JPH10114744A - アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】虚血性心疾患等に予防治療効果を有するＮａ−
Ｈ交換阻害剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｂ
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表される化合物又はその塩を含有することを特徴とす
るＮａ−Ｈ交換阻害剤。 【効果】上記のアミノグアニジンヒドラゾン誘導体を含
有するＮａ−Ｈ交換阻害剤は、心筋梗塞、不整脈等の虚
血性心疾患等の予防治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用なア
ミノグアニジンヒドラゾン誘導体及び剤に関する。本発
明のアミノグアニジンヒドラゾン誘導体を含有するナト
リウム−プロトン（Ｎａ−Ｈ）交換阻害剤は、心筋梗塞
及びそれに伴う機能不全、不整脈、不安定狭心症、心肥
大、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術：percutaneous t
ransluminal coronary angioplasty）後の再閉塞、高血
圧及びそれに伴う組織障害等の予防及び治療効果を有す
る。

【０００２】

【従来の技術】虚血下での細胞障害に対して、改善作用
・細胞保護作用（特に心筋に対して）を示すと考えられ
るＮａ−Ｈ交換阻害剤が、虚血性疾患治療薬の領域で注
目されている。アシルグアニジン誘導体で、カリウム保
持利尿剤であるアミロリド（amiloride）は、Ｎａ−Ｈ
交換阻害作用を有するがその作用は弱く、強いナトリウ
ムチャンネル阻害作用を有する。Ｎａ−Ｈ交換阻害剤と
しては、種々のアシルグアニジン誘導体が特開平６−２
２８０８２、ＷＯ ９６／０４２４１、ＥＰ ７０８０９
１及びＥＰ ７０８０８８等に開示されている。一方、
ＦＲ ２０４３４９１には、式

【化５】 〔式中、Ｒ及びＲ₁は水素、ハロゲン又は低級アルキル
を、Ａはピリジル又はそのＮ−オキシドを示す。〕で表
される化合物が降圧及び鎮痙作用を有することが開示さ
れている。また、ＤＥ ２０２２２１８には、式

【化６】 〔式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、メトキシ、チオエーテル又はオキシを、Ｘは水素又
はベンゾイルグアニルヒドラゾン基（フェニルがＲ、Ｒ
₁及びＲ₂で置換）を示す。〕で表される化合物が抗高血
圧作用を有することが開示されている。また、特開平７
−３０９８３７には

【化７】 〔式中、Ａ環はさらに置換されていてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｑは水
酸基、ＯＱ¹又はＱ¹（Ｑ¹は置換されていてもよい脂肪
族炭化水素基を示す）を、ｎは０又は１を示す。〕で表
される化合物又はその塩が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】アミロリドは、その強
いナトリウムチャンネル阻害作用のため、血圧降下作用
及び塩分排泄作用を伴い、これらの作用は、心拍障害の
治療のためには望ましいものではない。本発明は、心筋
梗塞及びそれに伴う機能不全、不整脈、不安定狭心症、
心肥大、ＰＴＣＡ後の再閉塞、高血圧及びそれに伴う組
織障害等の予防及び治療効果を有するＮａ−Ｈ交換阻害
剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎａ−Ｈ
交換阻害剤につき種々検討した結果、式

【化８】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、
Ｂ'環はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、低
級アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、エ
ステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基及び置換されていてもよいフェニル基から選ばれる
１ないし４個で置換されていてもよい含窒素６員芳香環
を示す。〕で表される新規化合物又はその塩（以下、化
合物（I'）と略称する）を初めて合成すると共に、この
化合物（I'）を含む式

【化９】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｂ
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表されるアミノグアニジンヒドラゾン誘導体又はその
塩（以下、化合物（I）と略称する）が予想外にも優れ
たＮａ−Ｈ交換阻害作用を有することを見い出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）化合物（I）
を含有することを特徴とするＮａ−Ｈ交換阻害剤、
（２）Ｂ環がそれぞれ置換されていてもよいピリジン
環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環である
前記（１）記載のＮａ−Ｈ交換阻害剤、（３）虚血性心
疾患予防治療剤である前記（１）記載のＮａ−Ｈ交換阻
害剤、（４）虚血性心疾患が心筋梗塞又は不整脈である
前記（３）記載のＮａ−Ｈ交換阻害剤、（５）化合物
（I'）、（６）Ｂ'環がそれぞれ置換されていてもよい
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン
環である前記（５）記載の化合物、（７）化合物（I'）
を含有することを特徴とする医薬組成物及び（８）式

【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩（以下、化合物（II）と略称する）と式

【化１１】 で表される化合物又はその塩（以下、化合物（III）と
略称する)とを反応させることを特徴とする化合物
（I'）の製造法等に関する。上記式（I）及び（I'）
中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ａ
環で示されるベンゼン環は、例えば(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、(7)
低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されていても
よいメルカプト基、(9)置換されていてもよいアミノ
基、(10)エステル化若しくはアミド化されていてもよい
カルボキシル基、(11)エステル化若しくはアミド化され
ていてもよいスルフィン酸若しくはスルホン酸基及び(1
2)置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１ない
し４個で同一若しくは異なって置換可能な位置に置換さ
れていてもよく、(13)隣接する２個の置換基が結合して
カルボニル基を介していてもよい２価の炭化水素基を形
成してもよい。

【０００６】(1)としてのハロゲン原子としては、例え
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
してのハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばＣ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ
Ｃ_1-6アルキル基（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ
₂Ｆ、ＣＨＦ₂）等が挙げられる。(6)としてのハロゲン
原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ_1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノＣ_1-6アルコ
キシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ等）等が挙げられ
る。(7)としての低級アシル基としては、例えばカルボ
ン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれる低級ア
シル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸から導かれ
る低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキル
−カルボニル（アルカノイル）（例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニ
ル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカ
ルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシル
カルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられる。スルフィ
ン酸から導かれる低級アシル基としては、例えば低級
(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イ
ソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブ
チルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチ
ルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスル
フィニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルフィニル（例
えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフ
ィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシル
スルフィニル等）、フェニルスルフィニル等が挙げられ
る。スルホン酸から導かれる低級アシル基としては、例
えば低級(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル（例えばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、
Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロプロピ
ルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチ
ルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、 フェニ
ルスルホニル等が挙げられる。このようなアシル基は、
例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えば塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素等）で置換可能な位置に置換されて
いてもよい（例えばＣＦ₃ＣＯ、ＣＦ₃ＳＯ₂等）。

【０００７】(8)としての低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ_1-6アルキル等）で置換されていてもよいメルカプ
ト基としては、例えばメルカプト基、Ｃ_1-6アルキルチ
オ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等）等が挙げられる。(9)としての置換されていて
もよいアミノ基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ
_1-6)アルキル（例えばＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、Ｃ
ＨＦ₂等）、低級(Ｃ_3-6)シクロアルキル（例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等）、水酸基、カルバモイル、フェニル、フェニル
低級(Ｃ_1-6)アルキル（例えばベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、低級
(Ｃ_1-6)アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル等）、 ベンゾイル、フェニルＣ_2-6アルカノイル
（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ−カルボニル（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）、フェノキシカルボニル、フェニルＣ_1-6アル
コキシ−カルボニル（例えばベンジロキシカルボニル、
フェニルエトキシカルボニル等）、低級(Ｃ_1-6)アルキ
ルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソプロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニ
ル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニ
ル，ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、
シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィ
ニル等）、 フェニルスルフィニル、低級(Ｃ_1-6)アルキ
ルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルス
ルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブ
チルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘ
キシルスルホニル等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシスルホ
ニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニ
ル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニ
ル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ
−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペン
チルオキシスルホニル、ヘキシルオキシスルホニル等）
及びフェニルスルホニル等から選ばれる１ないし２個で
同一若しくは異なって置換されていてもよいアミノ基が
挙げられる。また、このような置換基の２個が窒素原子
と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、こ
のような環状アミノ基としては、例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられ
る。

【０００８】(10)としてのエステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基における、エステル化
されたカルボキシル基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)ア
ルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）、Ｃ_3-6シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシ
クロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等）、フェニルＣ_1-6アルコキシ−
カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェニ
ルオキシカルボニル等）、ニトロキシＣ_1-6アルコキシ
−カルボニル（例えば２−ニトロキシエトキシカルボニ
ル、３−ニトロキシプロポキシカルボニル等）等が挙げ
られる。アミド化されたカルボキシル基としては、カル
バモイル、Ｎ−モノ−低級(Ｃ_1-6)アルキルカルバモイ
ル（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ−ブチ
ルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカ
ルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ−
低級(Ｃ_1-6)アルキルカルバモイル（例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバ
モイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルバモイル（例
えばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバ
モイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシル
カルバモイル等）、フェニルＣ_1-6アルキル−カルバモ
イル（例えばベンジルカルバモイル、フェネチルカルバ
モイル等）、ニトロキシＣ_1-6アルキルアミノ−カルボ
ニル（例えば２−ニトロキシエチルカルバモイル、３−
ニトロキシプロピルカルバモイル等）、環状アミノカル
ボニル（例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、ピロリジノカルボニル、チオモルホリノカルボ
ニル等）、アニリノカルボニル等が挙げられる。

【０００９】(11)としてのエステル化若しくはアミド化
されていてもよいスルフィン酸若しくはスルホン酸基に
おける、エステル化されたスルフィン酸基としては、例
えば低級(Ｃ_1-6)アルコキシスルフィニル（例えばメト
キシスルフィニル、エトキシスルフィニル、プロポキシ
スルフィニル、イソプロポキシスルフィニル、ブトキシ
スルフィニル、イソブトキシスルフィニル、ｓ−ブトキ
シスルフィニル、ｔ−ブトキシスルフィニル、ペンチル
オキシスルフィニル、ヘキシルオキシスルフィニル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロポキシスルフィニル、シクロブチルオキシスルフ
ィニル、シクロペンチルオキシスルフィニル、シクロヘ
キシルオキシスルフィニル等）、フェニルＣ_1-6アルコ
キシスルフィニル（例えばベンジルオキシスルフィニ
ル、フェネチルオキシスルフィニル等）等が挙げられ
る。アミド化されたスルフィン酸基としては、例えばス
ルフィナモイル、低級(Ｃ_1-6)アルキル−アミノスルフ
ィニル（例えばメチルアミノスルフィニル、エチルアミ
ノスルフィニル、プロピルアミノスルフィニル、イソプ
ロピルアミノスルフィニル、ブチルアミノスルフィニ
ル、イソブチルアミノスルフィニル、ｓ−ブチルアミノ
スルフィニル、ｔ−ブチルアミノスルフィニル、ペンチ
ルアミノスルフィニル、ヘキシルアミノスルフィニル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノスルフィニル（例え
ばシクロプロピルアミノスルフィニル、シクロブチルア
ミノスルフィニル、シクロペンチルアミノスルフィニ
ル、シクロヘキシルアミノスルフィニル等）、フェニル
Ｃ_1-4アルキルアミノ−スルフィニル（例えばベンジル
アミノスルフィニル、フェネチルアミノスルフィニル
等）、環状アミノスルフィニル（例えばモルホリノスル
フィニル、ピペリジノスルフィニル、ピロリジノスルフ
ィニル、チオモルホリノスルフィニル等）、ニトロキシ
Ｃ_1-6アルキルアミノ−スルフィニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルフィニル、３−ニトロキシプロ
ピルアミノスルフィニル等）、アニリノスルフィニル等
が挙げられる。エステル化されたスルホン酸基として
は、例えば低級(Ｃ_1-6)アルコキシスルホニル（例えば
メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシ
スルホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスル
ホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホ
ニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホ
ニル、ヘキシルオキシスルホニル等）、Ｃ_3-6シクロア
ルキルスルホニル（例えばシクロプロポキシスルホニ
ル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチルオ
キシスルホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル
等）、フェニルＣ_1-6アルコキシスルホニル（例えばベ
ンジルオキシスルホニル、フェネチルオキシスルホニル
等）等が挙げられる。アミド化されたスルホン酸基とし
ては、例えばスルファモイル、低級(Ｃ_1-6)アルキルア
ミノスルホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチ
ルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソ
プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、
イソブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホ
ニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノス
ルホニル、ヘキシルアミノスルホニル等）、Ｃ_3-6シク
ロアルキルアミノスルホニル（例えばシクロプロピルア
ミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シク
ロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノス
ルホニル等）、フェニルＣ_1-6アルキルアミノスルホニ
ル（例えばベンジルアミノスルホニル、フェネチルアミ
ノスルホニル等）、環状アミノスルホニル（例えばモル
ホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピロリジノ
スルホニル、チオモルホリノスルホニル等）、ニトロキ
シＣ_1-6アルキルアミノ−スルホニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシプロピ
ルアミノスルホニル等）、アニリノスルホニル等が挙げ
られる。

【００１０】(12)としてのフェニル基は、例えばハロゲ
ン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例え
ばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等）、低級(Ｃ
_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ等）
等から選ばれる１ないし３個で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい。

【００１１】(13)としてのカルボニル基を介していても
よい２価の炭化水素基としては、例えば式 −Ｃ(Ｒa)＝Ｃ(Ｒb)−Ｃ(Ｒc)＝Ｃ(Ｒd)−、 −(ＣＲeＲf)_a−（ａは３又は４である）、 −(ＣＲgＲh)_b−ＣＯ−（ｂは２又は３である） で表される基等が挙げられる。ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒ
c、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ水素原子、
低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、低級(Ｃ
_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂
Ｆ、ＣＨＦ₂等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ−カルボニル
基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペン
チルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、シアノ基及びニト
ロ基を示す。上記式（I）中、Ｂ環は式

【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基と
の結合の隣接位（α位）に窒素原子を有する、置換され
ていてもよい含窒素６員芳香環を示す。

【００１２】Ｂ環で示される含窒素６員芳香環として
は、例えばピリジン環（２−ピリジル）、ピリミジン環
（２−又は４−ピリミジル）、ピラジン環（２−ピラジ
ル）、ピリダジン環（３−ピリダジル）等が挙げられ
る。Ｂ環で示される含窒素６員芳香環は、例えばハロゲ
ン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、置換されてもいてもよいアミノ基、エステル化若し
くはアミド化されていてもよいカルボキシル基及び置換
されていてもよいフェニル基等から選ばれる１ないし４
個（好ましくは１又は２個）で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい。ここで、Ｂ環で
示される含窒素６員芳香環の置換基としてのハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、
エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基及び置換されていてもよいフェニル基としては、
前記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基としての
(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、(7)低級アシル基、(9)置換
されていてもよいアミノ基、(10)エステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基及び(12)置換さ
れていてもよいフェニル基と同様のものが用いられる。
上記式（I'）中、Ｂ'環はハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルコキシ基、低級アシル基、置換されていてもよ
いアミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよいメ
ルカプト基、エステル化若しくはアミド化されていても
よいカルボキシル基及び置換されていてもよいフェニル
基から選ばれる１ないし４個で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい、式

【化１３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基と
の結合の隣接位（α位）に窒素原子を有する、含窒素６
員芳香環を示す。ここで、Ｂ'環で示される含窒素６員
芳香環としては、前記したＢ環で示される含窒素６員芳
香環と同様のものが用いられる。

【００１３】Ｂ'環で示される含窒素６員芳香環の置換
基としてのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、
低級アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、
エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基及び置換されていてもよいフェニル基としては、
前記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基としての
(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、(7)低級アシル基、(9)置換
されていてもよいアミノ基、(10)エステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基及び(12)置換さ
れていてもよいフェニル基と同様のものが用いられる。
化合物（I）、（I'）及びその合成中間体の塩としては、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の
金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、ア
ンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン
塩等の塩基との塩等の薬学的に許容され得る塩が挙げら
れる。また、化合物（I）及び（I'）は水和物として用
いてもよい。化合物（I）及び（I'）は、オキシム構造
部分にピリジル基とグアニジル基の立体配置に基づく幾
何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合物で存
在し得る。本発明の化合物には、個々の異性体及びそれ
らの混合物を包含する。

【００１４】本明細書において、化合物（I）（新規化
合物（I'）を含む）の原料化合物あるいは合成中間体又
はその塩を、“又はその塩”を省略して、化合物（I）
の原料化合物あるいは合成中間体と略記する場合があ
る。また、化合物（I）は化合物（Ia）と化学構造上、
等価体である。

【化１４】 化合物（I）は、例えば特開平７−３０９８３７に記載
の方法あるいはそれに準じた方法により合成することが
できるほか、式

【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物又はその塩と、式 Ｈ₂ＮＮ＝Ｃ(ＮＨ₂)₂ （III） で表されるアミノグアニジン化合物又はその塩とを反応
させること等により製造することができる。化合物（II
I）は化合物（II）１モルに対して通常約１から２モル
用いる。この反応は、必要に応じ、１／１０から１０倍
モル程度のトリエチルアミン、ピロリジン、酢酸ナトリ
ウム、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル、塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を触媒として添加するこ
とにより、円滑に反応を進行させることもできる。例え
ば、本縮合反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼ
ン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２
−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ピリジン、
水等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができ
る。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われ
る。

【００１５】出発物質として用いる化合物（II）は、公
知の方法又はそれに準じた方法により製造することがで
き、例えば反応式Ｉで示す反応や後記の参考例に示す方
法により製造することができる。反応式Ｉ

【化１６】 で表わされる化合物（IV）と、式

【化１７】 〔式中、Ｍ¹及びＭ²は一方がシアノ基で他方が脱離基
を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物（V）を反応させた後、酸加水分解することによ
りケトン化合物（II）を製造することができる。

【００１６】ケトン化合物（II）は、例えば式

【化１８】 で表される化合物（VI）と、式

【化１９】 〔式中、Ｍ³及びＭ⁴は一方がホルミル基で他方が脱離基
を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（VII）とを反応させた後、酸化することにより得る
こともできる。

【００１７】また、ケトン化合物（II）は、式

【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（VIII）と、塩基触媒の存在下、式

【化２１】 〔式中、Ｗはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義
を示す。 〕で表される化合物（IX）を反応させた後、 酸
化的脱シアノ化反応を行うことによっても得ることもで
きる。上記式（IV）ないし（VII）中、Ｍ¹ないしＭ⁴で
示される脱離基として好ましくは、アルカリ金属、アル
カリ土類金属又はそれらのハロゲン化物（例えばＬi、
Ｎa、Ｋ、Ｃa（１／２）、ＭgＣl、ＭgＢr、ＭgＩ
等）、亜鉛化合物（例えばＺnＣl等）、錫化合物（例え
ばＳnＣl等）等が挙げられる。上記式（IX）中、Ｗで示
されるハロゲン原子として好ましくは、塩素、臭素、ヨ
ウ素等が挙げられる。上記の化合物（III）ないし（I
X）は公知の方法又はそれに準じた方法により製造する
ことができる。以下に各工程を詳細に説明する。

【００１８】（工程１）本縮合反応は不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、メチレンクロ
リド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で、約−８０℃
ないし７０℃の温度範囲で行われる。本反応は好ましく
は、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で
行われる。生成するイミン化合物は、それ自体公知の手
段により、例えば加水分解や加アルコール分解により、
ケトン化合物に変換される。

【００１９】（工程２）本縮合反応も工程１の縮合反応
と同様に行われる。生成するベンジルアルコール化合物
の酸化反応は、それ自体公知の方法、例えば酸化剤とし
て活性二酸化マンガンを用いる場合、約２から１０倍重
量の酸化剤を用い、不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、クロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジクロ
ルエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘ
キサン、酢酸エチル等、あるいはこれらの混合溶媒の中
で、約０℃ないし１００℃の温度範囲で行われる。

【００２０】（工程３）ベンジルシアニド化合物（VII
I）とハロゲノ含窒素６員芳香環化合物（IX）の縮合反
応は、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロ
ホルム、 ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等、ある
いはこれらの混合溶媒中で塩基の存在下、約０℃ないし
１００℃の温度範囲で行われる。塩基としては、水素化
リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等を用
いることができる。この反応は、必要に応じ、１から３
倍モル程度のベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ト
ルエンスルフィン酸ナトリウム等を添加することによ
り、 円滑に反応を進行させることもできる。本反応は好
ましくは、 不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲
気下で行われる。その後の酸化的脱シアノ化反応は好ま
しくは、例えば不活性有機溶媒（例えばジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）、あるいはこれら
の混合溶媒（含水溶媒）中、塩基（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）の存在下、必要に応じ相間移動触媒（例えば硫酸水
素テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム等）を加えることにより、空気中（あるい
は酸素雰囲気下）で約１０℃ないし５０℃の温度範囲で
行われる。これらの工程１、２、３で得られるケトン化
合物（II）は、単離精製することなく次の反応に用いる
こともできる。ただし、上述のすべての製造法におい
て、Ａ環のベンゼン環又はＢ環の含窒素６員芳香環の置
換基として、カルボン酸から導かれるアシル基を有する
場合は、予めそれ自体公知の方法によりカルボニル部分
を例えば１,３−ジオキソラン−２−イル基で保護して
反応を行った後、それ自体公知の方法により例えば１,
３−ジオキソラン−２−イル基の場合、酸加水分解を行
い、脱保護することによりカルボニルアシル基に戻すこ
とができる。

【００２１】また反応生成物中にアミノ、ヒドロキシル
又はカルボキシルの保護基が含まれている場合には、例
えば酸による方法、塩基による方法、ヒドラジンによる
方法、還元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウムによる方法等の公知の手段を適宜選択して保
護基を除去することができる。ここで、アミノ基の保護
基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキル−カルボニル
（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾ
イル等が用いられる。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えばメトキシジメチルメチル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルエト
キシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル、ベンジルオキ
シメチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等が用いら
れる。カルボキシル基の保護基としては、例えば低級
(Ｃ_1-6)アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、へキシル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例えばベンジル、フェネチル、４−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル等）が用
いられる。また、カルボキシル基を２−オキサゾリン環
に変換して保護してもよい。上記化合物（I）又はその
原料化合物あるいは合成中間体のうち、塩基性化合物
は、常法に従い酸を使用して塩に変換することができ
る。この反応に対する適当な酸は、好ましくは、薬理学
的に許容されうる塩を与える酸である。例えば塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸又はスルファミン酸等の
無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は
グルタミン酸等の有機酸が挙げられる。また、得られる
化合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換し
てもよい。また、化合物（I）又はその原料化合物ある
いは合成中間体のうち、例えば−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂Ｈ
又は−ＳＯ₃Ｈ等の酸性基を有する化合物は常法に従い
塩に変換することができる。このような塩の好ましい例
としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウム、置換アンモニウム等との塩が挙げられ、さらに詳
しくは、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カル
シウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニ
ウム、トリ−Ｃ_1-6アルキルアンモニウム（例えばトリ
メチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等）、ト
リエタノールアンモニウム等との塩が挙げられる。上記
の各反応は、特に記載されていない場合には、原料は通
常等モル用い、反応時間は通常１から２４時間程度であ
る。かくして得られる化合物（I）又はその原料化合物
は、反応混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、
濃縮、中和、ろ過、結晶化、再結晶、カラム（あるいは
薄層）クロマトグラフィー等の手段を用いることによっ
て単離できる。化合物（I）に含まれる新規化合物
（I'）は、化合物（I）のＢ環をＢ'環にすることによ
り、上記化合物（I）の製造法と同様にして製造するこ
とができる。化合物（I）を含有する本発明のＮａ−Ｈ
交換阻害剤は、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サ
ル、イヌ、ネコ、ウサギ、、モルモット、ラット、マウ
ス等）に対して、優れたＮａ−Ｈ交換阻害作用及びそれ
に基づく細胞障害改善作用・細胞保護作用（特に心筋に
対して）を示し、虚血性疾患（例えば心筋梗塞及びそれ
に伴う機能不全、不整脈、不安定狭心症、ＰＴＣＡ後の
両閉塞等）、心肥大、高血圧及びそれに伴う組織障害等
の予防治療剤（好ましくは心筋梗塞及びそれに伴う機能
不全、不整脈、不安定狭心症、ＰＴＣＡ後の両閉塞等の
虚血性疾患、心肥大等の予防治療剤、さらに好ましくは
心筋梗塞、不整脈の虚血性心疾患等の予防治療剤）とし
て有用である。

【００２２】本発明において有効成分として使用される
化合物（I）は毒性が低く、経口投与でも吸収がよく、
安定性にもすぐれているので、前記の医薬として用いる
場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と適宜、適量混合し、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセル
を含む）、液剤、注射剤、坐剤等の医薬組成物として経
口的又は非経口的に安全に投与することができる。本発
明のＮａ−Ｈ交換阻害剤及び医薬組成物は通常の方法に
従って製剤化することができる。本発明の医薬組成物に
含まれる化合物（I）の含有割合は、約０.０１ないし約
２０％（Ｗ／Ｗ）である。

【００２３】本明細書において、非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法等を含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射
用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤又
は湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法
で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば
水溶液等の非毒性の非経口投与することのできる希釈剤
あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液又は懸濁液で
あってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは
溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等
張食塩液等が挙げられる。さらに、通常溶剤又は懸濁化
溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このため
には、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あ
るいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そし
て天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあ
るいはトリグリセリド類も含められる。直腸投与用の座
剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、コ
コアバターやポリエチレングリコール類といった常温で
は固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解
し、薬物を放出するもの等と混合して製造されることが
できる。

【００２４】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等の上記したも
のが挙げられる。そのような剤型において、活性成分化
合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳
糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキス
トラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレート等の滑沢剤、
パラベン類、ソルビン酸等の保存剤、アスコルビン酸、
α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊
剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレー
バー付与剤、パーフューム剤等が挙げられる。錠剤及び
ピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造さ
れることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許
容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、
懸濁剤、溶液剤等が挙げられ、それらは当該分野で普通
用いられる不活性希釈剤、例えば水を含んでいてよい。
投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異な
るが、心筋梗塞の患者（体重約６０kgの成人）に経口投
与する場合、通常１回量として、化合物（I）として約
０.００１ないし１０mg／kg、好ましくは０.００１ない
し１.０mg／kg、さらに好ましくは、０.０１ないし０.
２mg／kg程度（約０.０６ないし６００mg／人、好まし
くは０.０６ないし６０mg／人、さらに好ましくは０.６
ないし１２mg／人）であり、これらの服用量を症状に応
じて１日約１ないし３回程度投与するのが望ましい。疾
患の急性の発症の場合は、例えば心筋梗塞発症直後は、
より高投与量及び特に高頻度の投与、例えば１日当たり
４回の投与が必要な場合がある。特に例えば集中治療中
の心筋梗塞患者の場合、静脈内投与には１日当たり１０
０mg／人を要する場合がある。

【００２５】

【発明の実施の形態】以下に、出発物質の製造を示す参
考例、化合物（I）の製造を示す実施例を挙げて、本発
明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。また、参考例、実施例中の室温は０
ないし２５℃を示し、各記号は次の意味を示す。 mp： 融点 s： シングレット(singlet) d： ダブレット(doublet) t： トリプレット(triplet) dd： ダブル ダブレット(double doublet) m： マルチプレット(multiplet) ＣＤＣl₃：重クロロホルム ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

【実施例】

【００２６】参考例１ ３−クロロ−２−シアノピリジン（５.０ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１００ml）溶液に−７８℃でフェニルリ
チウム シクロヘキサン−エーテル溶液（３６.１mmo
l）を滴下した。同温で２.５時間撹拌し、水、次いで濃
塩酸を滴下した。室温で１８時間撹拌し、減圧下テトラ
ヒドロフランを留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水
に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥtＯＡc／hexane）に付し精製し、無色油状物として
３−クロロ−２−ベンゾイルピリジン（５.３ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.37-7.56(3H,m), 7.57-
7.69(1H,m), 7.81-7.91(3H,m), 8.60(1H,dd,J=1, 5Hz).

【００２７】参考例２ ２−フェニルピリジン（５.０ｇ）のジエチルエーテル
溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
（４.２ml）を滴下し、テトラメチルピペリジン（８.２
ｇ）と１.６Ｍブチルリチウム（３６.３ml）から調整し
た溶液を−７８℃で滴下した。同温で１５分かき混ぜ、
３−メトキシメトキシベンズアルデヒド（５.４ｇ）の
ジエチルエーテル（１０ml）溶液を滴下した。同温で２
０分撹拌後、炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexa
ne）に付し、無色油状物（５.０ｇ）を得た。これをト
ルエン（１００ml）に溶かし、活性二酸化マンガン
（７.５ｇ）を加え２時間還流した。減圧下溶媒を留去
し、２−（３−メトキシメトキシベンゾイル）−６−フ
ェニルピリジン（４.９ｇ）を無色油状物として得た。
これをアセトン（１００ml）に溶かし、２Ｎ硫酸（３０
ml）を加えて２.５時間還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶して２−（３
−ヒドロキシベンゾイル）−６−フェニルピリジン
（３.６ｇ）を無色結晶として得た。 mp １１４−１１５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δ：5.38(1H,s), 7.06-7.14(1
H,m), 7.32-7.53(4H,m),7.64-7.68(2H,m), 7.74-7.81(4
H,m), 7.92-8.07(5H,m).

【００２８】参考例３ ２−クロロピリミジン（５.０ｇ）、４−メトキシフェ
ニルアセトニトリル（７.７ｇ）のテトラヒドロフラン
（１００ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘ
キサンで３回洗浄）（２.１ｇ）を少量づつ加えた。３
時間還流し冷却後、１Ｎ塩酸を加えて中和し、減圧下テ
トラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチルに溶か
して水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅt
ＯＡc／hexane）に付し精製し、無色結晶として２−
（α−シアノ−４−メトキシベンジル）ピリミジン
（３.９ｇ）を得た。 mp ７５−７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.78(3H,s), 5.39(1H,s),
6.83-6.96(2H,m), 7.21-7.29(1H,m), 7.42-7.52(2H,
m), 8.72-8.77(2H,m).

【００２９】参考例４ ２−（α−シアノ−４−メトキシベンジル）ピリミジン
（３.９ｇ）、炭酸カリウム（１２.０ｇ）、ジメチルホ
ルムアミド（７０ml）の混合物を６０℃で１２時間かき
混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、
水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し無色
結晶として２−（４−メトキシベンゾイル）ピリミジン
（３.１ｇ）を得た。 mp １４７−１４８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.90(3H,s), 6.94-7.02(2
H,m), 7.47(1H,t,J=5Hz), 8.02-8.10(2H,m), 8.95(2H,
d,J=5Hz).

【００３０】参考例５ ３−クロロ−６−メチルピリダジン（５.０ｇ）、フェ
ニルアセトニトリル（５.５ｇ）のテトラヒドロフラン
（１００ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘ
キサンで３回洗浄）（３.４ｇ）を少量づつ加えた。６
時間還流し減圧下テトラヒドロフランを留去した。残渣
を酢酸エチルに溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルより再結晶して、３−（α−シアノ
ベンジル）−６−メチルピリダジン（５.４ｇ）を無色
結晶として得た。 mp １２４−１２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.72(3H,s), 5.65(1H,s),
7.26-7.53(7H,m).

【００３１】参考例６ ３−（α−シアノベンジル）−６−メチルピリダジン
（５.４ｇ）、炭酸カリウム(１７.８ｇ）、ジメチルホ
ルムアミド（９０ml）の混合物を６０℃で１４時間かき
混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し精製し、無色
結晶として３−ベンゾイル−６−メチルピリダジン
（３.３ｇ）を得た。 mp ６９−７０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.83(3H,s), 7.46-7.70(4
H,m), 8.08(1H,d,J=9Hz), 8.18-8.28(2H,m).

【００３２】参考例７ ６−クロロニコチン酸エチル（５.０ｇ）、フェニルア
セトニトリル（３.８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０
０ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘキサン
で３回洗浄）（２.２ｇ）を少量づつ加えた。５０℃で
１４時間かき混ぜ、減圧下テトラヒドロフランを留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶かして水、飽和食塩水で順次
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／
hexane）に付し、得られた結晶をジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンより再結晶して、６−（α−シアノベンジ
ル）ニコチン酸エチル（２.３ｇ）を無色結晶として得
た。 mp ７８−７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．３８（１Ｈ，ｓ）， ７．２４−７．５２（６Ｈ，
ｍ）， ８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２， ８Ｈｚ），
９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

【００３３】参考例８ ６−（α−シアノベンジル）ニコチン酸エチル（２．３
ｇ）、炭酸カリウム（６.０ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（４０ml）の混合物を５０℃で２０時間かき混ぜた。
減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、水、飽和食
塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃
縮した。無色結晶として６−ベンゾイルニコチン酸エチ
ル（２.１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.44(3H,t,J=6Hz), 4.47
(2H,q,J=7Hz), 7.46-7.56(2H,m), 7.57-7.67(1H,m), 8.
04-8.13(3H,m), 8.50(1H,dd,J=2, 8Hz), 9.31(1H,d,J=2
Hz).

【００３４】参考例９ ２,３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１９.６ｇ）、
フェニルアセトニトリル（１４.３ｇ）、ｐ−トルエン
スルフィン酸ナトリウム（１９.０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５００ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウ
ム（ヘキサンで３回洗浄）（８.９ｇ）を少量づつ加え
た。５０℃で１４時間かき混ぜ、減圧下テトラヒドロフ
ランを留去した。残渣に１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅt
ＯＡc／hexane）に付し精製し、３−クロロ−２−（α
−シアノベンジル）−５−ニトロピリジン（２１.７
ｇ）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：5.83(1H,s), 7.34-7.54(5
H,m), 8.53(1H,d,J=2Hz), 9.39(1H,d,J=2Hz).

【００３５】参考例１０ ３−クロロ−２（α−シアノベンジル）−５−ニトロピ
リジン（１.０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）
溶液にトリエチルアミン（１.７ml）を加え７０℃で５
日間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加
えて、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して２−ベンゾイル−３−クロロ−５−ニトロピリジン
（０.１２ｇ）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.47-7.56(2H,m), 7.64-
7.73(1H,m), 7.76-7.86(2H,m), 8.65(1H,d,J=2Hz), 9.3
9(1H,d,J=2Hz).

【００３６】参考例１１ ３−クロロ−２−（α−シアノベンジル）−５−ニトロ
ピリジン（６.５ｇ）の酢酸（５０ml）、水（２０ml）
懸濁液に鉄粉（４.７ｇ）を少量づつ加えた。室温で２
時間かき混ぜ、水（１００ml）を加えた。不溶物をろ取
し、不溶物中の生成物を酢酸エチルで抽出した。ろ液を
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナ
トリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して５−アミノ−
３−クロロ−２−（α−シアノベンジル）ピリジン
（５.５ｇ）を無色結晶として得た。 mp １８５−１８６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.95(2H,br), 5.65(1H,
s), 6.96(1H,d,J=1Hz), 7.24-7.51(5H,m), 8.02(1H,s).

【００３７】参考例１２ ５−アミノ−３−クロロ−２（α−シアノベンジル）ピ
リジン（５.５ｇ）、炭酸カリウム（１５.６ｇ）、ジメ
チルホルムアミド（９０ml）の混合物を７０℃で５０時
間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え
て、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し精製し、５−
アミノ−２−ベンゾイル−３−クロロピリジン（３.２
ｇ）を無色結晶として得た。 mp １３０−１３１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：4.19(2H,br), 7.05(1H,d,
J=3Hz), 7.38-7.63(3H,m), 7.76-7.93(2H,m), 7.97(1H,
d,J=3Hz).

【００３８】参考例１３ ６−クロロニコチン酸メチル（１７.０ｇ）、フェニル
アセトニトリル（１３.９ｇ）、ｐ−トルエンスルフィ
ン酸ナトリウム（１８.５ｇ）のテトラヒドロフラン
（３００ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘ
キサンで３回洗浄）（８.７ｇ）を少量づつ加えた。室
温で１時間、５０℃で４時間、８０℃で３時間かき混
ぜ、減圧下テトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸
エチルに溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、メチル ６−（α
−シアノベンジル）ニコチン酸メチル（１１.５ｇ）を
油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.95(3H,s), 5.38(1H,s),
7.30-7.56(6H,m), 8.31(1H,dd,J=2, 8Hz), 9.19(1H,d,
J=2Hz).

【００３９】参考例１４ ６−（α−シアノベンジル）ニコチン酸メチル（１１.
５ｇ）、炭酸カリウム（１８.９ｇ）、ジメチルホルム
アミド（１５０ml）の混合物を５０℃で２４時間かき混
ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、水、
飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、得られた結晶をジイ
ソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶して、無色
結晶として６−ベンゾイルニコチン酸メチル（５.１
ｇ）を得た。 mp １０６−１１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：4.01(3H,s), 7.45-7.55(2
H,m), 7.56-7.68(1H,m),8.03-8.13(3H,m), 8.50(1H,dd,
J=2, 8Hz), 9.30(1H,d,J=2Hz).

【００４０】参考例１５ ６−ベンゾイルニコチン酸エチル（６.６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１００ml）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（２８.４ml）を加え、室温で１４.５時間かき混
ぜた。減圧下溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水（２８.４ml）
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残渣をイソプロピルエーテルより再結晶して６−ベ
ンゾイルニコチン酸（４.７ｇ）を得た。 mp １７０−１７２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.2-8.9(1H,br), 7.44-7.
68(3H,m), 8.02-8.19(4H,m), 8.58(1H,dd,J=2, 8Hz),
9.39(1H,d,J=2Hz).

【００４１】参考例１６ ５−アミノ−２−ベンゾイル−３−クロロピリジン
（０.５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液に
０℃で塩化ベンゾイル（０.３３ｇ）、トリエチルアミ
ン（０.２４ml）を加えた。室温で１時間かき混ぜ、減
圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸
水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に
付し精製し、Ｎ−（６−ベンゾイル−５−クロロピリジ
ン−３−イル）ベンズアミド（０.６８ｇ）を無色結晶
として得た。 mp １３０−１３２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.32-7.63(6H,m), 7.75-
7.84(2H,m), 7.85-7.94(2H,m), 8.46(1H,d,J=2Hz), 8.7
5(1H,d,J=2Hz), 9.44(1H,s).

【００４２】参考例１７ ５−アミノ−２−ベンゾイル−３−クロロピリジン
（０.５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液に
０℃でトリフルオロ酢酸無水物（０.６４ｇ）、トリエ
チルアミン（０.５２ml）を加えた。室温で１８時間か
き混ぜ、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶
かし、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／
hexane）に付し、得られた結晶をジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンより再結晶して、Ｎ−（６−ベンゾイル−
５−クロロピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフル
オロアセタミド（０.２７ｇ）を無色結晶として得た。 mp １５３−１５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.45-7.56(2H,m), 7.59-
7.70(1H,m), 7.80-7.94(2H,m), 8.40(1H,d,J=2Hz), 8.5
4(1H,br), 8.63(1H,d,J=2Hz).

【００４３】参考例１８ ５−アミノ−２−ベンゾイル−３−クロロピリジン
（０.５０ｇ）のピリジン（１０ml）溶液に０℃でｐ−
トルエンスルホニルクロリド（０.８６ｇ）を加えた。
５０℃で８.５時間かき混ぜ、減圧下溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／he
xane）に付し精製し、Ｎ−（６−ベンゾイル−５−クロ
ロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホン
アミド（０.６４ｇ）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.39(3H,s), 7.28(2H,d,J
=8Hz), 7.37-7.51(2H,m), 7.52-7.67(1H,m), 7.71-7.83
(5H,m), 8.32(1H,d,J=2Hz).

【００４４】参考例１９ ５−アミノ−２−ベンゾイル−３−クロロピリジン
（０.８８ｇ）のジクロロメタン（１０ml）溶液に−７
８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２.２
ｇ）、トリエチルアミン（０.５０ml）を加え徐々に室
温に戻し、同温で８時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム
水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥtＯＡc）に付し精製し、Ｎ−（６−ベ
ンゾイル−５−クロロピリジン−３−イル）トリフルオ
ロメタンスルホンアミド（０.２２ｇ）を油状物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.1-8.0(1H,br), 7.38-7.
52(2H,m), 7.56-7.68(1H,m), 7.76-7.88(2H,m), 7.78(1
H,d,J=2Hz), 8.26(1H,d,J=2Hz).

【００４５】参考例２０ アミノグアニジン塩酸塩（２.２ｇ）とα−ベンゾイル
ピリジン（３.６６ｇ）に酢酸（５ml）を加え、１３０
℃で７時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣に酢
酸エチル（４０ml）を加えて固化させた。これを水（８
ml）から再結晶して(Ｚ)−２−〔α−（グアニジノイミ
ノ）ベンジル〕ピリジン（４.０１ｇ）を黄色プリズム
状晶として得た。 mp ２４８−２４９℃ ＩＲ（Nujol）：3390, 3320, 3175, 1675, 1635, 1575,
1425（cm^-1）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.41-7.50(4H,m), 7.
61-7.67(3H,m), 8.03(1H,dd,), 8.10(4H,br), 8.86-8.9
0(1H,m), 12.20(1H,br)． 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅・ＨＣl・１／４Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,55.72； H,5.22； N,24.99． Found C,55.84； H,5.49； N,24.98．

【００４６】参考例２１ ２,５−ジブロモピリジン（２５ｇ）、フェニルアセト
ニトリル（１４.８ｇ）、トルエンスルフィン酸ナトリ
ウム（１９.７ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ml）
溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回
洗浄）（９.３ｇ）を少量づつ加えた。１８時間還流し
減圧下テトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をジメチルホルム
アミド（３００ml）に溶かし、炭酸カリウム（４３.４
ｇ）を加えて６０℃で２５時間かき混ぜた。減圧下溶媒
を留去し、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc
／hexane）に付し、無色結晶として２−ベンゾイル−５
−ブロモピリジン（１０.０ｇ）を得た。 mp ８０−８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.45-7.67(3H,m), 7.96(1
H,d,J=8Hz), 8.02-8.10(3H,m), 8.78(1H,d,J=2Hz).

【００４７】参考例２２ ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（１.１ｇ）、フ
ェニルホウ酸（０.５１ｇ）、炭酸カリウム（１.２
ｇ）、水（４ml）、エタノール（４ml）、トルエン（４
０ml）の混合物をアルゴン気流下３０分間攪拌し、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０.１５
ｇ）を加え、１３時間加熱還流した。反応液を冷却後、
酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧
下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶して、２−ベンゾイル−５−フェニルピリジン
（０.５６ｇ）を得た。 mp ８４−８６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.46-7.70(8H,m), 8.06-
8.17(4H,m), 8.96(1H,d,J=1Hz).

【００４８】参考例２３ ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（１.１ｇ）、３
−ニトロフェニルホウ酸（０.７ｇ）、炭酸カリウム
（１.２ｇ）、水（４ml）、エタノール（４ml）、トル
エン（４０ml）の混合物をアルゴン気流下３０分間攪拌
し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０.１５ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液
を冷却後、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄
した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエ
ーテルより再結晶して、２−ベンゾイル−５−(３−ニ
トロフェニル)ピリジン（１.０ｇ）を得た。 mp １３５−１３６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.48-7.79(4H,m), 7.96-
8.04(1H,m), 8.09-8.28(4H,m), 8.34(1H,dt,J=2,8Hz),
8.54(1H,t,J=2Hz), 9.00(1H,t,J=1Hz).

【００４９】参考例２４ ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（１.１ｇ）、３
−アミノフェニルホウ酸（０.５７ｇ）、炭酸カリウム
（１.２ｇ）、水（４ml）、エタノール（４ml）、トル
エン（４０ml）の混合物をアルゴン気流下３０分間攪拌
し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０.１５ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液
を冷却後、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄
した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ｈｅｘａｎｅ）に付
し、５−（３−アミノフェニル）−２−ベンゾイルピリ
ジン（０.９６ｇ）を得た。 mp １１４−１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.84(2H,br), 6.78(1H,d
d,J=2,8Hz), 6.94(1H,s),7.03(1H,d,J=8Hz), 7.23-7.38
(2H,m), 7.44-7.67(3H,m), 8.00-8.24(3H,m), 8.92(1H,
d,J=1Hz).

【００５０】参考例２５ ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（１.１ｇ）、４
−メトキシフェニルホウ酸（０.５７ｇ）、炭酸カリウ
ム（１.２ｇ）、水（４ml）、エタノール（４ml）、ト
ルエン（４０ml）の混合物をアルゴン気流下３０分間攪
拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０.１５ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液
を冷却後、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄
した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、２−
ベンゾイル−５−(４−メトキシフェニル）ピリジン
（０.９０ｇ）を得た。 mp ８９−９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.88(3H,s), 7.00(2H,m),
7.46-7.67(5H,m), 7.98-8.18(4H,m), 8.93(1H,d,J=1H
z).

【００５１】参考例２６ ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（１.１ｇ）、４
−フルオロフェニルホウ酸（０.５７ｇ）、炭酸カリウ
ム（１.２ｇ）、水（４ml）、エタノール（４ml）、ト
ルエン（４０ml）の混合物をアルゴン気流下３０分間攪
拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０.１５ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液
を冷却後、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄
した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、２−
ベンゾイル−５−(４−フルオロフェニル）ピリジン
（０.６２ｇ）を得た。 mp １６０−１６２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.16-7.29(2H,m), 7.47-
7.73(5H,m), 8.02-8.20(4H,m), 8.92(1H,dd,J=1,2Hz).

【００５２】参考例２７ ６−ベンゾイルニコチン酸（１.０ｇ）、ピロリジン
（０.４４ml）のテトラヒドロフラン（１０ml）、ジク
ロロメタン（１０ml）溶液に水溶性カルボジイミド（Ｗ
ＳＣ）（１.０ｇ）を加え３時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去して酢酸エチルを加えた。１Ｎ塩酸、水、炭酸水
素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を
ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶して、
２−ベンゾイル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）
ピリジン（０.７４ｇ）を無色結晶として得た。 mp １０５−１０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.87-2.13(4H,m), 3.47(2
H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=6Hz), 7.46-7.68(3H,m), 8.0
1-8.13(4H,m), 8.87(1H,t,J=1Hz).

【００５３】参考例２８ ６−ベンゾイルニコチン酸（１.０ｇ）、ジエチルアミ
ン（０.５５ml）のテトラヒドロフラン（５ml）、ジク
ロロメタン（１０ml）溶液に水溶性カルボジイミド（Ｗ
ＳＣ）（１.０ｇ）を０℃で加え室温で３時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去して酢酸エチルを加えた。１Ｎ塩
酸、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して６−ベンゾイル−Ｎ,Ｎ−ジエチルニコチンア
ミド（０.４７ｇ）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ:1.06-1.40(6H,m), 3.20-3.
70(4H,m), 7.45-7.68(3H,m), 7.92(1H,dd,J=2,8Hz), 8.
03-8.14(2H,m), 8.74(1H,d,J=2Hz).

【００５４】参考例２９ ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５.０
ｇ）、４−メトキシフェニルアセトニトリル（４.９
ｇ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（５.２
ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に０℃で６
０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回洗浄）（２.４
ｇ）を少量づつ加えた。室温で１４時間かき混ぜ、減圧
下テトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチルに
溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付した。得ら
れた油状物をジメチルホルムアミド（３０ml）に溶か
し、炭酸カリウム（４ｇ）を加えて６０℃で１３時間か
き混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、油状
物として３−トリフルオロメチル−２−（４−メトキシ
ベンゾイル）ピリジン（０.７３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.83(3H,s), 6.91-7.00(2
H,m), 7.57(1H,dq,J=1,8H), 7.75-7.84(2H,m), 8.13(1
H,dd,J=1,8Hz), 8.84(1H,dd,J=1,6Hz).

【００５５】参考例３０ ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（５.０
ｇ）、４−メトキシフェニルアセトニトリル（４.９
ｇ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（５.２
ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に０℃で６
０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回洗浄）（２.４
ｇ）を少量づつ加えた。室温で１４時間かき混ぜ、減圧
下テトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸エチルに
溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付した。得ら
れた油状物をジメチルホルムアミド（６０ml）に溶か
し、炭酸カリウム（７.８ｇ）を加えて６０℃で１６時
間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え
て、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、
得られた結晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから
再結晶して、無色結晶として５−トリフルオロメチル−
２−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン（２.９ｇ）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.90(3H,s), 6.94-7.09(2
H,m), 8.07-8.24(3H,m),8.98(1H,d,J=1Hz).

【００５６】参考例３１ ２,３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン
（７.７ｇ）、４−メトキシフェニルアセトニトリル
（６.３ｇ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム
（６.７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に
０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回洗浄）
（３.１ｇ）を少量づつ加えた。室温で１４時間かき混
ぜ、減圧下テトラヒドロフランを留去した。残渣を酢酸
エチルに溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し
た。得られた油状物をジメチルホルムアミド（８０ml）
に溶かし、炭酸カリウム（１０.２ｇ）を加えて６０℃
で２０時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチ
ルを加えて、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）
に付し、油状物として３−クロロ−５−トリフルオロメ
チル−２−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン（６.
３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.89(3H,s), 6.93-7.02(2
H,m), 7.76-7.85(2H,m),8.08(1H,d,J=2Hz), 8.84(1H,d,
J=2Hz).

【００５７】参考例３２ ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（２.０ｇ）のジ
メチルホルムアミド（３０ml）溶液に室温で９５％ナト
リウムチオメトキシド（０.６８ｇ）を加え、同温で３
０分間かき混ぜた。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水
で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶して、無色結晶として２−ベンゾイル−５−メチルチ
オピリジン（１.７ｇ）を得た。 mp ５４−５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.59(3H,s), 7.44-7.66(3
H,m), 7.69(1H,dd,J=2,8Hz), 8.02(1H,d,J=8Hz), 8.03-
8.11(2H,m), 8.55(1H,d,J=2Hz).

【００５８】参考例３３ ２−ベンゾイル−５−メチルチオピリジン（１.０ｇ）
のジクロロメタン（１０ml）溶液に０℃で７０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸（２.３ｇ）を加え、同温で１時間かき
混ぜた。酢酸エチルを加え、亜硫酸ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して、無色結晶として２−ベンゾイル−５−メタ
ンスルホニルピリジン（０.８５ｇ）を得た。 mp １１２−１１３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.19(3H,s), 7.47-7.60(2
H,m), 7.60-7.72(1H,m),8.04-8.12(2H,m), 8.19(1H,d,J
=8Hz), 8.45(1H,dd,J=2,8Hz), 9.24(1H,d,J=2Hz).

【００５９】参考例３４ ４−イソプロピルピリジン（４.５ｇ）のジエチルエー
テル（１５０ml）溶液に０℃でトリフルオロボランジエ
チルエーテル錯体（５.５ｇ）を滴下し、室温で３０分
かき混ぜた。この懸濁液に、２,２,６,６−テトラメチ
ルピペリジン（６.３ｇ）、１.６Ｍブチルリチウム−ヘ
キサン溶液（２７.７ml）から調整したＬＴＭＰ（リチ
ウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジド）を−７８
℃で滴下して、３０分間かき混ぜた。同温で、３−トリ
フルオロメチルベンツアルデヒド（６.４ｇ）のジエチ
ルエーテル（１０ml）溶液を滴下し、３時間かき混ぜ
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥtＯＡc／hexane）に付し、 油状物（３.０ｇ）を得
た。これをトルエン（３０ml）に溶かし、活性二酸化マ
ンガン（３.０ｇ）を加えて８０℃で２時間かき混ぜ
た。不溶物をろ取し、トルエンで洗浄した。ろ液と洗液
を合わせて、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付
し、油状物として２−（３−トリフルオロベンゾイル）
−４−イソプロピルピリジン（１.７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.33(6H,d,J=7Hz), 2.90-
3.14(1H,m), 7.39(1H,dd,J=2,5Hz), 7.62(1H,t,J=8Hz),
7.84(1H,d,J=8Hz), 8.00(1H,d,J=8Hz), 8.29(1H,d,J=8
Hz), 8.39(1H,s), 8.62(1H,dd,J=1,5Hz).

【００６０】参考例３５ ４−tert−ブチルピリジン（５.０ｇ）のジエチルエー
テル（１５０ml）溶液に０℃でトリフルオロボランジエ
チルエーテル錯体（５.５ｇ）を滴下し、室温で３０分
間かき混ぜた。この懸濁液に、２,２,６,６−テトラメ
チルピペリジン（６.３ｇ）、１.６Ｍブチルリチウム−
ヘキサン溶液（２７.７ml）から調整したＬＴＭＰ（リ
チウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジド）を−７
８℃で滴下して、１時間かき混ぜた。同温で、３−トリ
フルオロメチルベンツアルデヒド（６.４ｇ）のジエチ
ルエーテル（１０ml）溶液を滴下し、１時間かき混ぜ
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥtＯＡc／hexane）に付した。得られた油状物（３.
９ｇ）をトルエン（４０ml）に溶かし、活性二酸化マン
ガン（３.９ｇ）を加えて８０℃で２時間かき混ぜた。
不溶物をろ取し、トルエンで洗浄した。ろ液と洗液を合
わせて、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、油
状物として４−tert−ブチル−２−（３−トリフルオロ
ベンゾイル）ピリジン（２.３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.39(9H,s), 7.52(1H,dt,
J=2,5Hz), 7.62(1H,t,J=8Hz), 7.84(1H,d,J=8Hz), 8.13
(1H,s), 8.29(1H,d,J=8Hz), 8.38(1H,s), 8.63(1H,d,J=
8Hz).

【００６１】参考例３６ ３−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン
（２.０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液に
室温で９５％ナトリウムチオメトキシド（０．６６ｇ）
を加え、同温で１時間かき混ぜた。酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡc／hexane）に付し、得られた結
晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し
て、無色結晶として２−（４−メトキシベンゾイル）−
３−メチルチオピリジン（１.９ｇ）を得た。 mp ５４−５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.45(3H,s), 3.88(3H,s),
6.91-6.98(2H,m), 7.39(1H,dd,J=5,8Hz), 7.80(1H,dd,
J=1,8Hz), 7.88-7.98(2H,m), 8.45(1H,dd,J=1,5Hz).

【００６２】参考例３７ ３−メチルチオ−２−（４−メトキシベンゾイル）ピリ
ジン（１.４ｇ）のジクロロメタン（１５ml）溶液に０
℃で７０％ｍ−クロロ過安息香酸（２.８ｇ）を加え、
室温で１時間かき混ぜた。酢酸エチルを加え、亜硫酸ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付
し、油状物として３−メタンスルホニル−２−（４−メ
トキシベンゾイル）ピリジン（１.５ｇ）を得た。 mp １１２−１１３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.36(3H,s), 3.87(3H,s),
6.91-7.00(2H,m), 7.64(1H,dd,J=5,8Hz), 7.77-7.86(2
H,m), 8.46(1H,dd,J=2,8Hz), 8.87(1H,dd,J=2,5Hz).

【００６３】参考例３８ ２−クロロピラジン（５.０ｇ）、４−フルオロフェニ
ルアセトニトリル（７.１ｇ）のジメチルホルムアミド
（５０ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘキ
サンで３回洗浄）（２.１ｇ）を少量づつ加えた。室温
で２時間かき混ぜ、減圧下テトラヒドロフランを留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶かして水、飽和食塩水で順次
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。得られた結
晶をジメチルホルムアミド（１００ml）に溶かし、炭酸
カリウム（２０ｇ）を加えて６０℃で２２時間かき混ぜ
た。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、１Ｎ塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、油状物とし
て（４−フルオロベンゾイル）ピラジン（４.６ｇ）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.05-7.27(2H,m), 8.13-
8.26(2H,m), 8.72(1H,t,J=2Hz), 8.83(1H,d,J=3Hz), 9.
25(1H,d,J=1Hz).

【００６４】参考例３９ ６０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回洗浄）（２.
１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ml）懸濁液に０℃
で９７％４−メトキシフェニルアセトニトリル（１０.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を滴下
し、次いでクロロピラジン（５.０ｇ）のジメチルホル
ムアミド（１０ml）溶液にを少量づつ加えた。室温で５
時間かき混ぜ、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かして水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、油
状物（８.０ｇ）を得た。得られた油状物をジメチルホ
ルムアミド（１００ml）に溶かし、炭酸カリウム（２
１.０ｇ）を加えて６０℃で２０時間かき混ぜた。減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、１Ｎ塩酸、水、
飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、油状物として（３−
トリフルオロメチルベンゾイル）ピラジン（４.５ｇ）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.67(1H,t,J=8Hz), 7.90
(1H,d,J=8Hz), 8.34(1H,d,J=8Hz), 8.43(1H,s), 8.67-
8.77(1H,m), 8.84(1H,d,J=2Hz), 9.34(1H,d,J=1Hz).

【００６５】参考例４０ クロロピラジン（３.０ｇ）、４−イソプロピルアセト
ニトリル（５.０ｇ），ｐ−トルエンスルフィン酸ナト
リウム（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）
溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回
洗浄）（２.３ｇ）を少量づつ加えた。室温で２時間か
き混ぜ、２.５時間還流した。減圧下テトラヒドロフラ
ンを留去した。残渣を酢酸エチルに溶かして水、飽和食
塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから再
結晶した。再結晶した母液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し
た。得られた結晶を合わせてジメチルホルムアミド（２
０ml）に溶かし、炭酸カリウム（４.８ｇ）を加えて６
０℃で２０時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸
エチルを加えて、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／he
xane）に付し、油状物として（４−イソプロピルベンゾ
イル）ピラジン（１.９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.29(6H,d,J=7Hz), 2.85-
3.12(1H,m), 7.32-7.42(2H,m), 7.99-8.07(2H,m), 8.66
-8.70(1H,m), 8.77(1H,d,J=3Hz), 9.23(1H,d,J=1Hz).

【００６６】参考例４１ ２−ブロモピリジン（５.０ｇ）、４−イソプロピルフ
ェニルアセトニトリル（６.０ｇ）、ｐ−トルエンスル
フィン酸ナトリウム（５.９ｇ）のテトラヒドロフラン
（１００ml）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（ヘ
キサンで３回洗浄）（２.８ｇ）を少量づつ加えた。室
温で１時間かき混ぜ、２時間還流した。減圧下テトラヒ
ドロフランを留去し、残渣を酢酸エチルに溶かして水、
飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＥtＯＡc／hexane）に付した。得られた結晶
（２.７ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ml）に溶か
し、炭酸カリウム（４.７ｇ）を加えて６０℃で１３時
間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え
て、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／hexane）に付し、
油状物として２−（４−イソプロピルベンゾイル）ピリ
ジン（２.７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.28(6H,d,J=7Hz), 2.84-
3.10(1H,m), 7.15-7.23(1H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.44
-7.53(1H,m), 7.89(1H,dt,J=2,8Hz), 8.70-8.76(1H,
m).

【００６７】参考例４２ ２,３−ジクロロピリジン（１１.１ｇ）、マグネシウム
（２.０１ｇ）、臭化エチル（０.４１ｇ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン（１２０ml）を加え、アルゴン雰囲気下７
０℃で４時間撹拌した。このグリニャール試薬を空冷し
た後、塩化トリブチルスズ（２４.４ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（３０ml）溶液を３０分で加え、さらに室
温で一晩撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を
加えて３０分撹拌し、酢酸エチルを加えて抽出した。上
層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、減圧下に濃縮した。残留物を減圧下に蒸留して、ト
リブチル（３−クロロ−２−ピリジル）スズ（１８.３
ｇ）を得た。 bp １５０−１６０℃／０.２mmＨｇ.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.92(9H,t)，1.16-1.45(1
2H,m)，1.49-1.69(6H,m)，7.08(1H,dd)，7.52(1H,dd)，
8.62(1H,dd).

【００６８】参考例４３ ４−イソプロピル−３−メチルスルホニル安息香酸
（０.２４ｇ）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液に塩
化オギザリル（０.２５ｇ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、
室温で３０分撹拌した。反応液を減圧下に乾固した。つ
いで、残さをトルエン（１０ml）に溶解し、トリブチル
（３−クロロ−２−ピリジル）スズ（０.６０ｇ）を加
えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、
残さをシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出し精製して、３−クロロ−２−（４−イソプロ
ピル−３−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジン
（０.２０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.36(6H,d)，3.13(3H,
s)，3.96(1H,m)，7.44(1H,dd)，7.69(1H,d)，7.90(1H,d
d)，8.18(1H,dd)，8.45(1H,d)，８．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ）．

【００６９】参考例４４ １−ブロモ−４−フルオロベンゼン（８．７５ｇ）、マ
グネシウム（１.３４ｇ）、臭化エチル（０.４１ｇ）に
乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）を加え、アルゴン雰
囲気下７０℃で１時間撹拌した。このグリニャール試薬
を０℃に冷却した後、２−シアノピリジン（５.２１
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）溶液を２０分
で加えた。氷浴をはずし、室温で２時間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）を加えて
３時間加熱還流し、空冷後、イソプロピルエーテルを加
えて抽出した。上層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫
酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮した。残さをイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、２−（４−フルオロベン
ゾイル）ピリジン（７.０５ｇ）を得た。 mp ８２−８３℃

【００７０】参考例４５ ３−ニトロベンゾイルクロリド（０.１９ｇ）のトルエ
ン（６ml）溶液にトリブチル（２−ピリジル）スズ（bp
１２０−１３０℃／０.２mmＨｇ；０.５５ｇ）を加え
て室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残
さをシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサン
で溶出し精製して、２−（３−ニトロベンゾイル）ピリ
ジン（０.１８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.58(1H,m)，7.71(1H,
t)，7.98(1H,dt)，8.19(1H,td)，8.42-8.51(2H,m)，8.7
6(1H,m)，9.02(1H,t).

【００７１】参考例４６ ３−ブロモベンゾイルクロリド（０.２２ｇ）のトルエ
ン（６ml）溶液にトリブチル（２−ピリジル）スズ
（０.５５ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液
を減圧下に濃縮し、残さをシリカゲルクロマトに付し、
酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精製して、２−（３−ブ
ロモベンゾイル）ピリジン（０.２１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.38(1H,t)，7.52(1H,
m)，7.72(1H,m)，7.93(1H,dt)，8.01-8.10(2H,m)，8.24
(1H,t)，8.74(1H,m).

【００７２】参考例４７ ３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０.２１
ｇ）のトルエン（６ml）溶液にトリブチル（２−ピリジ
ル）スズ（０.５５ｇ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残さをシリカゲルクロマ
トに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精製して、２
−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピリジン
（０.１７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.54(1H,m)，7.64(1H,
t)，7.85(1H,d)，7.95(1H,dt)，8.14(1H,td)，8.31(1H,
d)，8.40(1H,s)，8.74(1H,m).

【００７３】参考例４８ ２−ブロモベンゾイルクロリド（０.３３ｇ）のトルエ
ン（８ml）溶液にトリブチル（２−ピリジル）スズ
（０.８３ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液
を減圧下に濃縮し、残さをシリカゲルクロマトに付し、
酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精製して、２−（２−ブ
ロモベンゾイル）ピリジン（０.１８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：7.32-7.52(4H,m)，7.64(1
H,dd)，7.92(1H,dt)，8.17(1H,d)，8.69(1H,m).

【００７４】実施例１ （化合物１の製造） ３−クロロ−２−ベンゾイルピリジン（１.０ｇ）、ア
ミノグアニジン塩酸塩（０.５３ｇ）の酢酸（２０ml）
溶液を４２時間加熱還流した。減圧下酢酸を留去し、残
渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣を
エタノールに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた後
溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール−酢酸エチル
より再結晶して(Ｚ)−３−クロロ−２−〔α−（グアニ
ジノイミノ）ベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物１塩酸
塩）（０.６２ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２１０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＣlＮ₅・ＨＣlとして Calcd. C,50.34； H,4.22； N,22.58. Found C,50.24； H,4.34； N,22.37.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.25-8.46(4H,br),
7.30-7.52(3H,m), 7.52-7.64(2H,m), 7.69(1H,dd,J=5,
8Hz), 8.21(1H,dd,J=1, 7Hz), 8.78(1H,dd,J=1, 5Hz),
10.59(1H,s).

【００７５】実施例２ （化合物２の製造） ２−（３−ヒドロキシベンゾイル）−６−フェニルピリ
ジン（１.０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（１.２ｇ）
の酢酸（２０ml）溶液を８６時間加熱還流した。減圧下
酢酸を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗
浄した。水層に濃水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカ
リ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶かし４Ｎ塩酸
−酢酸エチルを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をエタノール−酢酸エチルより再結晶して(Ｚ)−２−
（α−グアニジノイミノ−３−ヒドロキシベンジル）−
６−フェニルピリジン塩酸塩（化合物２塩酸塩）（０.
５７ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２３０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ・ＨＣlとして Calcd. C,62.04； H,4.93； N,19.04. Found C,61.79； H,5.03； N,18.78.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：6.38-6.92(1H,m), 6.
93-6.99(1H,m), 7.10-7.27(2H,m), 7.20-7.57(4H,m),
7.85(4H,br), 8.06-8.26(4H,m), 9.57(1H,s), 10.48(1
H,s).

【００７６】実施例３ （化合物３の製造） ２−ベンゾイルピラジン（１.０ｇ）、アミノグアニジ
ン塩酸塩（１.８ｇ）の酢酸（２０ml）溶液を８４時間
加熱還流した。減圧下酢酸を留去し、残渣を水に溶かし
ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール
に溶かし４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた後、溶媒を減圧
下留去した。残渣をエタノール−酢酸エチルより再結晶
して２−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ピラジ
ン塩酸塩（化合物３塩酸塩）（０.５１ｇ）をＥ，Ｚ異
性体の１：１混合物の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₆・ＨＣl・０.３ＥtＯＨとして Calcd. C,52.08； H,5.13； N,28.93. Found C,51.73； H,4.69； N,28.84.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）Ｅisomer, δ：7.52-7.72
(3H,m), 8.56-8.68(3H,m), 8.94(1H,d,J=2Hz), 9.09(1
H,d,J=3Hz), 9.42(2H,br), 9.80(2H,br), 11.3(1H,br).
Ｚisomer, δ：7.31-7.44(3H,m), 7.52-7.72(2H,m),
8.12(4H,br), 8.48-8.55(1H,m), 8.56-8.68(1H,m), 9.7
8(1H,d,J=1Hz), 10.25(1H,br).

【００７７】実施例４ （化合物４の製造） ２−（４−メトキシベンゾイル）ピラジン（０.５
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３１ｇ）、濃塩酸
（０.５５ml）、水（１ml）、エタノール（５ml）の混
合物を６時間加熱還流浄した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で抽出し水層を
減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、不溶物を
ろ過して濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて不溶物をろ取し２−（α−グアニジノイミノ−４−
メトキシベンジル）ピラジン塩酸塩（化合物４塩酸塩）
（０.６４ｇ）をＥ，Ｚ異性体の１：２混合物のアモル
ファスとして得た。 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ・ＨＣl・１.９Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,45.79； H,5.56； N,24.65. Found C,46.00； H,5.71； N,24.13.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）Ｅisomer, δ：3.81(3H,
s), 6.93-7.02(2H,m), 7.54-7.66(2H,m), 7.94(4H,br),
8.74(1H,s), 8.84-8.96(2H,m), 11.07(1H,s). Ｚisome
r, δ：3.85(3H,s), 7.07-7.22(2H,m), 7.25-7.39(2H,
m), 7.94(4H,br), 8.50-8.58(1H,m), 8.60-8.68(1H,m),
9.73(1H,s), 10.25(1H,s).

【００７８】実施例５ （化合物５の製造） ２−ベンゾイルピリミジン（１.０ｇ）、アミノグアニ
ジン塩酸塩（０.７２ｇ）、濃塩酸（１.３ml）、水
（１.３ml）、エタノール（１０ml）の混合物を２時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かし
ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にした後、析出した結晶をろ
取し水で洗浄した。これをエタノールに溶かして、１Ｎ
塩酸（４.７ml）を加え濃縮した。残渣をエタノール−
ジエチルエーテルより再結晶して(Ｚ)−２−〔α−（グ
アニジノイミノ）ベンジル〕ピリミジン塩酸塩（化合物
５塩酸塩）（０.９１ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２１０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₆・ＨＣl・０.８Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,49.50； H,4.50； N,28.87. Found C,49.22； H,5.03； N,28.71.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.32-7.47(2H,m), 7.
53-7.66(4H,m), 8.0(4H,br), 8.90(2H,d,J=5Hz), 10.29
(1H,s).

【００７９】実施例６ （化合物６の製造） ２−（４−メトキシベンゾイル）ピリミジン（１.０
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.６２ｇ）、濃塩酸
（１.１ml）、水（１.１ml）、エタノール（１０ml）の
混合物を１時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチルに不溶の固体をろ取し
水洗した後、エタノールに溶かし４Ｎ塩酸−酢酸エチル
を加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノールより
再結晶して(Ｚ)−２−〔α−グアニジノイミノ−４−メ
トキシベンジル〕ピリミジン塩酸塩（化合物６塩酸塩）
（０.５２ｇ）を無色の結晶として得た。 mp １４９−１５１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.85(3H,s), 7.12(2
H,d,J=9Hz), 7.32(2H,d,J=8Hz), 7.54(1H,t,J=5Hz), 7.
86(4H,br), 8.87(2H,d,J=5Hz), 10.25(1H,s).

【００８０】実施例７ （化合物７の製造） ３−ベンゾイル−６−メチルピリダジン（１.０ｇ）、
アミノグアニジン塩酸塩（０.５９ｇ）、濃塩酸（１.１
ml）、水（１.１ml）、エタノール（１０ml）の混合物
を２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水
に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。減圧下濃縮し、
得られた結晶を水−アセトンより再結晶して(Ｚ)−３−
〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕−６−メチルピ
リダジン塩酸塩（化合物７塩酸塩）（１.１ｇ）を無色
結晶として得た。 mp １４０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：2.69(3H,s), 7.34-7.
46(2H,m), 7.57-7.66(3H,m), 7.88(1H,d,J=9Hz), 8.06
(4H,br), 8.90(1H,d,J=9Hz), 10.23(1H,s).

【００８１】実施例８ （化合物８の製造） ６−ベンゾイルニコチン酸エチル（１.０ｇ）、アミノ
グアニジン塩酸塩（０.５２ｇ）、エタノール（１０m
l）、ピロリジン（０.８８ml）の混合物を７０℃で３１
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に１Ｎ酸化ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥtＯＡc／hexane）に付し、フリー体（０.４８ｇ）
を得た。これをエタノールに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エ
チルを加えた後、溶媒を減圧下留去し６−〔α−（グア
ニジノイミノ）ベンジル〕ニコチン酸エチル塩酸塩（化
合物８塩酸塩）（０.５２ｇ）をＥ，Ｚ異性体の１：７
混合物の結晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂・ＨＣl・１.５Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,51.27； H,4.84； N,18.68. Found C,51.03； H,5.00； N,18.54.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）Ｅisomer, δ：1.38(3H,t,J=8
Hz), 4.43(2H,q,J=7Hz),7.27-7.67(5H,m), 8.05(4H,b
r), 8.51(1H,dd,J=2, 8Hz), 8.56-8.70(1H,m), 9.32(1
H,s), 11.84(1H,s). Ｚisomer, δ：1.34(3H,t,J=7Hz),
4.37(2H,q,J=7Hz),7.27-7.67(5H,m), 8.05(4H,br), 8.
34(1H,dd,J=2, 8Hz), 8.69(1H,dd,J=1, 8Hz), 8.95(1H,
s), 10.14(1H,s).

【００８２】実施例９ （化合物９の製造） ２−ベンゾイル−３−クロロ−５−ニトロピリジン
（０.１２ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.０５３
ｇ）、濃塩酸（０.１ml）、水（０.１ml）、エタノール
（５ml）の混合物を２時間加熱還流した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルよ
り再結晶した。得られた結晶を水で洗い(Ｚ)−３−クロ
ロ−２−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕−５−
ニトロピリジン塩酸塩（化合物９塩酸塩）（０.１２
ｇ）を無色結晶として得た。 mp １７６℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣlＮ₆Ｏ₂・ＨＣl・１.０Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,41.84； H,3.78； N,22.52. Found C,42.32； H,3.87； N,22.56.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.37-7.57(3H,m), 7.
62-7.69(2H,m), 7.96(4H,br), 9.10(1H,d,J=2Hz), 9.57
(1H,d,J=2Hz), 11.06(1H,s).

【００８３】実施例１０ （化合物１０の製造） ５−アミノ−２−ベンゾイル−３−クロロピリジン
（０.５ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.２５ｇ）、
濃塩酸（０.４５ml）、水（０.４５ml）、エタノール
（５ml）の混合物を１８時間加熱還流した。減圧下溶媒
を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄し
た。減圧下濃縮し、得られた結晶を水から再結晶して
(Ｚ)−５−アミノ−３−クロロ−２−〔α−（グアニジ
ノイミノ）ベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物１０塩酸
塩）（０.４６ｇ）を無色結晶として得た。 mp １７０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣlＮ₆・ＨＣl・２.０Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,43.23； H,5.02； N,23.27. Found C,43.23； H,4.93； H,23.14.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.21(1H,d,J=2Hz),
7.34-7.51(3H,m), 7.57-7.67(2H,m), 7.9(6H,br), 8.10
(1H,d,J=2Hz), 10.27(1H,s).

【００８４】実施例１１ （化合物１１の製造） ６−ベンゾイルニコチン酸エチル（１.３ｇ）、アミノ
グアニジン塩酸塩（０.６５ｇ）、濃塩酸（１.２ml）、
水（１.２ml）、エタノール（１０ml）の混合物を２時
間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶か
しジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタ
ノールに溶かし４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をエタノール−アセトンより再
結晶して(Ｚ)−６−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジ
ル〕ニコチン酸エチル塩酸塩（化合物１１塩酸塩）
（０.０８ｇ）を無色結晶として得た。 mp １５５−１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：1.34(3H,t,J=7Hz),
4.37(2H,q,J=7Hz), 7.27-7.67(5H,m), 8.05(4H,br), 8.
34(1H,dd,J=2, 8Hz), 8.69(1H,dd,J=1, 8Hz), 8.95(1H,
s), 10.14(1H,s).

【００８５】実施例１２ （化合物１２の製造） メチル ６−ベンゾイルニコチン酸（０.５ｇ）、アミ
ノグアニジン塩酸塩（０.２５ｇ）、濃塩酸（０.０６m
l）、水（１ml）、メタノール（１０ml）の混合物を６
時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶
かしジエチルエーテルで洗浄した。減圧下溶媒を留去
し、トルエンを加え減圧下濃縮する操作を２回繰り返し
た。残渣にメタノール（２０ml）、４Ｎ塩酸−酢酸エチ
ル（３ml）を加え、２.５時間還流した。冷却後、減圧
下濃縮し、残渣をメタノール−酢酸エチルより再結晶し
て(Ｚ)−６−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ニ
コチン酸メチル塩酸塩（化合物１２塩酸塩）（０.６０
ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２３０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆−Ｄ₂Ｏ）δ：3.92(3H,s),
7.30-7.40(2H,m), 7.60-7.68(3H,m), 8.28(1H,d,J=8H
z), 8.40(1H,dd,J=2, 8Hz), 9.00(1H,d,J=2Hz).

【００８６】実施例１３ （化合物１３の製造） ６−ベンゾイルニコチン酸（０.５ｇ）、アミノグアニ
ジン塩酸塩（０.２７ｇ）、濃塩酸（０.４８ml）、水
（０.４８ml）、エタノール（５ml）の混合物を４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かし
ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残
渣にテトラヒドロフラン（１０ml）、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水（５ml）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。減
圧下溶媒を留去して、残渣をエタノールで抽出し、エタ
ノール層を濃縮した。得られた結晶を水−アセトンより
再結晶して(Ｚ)−６−〔α−（グアニジノイミノ）ベン
ジル〕ニコチン酸塩酸塩（化合物１３塩酸塩）（０.６
４ｇ）を無色結晶として得た。 mp １８３℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.30-7.42(2H,m), 7.
56-7.65(3H,m), 8.13(1H,br), 8.36(1H,dd,J=2, 8Hz),
8.59(1H,d,J=8Hz), 8.95(1H,d,J=2Hz), 10.20(1H,s).

【００８７】実施例１４ （化合物１４の製造） Ｎ−（２−ベンゾイル−３−クロロピリジン−５−イ
ル）ベンズアミド（０.６８ｇ）、アミノグアニジン塩
酸塩（０.２５ｇ）、濃塩酸（０.０６ml）、水（１m
l）、メタノール（１０ml）の混合物を５時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチル
エーテルで洗浄した。水層に濃水酸化ナトリウム水溶液
を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルより
再結晶し、母液は濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＥtＯＡc／ＭeＯＨ／Ｅt₃Ｎ，１０
０：１０：１）に付した。得られた結晶と再結晶した結
晶を合わせてエタノールに溶かし４Ｎ塩酸−酢酸エチル
を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール
より再結晶して(Ｚ)−Ｎ−〔〔３−クロロ−２−（α−
グアニジノイミノ）ベンジル〕ピリジン−５−イル〕ベ
ンズアミド塩酸塩（化合物１４塩酸塩）（０.４４ｇ）
を無色結晶として得た。 mp １９４℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₆Ｏ・ＨＣl・２.０Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,51.62； H,4.77； N,18.06. Found C,52.01； H,4.53； H,17.92.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.0-8.5(4H,br), 7.3
5-7.48(3H,m), 7.53-7.70(5H,m), 8.00-8.09(2H,m), 8.
72(1H,d,J=2Hz), 9.18(1H,d,J=2Hz), 10.32(1H,s), 11.
01(1H,s).

【００８８】実施例１５ （化合物１５の製造） Ｎ−（２−ベンゾイル−３−クロロピリジン−５−イ
ル）トリフルオロアセタミド（０.２７ｇ）、アミノグ
アニジン塩酸塩（０.１１ｇ）、濃塩酸（０.０３ml）、
水（０.６ml）、メタノール（５ml）の混合物を８時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水−アセト
ニトリルより再結晶しＮ−〔〔３−クロロ−２−（α−
グアニジノイミノ）ベンジル〕ピリジン−５−イル〕ト
リフルオロアセタミド塩酸塩（化合物１５塩酸塩）
（０.２ｇ）をＥ，Ｚ異性体の１：４混合物の無色結晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）Ｅisomer, δ：7.19(1H,
d,J=2Hz), 7.33-7.49(2H,m), 7.50-7.63(3H,m), 7.84(1
H,d,J=2Hz), 7.85(5H,br), 10.34(1H,s), Ｚisomer,
δ：7.20(1H,d,J=2Hz), 7.33-7.49(2H,m), 7.50-7.63(3
H,m), 7.85(5H,br),8.10(1H,d,J=2Hz), 10.23(1H,s).

【００８９】実施例１６ （化合物１６の製造） Ｎ−（２−ベンゾイル−３−クロロピリジン−５−イ
ル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０.６４
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.２０ｇ）、濃塩酸
（０.０５ml）、水（１ml）、エタノール（１０ml）の
混合物を６時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。このとき
析出した結晶をろ取し、水で洗浄し乾燥して(Ｚ)−Ｎ−
〔〔３−クロロ−２−（α−グアニジノイミノ）ベンジ
ル〕ピリジン−５−イル〕４−メチルベンゼンスルホン
アミド塩酸塩（化合物１６塩酸塩）（０.３７ｇ）を無
色結晶として得た。 mp ２５０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣlＮ₆Ｏ₂Ｓ・ＨＣl・１.０Ｈ₂Ｏ
として Calcd. C,48.29； H,4.46； N,16.90. Found C,48.30； H,4.59； H,16.93.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：2.40(3H,s), 7.30-7.
52(7H,m), 7.20-8.25(4H,br), 7.78(1H,d,J=2Hz), 7.85
(2H,d,J=8Hz), 8.50(1H,d,J=2Hz), 10.49(1H,s),11.37
(1H,s).

【００９０】実施例１７ （化合物１７の製造） Ｎ−（２−ベンゾイル−３−クロロピリジン−５−イ
ル）トリフルオロメタンスルホンアミド（０.２２
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（７３mg）、濃塩酸
（０.０２ml）、水（０.５ml）、メタノール（５ml）の
混合物を３２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、
残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.６ml）を加え
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥtＯＡc−ＥtＯＡc／ＭeＯＨ）に付した。得られた
油状物をエタノールに溶かし１Ｎ塩酸水を加えた後、溶
媒を減圧下留去し(Ｚ)−Ｎ−〔〔３−クロロ−２−（α
−グアニジノイミノ）ベンジル〕ピリジン−５−イル〕
トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩（化合物１７
塩酸塩）（０.１４ｇ）をアモルファスとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：8.64-8.99(5H,m), 9.41
(1H,d,J=2Hz), 10.06(1H,d,J=2Hz).

【００９１】実施例１８ （化合物１８の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン（mp ７３−７４℃；０.５６ｇ）、アミノグアニジン
塩酸塩（０.３３ｇ）に酢酸（５ml）を加え、１１０℃
で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて固化させた。得られた固体をエタノール
／水（１：４）（５ml）から再結晶し、乾燥して(Ｚ)−
２−〔３−ブロモ−α−（グアニジノイミノ）ベンジ
ル〕−３−ヒドロキシピリジン塩酸塩（化合物１８塩酸
塩）（０.１８ｇ）を淡黄色結晶として得た。 mp １７０−１７４℃ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＢrＮ₅Ｏ・ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,40.17； H,3.89； N,18.02. Found C,40.25； H,3.92； N,17.93.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.1-8.5(4H,br), 7.2
2-7.57(5H,m), 7.99(1H,s), 8.29(1H,dd), 10.04(1H,
s), 10.54(1H,s)．

【００９２】実施例１９ （化合物１９の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン（０.５６ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３３
ｇ）、ピロリジン（０.５０ml）にエタノール（５ml）
を加え、７０℃で１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ルで溶出し、目的物フリー体（０.６２ｇ）を得た。こ
の粉末を酢酸エチル（１０ml）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸
エチル溶液（１.５ml）を加えた。析出物を濾取し、エ
タノール／水（１：４）から再結晶し、乾燥して、(Ｅ)
−２−〔３−ブロモ−α−（グアニジノイミノ）ベンジ
ル〕−３−ヒドロキシピリジン塩酸塩（化合物１９塩酸
塩）（０.５０ｇ）を淡黄色結晶として得た。 mp ２５０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＢrＮ₅Ｏ・ＨＣlとして Calcd. C,38.35； H,3.47； N,17.20. Found C,38.23； H,3.47； N,17.32.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.43-7.58(2H,m), 7.
68-7.92(4H,m), 8.17(4H,br), 8.38(1H,d), 10.49(1H,
s), 11.52(1H,br)．

【００９３】実施例２０ （化合物２０の製造） ３−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾ
イル）ピリジン（mp１２０−１２１℃；０.５４ｇ）、
アミノグアニジン塩酸塩（０.３３ｇ）に酢酸（５ml）
を加え、１１０℃で２４時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチルを加えて固化させた。得られた
固体をエタノール／水（１：４）（３ml）から再結晶
し、乾燥して(Ｚ)−３−クロロ−２−〔５−クロロ−α
−グアニジノイミノ−２−ヒドロキシベンジル〕ピリジ
ン塩酸塩（化合物２０塩酸塩）（０.０８ｇ）を淡黄色
結晶として得た。 mp ２２７−２２８℃ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣlＮ₅Ｏ・ＨＣlとして Calcd. C,43.30； H,3.35； N,19.42. Found C,43.38； H,3.53； N,19.47.

【００９４】実施例２１ （化合物２１の製造） ２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾ
イル）ピリジン（mp１２４−１２８℃；０.６３ｇ）、
アミノグアニジン塩酸塩（０.３３ｇ）、ピロリジン
（０.５０ml）にエタノール（５ml）を加え、７０℃で
０.５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を５
０％エタノール水（１０ml）に懸濁させ、４Ｎ塩酸酢酸
エチル溶液（１.５ml）を加え、１０分間室温で撹拌し
た。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエタノール／水
（１：４）（１０ml）から再結晶し、乾燥して、(Ｚ)−
２−〔５−ブロモ−４−クロロ−α−グアニジノイミノ
−２−ヒドロキシベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物２
１塩酸塩）（０.４４ｇ）を淡黄色結晶として得た。 mp ２６０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＢrＣlＮ₅Ｏ・ＨＣlとして Calcd. C,38.55； H,2.99； N,17.29. Found C,38.33； H,2.96； N,17.22.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.21(1H,d), 7.25(1
H,s), 7.59(1H,dd), 7.79(1H,s), 7.98(1H,t), 8.19(4
H,br), 8.82(1H,d), 10.73(1H,s)．

【００９５】実施例２２ （化合物２２の製造） ２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）ピリジン（mp１２２−１２３℃；０.４０
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.２６ｇ）、ピロリ
ジン（０.３９ml）にエタノール（４ml）を加え、室温
で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を水
（４ml）、酢酸エチル（４ml）で順次洗浄して、粉末
（０.６０ｇ）を得た。この粉末をエタノール（５ml）
に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１.５ml）を加え
た。１０分後、溶媒を留去し、残渣をエタノール／水
（１：４）（５ml）から再結晶し、乾燥して(Ｚ)−２−
〔４−クロロ−５−フルオロ−α−グアニジノイミノ−
２−ヒドロキシベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物２２
塩酸塩）（０.４２ｇ）を淡黄色結晶として得た。 mp ２６２℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣlＦＮ₅Ｏ・１.８ＨＣlとして Calcd. C,41.82； H,3.46； N,18.76. Found C,41.92； H,3.44； N,18.88.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.14(1H,d,), 7.23(1
H,d), 7.55(1H,d), 7.60(1H,dt), 7.99(1H,dt), 8.18(1
H,br), 8.82(1H,dd), 10.40(1H,br)．

【００９６】実施例２３ （化合物２３の製造） ２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾ
イル）−３−ヒドロキシピリジン（mp １３９−１４１
℃；０.６２ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.２６
ｇ）、ピロリジン（０.５０ml）にエタノール（５ml）
を加え、室温で１晩撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル、水を加えて分配した。酢酸エチル層
を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒留去した。残
渣をエタノール（５ml）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル
溶液（１.５ml）を加えた。１０分後、溶媒を留去し、
残渣を水（５ml）から再結晶し、乾燥して２−（５−ブ
ロモ−α−グアニジノイミノ−２−ヒドロキシ−４−メ
チルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン塩酸塩（化合
物２３塩酸塩）（０.４１ｇ）をＥ，Ｚ異性体の１：１
混合物として得た。 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＢrＮ₅Ｏ₂・ＨＣl・２Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,38.51； H,4.39； N,16.04. Found C,38.13； H,4.15； N,15.84.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）Ｅisomer：δ 2.27(3H,
s), 6.79(1H,s), 7.66(1H,s), 7.4-7.8(2H,m), 8.13(4
H,br), 8.24(1H,dd), 10.43(1H,br). Ｚisomer：δ2.34
(3H,s), 7.02(1H,s), 7.4-7.8(2H,m), 7.40(1H,s), 7.8
9(4H,br), 8.33(1H,d), 10.27(1H,s)．

【００９７】実施例２４ （化合物２４の製造） ２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（mp １７９−１８
２.５℃；０.６５ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.
３３ｇ）、ピロリジン（０.５０ml）にエタノール（５m
l）を加え、室温で６時間撹拌した。減圧下、溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて分配した。酢酸エ
チル層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒留去し
た。残渣をエタノール（１０ml）に溶解し、４Ｎ塩酸酢
酸エチル溶液（１.５ml）を加えた。１０分後、溶媒を
留去し、残渣を水（５ml）から再結晶し、乾燥して、２
−（５−ブロモ−α−グアニジノイミノ−２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシピリジン
塩酸塩（化合物２４塩酸塩）（０.４３ｇ）をＥ，Ｚ異
性体の１：２混合物として得た。 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＢrＮ₅Ｏ₃・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,35.69； H,3.85； N,14.87. Found C,35.92； H,4.02； N,14.60.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）Ｅisomer：δ 3.81(3H,
s), 6.56(1H,s), 7.70(1H,s), 7.5-8.0(2H,m), 8.20(4
H,br), 8.28(1H,dd), 10.68(1H,br). Ｚisomer：δ3.86
(3H,s), 6.79(1H,s), 7.42(1H,s), 7.5-8.0(6H,m), 8.3
8(1H,d,), 10.38(1H,s)．

【００９８】実施例２５ （化合物２５の製造） ２−ベンゾイル−５−ブロモピリジン（０.８ｇ）、ア
ミノグアニジン塩酸塩（０.３５ｇ）、濃塩酸(０.３１m
l)、水（０.６ml）、エタノール（１０ml）の混合物を
８時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に
溶かしジエチルエーテルで洗浄した。減圧下濃縮し、得
られた結晶をエタノールより再結晶して(Ｚ)−５−ブロ
モ−２−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ピリジ
ン塩酸塩（化合物２５塩酸塩）(０.６２ｇ)を無色結晶
として得た。 mp １５５℃ (分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅ＢrＣl・ＨＣl・２.５Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,39.06； H,4.54； N,17.52. Found C,38.83； H,4.18； N,17.25.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.26-7.40(2H,m), 7.
53-7.63(3H,m), 8.06(4H,br), 8.11(1H,dd,J=2,9Hz),
8.55(1H,d,J=9Hz), 8.59(1H,d,J=2Hz), 10.07(1H,s).

【００９９】実施例２６ （化合物２６の製造） ２−ベンゾイル−５−フェニルピリジン（０.５５
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.２５ｇ）、濃塩酸
（０.２ml）、水（０.４ml）、エタノール（１０ml）の
混合物を３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。減圧下濃
縮し、残渣をエタノール−酢酸エチル、続いて、水−エ
タノールより再結晶して（Ｚ）−２−〔α−（グアニジ
ノイミノ）ベンジル〕−５−フェニルピリジン塩酸塩
（化合物２６塩酸塩）（０.５０ｇ）を無色結晶として
得た。 mp ２００℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₅Ｃl₂・２ＨＣl・０.２Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,58.23； H,4.99； N,17.87； Cl,18.09. Found C,58.25； H,4.93； N,17.90； Cl,18.10.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：７．３９−７．７３
（８Ｈ，ｍ）， ７．７８−７．８８（２Ｈ，ｍ），
７．９５−８．７０（４Ｈ，ｂｒ）， ８．１５−８．
２５（１Ｈ，ｍ）， ８．４２−８．５２（１Ｈ，
ｍ）， ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）， １０．
３５（１Ｈ，ｓ）．

【０１００】実施例２７ （化合物２７の製造） ２−ベンゾイル−５−（３−ニトロフェニル)ピリジン
（０.８０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３１
ｇ）、濃塩酸（０.２６ml)、水（０.６ml）、エタノー
ル（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、残渣に水を加えた。水に不溶の部分をろ取
し、水−エタノールより再結晶して、(Ｚ)−２−〔α−
（グアニジノイミノ）ベンジル〕−５−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン塩酸塩（化合物２７塩酸塩）（０.１
３ｇ）を無色結晶として得た。 mp １６６−１７０℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₂・ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,55.01； H,4.62； N,20.26； Cl,8.55. Found C,55.30； H,4.73； N,20.03； Cl,8.85.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.36-7.45(2H,m), 7.
56-7.76(3H,m), 7.83(1H,t,J=8Hz), 8.13(4H,br), 8.24
-8.35(2H,m), 8.41-8.57(2H,m), 8.60(1H,s), 8.98(1H,
s), 10.20(1H,s).

【０１０１】実施例２８ （化合物２８の製造） ２−ベンゾイル−５−(３−ニトロフェニル)ピリジン
（０.８０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３１
ｇ）、濃塩酸（０.２６ml）、水（０.６ml）、エタノー
ル（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、残渣に水を加えた。水に不溶の部分をろ取
し、ろ液をジエチルエーテルで洗浄した。減圧下濃縮
し、残渣を水から再結晶して(Ｅ)−２−〔α−（グアニ
ジノイミノ）ベンジル〕−５−（３−ニトロフェニル）
ピリジン塩酸塩（化合物２８塩酸塩）（０.８０ｇ）を
無色結晶として得た。 mp １６３−１６５℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₂・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,56.23； H,4.47； N,20.71. Found C,56.49； H,4.59； N,20.67.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.42-7.55(2H,m), 7.
60(1H,d,J=8Hz), 7.64-7.72(2H,m), 7.83(4H,br), 7.83
-7.93(2H,m), 8.30-8.43(2H,m), 8.49(1H,dd,J=2,8Hz),
8.63(1H,t,J=2Hz), 9.26(1H,d,J=2Hz), 11.84(1H,br).

【０１０２】実施例２９ （化合物２９の製造） ５−(３−アミノフェニル)−２−ベンゾイルピリジン
（０.８０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３４
ｇ）、濃塩酸（０.２９ml）、水（０.６ml）、エタノー
ル（１０ml）の混合物を２.５時間加熱還流した。減圧
下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしてジエチルエーテル
で洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ml）を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣
をエタノールに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２.５m
l）を加え、減圧下濃縮した。残渣を水−アセトンより
２回再結晶して(Ｚ)−５−（３−アミノフェニル）−２
−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ピリジン塩酸
塩（化合物２９塩酸塩）（０.５９ｇ）を無色結晶とし
て得た。 mp １９５℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₆・３ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,50.85； H,4.94； N,18.73. Found C,50.64； H,5.21； N,18.47.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.37-7.56(4H,m), 7.
56-7.74(5H,m), 7.76-7.87(2H,m), 8.16(4H,br), 8.28-
8.46(2H,m), 8.87(1H,s), 10.25(1H,s).

【０１０３】実施例３０ （化合物３０の製造） ２−ベンゾイル−５−（４−メトキシフェニル）ピリジ
ン（０.７１ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３０
ｇ）、濃塩酸（０.２６ml）、水（０.５ml）、エタノー
ル（１０ml）の混合物を４.５時間加熱還流した。減圧
下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで
洗浄した。減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノール−
酢酸エチル、続いて、エタノールより再結晶して(Ｚ)−
２−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕−５−（４
−メトキシフェニル）ピリジン塩酸塩（化合物３０塩酸
塩）（０.６１ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２４０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅ＯＣl₂・２ＨＣl・０.７Ｈ₂Ｏ
として Calcd. C,55.74； H,5.24； N,16.25； Cl,16.45. Found C,55.75； H,5.16； N,16.02； Cl,16.27.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.83(3H,s), 7.05-7.
16(2H,m), 7.39-7.49(2H,m), 7.59-7.72(3H,m), 7.73-
7.86(2H,m), 8.15(4H,br), 8.18-8.46(2H,m), 8.87(1H,
s), 10.25(1H,d,J=14Hz).

【０１０４】実施例３１ （化合物３１の製造） ２−ベンゾイル−５−（４−フルオロフェニル）ピリジ
ン（０.７１ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３０
ｇ）、濃塩酸（０.２６ml）、水（０.５ml）、エタノー
ル（１０ml）の混合物を４.５時間加熱還流した。減圧
下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで
洗浄した。減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノール−
酢酸エチルより再結晶して(Ｚ)−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕
ピリジン塩酸塩（化合物３１塩酸塩）（０.８９ｇ）を
無色結晶として得た。 mp ２２０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₅Ｃl₂Ｆ・２ＨＣl・０.２Ｈ₂Ｏ
として Calcd. C,55.67； H,4.53； N,17.09； Cl,17.30. Found C,55.50； H,4.60； N,17.08； Cl,17.28.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.32-7.51(4H,m), 7.
58-7.72(4H,m), 7.84-7.96(2H,m), 8.20(1H,d,J=9Hz),
8.30(4H,br), 8.45(1H,dd,J=2.8Hz), 10.37(1H,s).

【０１０５】実施例３２ （化合物３２の製造） ２−ベンゾイル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）
ピリジン（０.７３ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.
３０ｇ）、濃塩酸（０.２６ml）、水（０.５２ml）、エ
タノール（１０ml）の混合物を３時間加熱還流した。減
圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテル
で洗浄した。減圧下溶媒を留去して(Z)−２−〔α−
（グアニジノイミノ）ベンジル〕−５−（ピロリジン−
１−カルボニル）ピリジン塩酸塩（化合物３２塩酸塩）
（１.０ｇ）をアモルファスとして得た。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,51.68； H,5.54； N,20.09； Cl,16.95. Found C,51.36； H,5.53； N,20.32； Cl,17.31.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.73-2.01(4H,m),
3.30-3.60(4H,m), 7.29-7.43(2H,m), 7.51-7.70(3H,m),
7.80-8.50(4H,m), 8.10-8.20(1H,m), 8.34-8.48(1H,
m), 8.66(1H,s), 10.21(1H,s).

【０１０６】実施例３３ （化合物３３の製造） ６−ベンゾイル−Ｎ,Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０.
４７ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１９ｇ）、濃
塩酸（０.１７ml）、水（０.３５ml）、エタノール（１
０ml）の混合物を７時間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。
１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、１
Ｎ塩酸（1.３ml）を加え、減圧下濃縮した。残渣をエタ
ノール−酢酸エチルより再結晶して(Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジエ
チル−２−〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ニコ
チン酸アミド塩酸塩（化合物３３塩酸塩）（０.１４
ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２６０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ・ＨＣl・０.１Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,57.55； H,5.96； N,22.37； Cl,9.37. Found C,57.33； H,6.08； N,22.02； Cl,9.24.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：1.07-1.30(6H,m), 3.
22-3.61(4H,m), 7.40-7.56(5H,m), 7.60-7.73(2H,m),
7.73-7.96(4H,m), 8.81(1H,d,J=1Hz), 12.01(1H,s).

【０１０７】実施例３４ （化合物３４の製造） ６−ベンゾイル−Ｎ,Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０.
４７ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１９ｇ）、濃
塩酸（０.１７ml）、水（０.３５ml）、エタノール（１
０ml）の混合物を７時間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。
１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、１
Ｎ塩酸（１.３ml）を加え、減圧下濃縮した。残渣をエ
タノール−酢酸エチルより再結晶して結晶をろ取し、母
液を減圧下濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル−アセ
トンから再結晶して(Ｚ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−〔α
−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ニコチン酸アミド塩
酸塩（化合物３４塩酸塩）（０.３０ｇ）を無色結晶と
して得た。 mp １６５℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ・２ＨＣl・０.３Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,51.88； H,5.95； N,20.17； Cl,17.01. Found C,52.06； H,6.07； N,20.17； Cl,16.83.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：0.99-1.25(6H,m), 3.
10-3.54(4H,m), 7.30-7.41(2H,m), 7.50-7.68(3H,m),
7.96(1H,d,J=9Hz), 8.07(4H,br), 8.45-8.53(2H,m), 1
0.13(1H,s).

【０１０８】実施例３５ （化合物３５の製造） ２−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（５.
０ｇ）、４−メトキシフェニルアセトニトリル（４.９
ｇ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（５.２
ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に０℃で６
０％水素化ナトリウム（ヘキサンで３回洗浄）（２.４
ｇ）を少量づつ加えた。室温で４.５時間、６０℃で１
３時間かき混ぜ、減圧下テトラヒドロフランを留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶かして水、飽和食塩水で順次
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc−
hexane）に付した。得られた油状物をジメチルホルムア
ミド（６０ml）に溶かし、炭酸カリウム（７.８ｇ）を
加えて６０℃で２０時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去
し、酢酸エチルを加えて、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で
順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅt
ＯＡc／hexane）に付し、油状物として６−トリフルオ
ロメチル−２−（４−メトキシベンゾイル）ピリジンを
得た。これを、エタノール（１０ml）に溶かし、アミノ
グアニジン塩酸塩（０.４１ｇ）、濃塩酸（０.４ml）、
水（０.８ml）を加え、４時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、残渣を水から２回再結晶して(Ｚ)−６−ト
リフルオロメチル−２−〔α−（グアニジノイミノ）−
４−メトキシベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物３５塩
酸塩）（０.３９ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２４０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₅ＯＦ₃・ＨＣl・０.６Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,46.84； H,4.25； N,18.21. Found C,47.00； H,4.37； N,17.82.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.80(3H,s), 6.90-7.
05(2H,m), 7.50-7.62(2H,m), 7.82(4H,br), 7.87(1H,d,
J=8Hz), 8.11(1H,d,J=8Hz), 8.30-8.44(1H,m), 10.35(1
H,s).

【０１０９】実施例３６ （化合物３６の製造） ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−トリフルオロメ
チルピリジン（０.６７ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩
（０.２８ｇ）、濃塩酸（０.２４ml）、水（０.５m
l）、エタノール（１０ml）の混合物を１９時間加熱還
流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしてジエ
チルエーテルで洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣
をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸（３.９ml）を加え、
減圧下濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−エタノー
ルより再結晶して(Ｚ)−３−トリフルオロメチル−２−
〔α−（グアニジノイミノ）−４−メトキシベンジル〕
ピリジン塩酸塩（化合物３６塩酸塩）（０.３０ｇ）を
無色結晶として得た。 mp ２４０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₅ＯＦ₃・２ＨＣl・０.２Ｈ₂Ｏ
として Calcd. C,43.92； H,3.93； N,17.07. Found C,43.54； H,3.99； N,16.92.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.79(3H,s), 6.88-7.
02(2H,m), 7.42-7.53(2H,m), 7.30-8.40(4H,br), 7.87
(1H,dd,J=5,8Hz), 8.44(1H,d,J=8Hz), 9.07(1H,d,J=5H
z), 10.52(1H,s).

【０１１０】実施例３７ （化合物３７の製造） ２−（４−メトキシベンゾイル）−５−トリフルオロメ
チルピリジン（１.０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩
（０.４１ｇ）、濃塩酸（０.４ml）、水（０.８ml）、
エタノール（１０ml）の混合物を４時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエーテ
ルで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を水から再結晶して
(Ｚ)−５−トリフルオロメチル−２−〔α−（グアニジ
ノイミノ）−４−メトキシベンジル〕ピリジン塩酸塩
（化合物３７塩酸塩）（０.３３ｇ）を無色結晶として
得た。 mp ２２０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₅Ｏ・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,47.07； H,4.21； N,18.30； Cl,9.26. Found C,46.84； H,4.31； N,18.27； Cl,9.23.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.86(3H,s), 7.19(2
H,d,J=8Hz), 7.30(2H,d,J=8Hz), 8.19(4H,br), 8.30(1
H,dd,J=2,9Hz), 8.79(1H,d,J=8Hz), 8.87(1H,s), 10.29
(1H,s).

【０１１１】実施例３８ （化合物３８の製造） ３−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）−５−ト
リフルオロメチルピリジン（１.０ｇ）、アミノグアニ
ジン塩酸塩（０.３７ｇ）、濃塩酸（０.３０ml）、水
（０.６ml）、エタノール（１０ml）の混合物を４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かし
ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下濃縮し、得られた
結晶を水より再結晶して(Ｚ)−３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチル−２−〔α−（グアニジノイミノ）−４−
メトキシベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物３８塩酸
塩）（０.８９ｇ）を無色結晶として得た。 mp １５０−１５３℃ 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₅ＯＦ₃・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,43.18； H,3.62； N,16.79； Cl,16.99. Found C,43.32； H,3.79； N,16.79； Cl,16.71.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.80(3H,s), 6.95(2
H,d,J=9Hz), 7.56(2H,d,J=9Hz), 7.92(4H,br), 8.72(1
H,d,J=2Hz), 9.15(1H,d,J=2Hz), 10.82(1H,s).

【０１１２】実施例３９ （化合物３９の製造） ２−ベンゾイル−５−メチルチオピリジン（０.３７
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１９ｇ）、濃塩酸
（０.１６ml）、水（０.３ml）、エタノール（５ml）の
混合物を５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残
渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。１Ｎ水酸
化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩
酸（２.５ml）を加えた。減圧下濃縮し、得られた結晶
を酢酸エチル−エタノールより再結晶して(Ｚ)−２−
〔α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕−５−メチルチ
オピリジン塩酸塩（化合物３９塩酸塩）（０.３０ｇ）
を無色結晶として得た。 mp １９７−２０１℃ 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₅Ｓ・２ＨＣlとして Calcd. C,46.93； H,4.78； N,19.55. Found C,46.85； H,4.76； N,19.27.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：2.60(3H,s), 7.32-7.
45(4H,m), 7.55-7.66(3H,m), 7.7-8.7(4H,br), 7.96(1
H,dd,J=2,9Hz), 8.11(1H,d,J=9Hz), 8.47(1H,d,J=2Hz),
10.23(1H,s).

【０１１３】実施例４０ （化合物４０の製造） ２−ベンゾイル−５−メタンスルホニルピリジン（０.
８０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３６ｇ）、濃
塩酸（０.６ml）、水（０.６ml）、エタノール（１０m
l）の混合物を４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣に水を加えて不溶物をろ取した。得られた結晶
を水、エーテルで洗浄して(Ｚ)−２−〔α−（グアニジ
ノイミノ）ベンジル〕−５−メタンスルホニルピリジン
塩酸塩（化合物４０塩酸塩）（０.７０ｇ）を無色結晶
として得た。 mp ２８０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・ＨＣlとして Calcd. C,47.52； H,4.56； N,19.79； Cl,10.02. Found C,47.56； H,4.66； N,19.92； Cl, 9.99.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.41(3H,s), 7.36-7.
55(3H,m), 7.62-7.72(2H,m), 7.77(1H,d,J=8Hz), 8.06
(4H,br), 8.56(1H,dd,J=2,8Hz), 9.31(1H,d,J=2Hz), 1
1.38(1H,s).

【０１１４】実施例４１ （化合物４１の製造） ２−（３−トリフルオロベンゾイル）−４−イソプロピ
ルピリジン（１.０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.
４０ｇ）、濃塩酸（０.６８ml）、水（０.６８ml）、エ
タノール（１０ml）の混合物を２.５時間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエ
ーテルで洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１４ml）を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸（１０ml）を加え
て、減圧下濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルよ
り再結晶して(Ｚ)−２−〔３−トリフルオロメチル−α
−（グアニジノイミノ）ベンジル〕−４−イソプロピル
ピリジン塩酸塩（化合物４１塩酸塩）（１.０ｇ）を無
色結晶として得た。 mp １４９℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,47.34； H,4.91； N,16.24； Cl,16.44. Found C,47.15； H,5.03； N,16.27； Cl,16.59.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：１．２２（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．９７−３．２２（１Ｈ，
ｍ）， ７．６８−８．０５（６Ｈ，ｍ）， ８．３２
（４Ｈ，ｂｒ）， ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）， １０．７０（１Ｈ，ｓ）．

【０１１５】実施例４２ （化合物４２の製造） ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリフルオロベンゾ
イル）ピリジン（１.０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩
（０.３８ｇ）、濃塩酸（０.６５ml）、水（０.６５m
l）、エタノール（１０ml）の混合物を４時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチル
エーテルで洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１４ml）
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸（８ml）を加
え、減圧下濃縮した。減圧下濃縮して、得られた結晶を
エタノールから再結晶して(Ｚ)−４−tert−ブチル−２
−〔３−トリフルオロメチル−α−（グアニジノイミ
ノ）ベンジル〕ピリジン塩酸塩（化合物４２塩酸塩）
（１.０ｇ）を無色結晶として得た。 mp １８０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₅Ｆ₃・２ＨＣl・０.７Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,48.16； H,5.25； N,15.60. Found C,48.15； H,5.18； N,15.44.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：1.28(9H,s), 7.60-8.
04(6H,m), 8.40(4H,br),8.70(1H,d,J=6Hz), 10.81(1H,
s).

【０１１６】実施例４３ （化合物４３の製造） ３−メチルチオ−２−（４−メトキシベンゾイル）ピリ
ジン（０.５０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.２２
ｇ）、濃塩酸（０.４ml）、水（０.４ml）、エタノール
（１０ml）の混合物を１１時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、残渣を水に溶かしてジエチルエーテルで洗
浄した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶か
し、１Ｎ塩酸（５ml）を加えた。減圧下濃縮して(Ｚ)−
２−〔α−（グアニジノイミノ）−４−メトキシベンジ
ル〕−３−メチルチオピリジン塩酸塩（化合物４３塩酸
塩）（０.３５ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２０５−２０６℃ 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅ＯＳ・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏと
して Calcd. C,45.34； H,5.07； N,17.63. Found C,45.54； H,4.90； N,17.72.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：2.46(3H,s), 3.78(3
H,s), 6.86-6.97(2H,m),7.0-8.40(4H,br), 7.42-7.52(2
H,m), 7.61(1H,dd,J=4,8Hz), 7.99(1H,d,J=9Hz),8.57(1
H,d,J=4Hz), 10.06(1H,s).

【０１１７】実施例４４ （化合物４４の製造） ３−メタンスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイ
ル）ピリジン（１.０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩
（０.４０ｇ）、濃塩酸（０.７ml）、水（０.７ml）、
エタノール（１０ml）の混合物を１４時間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチルエ
ーテルで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を水から再結晶
して(Ｚ)−２−〔α−（グアニジノイミノ）−４−メト
キシベンジル〕−３−メタンスルホニルピリジン塩酸塩
（化合物４４塩酸塩）（０.７６ｇ）を無色結晶として
得た。 mp ２６４−２６６℃ 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₃・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとし
て Calcd. C,45.86； H,4.87； N,17.83. Found C,46.10； H,4.69； N,18.62.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：3.07(3H,s), 3.78(3
H,s), 6.86-6.98(2H,m),7.25-8.40(4H,br), 7.38-7.50
(2H,m), 7.92(1H,dd,J=5,8Hz), 8.58(1H,d,J=8Hz), 9.0
8(2H,d,J=5Hz), 10.52(1H,s).

【０１１８】実施例４５ （化合物４５の製造） ２−ベンゾイルピラジン（１.０ｇ）、アミノグアニジ
ン塩酸塩（０.６３ｇ）、濃塩酸（１.１ml）、水（１.
１ml）、エタノール（１０ml）の混合物を２時間加熱還
流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしジエチ
ルエーテルで洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、少量の酢酸エチルを加え、不溶の結晶をろ取し
た。ろ液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ＥtＯＡc／ＭeＯＨ）に付し、結晶を得た。
この結晶と先に得た結晶を合わせてエタノールに溶か
し、１Ｎ塩酸を加え、減圧下濃縮した。得られた結晶を
エタノール−酢酸エチルから再結晶して(Ｚ)−２−〔α
−（グアニジノイミノ）ベンジル〕ピラジン塩酸塩（化
合物４５塩酸塩）（０.４ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２４０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.30-7.42(2H,m), 7.
50-7.62(3H,m), 8.16(4H,br), 8.48-8.55(1H,m), 8.63
(1H,d,J=3Hz), 9.77(1H,s), 10.31(1H,s).

【０１１９】実施例４６ （化合物４６の製造） ２−（４−フルオロベンゾイル）ピラジン（１.４ｇ,
６.９mmol）、アミノグアニジン塩酸塩（０.８０ｇ）、
濃塩酸（１.４ml）、水（１.４ml）、エタノール（２０
ml）の混合物を５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。１
Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、１
Ｎ塩酸（８ml）を加えた。減圧下濃縮し、得られた結晶
を酢酸エチルーエタノールより再結晶して(Ｚ)−２−
〔４−フルオロ−α−（グアニジノイミノ）ベンジル〕
ピラジン塩酸塩（化合物４６塩酸塩）（０.５５ｇ）を
無色結晶として得た。 mp ２０３℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₆Ｆ・ＨＣl・０.６Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,47.17； H,4.36； N,27.51. Found C,47.05； H,4.17； N,27.67.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.34-7.52(4H,m), 8.
09(4H,br), 8.50-8.58(1H,m), 8.64(1H,d,J=2Hz), 9.79
(1H,d,J=2Hz), 10.35(1H,s).

【０１２０】実施例４７ （化合物４７の製造） ２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピラジン
（１.０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.４６ｇ）、
濃塩酸（０.８ml）、水（０.８ml）、エタノール（１０
ml）の混合物を５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。１
Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かして、
１Ｎ塩酸（８ml）を加え、減圧下濃縮した。得られた結
晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶して(Ｚ)−２−
〔３−トリフルオロメチル−α−（グアニジノイミノ）
ベンジル〕ピラジン塩酸塩（化合物４７塩酸塩）（１.
０ｇ）を無色結晶として得た。 mp ２０８℃（分解） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₆Ｆ₃・２ＨＣlとして Calcd. C,40.96； H,3.44； N,22.05. Found C,40.70； H,3.75； N,22.36.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：7.67-7.97(4H,m), 7.
62-7.72(2H,m), 8.15(4H,br), 8.50-8.58(1H,m), 8.65
(1H,d,J=3Hz), 9.84(1H,d,J=1Hz), 10.51(1H,s).

【０１２１】実施例４８ （化合物４８の製造） ２−（４−イソプロピルベンゾイル）ピラジン（１.０
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.５１ｇ）、濃塩酸
（０.９ml）、水（０.９ml）、エタノール（１０ml）の
混合物を１８時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、
残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。１Ｎ水
酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩
酸（８ml）を加えた。減圧下濃縮し２−〔α−（グアニ
ジノイミノ）−４−イソプロピルベンジル〕ピラジン塩
酸塩（化合物４８塩酸塩）（１.１ｇ）をＥ, Ｚ異性体
の１：４混合物のアモルファスとして得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₆・ＨＣl・１.３Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,52.64； H,6.34； N,24.56. Found C,52.52； H,6.48； N,24.38.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆） Ｅ−isomer, δ：1.22(6
H,d,J=7Hz), 2.85-3.12(1H,m), 7.25-7.33(2H,m), 7.50
-7.59(2H,m), 8.06(4H,br), 8.74(1H,d,J=2Hz),8.85(1
H,d,J=3Hz), 8.86-8.93(1H,m), 10.35(1H,s). Ｚ−isomer, δ：1.28(6H,d,J=7Hz), 2.85-3.12(1H,m),
7.25-7.33(2H,m), 7.41-7.48(2H,m), 8.10(4H,br), 8.
53(1H,m), 8.64(1H,d,J=3Hz), 9.74(1H,d,J=1Hz), 10.2
8(1H,s).

【０１２２】実施例４９ （化合物４９の製造） ２−（４−イソプロピルベンゾイル）ピリジン（１.０
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.５１ｇ）、濃塩酸
（０.９ml）、水（０.９ml）、エタノール（１０ml）の
混合物を１８時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、
残渣を水に溶かしジエチルエーテルで洗浄した。１Ｎ水
酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩
酸（１０ml）を加えた。減圧下濃縮し(Ｚ)−２−〔α−
（グアニジノイミノ）−４−イソプロピルベンジル〕ピ
リジン塩酸塩（化合物４９塩酸塩）（１.０ｇ）をアモ
ルファスとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：1.30(6H,d,J=7Hz),
2.93-3.16(1H,m), 7.40-7.48(2H,m), 7.50-7.62(3H,m),
7.8-8.8(4H,br), 8.01(1H,t,J=7Hz), 8.48(1H,t,J=7H
z), 8.94(1H,d,J=5Hz), 10.66(1H,s).

【０１２３】実施例５０ （化合物５０の製造） ３−クロロ−２−（４−イソプロピル−３−メチルスル
ホニルベンゾイル）ピリジン（０.１７ｇ）、アミノグ
アニジン塩酸塩（８３mg）にエタノール（３ml）と６Ｎ
塩酸（０.２６ml）を加え９０℃で２時間加熱撹拌し
た。空冷後、反応液を減圧下に濃縮し、残さに酢酸エチ
ルを加えて固化させた。得られた固体をエタノール／水
（１：４）から再結晶し、乾燥して、(Ｚ)−３−クロロ
−２−（α−グアニジノイミノ−４−イソプロピル−３
−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジン塩酸塩（化合
物５０塩酸塩）（０.１２ｇ）を得た。 mp ２８４−２８６℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆δ）：1.28(6H,d)，3.23(3
H,s)，3.80(1H,m)，7.71(1H,s)，7.71-7.77(2H,m)，7.9
2(4H,br)，8.17(1H,d)，8.25(1H,d)，8.81(1H,d). 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₂ＳＣl・ＨＣlとして Calcd. C，47.45； H,4.92； N,16.27． Found C，47.23； H,4.62； N,16.33．

【０１２４】実施例５１ （化合物５１の製造） ２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン（０.４０
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.３３ｇ）にエタノ
ール（１０ml）と６Ｎ塩酸（１.０４ml）を加え９０℃
で２時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下に濃縮
し、残さに酢酸エチルを加えて固化させた。得られた固
体を水から再結晶し、乾燥して、(Ｚ)−２−（４−フル
オロ−α−グアニジノイミノベンゾイル）ピリジン塩酸
塩（化合物５１塩酸塩）（０.２４ｇ）を得た。 mp ２１３−２１５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.43-7.58(4H,m)，
7.84-7.93(2H,m)，7.7-8.6(5H,m)，8.81(1H,d). 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₅Ｆ・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,44.84； H,4.63； N,20.11． Found C,44.69； H,4.41； N,20.36．

【０１２５】実施例５２ （化合物５２の製造） ２−（３−ニトロベンゾイル）ピリジン（０.１８
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１３ｇ）にエタノ
ール（５ml）と６Ｎ塩酸（０.４０ml）を加え９０℃で
２時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下に濃縮
し、残さに酢酸エチルを加えて固化させた。得られた固
体を水から再結晶し、乾燥して、(Ｚ)−２−（α−グア
ニジノイミノ−３−ニトロベンゾイル）ピリジン塩酸塩
（化合物５２塩酸塩）（０.０５ｇ）を得た。 mp ２００−２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.65(1H,m)，7.86-
7.95(2H,m)，7.9-8.6(4H,br)，8.09-8.17(1H,m)，8.26-
8.35(2H,m)，8.44(1H,m)，8.65(1H,d). 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₆Ｏ₂・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,41.61； H,4.30； N,22.40． Found C,41.87； H,4.26； N,22.76．

【０１２６】実施例５３ （化合物５３の製造） ２−（３−ブロモベンゾイル）ピリジン（０.２１
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１３ｇ）にエタノ
ール（５ml）と６Ｎ塩酸（０.４０ml）を加え９０℃で
２時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下に濃縮
し、残さに酢酸エチルを加えて固化させた。得られた固
体を水から再結晶し、乾燥して、(Ｚ)−２−（３−ブロ
モ−α−グアニジノイミノベンゾイル）ピリジン塩酸塩
（化合物５３塩酸塩）（０.１３ｇ）を得た。 mp １９３−１９５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.41(1H,d)，7.59(1
H,t)，7.65(2H,m)，7.80(1H,m)，7.9-8.4(4H,br)，8.09
-8.30(2H,m)，8.67(1H,d). 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₅Ｂr・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,38.17； H,3.94； N,17.12． Found C,38.40； H,3.89； N,17.43．

【０１２７】実施例５４ （化合物５４の製造） ２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピリジン
（０.１７ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１１ｇ）
にエタノール（４ml）と６Ｎ塩酸（０.３６ml）を加え
９０℃で２時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下
に濃縮し、残さに酢酸エチルを加えて固化させた。得ら
れた固体を水から再結晶し、乾燥して、（Ｚ）−２−
（α−グアニジノイミノ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイル）ピリジン塩酸塩（化合物５４塩酸塩）（０.１
５ｇ）を得た。 mp １８８−１９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.71-7.99(5H,m)，
8.13-8.29(2H,m)，8.16(4H,br)，8.70(1H,d). 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₅Ｆ₃・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,42.23； H,4.05； N,17.59． Found C,42.00； H,3.89； N,17.91．

【０１２８】実施例５５ （化合物５５の製造） ２−（２−ブロモベンゾイル）ピリジン（０.１８
ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０.１１ｇ）にエタノ
ール（５ml）と６Ｎ塩酸（０.５０ml）を加え９０℃で
４時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下に濃縮
し、残さに酢酸エチルを加えて固化させた。得られた固
体をエタノール水から再結晶し、乾燥して、(Ｚ)−２−
（２−ブロモ−α−グアニジノイミノベンゾイル）ピリ
ジン塩酸塩（化合物５５塩酸塩）（０.０６ｇ）を得
た。 mp １４３−１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.27(4H,br)，7.67
(1H,m)，8.13(1H,dt)，8.46(1H,d)，8.75(2H,dd)，8.89
(1H,m)，9.07(2H,d). 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₅Ｂr・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとして Calcd. C,38.17； H,3.94； N,17.12． Found C,38.00； H,3.82； N,17.29．

【０１２９】試験例１ 雄性ウィスターラット（３５０−４５０ｇ）をペントバ
ルビタールＮａ（５０mg／kg，i.p.）で麻酔した。前も
って１.５mlの３.８％クエン酸溶液を満たしておいたデ
ィスポーザブル注射器を用いて、腹部大動脈より８.５m
lの血液を採取した。血液を３０００rpm で５秒間遠心
して、血小板を豊富に含む血漿（platelet rich plasm
a：ＰＲＰ）を得た。自動血球計数計（シスメックス２
５００、東亜医用電子）を用いてＰＲＰの血小板数を測
定し、１μl あたり４０×１０⁴個となるように生理食
塩水で希釈した。血小板膨張には血小板凝集計（ヘマト
レーサー、ニコーバイオサイエンス）を用いた。２００
μl のＰＲＰをキュベットに分注し、３７℃で撹拌しな
がらプロピオン酸ナトリウム溶液（Ｎa propionate135,
glucose １０，Hepes ２０，ＣaＣl₂ １，ＭgＣl₂ １，
単位は mＭ， pＨ６.７）を６００μl 添加した。血小
板膨張の指標となるＰＲＰの透過光変化はペンレコーダ
ーに出力した。試験化合物はプロピオン酸ナトリウム溶
液を添加する３分前に加えた。試験化合物は全てジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して実験に用いた。
また最終的なＤＭＳＯ濃度は１％とした。プロピオン酸
ナトリウム溶液添加１分後での透過光の値を解析に用い
た。１％ＤＭＳＯおよびＨＯＥ−６４２（１０^-5Ｍ）処
置時に得られた透過光の差を１００％として、試験化合
物による透過光増加の抑制率を計算した。結果を〔表
１〕に抑制率で示す。これより、本発明化合物がＮａ−
Ｈ交換阻害作用を示すのは明らかである。

【表１】

【０１３０】

【発明の効果】本発明によって、心筋梗塞、不整脈等の
虚血性心疾患等の治療剤として有用なＮａ−Ｈ交換阻害
剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/80 213/80 237/08 237/08 239/26 239/26 241/08 241/08

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｂ
   環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
   で表される化合物又はその塩を含有することを特徴とす
   るＮａ−Ｈ交換阻害剤。
2. 【請求項２】Ｂ環がそれぞれ置換されていてもよいピリ
   ジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環で
   ある請求項１記載のＮａ−Ｈ交換阻害剤。
3. 【請求項３】虚血性心疾患予防治療剤である請求項１記
   載のＮａ−Ｈ交換阻害剤。
4. 【請求項４】虚血性心疾患が心筋梗塞又は不整脈である
   請求項３記載のＮａ−Ｈ交換阻害剤。
5. 【請求項５】式 【化２】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよいベンゼン環を、
   Ｂ'環はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ
   基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、低
   級アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、エ
   ステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシ
   ル基及び置換されていてもよいフェニル基から選ばれる
   １ないし４個で置換されていてもよい含窒素６員芳香環
   を示す。〕で表される化合物又はその塩。
6. 【請求項６】Ｂ'環がそれぞれ置換されていてもよいピ
   リジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環
   である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】請求項５記載の化合物を含有することを特
   徴とする医薬組成物。
8. 【請求項８】式 【化３】 〔式中の記号は請求項５記載と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物又はその塩と式 【化４】 で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴
   とする請求項５記載の化合物の製造法。