジル）ブタジエン等が挙げられ
る。

【００４０】本発明の目的化合物（２）のうち特に好ま
しい物としては、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３，５−ジメ
トキシ−α−メチルベンジリデン）−４−ベンジリデン
−１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジ
オン、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（３−クロロ−４，５−ジ
メトキシ−α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリ
ジルメチリデン）ピロリジン−２，５−ジオン、（３
Ｚ，４Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−シクロペンチル
オキシ−α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリジ
ルメチリデン）ピロリジン−２，５−ジオン、（３Ｚ，
４Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリジルメ
チリデン）ピロリジン−２，５−ジオン及び（３Ｚ，４
Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリ
デン）−４−（４−ピリジルメチリデン）ピロリジン−
２，５−ジオン等が挙げられる。

【００４１】本発明の目的化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）は、遊離の形でも、また薬理的に許容し
得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。かか
る薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸塩な
どがあげられる。また、カルボキシル基、イミド基等の
置換基を有する場合には塩基性塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩）としても用いることができ
る。また、本発明の化合物又はその塩は、水和物あるい
は溶媒和物をも含むものである。

【００４２】本発明の目的化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）もしくはそれらの塩は経口的にも非経口
的にも投与することができ、また常法により例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤のよう
な適宜の医薬製剤として用いることができる。

【００４３】本発明の目的化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）又はそれらの薬理的に許容し得る塩の投
与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても
異なるが、通常１日当たりの投与量は、経口投与の場合
は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合
は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。

【００４４】本発明の目的化合物（１−ａ）は、例えば
一般式（４）

【００４５】

【化１８】

【００４６】（式中、基−ＣＯＲ³¹及び基−ＣＯＲ
⁴¹は、同一又は異なってエステル化されたカルボキシル
基を表わし、他の記号は前記と同一意味を有する。）で
示されるジエステル化合物を酸又は塩基処理することに
より製することができる。

【００４７】また、本発明の目的化合物（１−ｂ）は、
化合物（１−ａ）、その塩又はその反応性誘導体と一般
式（５） Ｈ−Ｒ⁴⁰ （５） （式中、Ｒ⁴⁰は置換されていてもよいアミノ基を表わ
す。）で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。

【００４８】本発明の目的化合物（２）は、一般式（１
−ｃ）

【００４９】

【化１９】

【００５０】（式中、基−ＣＯＲ³⁴及び基−ＣＯＲ
⁴⁴は、一方がエステル化されていてもよいカルボキシル
基、他方が非置換カルバモイル基、置換されていてもよ
いアルキル基置換カルバモイル基、置換されていてもよ
いアミノ基置換カルバモイル基又は置換されていてもよ
い含窒素複素環式基置換カルバモイル基を表わし、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又
はその塩を分子内閉環反応させることにより製すること
ができる。

【００５１】また、Ｒ⁵が置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアミノ基又は置換されてい
てもよい含窒素複素環式基である目的化合物（２）は、
一般式（２−ａ）

【００５２】

【化２０】

【００５３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式（３） Ｒ⁵¹−Ｘ （３） （式中、Ｒ⁵¹は置換されていてもよいアルキル基、置換
されていてもよいアミノ基又は置換されていてもよい含
窒素複素環式基、Ｘは反応性残基を表わす。）で示され
る化合物とを反応させることにより製することができ
る。

【００５４】ジエステル化合物（４）の酸又は塩基処理
は、適当な溶媒中又は無溶媒下、で行なうことができ
る。

【００５５】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
不活性溶媒であれば特に限定されず、例えば、エチレン
グリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサメチルホスホルアミド、ベンゼン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、酢酸
エチル、低級アルコール（メタノール、エタノール
等）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジ
メチルスルホキシド、二硫化炭素、アセトン等の有機溶
媒、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を適宜用い
ることができる。

【００５６】塩基としては、例えば、アルカリ金属、水
酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、アルカリ金属
アルコラート、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）等の低級アルキル置換金属アミド、ｎ−ブチルリチ
ウム等の低級アルキルアルカリ金属、トリ低級アルキル
アミンあるいは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン等の有機アミン等を好適に用いるこ
とができ、酸としては、通常のプロトン酸、ルイス酸の
いずれをも好適に用いることができる。

【００５７】本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く行なう
ことでき、例えば、−６０〜１５０℃、とりわけ１５℃
〜溶媒の沸点で好適に進行する。

【００５８】化合物（１−ａ）又はその塩と化合物
（５）との縮合反応は、適当な溶媒中、脱水剤の存在下
に行なうことができる。

【００５９】脱水剤としては、例えば、１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイ
ミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられる。

【００６０】化合物（１−ａ）の塩としては、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩等、慣用の塩を用いること
ができるが、これらの塩は、化合物（５）との反応に際
しては、予め遊離の化合物として反応に供するのが好ま
しい。

【００６１】又、化合物（１−ａ）の反応性誘導体と化
合物（５）との縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存
在下に行なうことができる。

【００６２】反応性誘導体としては、例えば、酸ハライ
ド、混酸無水物、活性エステル等のアミド結合形成反応
に常用されるものをいずれも用いることができる。

【００６３】脱酸剤としては、例えば、水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリ
アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジ
ン等が挙げられる。

【００６４】溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン
等が挙げられる。

【００６５】本反応は化合物（１−ａ）、その塩又はそ
の反応性誘導体１モルに対して、化合物（５）を１〜３
モル量、好ましくは、１．１〜１．３モル量を用いて行
なうことができる。

【００６６】化合物（１−ｃ）の分子内閉環反応は、適
当な溶媒中又は無溶媒下、塩基あるいは酸の存在下で行
なうことができる。

【００６７】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
不活性溶媒であれば特に限定されず、例えば、エチレン
グリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサメチルホスホルアミド、ベンゼン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、酢酸
エチル、低級アルコール（メタノール、エタノール
等）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジ
メチルスルホキシド、二硫化炭素、アセトン等の有機溶
媒、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を適宜用い
ることができる。

【００６８】塩基としては、例えば、アルカリ金属、水
酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、アルカリ金属
アルコラート、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）等の低級アルキル置換金属アミド、ｎ−ブチルリチ
ウム等の低級アルキルアルカリ金属、トリ低級アルキル
アミンあるいは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン等の有機アミン等を好適に用いるこ
とができ、酸としては、通常のプロトン酸、ルイス酸の
いずれをも好適に用いることができる。

【００６９】本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く行なう
ことでき、例えば、−６０〜１５０℃、とりわけ１５℃
〜溶媒の沸点で好適に進行する。

【００７０】化合物（２−ａ）又はその塩と化合物
（３）との縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下
で行なうことができる。

【００７１】化合物（２−ａ）の塩としては、アルカリ
金属塩等を用いることができる。

【００７２】脱酸剤としては、この種の反応に用いられ
るものであればいずれも使用でき、例えば、水素化ナト
リウム等の水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム等の
水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属塩、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラ
ート、リチウムジイソプロピルアミド等の低級アルキル
置換アルカリ金属アミド、あるいはナトリウム等のアル
カリ金属等を用いることができる。

【００７３】反応性残基Ｘとしては、ハロゲン原子（例
えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、スルホニ
ルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニ
ルオキシ基等）等が挙げられる。

【００７４】溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。

【００７５】本縮合反応は、冷却下〜溶媒の沸点、例え
ば−６０〜１００℃、とりわけ、−６０〜２０℃で好適
に進行する。

【００７６】本反応は化合物（２−ａ）又はその塩１モ
ルに対して、化合物（３）１〜５モル量を用いて行なう
ことができる。

【００７７】本発明の原料化合物（４）は一般式（６）

【００７８】

【化２１】

【００７９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式（７）

【００８０】

【化２２】

【００８１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。

【００８２】また、本発明の原料化合物（４）は、一般
式（８）

【００８３】

【化２３】

【００８４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式（９）

【００８５】

【化２４】

【００８６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを反応させることにより製す
ることができる。 化合物（６）と化合物（７）及び化
合物（８）と化合物（９）の縮合反応は、適当な溶媒
中、塩基の存在下に行なうことができる。 塩基として
は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯ
Ｋ）、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）などのアルキル置換アルカリ金属アミ
ド等が挙げられる。

【００８７】溶媒としては、メタノール、エタノール、
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）等の低級
アルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベ
ンゼン等が挙げられる。

【００８８】本反応は、冷却下〜加熱下、例えば、−３
０℃〜溶媒の沸点、とりわけ１５〜８０℃で好適に進行
する。

【００８９】本発明の原料化合物（６）のうち、トラン
ス（Ｅ）異性体であるものは、例えば、化合物（８）と
一般式（１０）

【００９０】

【化２５】

【００９１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを、適当な溶媒中、塩基の存
在下縮合させることにより得ることができる。

【００９２】本発明の原料化合物（６）のうち、シス
（Ｚ）異性体であるものは対応するトランス（Ｅ）異性
体の付加・脱離反応により得ることができる。、例え
ば、化合物（６）のトランス（Ｅ）異性体のものに、一
旦チオフェノール等の求核試薬を付加させた後、これを
塩基存在下、脱離することにより得ることができる。

【００９３】なお、本発明において、アルキル基及びア
ルコキシ基としては炭素数１〜２０、とりわけ１〜１
０、なかでも１〜６のアルキル基及びアルコキシ基が挙
げられる。低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙げられる。
シクロアルキル基としては炭素数３〜１０、とりわけ５
〜８のものが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基と
しては、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基が挙げら
れる。

【００９４】

【実施例】以下に本発明の化合物の具体的な合成法を実
施例として示す。

【００９５】実施例１ （１）バニリン５０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）６００ｍｌ溶液に、６２．５％水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）１３．９ｇ及びシクロペンチルブロミド
３８．８ｍｌを氷冷下加え、９０℃で終夜撹拌する。Ｄ
ＭＦを留去後、水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）精製して４−シクロペンチルオキ
シ−３−メトキシベンズアルデヒド６５ｇ（収率：９０
％、ＩＲ：２９６０、１６８３、１５８３、１５０６、
１２６６、１１３５、７３０ ｃｍ^-1）を得る。

【００９６】（２）本品１０ｇとコハク酸ジメチル８．
０ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）２
０ｍｌ溶液をｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯ
Ｋ）５．１ｇのｔ−ＢｕＯＨ５０ｍｌ溶液に加えて、室
温にて１時間撹拌する。反応溶液を氷水に注ぎ込み、ジ
イソプロピルエーテル（ｉＰｒ₂Ｏ）で洗浄する。塩酸
にてｐＨ＝１にして酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られた残渣をジクロロメタン１００
ｍｌに溶かし、この溶液にジイソプロピルエチルアミン
１１．８ｍｌ及びメトキシメチルクロリド３．９ｍｌを
氷冷下加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）精製して（Ｅ）−
３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−（メトキシメトキシカルボニルメチル）アク
リル酸メチル１０．９ｇ（収率：６３％、ＩＲ：２９５
７、１７４１、１７１０、１５９９、１５１３、１２５
６、１１４５ ｃｍ^-1）を得る。

【００９７】（３）チオフェノール５．９ｍｌのテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ溶液に窒素気流下、氷
冷にて１５％ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）ヘキ
サン溶液２．２ｍｌを加えた後、室温で３０分間撹拌す
る。この溶液に（２）で得られる化合物１３．４ｇのＴ
ＨＦ１００ｍｌ溶液を加えて室温にて終夜撹拌する。酢
酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）精製して （２Ｒ^*，３Ｒ^*）−３
−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−メトキシメトキシカルボニルメチル−３−フ
ェニルチオプロピオン酸メチル１４．５ｇ（収率：８４
％、ＩＲ：２９５７、１７３６、１５８５、１５１２、
１２６５、１１４３ ｃｍ^-1）を得る。

【００９８】（４）本品１４．５ｇのクロロホルム３０
０ｍｌ溶液に氷冷下、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢ
Ａ）５．１ｇを少量づつ加え、同温にて３０分撹拌す
る。水酸化カルシウム１０ｇを加えて撹拌、ろ過後、溶
媒を留去する。得られる残渣にトルエン３００ｍｌを加
え、３０分間加熱還流する。溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）精製して （Ｚ）−３−（４−シクロ
ペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−（メト
キシメトキシカルボニルメチル）アクリル酸メチル９．
０ｇ（収率：６７％、ＩＲ：２９５６、１７４４、１７
１８、１６００、１５１１、１１４４ ｃｍ^-1）を得
る。

【００９９】（５）本品１０．３ｇのＴＨＦ１００ｍｌ
溶液を、ジイソプロピルアミン４．６ｍｌ、ｎ−ＢｕＬ
ｉ２０ｍｌ及びＴＨＦ６０ｍｌより調製したリチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液に窒素気流下、−７
８℃にて滴下し、同温で３０分間撹拌する。この溶液に
−１００℃にてベンズアルデヒド３．５ｇのＴＨＦ３０
ｍｌ溶液を滴下して、同温で２０分間撹拌する。塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去する。得られる残渣をジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶かし、氷冷下、トリエチルアミン１１ｍ
ｌ及びメタンスルホニルクロリド（ＭＳＣｌ）２．５ｍ
ｌを加えて、室温で１時間撹拌する。水を加えて酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）精製して （１
Ｚ，３Ｅ）−１−（４−シクロペンチルオキシ−３−メ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−メト
キシメトキシカルボニル−４−フェニルブタジエン７．
３ｇ（収率：５８％、ＩＲ：２９５７、１７１７、１５
９７、１５０９、１２６４、１１６０、６９６ ｃ
ｍ^-1）を得る。

【０１００】（６）本品７．３ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液
に濃塩酸５ｍｌを加えて、室温にて１時間撹拌する。飽
和食塩水を加えて、酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶媒を
留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）精製して （１Ｚ，３Ｅ）−１−（４−シクロ
ペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メトキ
シカルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジエ
ン６．１ｇ（収率：９２％、ＩＲ：３５００〜３０００
（ｂｒ．）、２９５８、１７１２、１６９０、１６０
０、１５０９、１２７０、６９４ ｃｍ^-1）を得る。

【０１０１】（７）本品０．７５ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶
液にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）０．３５ｇを
加えて室温にて３０分間撹拌する。この溶液に２８％ア
ンモニア水０．７ｍｌを加えて、室温にて３０分間撹拌
する。水を加えてクロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を
留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１）精製して （１Ｚ，３Ｅ）−１−（４−シクロペン
チルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メトキシカ
ルボニル−３−アミノカルボニル−４−フェニルブタジ
エン０．４８ｇ（収率：６４％、融点：１５８−１５９
℃）を得る（表１に記載）。

【０１０２】実施例２ （１）実施例１（６）で得られる化合物０．３ｇのジク
ロロメタン１０ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン
０．１５ｍｌ及びクロルギ酸イソブチル０．１４ｍｌを
加えて３０分間撹拌する。この溶液に４−ピコリルアミ
ン０．１１ｍｌを加えて３０分間撹拌する。水を加え、
クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１）精製して、（１Ｚ，
３Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−シクロペンチルオキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（４−ピ
リジルメチルアミノカルボニル）−４−フェニルブタジ
エン０．２９ｇ（収率：８０％）を得る。

【０１０３】（２）本品０．２９ｇに４Ｎ塩化水素−酢
酸エチル溶液を加え、エーテルで粉末化して、（１Ｚ，
３Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−シクロペンチルオキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（４−ピ
リジルメチルアミノカルボニル）−４−フェニルブタジ
エン塩酸塩０．２９ｇ（収率：９３％、融点：１０５−
１３０℃）を得る（表１に記載）。

【０１０４】実施例３〜４ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理して、表１記載
の化合物を得る。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】実施例５ 実施例１（７）で得られる化合物０．２８ｇのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１ｍｌを加えて、室温で１０分間撹拌する。
２Ｎ塩酸で中和後、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒
を留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）精製して （３Ｚ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−３
−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンジリ
デン）ピロリジン−２，５−ジオン０．２４ｇ（収率：
９３％、融点：２０３−２０４℃）を得る（表２に記
載）。

【０１０７】実施例６ （１）実施例２（２）で得られる化合物０．２５ｇのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１．１ｍｌを加えて、室温にて撹拌す
る。この混合物に水を加えて、クロロホルム抽出し、乾
燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）精製
して、（３Ｚ，４Ｅ）−３−（４−シクロペンチルオキ
シ−３−メトキシベンジリデン）−４−ベンジリデン−
１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオ
ン０．１２ｇ（収率：５５％）を得る。

【０１０８】（２）本品０．１２ｇに４Ｎ塩化水素−ジ
オキサン溶液を加え、エーテルで粉末化して、（３Ｚ，
４Ｅ）−３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキ
シベンジリデン）−４−ベンジリデン−１−（４−ピリ
ジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩９０ｍ
ｇ（収率：７６％、融点：１１７−１３０℃（分解））
を得る（表２に記載）。

【０１０９】実施例７〜８ 対応原料化合物を実施例６と同様に処理して、表２記載
の化合物を得る。

【０１１０】実施例９ （１）実施例１（６）で得られる化合物０．３ｇのジク
ロロメタン１０ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン
０．１５ｍｌ及びクロルギ酸イソブチル０．１４ｍｌを
加えて３０分間撹拌する。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン０．１２ｍｌを加えて３０分間撹拌す
る。水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留
去する。得られる残渣にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
５ｍｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍｌを加
えて室温で１０分間撹拌する。水を加えクロロホルム抽
出し、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）精製して、（３Ｚ，４Ｅ）
−３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベン
ジリデン）−４−ベンジリデン−１−（２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
０．２５ｇ（収率：７６％）を得る。

【０１１１】（２）本品０．２５ｇに４Ｎ塩化水素−酢
酸エチル溶液を加え、エーテルで粉末化して、（３Ｚ，
４Ｅ）−３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキ
シベンジリデン）−４−ベンジリデン−１−（２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−２，
５−ジオン塩酸塩０．１７ｇ（収率：８８％、融点：９
５−１１０℃（分解））を得る（表２に記載）。

【０１１２】実施例１０ 対応原料化合物を実施例９と同様に処理して、表２記載
の化合物を得る。

【０１１３】

【表２】

【０１１４】実施例１１ （１）マグネシウム（Ｍｇ）２．９ｇとヨウ化メチル
（ＭｅＩ）７．５ｍｌより調製したヨウ化マグネシウム
メチル（ＭｅＭｇＩ）のジエチルエーテル１５０ｍｌ溶
液に、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒド１７．６ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
４０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間撹拌す
る。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液２０
ｍｌを加え、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、残渣
をアセトニトリル３００ｍｌに溶解し、氷冷下、二酸化
マンガン（ＭｎＯ₂）５５ｇを加える。室温まで昇温し
３日間撹拌する。反応液にセライト２０ｇを加え、３０
分間撹拌し、不溶物をろ去後、溶媒を留去する。残渣を
冷ヘキサンで結晶化して ４−アセチル−１−シクロペ
ンチルオキシ−２−メトキシベンゼン１３．８ｇ（収
率：７３．６％、融点：５５−５６℃）を得る。

【０１１５】（２）本品９．７ｇと（Ｅ）−ベンジリデ
ンコハク酸ジメチル１０ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液を室
温下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）
４．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１００ｍｌ溶液に滴下し、同温で１時間撹拌する。
反応液にジイソプロピルエーテル２００ｍｌを加え、水
で抽出する。水層に濃塩酸を加えｐＨ＝１〜２にした
後、酢酸エチルで再抽出する。溶媒を留去し、残渣の２
／５を採り、クロロホルム１００ｍｌに溶解する。室温
下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２〜３滴
及びチオニルクロライド（ＳＯＣｌ₂）１．８ｍｌを加
え３０分間加熱還流する。反応液を氷冷し、アンモニア
水（ＮＨ₄ＯＨ）２０ｍｌのクロロホルム５０ｍｌ溶液
に滴下し、３０分間撹拌する。反応液に水５０ｍｌを加
え、クロロホルムで抽出する。溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝２０：１）精製し、さらに、ヘキサン−
酢酸エチル混液で結晶化して （１Ｚ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−２−メトキシカルボニル−３−アミノカル
ボニル−４−フェニルブタジエン０．４２ｇ（融点：１
３３−１３４℃）を得る（表３に記載）。

【０１１６】実施例１２〜２２ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理して、表３〜
５記載の化合物を得ることができる。

【０１１７】

【表３】

【０１１８】

【表４】

【０１１９】

【表５】

【０１２０】実施例２３ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）
２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）２５ｍｌ溶液に、２０〜２５℃にて、３，４，５−
トリメトキシアセトフェノン５．０ｇと（Ｅ）−ベンジ
リデン−コハク酸ジメチル４．５ｇのテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液を滴下して、室温にて１時間
撹拌する。反応溶液を水に注ぎ込み、ジイソプロピルエ
ーテルにて洗浄する。水層を塩酸でｐＨ＝１に調整した
後、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２０：１）精製
して １−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−カルボキシ−
４−フェニルブタジエン６．５ｇ（収率：６６．３％、
ＩＲ：３４２０、２９５０、１７２０、１７１５、１６
９０、１５８５、１２４０、１１２５、６９５ｃｍ^-1）
を得る（（１Ｅ，３Ｅ）−体と（１Ｚ，３Ｅ）−体との
混合物）。

【０１２１】（２）本品６．５ｇのクロロホルム３０ｍ
ｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２〜
３滴及びチオニルクロライド１．１５ｍｌを加えて、３
０分間還流する。この溶液を氷冷下、濃アンモニア水溶
液２０ｍｌに滴下して、室温にて３０分間撹拌する。ク
ロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１〜１：２）精製する。さらに、エーテル
を加えて、析出晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル混液
から再結晶して、（１Ｅ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−メトキシ
カルボニル−３−アミノカルボニル−４−フェニルブタ
ジエン２．６ｇ（収率：４０．１％、融点：１５５−１
５７℃）を得る（表６に記載）。

【０１２２】（３）（２）で得られたろ液の溶媒を留去
し、ジイソプロピルエーテルにて結晶化後、ヘキサン−
酢酸エチル混液から再結晶して（１Ｚ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−メトキシカルボニル−３−アミノカルボニル−４−フ
ェニルブタジエン２．１ｇ（収率：３２．４％、融点：
１１８−１２０℃）を得る（表５に記載）。

【０１２３】実施例２４ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１
４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１００ｍｌ溶液にアセトフェノン１５．５ｇとコハ
ク酸ジメチル２７．１ｇの混合物を滴下して、室温にて
終夜撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルにて洗浄後、水層を濃塩酸にてｐＨ＝２〜３に調
整する。酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶媒を留去して得
られる残渣をメタノール１５０ｍｌに溶かし、氷冷下チ
オニルクロライド１２．５ｍｌを滴下する。室温で終夜
撹拌後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）分離して、（Ｅ）−２−ベンジリデン−α−
メチルコハク酸ジメチル１８．６ｇ（収率：５８％、性
状：油状物、ＩＲ：２９７０、２９４０、２８６０、１
７４５、１４４０、１２７０、１２００、１１８０、１
１３５、１０６０、７７０、７０５ ｃｍ^-1）及び
（Ｚ）−２−ベンジリデン−α−メチルコハク酸ジメチ
ル６．２ｇ（収率：１９％、性状：油状物、ＩＲ：２９
６０、２９２０、２８５０、１７４０、１７１０、１４
４０、１３２０、１２５０、１１９５、１１７０、１１
４０、７６５、７００ ｃｍ^-1）を得る。

【０１２４】（２）（Ｅ）−２−ベンジリデン−α−メ
チルコハク酸ジメチル５．０ｇと３，４，５−トリメト
キシベンズアルデヒド４．０ｇのテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液をｔ−ＢｕＯＫ２．３ｇのｔ−
ＢｕＯＨ２０ｍｌ溶液に滴下して、室温にて１時間撹拌
する。反応液を氷水に注ぎ、洗浄後、水層を濃塩酸でｐ
Ｈ＝２〜３に調整し、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾
燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をクロロホルム３０
ｍｌに溶解し、チオニルクロライド１．５ｍｌとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３滴を加えて、３０分間加熱還
流する。溶液を氷冷下、２８％アンモニア水２０ｍｌに
滴下して、室温にて１０分間撹拌する。水を加えて、ク
ロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）精製して、（１Ｅ，３Ｅ）−
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−３−アミノカルボニル−４−メチル−
４−フェニルブタジエン４．７ｇ（収率：５７％、融
点：１５６−１５７℃）を得る（表６に記載）。

【０１２５】

【表６】

【０１２６】実施例２５ 実施例２４（１）で得られる（Ｚ）−２−ベンジリデン
−α−メチルコハク酸ジメチル５．３ｇを実施例２４
（２）と同様に処理して、（１Ｅ，３Ｚ）−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−アミノカルボニル−４−メチル−４−フェニ
ルブタジエン６．７ｇ（収率：７６％、融点：１４１−
１４３℃）を得る（表７に記載）。

【０１２７】

【表７】

【０１２８】実施例２６ 実施例１１（２）で得られる化合物０．３２ｇのテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液に、氷冷下、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３．６ｍｌを加え１０分間撹拌
する。反応液に２Ｎ塩酸３．６ｍｌを加え、酢酸エチル
で抽出する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１
０：１）精製し、ジエチルエーテルで結晶化して（３
Ｚ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−３−（４−シクロペン
チルオキシ−３−メトキシ−α−メチルベンジリデン）
ピロリジン−２，５−ジオン０．１７ｇ（収率：５８．
０％、融点：１９３−１９４℃）を得る（下表８に記
載）。

【０１２９】実施例２７〜３８ 対応原料化合物を実施例２６と同様に処理して、表８〜
１０記載の化合物を得ることができる。

【０１３０】

【表８】

【０１３１】

【表９】

【０１３２】

【表１０】

【０１３３】実施例３９〜４３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、表１１記
載の化合物を得ることができる。

【０１３４】

【表１１】

【０１３５】実施例４４〜４８ 対応原料化合物を実施例５と同様に処理して、表１２記
載の化合物を得ることができる。

【０１３６】

【表１２】

【０１３７】実施例４９ （１）バニリン１００ｇをクロロホルム８００ｍｌに溶
かし、室温下撹拌しながら、塩素を約１時間吹き込むと
白色固体が析出する。圧縮空気を吹き込み溶存塩素を除
去後、析出した固体をろ取し、洗浄、乾燥する。この母
液を濃縮し、ジエチルエーテルにて粉末化後、ろ取、洗
浄、乾燥する。析出固体と粉末をあわせて３−クロロバ
ニリン１１５．２５ｇ（収率：９４．０％、融点：１６
３℃）を得る。

【０１３８】（２）本品６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）６００ｍｌに溶かし、室温下、炭酸
カリウム９１．８ｇ及びヨウ化メチル３７．２ｍｌを加
えて同温にて５時間撹拌する。反応液を濃縮後、水を加
えて酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去して３−クロロ−４，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド６５．１５ｇ（収率：９７．７％、融
点：５４℃）を得る。

【０１３９】（３）窒素気流下、マグネシウム（Ｍｇ）
１１．８７ｇのジエチルエーテル５００ｍｌ溶液にヨウ
化メチル３０．４ｍｌのジエチルエーテル１００ｍｌ溶
液をゆっくり滴下する。滴下後還流がおさまるまで３０
分間撹拌し、これに（２）で得られる化合物７０ｇのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍｌ溶液を氷冷下滴
下する。室温まで昇温し、さらに３０分間撹拌する。反
応液に水を少し加えクエンチした後、塩化アンモニウム
水溶液を加えて、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し ３−クロロ−４，５−ジ
メトキシ−１−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン７５
ｇを得る。

【０１４０】本品７５ｇをアセトニトリル５００ｍｌに
溶かし、二酸化マンガン４００ｇを加えて、室温で終夜
撹拌する。反応液にセライトを加え、１時間撹拌後、セ
ライトろ過し、母液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）精製後、更にヘキサンから再結晶して３−
クロロ−４，５−ジメトキシアセトフェノン６２．０ｇ
（収率：８２．８％、融点：４７−４９℃）を得る。

【０１４１】（４）本品１１．３ｇ、コハク酸ジメチル
１１．５４ｇ及びＴＨＦ５０ｍｌの混合溶液を、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）６．５ｇのｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）３０ｍｌ溶液
に室温下、ゆっくり滴下する。室温で１時間、７０℃に
昇温して１時間撹拌する。反応液を冷却後、氷水に注ぎ
込みイソプロピルエーテルにて転溶精製し、水で抽出す
る。水層に濃塩酸を加えｐＨ＝２〜３とし、遊離したカ
ルボン酸を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後、溶
媒を留去して、４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ
フェニル）−４−メチル−３−メトキシカルボニル−３
−ブテン酸（性状：琥珀色油状物）を得る。

【０１４２】本品をジクロロメタン１００ｍｌに溶か
し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン１１．０ｍｌ
とメトキシメチルクロリド４．８ｍｌを加えて、室温下
終夜撹拌する。反応液を濃縮後、クエン酸水溶液を加
え、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→２：３）分離し
て （Ｚ）−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−４−メチル−３−メトキシカルボニル−３−
ブテン酸メトキシメチル３．１８ｇ（収率：１６．２
％、ＩＲ：１７３５、１５６３、１４９１、１１４８、
９３２ ｃｍ^-1）及び （Ｅ）−４−（３−クロロ−
４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−メト
キシカルボニル−３−ブテン酸メトキシメチル９．１２
ｇ（収率：４６．５％、ＩＲ：１７３８、１５６２、１
４９１、１１４６、９３２ ｃｍ^-1）を得る。

【０１４３】（５）ジイソプロピルアミン１．３３ｍｌ
のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に氷冷下、１．６Ｎのｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液５．９１ｍｌをゆっくり滴下
し、同温で３０分間撹拌する。この溶液を−７８℃に冷
却し、（Ｚ）−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ
フェニル）−４−メチル−３−メトキシカルボニル−３
−ブテン酸メトキシメチル２．９４ｇのＴＨＦ２０ｍｌ
溶液をゆっくり滴下し、さらに同温で３０分撹拌する。
反応液を−９０℃に冷却後、イソニコチンアルデヒド
１．０１ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下し、−
９０℃にて２０分撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出する。有機層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去して（Ｚ）−４−（３−クロロ
−４，５−ジメトキシフェニル）−４−メチル−３−メ
トキシカルボニル−２−（４−ピリジル−ヒドロキシメ
チル）−３−ブテン酸メトキシメチルを得る。

【０１４４】本品をジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、
氷冷下トリエチルアミン７．５４ｍｌとメタンスルホニ
ルクロリド（ＭＳＣｌ）０．９７７ｍｌを加え、室温ま
で昇温し、終夜撹拌する。さらに、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）１．
１８ｍｌを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮
後、水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝６：１）精製
して （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３−クロロ
−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−メトキシメトキシカルボニル−４−（４−ピ
リジル）ブタジエン２．００７ｇ（収率：５５．１％、
ＩＲ：１７２０、１５９４、１５６３、１４９０、１２
５３、１０４７、９２７ ｃｍ^-1）を得る。

【０１４５】（６）本品２．０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に氷冷下１２Ｎ塩酸２．０ｍｌを加え、室温にて２時間
撹拌する。反応液を氷冷し、これに２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨ＝４〜５とし、酢酸エチル抽出す
る。乾燥後、溶媒を留去して（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチ
ル−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
−２−メトキシカルボニル−３−カルボキシ−４−（４
−ピリジル）ブタジエン（性状：黄色固体）を得る。

【０１４６】本品をジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、
これに、氷冷下トリエチルアミン０．６７ｍｌ及びクロ
ロギ酸イソブチル０．６２ｍｌを加え、同温で３０分間
撹拌後、さらに、２８％アンモニア水２．８ｍｌを加え
氷冷下３０分撹拌する。反応液に２倍に希釈した飽和食
塩水を加え、クロロホルム抽出し、乾燥後、溶媒を留去
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
精製し １−メチル−１−（３−クロロ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−アミ
ノカルボニル−４−（４−ピリジル）ブタジエン１．４
９８ｇ（収率：８３．０％、ＩＲ：１７２０、１６７
６、１５９５、１２４０、１０４７、９９９、８５５
ｃｍ^-1）を得る。尚、本品は１位の二重結合に基ずく幾
何異性体の混合物であり、その比率はＺ体：Ｅ体＝２．
５：１である。

【０１４７】（７）本品をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１）分離して、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３
−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキ
シカルボニル−３−アミノカルボニル−４−（４−ピリ
ジル）ブタジエンを得る（表１３に記載）。

【０１４８】実施例５０〜５３ 対応原料化合物を実施例４９と同様に処理して、表１３
記載の化合物を得る。

【０１４９】

【表１３】

【０１５０】実施例５４ （１）実施例４９（７）で得られる化合物８００ｍｇを
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌに溶かし、氷冷
下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４８ｍｌを加え、室
温まで昇温し１時間撹拌する。反応液に水を加えクロロ
ホルム抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）精製後、さらにヘキ
サン−酢酸エチル混液から再結晶して （３Ｚ，４Ｅ）
−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ−α−メチル
ベンジリデン）−４−（４−ピリジルメチリデン）−ピ
ロリジン−２，５−ジオン８２ｍｇ（収率：１１．１
％、融点：１９４℃以上（分解）、ＩＲ：１７２１、１
５９９、１４９１、１３２８、１０４９ ｃｍ^-1）を得
る。

【０１５１】（２）本品７５ｍｇをＴＨＦ１ｍｌ及びジ
オキサン１ｍｌの混液に溶かし、４Ｎの塩化水素／ジオ
キサン溶液０．０５４ｍｌを加え、室温で撹拌すると、
淡黄色固体が撹拌晶析されてくる。減圧下溶媒を留去
し、残渣をジエチルエーテルで粉末化後、メタノール−
ジエチルエーテル混液にて室温下撹拌晶析して （３
Ｚ，４Ｅ）−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ−
α−メチルベンジリデン）−４−（４−ピリジルメチリ
デン）−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩７０ｍｇ
（収率：８５．３％、融点：２００℃以上（分解）、Ｉ
Ｒ：１７２８、１６３４、１４９１、１３１２ ｃ
ｍ^-1）を得る（表１４に記載）。

【０１５２】実施例５５〜５８ 対応原料化合物を実施例５４と同様に処理して、表１４
記載の化合物を得る。

【０１５３】

【表１４】

【０１５４】実施例５９ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１
６．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチル２６．３ｇのｔ−ＢｕＯＨ２０ｍｌ
溶液を、室温で撹拌しながら滴下し、次いで、３０分間
撹拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注いで、イソプロ
ピルエーテル抽出する。水層をｐＨ＝２〜３に調節し、
酢酸エチル抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をトルエン５０ｍｌ及びエチレングリコール
モノメチルエーテル５０ｍｌの混液に溶かし、氷冷下、
チオニルクロライド１６．４ｍｌを滴下し、室温で一晩
放置した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）精製して（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−
４−フェニル−３−ブテン酸２−メトキシエチル２６．
９ｇ（収率：６５％）を得る。

【０１５５】（２）本品１４ｇ及び３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１１．１ｇのｔ
−ＢｕＯＨ１００ｍｌ溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ６．２ｇの
ｔ−ＢｕＯＨ４０ｍｌ溶液に室温で滴下して、同温にて
１時間撹拌する。反応溶液を水に注ぎ込み、ジイソプロ
ピルエーテル抽出する。水層を塩酸でｐＨ＝２〜３に調
整し、酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、
（Ｅ）−２−［（Ｅ）−３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジリデン］−３−カルボキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸メチル２３．４ｇ（収率：６７％）
を得る。

【０１５６】（３）本品５．０ｇのクロロホルム１００
ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２
〜３滴及びチオチオニルクロライド０．８２ｍｌを加え
て、３０分間還流する。この溶液を氷冷下、２−ピコリ
ルアミン中に激しく撹拌しながら滴下する。そのまま３
０分間撹拌した後、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：１）精製して、
（１Ｅ，３Ｅ）−１−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシベンジリデン）−２−（２−メトキシエトキ
シカルボニル）−３−（２−ピリジルメチルアミノカル
ボニル）−４−フェニルブタジエン２．７ｇ（収率：２
４％）を得る。

【０１５７】（４）本品２．７ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に氷冷下、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１．３３ｍｌ
を加え、１０分間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
イソプロピルエーテルから結晶化して、（１Ｅ，３Ｅ）
−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン
ジリデン）−２−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−３−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−４−
フェニルブタジエン塩酸塩１．９ｇ（収率：６６％、融
点：１６７−１６８℃）を得る（表１５に記載）。

【０１５８】実施例６０〜８５ 対応原料化合物を実施例５９と同様に処理して、表１５
〜２０記載の化合物を得る。

【０１５９】

【表１５】

【０１６０】

【表１６】

【０１６１】

【表１７】

【０１６２】

【表１８】

【０１６３】

【表１９】

【０１６４】

【表２０】

【０１６５】実施例８６ （１）実施例５９（４）で得られる化合物１．１７ｇの
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温下１０分間撹
拌する。２Ｎ塩酸を加え、減圧下で濃縮した後、クロロ
ホルムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（３
Ｅ，４Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジリデン）−４−ベンジリデン−１−（２−
ピリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオン１．１ｇ
（収率：９８％）を得る。

【０１６６】（２）本品１．１ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液
に氷冷下、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液０．７ｍｌを
加え、１０分間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をエ
ーテルから結晶化して、（３Ｅ，４Ｅ）−３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン）−４
−ベンジリデン−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジ
ン−２，５−ジオン塩酸塩１．１ｇ（収率：８８％、融
点：１３４−１３５℃）を得る（表２１に記載）。

【０１６７】実施例８７〜１０３ 対応原料化合物を実施例８６と同様に処理して、表２１
〜２４記載の化合物を得る。

【０１６８】

【表２１】

【０１６９】

【表２２】

【０１７０】

【表２３】

【０１７１】

【表２４】

【０１７２】実施例１０４〜１０７ 対応原料化合物を実施例２３（１）と同様に処理した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて（１Ｅ，
３Ｅ）−異性体を分離し、これを実施例２と同様に処理
して、表２５記載の化合物を得る。

【０１７３】実施例１０８ 対応原料化合物を実施例２３（１）及び（２）と同様に
処理して、表２５記載の化合物を得る。

【０１７４】

【表２５】

【０１７５】実施例１０９〜１１１ 対応原料化合物を実施例６と同様に処理して、表２６記
載の化合物を得ることができる。

【０１７６】実施例１１２ 対応原料化合物を実施例５と同様に処理して、表２６記
載の化合物を得ることができる。

【０１７７】

【表２６】

【０１７８】実施例１１３〜１１６ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理して、表２７
記載の化合物を得ることができる。

【０１７９】

【表２７】

【０１８０】実施例１１７〜１３０ 対応原料化合物を実施例１（１）〜（６）と同様に処理
して、表２８〜２９記載の化合物を得ることができる。

【０１８１】

【表２８】

【０１８２】

【表２９】

【０１８３】実施例１３１〜１４４ 対応原料化合物を実施例１（１）、（２）、（５）及び
（６）あるいは実施例２３と同様に処理して、表３０〜
３１記載の化合物を得ることができる。

【０１８４】

【表３０】

【０１８５】

【表３１】

【０１８６】実施例１４５ （１）３，５−ジメトキシアセトフェノン２４６ｇおよ
び（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸ジメチル３２０ｇをｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）１３００ｍ
ｌに溶解し、当該溶液に室温下ｔｅｒｔ−ブトキシカリ
ウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１６８．６ｇを加えて撹拌する。
室温まで放冷後、同温で２時間撹拌する。該反応液に水
３リットル及びジイソプロピルエーテル７００ｍｌを加
えて混合した後、水層を分取する。残存する有機層に水
を加えて更に抽出し、抽出液を合わせて濃塩酸でｐＨ２
〜３に調整する。生成した油状物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を乾燥後、濃縮することにより、１−メチル
−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ
カルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジエン
の油状物［（１Ｚ，３Ｅ）体及び（１Ｅ，３Ｅ）体の混
合物］５８０ｇを得る。該油状物をジイソプロピルエー
テル−ヘキサン混液に溶解し、室温下撹拌し、生じた結
晶を採取する。この結晶に酢酸エチル１リットルを加
え、約８０℃に加熱した後、残存する結晶をろ取するこ
とにより、（１Ｅ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５
−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３
−カルボキシ−４−フェニルブタジエン（実施例１３５
の化合物と同じ）１１７ｇを得る。母液（濾液）を濃縮
し、残さに酢酸エチル７００ｍｌを加え、この溶液に
（１Ｚ，３Ｅ）体を接種する。該混合物を撹拌し、析出
した結晶を採取することにより、（１Ｚ，３Ｅ）−１−
メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メ
トキシカルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタ
ジエン（実施例１２１の化合物と同じ）１９２ｇを得
る。

【０１８７】（２）（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジエン４８７
ｇを塩化メチレン１０００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌを加えた後、塩化オ
キザリル１３３．３ｍｌを滴下し１時間撹拌する。反応
液を濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン４リットルに溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン２１４ｍｌ、１−アミ
ノ−４−メチルピペラジン１６８ｍｌの混液を滴下す
る。反応液を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を乾燥
後、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化す
ることにより、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）
アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン４９０ｇ
を得る（収率：８１％、融点：１１７−１２１℃）。

【０１８８】（３）本品２６８ｇをクロロホルム溶解
し、氷冷下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液１２５ｍｌを加
える。この溶液を氷冷したジエチルエーテル中に注ぎ、
析出した結晶をろ取することにより、（１Ｚ，３Ｅ）−
１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）アミノカルボニル］−４−フェニルブ
タジエン・一塩酸塩２７８ｇ（収率：９７％、融点：＞
２３４℃（分解））を得る（表３２に記載）。

【０１８９】実施例１４６ 実施例１４５（１）で得られた（１Ｅ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メト
キシカルボニル−３−カルボキシ−４−フェニルブタジ
エン１１４ｇをｔｅｒｔ−ブチルアルコールにけん濁さ
せ、該けん濁液にｔ−ＢｕＯＫ４０．１ｇを加えて撹拌
する。該混合物を室温まで放冷したのち、更に２時間撹
拌する。該反応液を実施例１４５と同様に処理して（１
Ｅ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−カルボキシ−
４−フェニルブタジエン３２ｇ（実施例１３５の化合物
と同じ）及び（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，
５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−
３−カルボキシ−４−フェニルブタジエン６１．５ｇを
得る（実施例１２１の化合物と同じ）。

【０１９０】実施例１４７〜１７４ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することによ
り、表３２〜３６記載の化合物を得る。

【０１９１】

【表３２】

【０１９２】

【表３３】

【０１９３】

【表３４】

【０１９４】

【表３５】

【０１９５】

【表３６】

【０１９６】実施例１７５〜１７９ 対応原料化合物を実施例４９と同様に処理することによ
り、表３７記載の化合物を得る。

【０１９７】

【表３７】

【０１９８】実施例１８０ （１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）１
４．２ｇをｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯ
Ｈ）１２０ｍｌに溶解し、この溶液に３，５−ジメトキ
シベンズアルデヒド２０ｇとコハク酸ジメチル２１．１
ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした溶液を滴
下する。室温下、３０分間撹拌後、反応液にイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）及び水を加え水層を分取する。残
存する有機層に水を加えて更に抽出し、抽出液を合わせ
て濃塩酸でｐＨ２〜３に調製する。生成した油状物を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮すること
により、４−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−カ
ルボキシ−３−ブテン酸メチルの油状物４２ｇを得る。

【０１９９】（２）本品をメタノール２００ｍｌに溶解
し、この溶液に濃硫酸２ｍｌを加えて１３時間還流す
る。反応液を濃縮後、水及びジエチルエーテルを加え有
機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥し減圧濃縮す
る。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）精製し
て、（Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシベンジリデン）
コハク酸ジメチル１８．４ｇ（収率：５２％）を得る。

【０２００】（３）本品１８．４ｇ及び３，５−ジメト
キシアセトフェノン１１．８３ｇをｔ−ＢｕＯＨ７０ｍ
ｌに溶解し、この溶液にｔ−ＢｕＯＫ８．４２ｇを加え
撹拌する。室温下２時間撹拌後、反応液に水及びイソプ
ロピルエーテルを加え水層を分取する。残存する有機層
に水を加えて更に抽出し、抽出液を合わせて濃塩酸でｐ
Ｈ２〜３に調製する。生成した油状物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。残渣にイソプロ
ピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することによ
り、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−カル
ボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタジエ
ン４．７４ｇ（収率：１７．１％）を得る。

【０２０１】（４）母液（ろ液）を濃縮し、残渣にイソ
プロピルエーテルを加え、室温下撹拌する。析出した結
晶を採取することにより、１−メチル−１−（３，５−
ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
カルボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタ
ジエンの（１Ｚ，３Ｅ）体及び（１Ｅ，３Ｅ）体の混合
物９．２ｇ（収率：３３．３％）を得る。

【０２０２】（５）本混合物９．０ｇをｔ−ＢｕＯＨ
５０ｍｌに懸濁し、この懸濁液にｔ−ＢｕＯＫ２．５１
ｇを加え、室温下２時間撹拌する。反応液に水及び１２
Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥、濃縮後、残渣にイソプロピルエーテル３０ｍｌ
を加え、氷冷下撹拌する。析出した結晶を採取すること
により、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−
ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
カルボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタ
ジエン３．６ｇ（収率：１３．０％、融点：１３７−１
４０℃、ＩＲ：１７２４、１６７０、１５９１、１４２
３、１２０６、１１５６ ｃｍ^-1）を得る。

【０２０３】（６）（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−カルボキシ−４−（３，５−ジメトキシフェ
ニル）ブタジエン１．７０ｇをジクロロメタン２０ｍｌ
に溶解し、この溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）及び塩化オキザリル０．４ｍｌを加
え、室温下１時間撹拌する。反応液を濃縮後、残渣にテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）を２０ｍｌ加える。この溶
液を１−メチルピペラジン４６２ｍｇ及びトリエチルア
ミン０．６５ｍｌのＴＨＦ２０ｍｌ溶液中に滴下し、氷
冷下３０分撹拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加
え、有機層を分取する。残存する水層に酢酸エチルを加
えて更に抽出し、抽出液を合わせて乾燥後、濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）精製して、
（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−（３，５
−ジメトキシフェニル）ブタジエン２．０ｇ（収率：９
９．２％、ＩＲ：１７２７、１５９１、１４２５、１２
００、１１５５ ｃｍ^-1）を得る。

【０２０４】（７）本品２．０をクロロホルム１０ｍｌ
に溶解し、この溶液に氷冷下４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液
１．０５ｍｌを加え数分撹拌する。反応液にジメチルエ
ーテルを加えて撹拌し、析出する結晶をろ取することに
より、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジ
メトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−
（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−４−
（３，５−ジメトキシフェニル）ブタジエン・一塩酸塩
１．７０ｇ（収率：７９．５％、融点：＞１３３℃（分
解）、ＩＲ：３４３６、１７２５、１５９１、１４２
５、１２０６、１１５６ ｃｍ^-1）を得る（表３８に記
載）。

【０２０５】実施例１８１〜１８３ 対応原料化合物を実施例１８０と同様に処理して、表３
８記載の化合物を得る。

【０２０６】

【表３８】

【０２０７】実施例１８４ 対応原料化合物を実施例２６と同様に処理して、表３９
記載の化合物を得る。

【０２０８】

【表３９】

【０２０９】実施例１８５〜１８９ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理して、表４０
記載の化合物を得る。

【０２１０】

【表４０】

【０２１１】

【発明の効果】本発明のブタジエン誘導体（１−ａ）、
アミドブタジエン誘導体（１−ｂ）及びピロリジン誘導
体（２）又はそれらの薬理的に許容し得る塩は、優れた
ＰＡＩ−１阻害作用等を有することから、心筋梗塞、心
房細動における心房血栓、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈
血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、糖尿
病合併症等の種々の血栓症及び経皮的経管冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）後の再狭窄の予防または治療薬として有用
である。また、本発明の目的化合物（１−ａ）、（１−
ｂ）及び（２）は、バイオアベイラビリティ・安定性の
点で優れ、医薬品化合物として使用する場合、毒性も低
く、高い安全性を有するが、とりわけ、目的化合物（１
−ｂ）のうち環Ｂが結合した二重結合に基づく幾何異性
がトランス（Ｅ）である化合物、環Ａが結合した二重結
合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）である化合物は、水溶
性が高く、肝臓での安定性、肝臓及び染色体への低毒
性、光安定性の点で特に優れている。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ 231/02 231/02 235/34 235/34 237/20 237/20 241/04 241/04 243/32 243/32 Ｃ０７Ｄ 207/448 Ｃ０７Ｄ 207/448 207/452 207/452 207/456 207/456 211/58 211/58 213/40 213/40 213/55 213/55 213/56 213/56 213/64 213/64 213/68 213/68 213/73 213/73 213/75 213/75 213/89 213/89 239/42 239/42 Ｚ 261/14 261/14 401/06 401/06 405/06 405/06 // Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＳ 31/44 ＡＥＤ 31/44 ＡＥＤ 31/495 ＡＣＢ 31/495 ＡＣＢ Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 齋 洋之 兵庫県三田市富士が丘１丁目19番地614 号 (72)発明者 村上 潤 埼玉県大宮市北袋町２丁目385番地 田 辺製薬大宮寮308 (56)参考文献 特開 平４−210696（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−279308（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−165574（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−149643（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／14670（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），1967 ｐｐ161−162 Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ ｏｌ．，Ｖｏｌ．91，Ｎｏ．３，1988, ｐｐ327−333 Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｉ. Ｓｏｅｄｉｎ．，Ｎｏ．２，ｐｐ201− 205 Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．32Ｂ, Ｊｕｌｙ 1993，ｐｐ709−712 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 25（10），ｐｐ2755−2760（1977) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 20（３），ｐｐ624−625（1972) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 26（10），ｐｐ3195−3198（1978) Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．23Ｂ, Ｍａｒｃｈ 1984，ｐｐ209−215 Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，762，ｐｐ62−72（1972) Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｎｏ. 31，ｐｐ375−379（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 69/618 C07C 67/00 C07C 69/65 C07C 69/732 C07C 69/734 C07C 231/02 C07C 235/34 C07C 237/20 C07C 241/04 C07C 243/32 C07D 207/448 C07D 207/452 C07D 207/456 C07D 211/58 C07D 213/40 C07D 213/55 C07D 213/56 C07D 213/64 C07D 213/68 C07D 213/73 C07D 213/75 C07D 213/89 C07D 239/42 C07D 261/14 C07D 401/06 C07D 405/06

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１−ａ） 【化１】 （式中、環Ａは低級アルキル基、炭素数１〜２０のアル
   コキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルア
   ミノ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたベ
   ンゼン環、環Ｂはオキソ基で置換されていてもよいピリ
   ジン環、又は低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
   シ基及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換
   されていてもよいベンゼン環、環Ｂが結合した二重結合
   に基づく幾何異性がトランス（Ｅ）、環Ａが結合した二
   重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）であり、Ｒ¹は低
   級アルキル基、Ｒ²は水素原子を表し、基−ＣＯＲ³²は
   低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシ基置換
   低級アルコキシカルボニル基、基−ＣＯＲ⁴²はカルボキ
   シル基を表わす。）で示されるブタジエン誘導体又はそ
   の薬理的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 一般式（１−ｂ） 【化２】 （式中、環Ａは低級アルキル基、炭素数１〜２０のアル
   コキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルア
   ミノ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたベ
   ンゼン環、環Ｂはオキソ基で置換されていてもよいピリ
   ジン環、又は低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
   シ基及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換
   されていてもよいベンゼン環、環Ｂが結合した二重結合
   に基づく幾何異性がトランス（Ｅ）、環Ａが結合した二
   重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）であり、Ｒ¹は低
   級アルキル基、Ｒ²は水素原子を表し、基−ＣＯＲ³³は
   低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシ基置換
   低級アルコキシカルボニル基、基−ＣＯＲ⁴³はピリジル
   基、オキソ基置換ピリジル基、アミノ基置換ピリジル
   基、低級アルコキシ基置換ピリジル基、低級アルキル基
   置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル
   基、低級アルキル基及びオキソ基で置換されたピペラジ
   ニル基、低級アルキル基置換イソオキサゾリル基、ピラ
   ゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基置換低級アルキ
   ル基、オキソ基置換ピリジル−低級アルキル基、ジ低級
   アルキルフェニル基、モルホリノフェニル基、低級アル
   キルピペラジニルカルボニルフェニル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれ
   る基でモノ置換されていてもよいカルバモイル基を表わ
   す。）で示されるアミドブタジエン誘導体又はその薬理
   的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】 環Ａが低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒ
   ドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基及びハロゲン原子
   から選ばれる基でジ又はトリ置換されたベンゼン環、環
   Ｂがピリジン環、ベンゼン環又は低級アルキレンジオキ
   シ基置換ベンゼン環である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 環Ａがメトキシ基、シクロペンチルオキ
   シ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基及び
   塩素原子から選ばれる基でジ又はトリ置換されたベンゼ
   ン環、Ｒ¹がメチル基、基−ＣＯＲ³³がメトキシカルボ
   ニル基、イソプロピルオキシカルボニル基又は２−メト
   キシエトキシカルボニル基、基−ＣＯＲ⁴³がピリジル
   基、２−アミノピリジル基、１−オキソピリジル基、４
   −メチルピペラジニル基、４−メチル−４−オキソピペ
   ラジニル基、１−メチルピペリジル基、５−メチルイソ
   オキサゾリル基、３−ピラゾリル基、１，３，４−トリ
   アゾリル基、ピリジルメチル基、１−オキソピリジルメ
   チル基、ジメチルアミノエチル基、ヒドロキシエチル基
   及びジメチルアミノ基から選ばれる基でモノ置換されて
   いてもよいカルバモイル基である請求項２または３記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
   （３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
   ニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）
   アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン、（１
   Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフ
   ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−
   ピリジル）アミノカルボニル］−４−（３，４−メチレ
   ンジオキシフェニル）ブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１
   −メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−
   メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−ピリジルメチ
   ル）アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン、
   （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３−クロロ−４，
   ５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−
   ３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノカルボニル］
   −４−フェニルブタジエン、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチ
   ル−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
   −２−メトキシカルボニル−３−アミノカルボニル−４
   −（４−ピリジル）ブタジエン又はこれらの薬理的に許
   容し得る塩から選ばれる請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
   （３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
   ニル−３−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）
   アミノカルボニル］−４−フェニルブタジエン又はその
   薬理的に許容し得る塩。
7. 【請求項７】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−
   （３，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシカルボ
   ニル−３−［Ｎ−（４−ピリジル）アミノカルボニル］
   −４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタジエ
   ン又はその薬理的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】 一般式（４） 【化３】 （式中、環Ａは低級アルキル基、炭素数１〜２０のアル
   コキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルア
   ミノ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたベ
   ンゼン環、環Ｂはオキソ基で置換されていてもよいピリ
   ジン環、又は低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
   シ基及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換
   されていてもよいベンゼン環、環Ｂが結合した二重結合
   に基づく幾何異性がトランス（Ｅ）、環Ａが結合した二
   重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）であり、Ｒ¹は低
   級アルキル基、Ｒ²は水素原子を表し、基−ＣＯＲ³¹及
   び基−ＣＯＲ⁴¹は、同一又は異なって低級アルコキシカ
   ルボニル基又は低級アルコキシ基置換低級アルコキシカ
   ルボニル基を表わす。）で示されるジエステル化合物を
   酸又は塩基処理し、所望により生成物をその薬理的に許
   容し得る塩とすることを特徴とする、一般式（１−ａ） 【化４】 （式中、基−ＣＯＲ³²は低級アルコキシカルボニル基又
   は低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基、
   基−ＣＯＲ⁴²はカルボキシル基を表わし、他の記号は前
   記と同一意味を有する。）で示されるブタジエン誘導体
   又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
9. 【請求項９】 一般式（１−ａ） 【化５】 （式中、環Ａは低級アルキル基、炭素数１〜２０のアル
   コキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ジ低級アルキル
   アミノ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換された
   ベンゼン環、環Ｂはオキソ基で置換されていてもよいピ
   リジン環、又は低級アルコキシ基、低級アルキレンジオ
   キシ基及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置
   換されていてもよいベンゼン環、環Ｂが結合した二重結
   合に基づく幾何異性がトランス（Ｅ）、環Ａが結合した
   二重結合に基づく幾何異性がシス（Ｚ）であり、Ｒ¹は
   低級アルキル基、Ｒ²は水素原子を表し、基−ＣＯＲ³²
   は低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシ基置
   換低級アルコキシカルボニル基、基−ＣＯＲ⁴²はカルボ
   キシル基を表わす。）で示されるブタジエン化合物、そ
   の塩又はその反応性誘導体と、一般式（５） Ｈ−Ｒ⁴⁰ （５） （式中、Ｒ⁴⁰はピリジル基、オキソ基置換ピリジル基、
   アミノ基置換ピリジル基、低級アルコキシ基置換ピリジ
   ル基、低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル
   基置換ピペラジニル基、低級アルキル基及びオキソ基で
   置換されたピペラジニル基、低級アルキル基置換イソオ
   キサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジ
   ル基置換低級アルキル基、オキソ基置換ピリジル−低級
   アルキル基、ジ低級アルキルフェニル基、モルホリノフ
   ェニル基、低級アルキルピペラジニルカルボニルフェニ
   ル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびジ低級アルキル
   アミノ基から選ばれる基でモノ置換されていてもよいア
   ミノ基を表わす。）で示される化合物とを反応させ、所
   望により生成物をその薬理的に許容し得る塩とすること
   を特徴とする、一般式（１−ｂ） 【化６】 （式中、基−ＣＯＲ³³は低級アルコキシカルボニル基又
   は低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基、
   基−ＣＯＲ⁴³はピリジル基、オキソ基置換ピリジル基、
   アミノ基置換ピリジル基、低級アルコキシ基置換ピリジ
   ル基、低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル
   基置換ピペラジニル基、低級アルキル基及びオキソ基で
   置換されたピペラジニル基、低級アルキル基置換イソオ
   キサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジ
   ル基置換低級アルキル基、オキソ基置換ピリジル−低級
   アルキル基、ジ低級アルキルフェニル基、モルホリノフ
   ェニル基、低級アルキルピペラジニルカルボニルフェニ
   ル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびジ低級アルキル
   アミノ基から選ばれる基でモノ置換されていてもよいカ
   ルバモイル基を表わし、他の記号は前記と同一意味を有
   する。）で示されるアミドブタジエン誘導体又はその薬
   理的に許容し得る塩の製法。