JP2825659B2 - 抗ウィルス性チアゾール - Google Patents
抗ウィルス性チアゾールInfo
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- JP2825659B2 JP2825659B2 JP6521413A JP52141394A JP2825659B2 JP 2825659 B2 JP2825659 B2 JP 2825659B2 JP 6521413 A JP6521413 A JP 6521413A JP 52141394 A JP52141394 A JP 52141394A JP 2825659 B2 JP2825659 B2 JP 2825659B2
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- methyl
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- thiazolyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/12—Antivirals
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、医学の分野で有用な新規な化合物に関す
る。詳細には、本発明は、ウィルス感染症の治療を必要
とする哺乳類、特にヒトに対する投与に有用な新規化合
物に関するものである。ウィルス感染症治療において有
用性を有する本発明の新規化合物は、下記一般式（Ｉ）
のチアゾール誘導体である。
る。詳細には、本発明は、ウィルス感染症の治療を必要
とする哺乳類、特にヒトに対する投与に有用な新規化合
物に関するものである。ウィルス感染症治療において有
用性を有する本発明の新規化合物は、下記一般式（Ｉ）
のチアゾール誘導体である。
式中、Het、ｎ、R1、R2、R3およびR4は以下に定義の
通りである。
通りである。
抗生物質療法の分野ではこれまで成功がおさめられて
きたが、スペクトラムの広い抗ウィルス薬開発の努力に
おいては、ほとんど進歩がなされていない。歴史的に抗
ウィルス薬での主要な問題は、有毒な副作用の存在であ
った。現在知られている抗ウィルス薬のほとんどが、リ
ンパ球機能などの各種免疫パラメータを低下させること
が明らかになっている。従って、ウィルス感染に対する
広いスペクトラムを有する安全な医薬品が求められてい
ることは明らかである。
きたが、スペクトラムの広い抗ウィルス薬開発の努力に
おいては、ほとんど進歩がなされていない。歴史的に抗
ウィルス薬での主要な問題は、有毒な副作用の存在であ
った。現在知られている抗ウィルス薬のほとんどが、リ
ンパ球機能などの各種免疫パラメータを低下させること
が明らかになっている。従って、ウィルス感染に対する
広いスペクトラムを有する安全な医薬品が求められてい
ることは明らかである。
活性化細胞毒性Ｔ細胞は、ウィルス感染した細胞のク
リアランスを行う上で重要である。従って、細胞毒性Ｔ
細胞機能を直接または間接的に上昇させることのできる
薬剤は、ウィルス感染細胞のクリアランスを促進し、ウ
ィルス感染の重篤度を低減し期間を短縮するものである
はずである。さらに、そのような薬剤は、ウィルスワク
チンの佐剤として使えるものである。ほとんどのウィル
ス感染が細胞毒性Ｔ細胞の活性化によって一掃できるこ
とから、細胞毒性Ｔ細胞の機能を上昇させる薬剤は広い
スペクトラムの抗ウィルス活性を有する。
リアランスを行う上で重要である。従って、細胞毒性Ｔ
細胞機能を直接または間接的に上昇させることのできる
薬剤は、ウィルス感染細胞のクリアランスを促進し、ウ
ィルス感染の重篤度を低減し期間を短縮するものである
はずである。さらに、そのような薬剤は、ウィルスワク
チンの佐剤として使えるものである。ほとんどのウィル
ス感染が細胞毒性Ｔ細胞の活性化によって一掃できるこ
とから、細胞毒性Ｔ細胞の機能を上昇させる薬剤は広い
スペクトラムの抗ウィルス活性を有する。
上記の新規なウィルス感染症治療薬は、米国特許4762
848号および4963577号に詳述されたチプロチモド（tipr
otimod）として知られる医薬品の関連物である。下記式
（II）の化合物であるチプロチモドはウィルス感染症に
対する治療効果を持ち、しかも有害な毒性副作用を起こ
さないことが報告されている（Schorlemmerら,U.S.4963
577）。
848号および4963577号に詳述されたチプロチモド（tipr
otimod）として知られる医薬品の関連物である。下記式
（II）の化合物であるチプロチモドはウィルス感染症に
対する治療効果を持ち、しかも有害な毒性副作用を起こ
さないことが報告されている（Schorlemmerら,U.S.4963
577）。
発明の要約 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的
に許容される塩を提供する。
に許容される塩を提供する。
式中、R1は−（C1−C4）アルキル基であり；R2はＨ、
−（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロアルキル
基またはベンジル基であり、；R3およびR4は別個のもの
であって独立にＨまたは−（C1−C4）アルキル基である
か、あるいはR3とR4が一緒になって５員または６員の炭
素環を形成しており;nは０、１または２であり;Hetは下
記の基のいずれかであり R5はＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、塩素、フ
ッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1−C4）アルコキ
シ基、メルカプト基、−（C1−C4）アルキルチオ基、(C
H2)pCO2R8、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ基
または−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり；R6およ
びR7は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、
塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1−C4）
アルコキシ基、メルカプト基、−（C1−C4）アルキルチ
オ基、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ基または
−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり；R8はＨ、−
（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロアルキル基
またはベンジル基であり、;pは０、１または２であり;n
がゼロでR3およびR4がＨの場合、Hetは ではなく；さらにHetが または の場合、R5およびR6はそれぞれ塩素、フッ素および臭素
のいずれでもない。
−（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロアルキル
基またはベンジル基であり、；R3およびR4は別個のもの
であって独立にＨまたは−（C1−C4）アルキル基である
か、あるいはR3とR4が一緒になって５員または６員の炭
素環を形成しており;nは０、１または２であり;Hetは下
記の基のいずれかであり R5はＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、塩素、フ
ッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1−C4）アルコキ
シ基、メルカプト基、−（C1−C4）アルキルチオ基、(C
H2)pCO2R8、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ基
または−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり；R6およ
びR7は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、
塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1−C4）
アルコキシ基、メルカプト基、−（C1−C4）アルキルチ
オ基、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ基または
−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり；R8はＨ、−
（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロアルキル基
またはベンジル基であり、;pは０、１または２であり;n
がゼロでR3およびR4がＨの場合、Hetは ではなく；さらにHetが または の場合、R5およびR6はそれぞれ塩素、フッ素および臭素
のいずれでもない。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物の中
で、該式中Hetは であり； R3、R4およびR7はそれぞれＨであり；R2はＨ、メチル
基またはエチル基であり;nはゼロであり；R5はＨ、−CO
2R8、メチル基、−CH2CO2R8、−（C1−C4）アルキルチ
オ基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基であり；
R1、R6およびR8は上記の定義通りである。
で、該式中Hetは であり； R3、R4およびR7はそれぞれＨであり；R2はＨ、メチル
基またはエチル基であり;nはゼロであり；R5はＨ、−CO
2R8、メチル基、−CH2CO2R8、−（C1−C4）アルキルチ
オ基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基であり；
R1、R6およびR8は上記の定義通りである。
この化合物群中のさらに好ましい化合物は、上記の好
ましい化合物群のうちHetが または であり； R5は−CO2R8であり；R6はＨ、メチル基またはメトキ
シ基であり；R1、R2、R3、R4、R7およびｎは上記の好ま
しい化合物群で定義した通りである。
ましい化合物群のうちHetが または であり； R5は−CO2R8であり；R6はＨ、メチル基またはメトキ
シ基であり；R1、R2、R3、R4、R7およびｎは上記の好ま
しい化合物群で定義した通りである。
本発明の式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、４−
（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリ
ル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸;2
−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−
メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピ
リジンカルボン酸；および２−（（５−カルボキシメチ
ル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルである。
（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリ
ル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸;2
−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−
メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピ
リジンカルボン酸；および２−（（５−カルボキシメチ
ル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルである。
本発明の式（Ｉ）の化合物で好ましい化合物は、さら
に、Hetが であり； R5は−CO2R8、−OHまたは−（C1−C4）アルキル基で
あり;nは１であり；R1、R2、R3、R4およびR6は上記で定
義した通りである。
に、Hetが であり； R5は−CO2R8、−OHまたは−（C1−C4）アルキル基で
あり;nは１であり；R1、R2、R3、R4およびR6は上記で定
義した通りである。
本発明はさらに、下記式（III）の、中間体Ｎ−オキ
シド化合物をも提供する。
シド化合物をも提供する。
上記式中、R1はＨまたは（C1−C4）アルキル基であ
り；R2はＨ、（C1−C4）アルキル基、（C3−C7）シクロ
アルキル基またはベンジル基であり；R3およびR4は別個
のものであって独立にＨまたは（C1−C4）アルキル基で
あるか、あるいはR3とR4が一緒になって５員または６員
の炭素環を形成しており;nは０、１または２であり;Het
は下記の基のいずれかであり R5は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、ニ
トロ基、水酸基、（C1−C4）アルコキシ基、メルカプト
基、（C1−C4）アルキルチオ基、(CH2)pCO2R8、アミノ
基、（C1−C4）アルキルアミノ基、（C1−C4）ジアルキ
ルアミノ基、フッ素、塩素または臭素であり；R6および
R7は独立にＨ、メチル基、CF3、CHF2、CH2F、塩素、フ
ッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、（C1−C4）アルコキシ
基、メルカプト基、（C1−C4）アルキルチオ基、アミノ
基、（C1−C4）アルキルアミノ基または（C1−C4）ジア
ルキルアミノ基であり；R8はＨ、（C1−C4）アルキル
基、（C3−C7）シクロアルキル基またはベンジル基であ
り;pは０、１または２であり;nがゼロでR3およびR4がＨ
の場合、Hetは ではない。
り；R2はＨ、（C1−C4）アルキル基、（C3−C7）シクロ
アルキル基またはベンジル基であり；R3およびR4は別個
のものであって独立にＨまたは（C1−C4）アルキル基で
あるか、あるいはR3とR4が一緒になって５員または６員
の炭素環を形成しており;nは０、１または２であり;Het
は下記の基のいずれかであり R5は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、ニ
トロ基、水酸基、（C1−C4）アルコキシ基、メルカプト
基、（C1−C4）アルキルチオ基、(CH2)pCO2R8、アミノ
基、（C1−C4）アルキルアミノ基、（C1−C4）ジアルキ
ルアミノ基、フッ素、塩素または臭素であり；R6および
R7は独立にＨ、メチル基、CF3、CHF2、CH2F、塩素、フ
ッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、（C1−C4）アルコキシ
基、メルカプト基、（C1−C4）アルキルチオ基、アミノ
基、（C1−C4）アルキルアミノ基または（C1−C4）ジア
ルキルアミノ基であり；R8はＨ、（C1−C4）アルキル
基、（C3−C7）シクロアルキル基またはベンジル基であ
り;pは０、１または２であり;nがゼロでR3およびR4がＨ
の場合、Hetは ではない。
本発明はさらに、哺乳動物に対して有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその化合物の医薬組成物を投与すること
を含んでなる哺乳動物におけるウィルス感染の治療法を
も提供するものである。
の化合物またはその化合物の医薬組成物を投与すること
を含んでなる哺乳動物におけるウィルス感染の治療法を
も提供するものである。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに
医薬的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含んでな
る、ウィルス感染に冒された哺乳動物で使用する医薬組
成物をも提供するものである。
医薬的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含んでな
る、ウィルス感染に冒された哺乳動物で使用する医薬組
成物をも提供するものである。
詳細な説明 本発明の化合物は容易に製造することができる。つま
り、R2およびR8がいずれもＨであって式（Ｉ）の化合物
が２つの遊離カルボン酸基を有する場合、そのR2および
R8が水素である式（Ｉ）の化合物（二酸）は、R2および
R8がそれぞれ独立に（C1−C4）アルキル基、（C3−C7）
シクロアルキル基またはベンジル基である式（Ｉ）の化
合物を当業界で公知の水性塩基加水分解条件（aqueous
base hydrolysis condition）下で反応させることによ
って製造される。つまり、R2およびR8がそれぞれ独立に
（C1−C4）アルキル基、（C3−C7）シクロアルキル基ま
たはベンジル基である式（Ｉ）の化合物（ジエステル）
を、水と、メタノール、エタノールまたはプロパノール
などのアルコール系溶媒との混合液に溶かし、冷却して
温度を約−20℃〜約10℃とする。その反応混合物を過剰
量の水性塩基で処理し、約30分間〜約24時間攪拌する。
その反応に有用な水性塩基には、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウムなどがある。好ましい
反応条件は、上記ジエステルをメタノール−水の溶媒系
で約０℃にて水酸化ナトリウムと反応させることを含
む。その反応が終了したら、R2およびR8がいずれも水素
である式（Ｉ）のジカルボン酸化合物は、当業者には公
知の方法によって単離される。
り、R2およびR8がいずれもＨであって式（Ｉ）の化合物
が２つの遊離カルボン酸基を有する場合、そのR2および
R8が水素である式（Ｉ）の化合物（二酸）は、R2および
R8がそれぞれ独立に（C1−C4）アルキル基、（C3−C7）
シクロアルキル基またはベンジル基である式（Ｉ）の化
合物を当業界で公知の水性塩基加水分解条件（aqueous
base hydrolysis condition）下で反応させることによ
って製造される。つまり、R2およびR8がそれぞれ独立に
（C1−C4）アルキル基、（C3−C7）シクロアルキル基ま
たはベンジル基である式（Ｉ）の化合物（ジエステル）
を、水と、メタノール、エタノールまたはプロパノール
などのアルコール系溶媒との混合液に溶かし、冷却して
温度を約−20℃〜約10℃とする。その反応混合物を過剰
量の水性塩基で処理し、約30分間〜約24時間攪拌する。
その反応に有用な水性塩基には、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウムなどがある。好ましい
反応条件は、上記ジエステルをメタノール−水の溶媒系
で約０℃にて水酸化ナトリウムと反応させることを含
む。その反応が終了したら、R2およびR8がいずれも水素
である式（Ｉ）のジカルボン酸化合物は、当業者には公
知の方法によって単離される。
それとは別の方法として、R2およびR8がいずれも水素
である式（Ｉ）の化合物（二酸）は、R2がＨでR8が（C1
−C4）アルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基で
ある式（Ｉ）の化合物あるいはR2が（C1−C4）アルキル
基または（C3−C7）シクロアルキル基であってR8がＨで
ある式（Ｉ）の化合物を、前段落に述べたものと同じ水
性塩基反応条件下に反応させることによって製造され
る。水酸化ナトリウムが好適な水酸化アルカリであり、
メタノール／水が好ましい溶媒系である。ただし、基質
によっては、他の塩基および／または他のアルコール系
溶媒が許容される場合もあることは当業者には認知され
るであろう。
である式（Ｉ）の化合物（二酸）は、R2がＨでR8が（C1
−C4）アルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基で
ある式（Ｉ）の化合物あるいはR2が（C1−C4）アルキル
基または（C3−C7）シクロアルキル基であってR8がＨで
ある式（Ｉ）の化合物を、前段落に述べたものと同じ水
性塩基反応条件下に反応させることによって製造され
る。水酸化ナトリウムが好適な水酸化アルカリであり、
メタノール／水が好ましい溶媒系である。ただし、基質
によっては、他の塩基および／または他のアルコール系
溶媒が許容される場合もあることは当業者には認知され
るであろう。
さらに、R2が水素であってR5がカルボン酸基でもカル
ボン酸エステル基でもない式（Ｉ）の化合物である、本
発明の式（Ｉ）のモノカルボン酸化合物を形成するもの
も、本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）のモノカルボン
酸化合物は、上記と同じ水性塩基加水分解反応条件を用
いて製造される。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであ
り、好ましい溶媒系はメタノール／水である。
ボン酸エステル基でもない式（Ｉ）の化合物である、本
発明の式（Ｉ）のモノカルボン酸化合物を形成するもの
も、本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）のモノカルボン
酸化合物は、上記と同じ水性塩基加水分解反応条件を用
いて製造される。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであ
り、好ましい溶媒系はメタノール／水である。
R2が（C1−C4）アルキル基または（C3−C7）シクロア
ルキル基であってR8がＨである本発明の式（Ｉ）のモノ
エステル化合物を製造するには、R2が（C1−C4）アルキ
ル基または（C3−C7）シクロアルキル基であってR8がベ
ンジル基である式（Ｉ）の化合物を酸加水分解条件下で
反応させる。R2が（C1−C4）アルキル基または（C3−
C7）シクロアルキル基であってR8がベンジル基である式
（Ｉ）の化合物を、酢酸、プロピオン酸などの適切な溶
媒中で臭化水素または塩化水素と反応させるのが普通で
ある。その反応混合物を約30℃〜約80℃、好ましくは約
40℃〜約50℃の温度で一般に加熱する。その反応は約２
時間後に完了するのが普通であるが、その反応時間は15
分間〜８時間の範囲で変わり得るものである。その反応
が完了したら、生成物である式（Ｉ）のモノエステルを
有機化学の常法に従って単離する。
ルキル基であってR8がＨである本発明の式（Ｉ）のモノ
エステル化合物を製造するには、R2が（C1−C4）アルキ
ル基または（C3−C7）シクロアルキル基であってR8がベ
ンジル基である式（Ｉ）の化合物を酸加水分解条件下で
反応させる。R2が（C1−C4）アルキル基または（C3−
C7）シクロアルキル基であってR8がベンジル基である式
（Ｉ）の化合物を、酢酸、プロピオン酸などの適切な溶
媒中で臭化水素または塩化水素と反応させるのが普通で
ある。その反応混合物を約30℃〜約80℃、好ましくは約
40℃〜約50℃の温度で一般に加熱する。その反応は約２
時間後に完了するのが普通であるが、その反応時間は15
分間〜８時間の範囲で変わり得るものである。その反応
が完了したら、生成物である式（Ｉ）のモノエステルを
有機化学の常法に従って単離する。
別の方法として、R2が（C1−C4）アルキル基、（C3−
C7）シクロアルキル基またはベンジル基であってR8がＨ
である本発明の式（Ｉ）のモノエステル化合物を製造す
るには、下記式（IV）の化合物 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびHetは上記の式
（Ｉ）で定義した通りであり、R8はシリル保護基または
シリルエチル保護基である） を有機化学の標準的な脱シリル化条件下で反応させる。
エステルの保護に有用なシリル保護基には、トリイソプ
ロピルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェ
ニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基、ト
リエチルシリルエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエ
チル基、ｔ−ブチルジフェニルシリルエチル基、ジメチ
ルフェニルシリルエチル基、ジエチルフェニルシリルエ
チル基などがある。そして、上記で定義した式（IV）の
化合物を反応に不活性な雰囲気下で０℃〜約70℃にて反
応不活性溶媒中でフッ化物源（fluoride source）と反
応させる。その反応に適切なフッ化物イオン源として
は、フッ化セシウムおよび四置換フッ化アンモニウムな
どがある。入手しやすさおよび取り扱い易さという点で
特に好ましいフッ化物源としては、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリドである。この反応に有用な反応不
活性溶媒は、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの塩
素化溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジオキサンなどのエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
がある。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。通
常その反応は窒素雰囲気下に室温で行われる。反応時間
は基質およびフッ化物源の反応性によって変化し得るも
のであるが、15分〜１時間以内に反応完了するのが普通
である。場合によっては、反応が完結するのに24時間を
要することもある。この反応によって生じるモノエステ
ルカルボン酸は、有機化学の標準法を用いて単離され
る。
C7）シクロアルキル基またはベンジル基であってR8がＨ
である本発明の式（Ｉ）のモノエステル化合物を製造す
るには、下記式（IV）の化合物 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびHetは上記の式
（Ｉ）で定義した通りであり、R8はシリル保護基または
シリルエチル保護基である） を有機化学の標準的な脱シリル化条件下で反応させる。
エステルの保護に有用なシリル保護基には、トリイソプ
ロピルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェ
ニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基、ト
リエチルシリルエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエ
チル基、ｔ−ブチルジフェニルシリルエチル基、ジメチ
ルフェニルシリルエチル基、ジエチルフェニルシリルエ
チル基などがある。そして、上記で定義した式（IV）の
化合物を反応に不活性な雰囲気下で０℃〜約70℃にて反
応不活性溶媒中でフッ化物源（fluoride source）と反
応させる。その反応に適切なフッ化物イオン源として
は、フッ化セシウムおよび四置換フッ化アンモニウムな
どがある。入手しやすさおよび取り扱い易さという点で
特に好ましいフッ化物源としては、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリドである。この反応に有用な反応不
活性溶媒は、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの塩
素化溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジオキサンなどのエーテル系溶媒;N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
がある。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。通
常その反応は窒素雰囲気下に室温で行われる。反応時間
は基質およびフッ化物源の反応性によって変化し得るも
のであるが、15分〜１時間以内に反応完了するのが普通
である。場合によっては、反応が完結するのに24時間を
要することもある。この反応によって生じるモノエステ
ルカルボン酸は、有機化学の標準法を用いて単離され
る。
別の方法として、R2およびR8がそれぞれ独立に（C1−
C4）アルキル基、（C3−C7）シクロアルキル基またはベ
ンジル基であってｐがゼロである式（Ｉ）の化合物を単
独又は複数の反応不活性溶媒中で塩基性条件下に反応さ
せることによって、本発明の式（Ｉ）のエステルおよび
ジエステルを加水分解することができる。式（Ｉ）のジ
エステル化合物を反応不活性な溶媒または混合溶媒に溶
かし、水を加えるのが普通である。その反応に好適な反
応不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル；メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど
のアルコールなどがある。その溶液を、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、NaOH、KOHなどの好適な塩基１当量で
ゆっくり処理する。塩基が顆粒状で存在する場合には、
すりつぶして粉末とすることによってその塩基を粉砕す
ることが有用であるのが普通である。通常はその反応混
合物を室温で４〜24時間攪拌するが、場合によってはそ
の反応混合物を約50℃に加熱することが必要である。次
に、標準法によって、R2がＨでR8が（C1−C4）アルキル
基または（C3−C7）シクロアルキル基である式（Ｉ）の
モノエステル化合物が単離される。
C4）アルキル基、（C3−C7）シクロアルキル基またはベ
ンジル基であってｐがゼロである式（Ｉ）の化合物を単
独又は複数の反応不活性溶媒中で塩基性条件下に反応さ
せることによって、本発明の式（Ｉ）のエステルおよび
ジエステルを加水分解することができる。式（Ｉ）のジ
エステル化合物を反応不活性な溶媒または混合溶媒に溶
かし、水を加えるのが普通である。その反応に好適な反
応不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル；メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど
のアルコールなどがある。その溶液を、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、NaOH、KOHなどの好適な塩基１当量で
ゆっくり処理する。塩基が顆粒状で存在する場合には、
すりつぶして粉末とすることによってその塩基を粉砕す
ることが有用であるのが普通である。通常はその反応混
合物を室温で４〜24時間攪拌するが、場合によってはそ
の反応混合物を約50℃に加熱することが必要である。次
に、標準法によって、R2がＨでR8が（C1−C4）アルキル
基または（C3−C7）シクロアルキル基である式（Ｉ）の
モノエステル化合物が単離される。
本発明の式（Ｉ）のエステルおよびジエステル化合物
は、標準的なチオアルキル化およびアリール化の化学反
応を行って容易に製造される。通常は、式Het−(CH2)n
−Ｘ（式中、Hetおよびｎは上記で定義した通りであり;
Xは塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンで
あり；R5がCO2R8の場合にR8は（C1−C4）アルキル基ま
たは（C3−C7）シクロアルキル基である）の複素環化合
物を下記式（Ｖ）のチアゾール誘導体（式中、R1、R3お
よびR4は上記で定義した通りであり、R2は（C1−C4）ア
ルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基である）お
よび適切な塩基と、約40℃から使用する溶媒の還流温度
の範囲の温度で８〜24時間、反応不活性溶媒中で反応さ
せる。その反応に好適な塩基としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどがあり、好
ましくは炭酸カリウムである。その反応に好適な反応不
活性溶媒には、アセトン、THF、CHCl3、DMF、CH2Cl2、D
MSO、ジオキサンなどがある。好ましい溶媒はアセトン
である。式（Ｉ）のエステルおよびジエステル化合物
は、有機化学の当業者には公知の方法によって単離され
る。
は、標準的なチオアルキル化およびアリール化の化学反
応を行って容易に製造される。通常は、式Het−(CH2)n
−Ｘ（式中、Hetおよびｎは上記で定義した通りであり;
Xは塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンで
あり；R5がCO2R8の場合にR8は（C1−C4）アルキル基ま
たは（C3−C7）シクロアルキル基である）の複素環化合
物を下記式（Ｖ）のチアゾール誘導体（式中、R1、R3お
よびR4は上記で定義した通りであり、R2は（C1−C4）ア
ルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基である）お
よび適切な塩基と、約40℃から使用する溶媒の還流温度
の範囲の温度で８〜24時間、反応不活性溶媒中で反応さ
せる。その反応に好適な塩基としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどがあり、好
ましくは炭酸カリウムである。その反応に好適な反応不
活性溶媒には、アセトン、THF、CHCl3、DMF、CH2Cl2、D
MSO、ジオキサンなどがある。好ましい溶媒はアセトン
である。式（Ｉ）のエステルおよびジエステル化合物
は、有機化学の当業者には公知の方法によって単離され
る。
別の方法として、R2およびR8がそれぞれ独立に（C1−
C4）アルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基であ
る本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにR2が（C1−C4）ア
ルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基であってR5
が(CH2)pCO2R8ではない式（Ｉ）の化合物は、式（III）
のＮ−オキシド化合物を還元することによって製造され
る。式（III）のＮ−オキシド化合物を製造するには、
前出の段落に開示の手順と実質的に同じ手順を用いる。
つまり、式Het−(CH2)n−Ｘ（式中ｎおよびＸは上記で
定義された通りであり、Hetはピリジル基、ピリミジニ
ル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、
イソキノリニル基、シンノリニル基、チアゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、キノキサリニル基またはキナゾリニ
ル基であり、Hetは上記のようにR5、R6およびR7によっ
て置換されている）の化合物のＮ−オキシドを、上記で
定義した式（Ｖ）のチアゾール誘導体および適切な塩基
と、約40℃から使用する溶媒のほぼ還流温度の範囲の温
度で８〜24時間、反応不活性溶媒中で反応させる。この
反応に好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
および水酸化ナトリウムなどがあり、好ましい塩基は炭
酸カリウムである。その反応に好適な反応不活性溶媒に
は、アセトン、THF、CHCl3、DMF、DMSO、CH2Cl2および
ジオキサンなどがあり、好ましい溶媒はアセトンであ
る。上記反応のＮ−オキシド結合生成物（Ｎ−oxide co
upled product）は、有機化学の標準的方法によって単
離される。
C4）アルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基であ
る本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにR2が（C1−C4）ア
ルキル基または（C3−C7）シクロアルキル基であってR5
が(CH2)pCO2R8ではない式（Ｉ）の化合物は、式（III）
のＮ−オキシド化合物を還元することによって製造され
る。式（III）のＮ−オキシド化合物を製造するには、
前出の段落に開示の手順と実質的に同じ手順を用いる。
つまり、式Het−(CH2)n−Ｘ（式中ｎおよびＸは上記で
定義された通りであり、Hetはピリジル基、ピリミジニ
ル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、
イソキノリニル基、シンノリニル基、チアゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、キノキサリニル基またはキナゾリニ
ル基であり、Hetは上記のようにR5、R6およびR7によっ
て置換されている）の化合物のＮ−オキシドを、上記で
定義した式（Ｖ）のチアゾール誘導体および適切な塩基
と、約40℃から使用する溶媒のほぼ還流温度の範囲の温
度で８〜24時間、反応不活性溶媒中で反応させる。この
反応に好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
および水酸化ナトリウムなどがあり、好ましい塩基は炭
酸カリウムである。その反応に好適な反応不活性溶媒に
は、アセトン、THF、CHCl3、DMF、DMSO、CH2Cl2および
ジオキサンなどがあり、好ましい溶媒はアセトンであ
る。上記反応のＮ−オキシド結合生成物（Ｎ−oxide co
upled product）は、有機化学の標準的方法によって単
離される。
本発明の式（III）のＮ−オキシド化合物は、上記に
開示されたように還元を受けて、容易に本発明の式
（Ｉ）のジエステルおよびモノエステルを与える。つま
り、本発明の式（III）のＮ−オキシド化合物を適切な
反応不活性溶媒に溶かし、冷却して−20℃〜５℃とす
る。この反応の好ましい温度は０℃である。三塩化リン
またはトリフェニルホスフィンなどの好適な還元剤を適
切な反応不活性溶媒に溶かし、それをＮ−オキシド誘導
体を含有する溶液に加える。その添加は注意深く、反応
混合物の温度を約５℃以下に維持しながら行わなければ
ならない。その反応混合物を０℃で10分間〜２時間、室
温で約16時間攪拌する。式（Ｉ）のジエステルおよびモ
ノエステル化合物は、有機化学の標準的方法によって単
離される。
開示されたように還元を受けて、容易に本発明の式
（Ｉ）のジエステルおよびモノエステルを与える。つま
り、本発明の式（III）のＮ−オキシド化合物を適切な
反応不活性溶媒に溶かし、冷却して−20℃〜５℃とす
る。この反応の好ましい温度は０℃である。三塩化リン
またはトリフェニルホスフィンなどの好適な還元剤を適
切な反応不活性溶媒に溶かし、それをＮ−オキシド誘導
体を含有する溶液に加える。その添加は注意深く、反応
混合物の温度を約５℃以下に維持しながら行わなければ
ならない。その反応混合物を０℃で10分間〜２時間、室
温で約16時間攪拌する。式（Ｉ）のジエステルおよびモ
ノエステル化合物は、有機化学の標準的方法によって単
離される。
上記で定義した式（Ｖ）のチアゾール誘導体は、当業
者に公知の方法あるいはフライシュマンらの報告（Flei
schmannら,Arzneim−Forsch./Drug.Res.1989，39（I
I）,743）に記載の方法によって製造される。
者に公知の方法あるいはフライシュマンらの報告（Flei
schmannら,Arzneim−Forsch./Drug.Res.1989，39（I
I）,743）に記載の方法によって製造される。
式Het−(CH2)n−Ｘ（式中ｎおよびＸは上記で定義さ
れた通りであり、Hetはピリジル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキ
ノリニル基、シンノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、キノキサリニル基またはキナゾリニル基か
ら選択される窒素原子を有する複素環基であり、Hetは
上記のようにR5、R6およびR7によって置換されている）
の化合物のＮ−オキシドは、相当する複素環誘導体の酸
化によって容易に製造される。つまり、上記で定義した
通りの、遊離窒素原子を有する式Het−(CH2)n−Ｘの複
素環化合物を適切な反応不活性溶媒に溶かし、メタクロ
ロ過安息香酸または過酸化水素などの酸化剤で処理す
る。その反応は通常室温で実施するが、場合によって
は、反応混合物の温度を例えば０℃などの室温以下の温
度に維持する必要があることもある。その反応混合物
に、固体または液体として酸化剤を加えるか、あるいは
別の方法として反応不活性溶媒の溶液として酸化剤を加
える。この反応に好適な反応不活性溶媒としては、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはトリフルオ
ロ酢酸などがある。
れた通りであり、Hetはピリジル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキ
ノリニル基、シンノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、キノキサリニル基またはキナゾリニル基か
ら選択される窒素原子を有する複素環基であり、Hetは
上記のようにR5、R6およびR7によって置換されている）
の化合物のＮ−オキシドは、相当する複素環誘導体の酸
化によって容易に製造される。つまり、上記で定義した
通りの、遊離窒素原子を有する式Het−(CH2)n−Ｘの複
素環化合物を適切な反応不活性溶媒に溶かし、メタクロ
ロ過安息香酸または過酸化水素などの酸化剤で処理す
る。その反応は通常室温で実施するが、場合によって
は、反応混合物の温度を例えば０℃などの室温以下の温
度に維持する必要があることもある。その反応混合物
に、固体または液体として酸化剤を加えるか、あるいは
別の方法として反応不活性溶媒の溶液として酸化剤を加
える。この反応に好適な反応不活性溶媒としては、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはトリフルオ
ロ酢酸などがある。
R1、R2、R3、R4、ｎおよびHetが式（IV）について上
記で定義したものである式（IV）の化合物を製造するに
は、式Het−(CH2)n−Ｘ（Ｘ、ｎおよびHetは上記で定義
した通りであり、R8はＨである）の化合物を一つの脱離
基を有するシリル化合物あるいはシリルエタノール誘導
体と反応させる。その反応は、有機塩基の存在下に０℃
〜約80℃で、反応不活性な溶媒または溶媒系中で実施す
る。一つの良好な脱離基を有する好適なシリル化合物に
は、ジメチルフェニルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロ
リドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
好適なシリルエタノール誘導体には、トリメチルシリル
エタノール、トリエチルシリルエタノール、ｔ−ブチル
ジメチルシリルエタノールなどがある。この反応におけ
る反応不活性溶媒には、アセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル
系溶媒などがある。この反応に特に好ましい溶媒系はア
セトニトリルおよびN,N−ジメチルホルムアミドであ
る。有機塩基にはピリジン、トリメチルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、ピペリジンなどの塩基があるが、こ
れらに限定されるものではない。ピリジンが好ましい。
反応でシリルエタノール誘導体を使用する場合、1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの活性基を用いて
カルボン酸を活性化させる必要がある場合もある。それ
らの試薬を通常０℃で混合し、得られた反応混合物を徐
々に昇温させて室温とする。その反応液は24時間以下の
期間室温で攪拌することができるが、１〜16時間の攪拌
後に反応完了するのが普通である。R8が保護された式He
t−(CH2)n−Ｘの化合物は、有機化学の標準的方法によ
って単離される。次に、式Het−(CH2)n−Ｘの化合物は
上述のように結合して、R8がシリル保護基またはシリル
エチル保護基である式（IV）の化合物を与える。
記で定義したものである式（IV）の化合物を製造するに
は、式Het−(CH2)n−Ｘ（Ｘ、ｎおよびHetは上記で定義
した通りであり、R8はＨである）の化合物を一つの脱離
基を有するシリル化合物あるいはシリルエタノール誘導
体と反応させる。その反応は、有機塩基の存在下に０℃
〜約80℃で、反応不活性な溶媒または溶媒系中で実施す
る。一つの良好な脱離基を有する好適なシリル化合物に
は、ジメチルフェニルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロ
リドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
好適なシリルエタノール誘導体には、トリメチルシリル
エタノール、トリエチルシリルエタノール、ｔ−ブチル
ジメチルシリルエタノールなどがある。この反応におけ
る反応不活性溶媒には、アセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル
系溶媒などがある。この反応に特に好ましい溶媒系はア
セトニトリルおよびN,N−ジメチルホルムアミドであ
る。有機塩基にはピリジン、トリメチルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、ピペリジンなどの塩基があるが、こ
れらに限定されるものではない。ピリジンが好ましい。
反応でシリルエタノール誘導体を使用する場合、1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの活性基を用いて
カルボン酸を活性化させる必要がある場合もある。それ
らの試薬を通常０℃で混合し、得られた反応混合物を徐
々に昇温させて室温とする。その反応液は24時間以下の
期間室温で攪拌することができるが、１〜16時間の攪拌
後に反応完了するのが普通である。R8が保護された式He
t−(CH2)n−Ｘの化合物は、有機化学の標準的方法によ
って単離される。次に、式Het−(CH2)n−Ｘの化合物は
上述のように結合して、R8がシリル保護基またはシリル
エチル保護基である式（IV）の化合物を与える。
式Het−(CH2)n−Ｘの化合物（Hetおよびｎが上記で定
義したものであり、Ｘがフッ素、塩素または臭素であ
る）は、有機化学の標準的方法によって製造されるか、
あるいはAldrich、Sigma、Lancasterなどの良く知られ
た供給業者から容易に入手することができる。
義したものであり、Ｘがフッ素、塩素または臭素であ
る）は、有機化学の標準的方法によって製造されるか、
あるいはAldrich、Sigma、Lancasterなどの良く知られ
た供給業者から容易に入手することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物が、R2がＨであるかあるい
はR2およびR8がそれぞれＨである場合のように遊離カル
ボン酸基を有する場合、その化合物の医薬的に許容され
る陽イオン塩（cationic salt）を製造することができ
る。
はR2およびR8がそれぞれＨである場合のように遊離カル
ボン酸基を有する場合、その化合物の医薬的に許容され
る陽イオン塩（cationic salt）を製造することができ
る。
「医薬的に許容される陽イオン塩」という表現は、ア
ルカリ金属塩（例：ナトリウムおよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（例：カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびにベン
ザチン（N,N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,
3−プロパンジオール）およびプロカインなどの有機ア
ミンとの塩などの塩を定義するためのものであるが、こ
れらに限定されるわけではない。
ルカリ金属塩（例：ナトリウムおよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（例：カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびにベン
ザチン（N,N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,
3−プロパンジオール）およびプロカインなどの有機ア
ミンとの塩などの塩を定義するためのものであるが、こ
れらに限定されるわけではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物が塩基性の窒素原子を有す
る場合（例えば含窒素複素環の窒素原子）、その化合物
の医薬的に許容される酸付加塩（acid addition salt）
を製造することができる。
る場合（例えば含窒素複素環の窒素原子）、その化合物
の医薬的に許容される酸付加塩（acid addition salt）
を製造することができる。
「医薬的に許容される酸付加塩」という表現は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ
−トルエンスルホン酸塩（トシレート）などの塩を定義
するためのものであるが、これらに限定されるものでは
ない。
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ
−トルエンスルホン酸塩（トシレート）などの塩を定義
するためのものであるが、これらに限定されるものでは
ない。
本発明の化合物の医薬的に許容される陽イオン塩は、
その酸の形のものを通常１当量の適切な塩基（二酸の場
合は２当量となり得る）と共溶媒（co−solvent）中で
反応させることで容易に製造される。代表的な塩基は、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、
コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメ
タミンである。その塩は、濃縮による乾燥または非溶媒
（non−solvent）の添加で単離される。多くの場合、塩
の製造は、所望の陽イオン塩が沈殿するか別の方法とし
て濃縮および／または非溶媒の添加によって単離できる
溶媒（例：酢酸エチル）を用い、その酸の溶液と別の陽
イオンの塩（エチルヘキサン酸ナトリウム、エチルヘキ
サン酸カリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混
合することで行うことが好ましい。
その酸の形のものを通常１当量の適切な塩基（二酸の場
合は２当量となり得る）と共溶媒（co−solvent）中で
反応させることで容易に製造される。代表的な塩基は、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、
コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメ
タミンである。その塩は、濃縮による乾燥または非溶媒
（non−solvent）の添加で単離される。多くの場合、塩
の製造は、所望の陽イオン塩が沈殿するか別の方法とし
て濃縮および／または非溶媒の添加によって単離できる
溶媒（例：酢酸エチル）を用い、その酸の溶液と別の陽
イオンの塩（エチルヘキサン酸ナトリウム、エチルヘキ
サン酸カリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混
合することで行うことが好ましい。
本発明の化合物の酸付加塩は、塩基の形のものを適切
な酸と反応させることで容易に製造される。その塩が一
塩基酸のもの（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素塩（hydrog
en form）のもの（例：硫酸水素塩、コハク酸塩）また
は三塩基酸の二水素塩（dihydrogen form）のもの
（例：リン酸二水素塩、クエン酸塩）である場合、少な
くとも１モル当量、通常は１モル当量過剰の酸を用い
る。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水
素塩またはリン酸塩などの塩を得たい場合、適切かつ正
確な化学当量の酸を使用するのが普通である。遊離塩基
と酸は通常、共溶媒中で結合して所望の塩が沈殿する
か、あるいは別の方法として、濃縮および／または非溶
媒添加によって単離することができる。
な酸と反応させることで容易に製造される。その塩が一
塩基酸のもの（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素塩（hydrog
en form）のもの（例：硫酸水素塩、コハク酸塩）また
は三塩基酸の二水素塩（dihydrogen form）のもの
（例：リン酸二水素塩、クエン酸塩）である場合、少な
くとも１モル当量、通常は１モル当量過剰の酸を用い
る。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水
素塩またはリン酸塩などの塩を得たい場合、適切かつ正
確な化学当量の酸を使用するのが普通である。遊離塩基
と酸は通常、共溶媒中で結合して所望の塩が沈殿する
か、あるいは別の方法として、濃縮および／または非溶
媒添加によって単離することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗ウィルス薬として臨
床用途に適合したものとすることが容易である。その抗
ウィルス薬としての利用は、以下のin vivoスクリーニ
ングにおける活性によって明らかである。
床用途に適合したものとすることが容易である。その抗
ウィルス薬としての利用は、以下のin vivoスクリーニ
ングにおける活性によって明らかである。
麻酔薬としてメタファン（metaphane）を用い経鼻的
に、雌C57/B6マウスを致死量以下の用量のインフルエン
ザＡで感染させる。感染直後または３日後のいずれかか
ら始めて、被験化合物を１日１回、経口（PO）投与また
は腹腔（IP）投与する。感染から４日〜６日後に、感染
MDCK細胞の連続希釈液の上清におけるヘマグルチニン
（hemagluttinin）活性を評価することによって、肺の
ウィルス力価を求める。有意性に関するｔ検定（ｐ＜0.
05）を行って、化合物投与動物での活性をそれぞれのプ
ラシーボ試験対照動物の場合と比較して求める。各試験
群には、計10匹の動物を使用する。さらに、エンドポイ
ントとして生存率を用い、致死量以下ではなく致死量の
ウィルス接種に対していくつかの化合物の評価を行う。
さらに、ウィルスによる攻撃を、経鼻的にではなくエア
ロゾルを介して行うこともできる。致死用量のウィルス
接種を行う場合、フィッシャーの直接確率検定（Fisher
s Exact Test）を用いて有意性の評価を行い、その化合
物の投与は感染の前日および感染当日に行う。
に、雌C57/B6マウスを致死量以下の用量のインフルエン
ザＡで感染させる。感染直後または３日後のいずれかか
ら始めて、被験化合物を１日１回、経口（PO）投与また
は腹腔（IP）投与する。感染から４日〜６日後に、感染
MDCK細胞の連続希釈液の上清におけるヘマグルチニン
（hemagluttinin）活性を評価することによって、肺の
ウィルス力価を求める。有意性に関するｔ検定（ｐ＜0.
05）を行って、化合物投与動物での活性をそれぞれのプ
ラシーボ試験対照動物の場合と比較して求める。各試験
群には、計10匹の動物を使用する。さらに、エンドポイ
ントとして生存率を用い、致死量以下ではなく致死量の
ウィルス接種に対していくつかの化合物の評価を行う。
さらに、ウィルスによる攻撃を、経鼻的にではなくエア
ロゾルを介して行うこともできる。致死用量のウィルス
接種を行う場合、フィッシャーの直接確率検定（Fisher
s Exact Test）を用いて有意性の評価を行い、その化合
物の投与は感染の前日および感染当日に行う。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口または非経口の経
路によって、ヒトを含む哺乳動物に対して臨床的に投与
される。経口投与は簡便性が高く、注射における疼痛や
刺激を回避できて好ましい。しかしながら、疾病その他
の異常などにより患者が医薬を飲み込めないか、又は経
口投与後の吸収が障害されている状況では、薬剤を非経
口投与することが望ましい。いずれかの経路による投与
で、用量は１日当たり、治療対象患者体重1kg当たり約
0.01〜約50mg、好ましくは１日当たり、治療対象患者体
重1kg当たり約0.1〜約5mgの範囲であり、単回投与また
は分割投与する。しかしながら、治療を受ける個々の患
者についての至適用量は、治療責任者が決定するもの
で、通常は最初に比較的低用量を投与し、その後増量し
て最も適切な用量を決定する。それは、使用する特定の
化合物および治療を受ける患者によって変わるものであ
る。
路によって、ヒトを含む哺乳動物に対して臨床的に投与
される。経口投与は簡便性が高く、注射における疼痛や
刺激を回避できて好ましい。しかしながら、疾病その他
の異常などにより患者が医薬を飲み込めないか、又は経
口投与後の吸収が障害されている状況では、薬剤を非経
口投与することが望ましい。いずれかの経路による投与
で、用量は１日当たり、治療対象患者体重1kg当たり約
0.01〜約50mg、好ましくは１日当たり、治療対象患者体
重1kg当たり約0.1〜約5mgの範囲であり、単回投与また
は分割投与する。しかしながら、治療を受ける個々の患
者についての至適用量は、治療責任者が決定するもの
で、通常は最初に比較的低用量を投与し、その後増量し
て最も適切な用量を決定する。それは、使用する特定の
化合物および治療を受ける患者によって変わるものであ
る。
本発明の化合物は、その化合物またはその化合物の医
薬的に許容される酸性塩を、医薬的に許容されるキャリ
アまたは希釈剤と共に含有する医薬製剤中に使用するこ
とができる。医薬的に許容される適切なキャリアには、
不活性な固体賦形剤（filler）または希釈剤ならびに無
菌の水溶液または有機溶液などがある。そのような医薬
組成物中には、上記の範囲の活性化合物を含有させる。
そして、経口投与の場合、該化合物を適切な固体または
液体のキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、カプセ
ル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成す
ることができる。所望に応じて、その医薬組成物に香
料、甘味料、結合剤（excipient）などの添加成分を加
えることができる。非経口投与の場合、該化合物を無菌
の水系媒体または有機媒体と組み合わせて、注射用の溶
液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油
またはピーナツ油の懸濁液または溶液、水性プロピレン
グリコールなどを使用できるとともに、本発明の化合物
の医薬的に許容される水溶性の塩の水溶液も使用でき
る。その方法で調製される溶液は、静脈内投与、腹腔内
投与、皮下投与または筋肉投与で投与することができ、
ヒトにおいて非経口投与経路として好ましいものは筋肉
投与による投与である。
薬的に許容される酸性塩を、医薬的に許容されるキャリ
アまたは希釈剤と共に含有する医薬製剤中に使用するこ
とができる。医薬的に許容される適切なキャリアには、
不活性な固体賦形剤（filler）または希釈剤ならびに無
菌の水溶液または有機溶液などがある。そのような医薬
組成物中には、上記の範囲の活性化合物を含有させる。
そして、経口投与の場合、該化合物を適切な固体または
液体のキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、カプセ
ル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成す
ることができる。所望に応じて、その医薬組成物に香
料、甘味料、結合剤（excipient）などの添加成分を加
えることができる。非経口投与の場合、該化合物を無菌
の水系媒体または有機媒体と組み合わせて、注射用の溶
液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油
またはピーナツ油の懸濁液または溶液、水性プロピレン
グリコールなどを使用できるとともに、本発明の化合物
の医薬的に許容される水溶性の塩の水溶液も使用でき
る。その方法で調製される溶液は、静脈内投与、腹腔内
投与、皮下投与または筋肉投与で投与することができ、
ヒトにおいて非経口投与経路として好ましいものは筋肉
投与による投与である。
以下の用語および句は、本明細書および添付の請求の
範囲で使用される場合、以下のように定義される。
範囲で使用される場合、以下のように定義される。
1.「アルキル」は、特定数の炭素原子（例えばC1−C8）
を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。
例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあるが、これらに限定
されるものではない。
を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。
例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあるが、これらに限定
されるものではない。
2.「アルコキシ」は、特定数の炭素原子を有する直鎖ま
たは分岐の飽和炭化水素とその炭化水素が中心骨格に結
合する上で介在する１個の酸素原子とを意味する。例と
しては、メトキシ基、エトキシ基などであるが、これら
に限定されるものではない。
たは分岐の飽和炭化水素とその炭化水素が中心骨格に結
合する上で介在する１個の酸素原子とを意味する。例と
しては、メトキシ基、エトキシ基などであるが、これら
に限定されるものではない。
3.反応不活性溶媒とは、反応物、中間体および生成物の
いずれとも、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすよう
な形で相互作用しない溶媒を意味する。
いずれとも、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすよう
な形で相互作用しない溶媒を意味する。
4.「非経口」とは、消化管を経由する以外の投与形態を
意味する。つまり、非経口形態の投与には、静脈投与、
皮下投与、筋肉投与、骨髄投与、経皮投与およびイオン
浸透法投与などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。
意味する。つまり、非経口形態の投与には、静脈投与、
皮下投与、筋肉投与、骨髄投与、経皮投与およびイオン
浸透法投与などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。
以下の実施例によって、本発明を説明する。しかしな
がら、本発明はこれら実施例の具体的な詳細に限定され
るものではないことは理解しておくべきである。別段の
記載がない限り、反応は全て、窒素またはアルゴンなど
の不活性雰囲気下で実施する。溶媒は全て無水溶媒であ
る。すなわち、含有される水は、その水が所望の生成物
の収率に悪影響を与えるような形で試薬、中間体および
生成物のいずれとも相互作用しない様な、少量の水であ
る。本明細書で使用される場合において、「THF」はテ
トラヒドロフラン、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミ
ド、「DMSO」はジメチルスルホキシド、および「mCPB
A」はメタクロロ過安息香酸を意味する。
がら、本発明はこれら実施例の具体的な詳細に限定され
るものではないことは理解しておくべきである。別段の
記載がない限り、反応は全て、窒素またはアルゴンなど
の不活性雰囲気下で実施する。溶媒は全て無水溶媒であ
る。すなわち、含有される水は、その水が所望の生成物
の収率に悪影響を与えるような形で試薬、中間体および
生成物のいずれとも相互作用しない様な、少量の水であ
る。本明細書で使用される場合において、「THF」はテ
トラヒドロフラン、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミ
ド、「DMSO」はジメチルスルホキシド、および「mCPB
A」はメタクロロ過安息香酸を意味する。
実施例１ ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル 製造例23の化合物12.3g（0.032mol）の塩化メチレン2
00ml溶液を冷却して０℃とし、内部温度を５℃以下に維
持しながら、三塩化リンの2M塩化メチレン溶液15.5ml
（0.031mol）を滴下して反応させた。その混合物を０℃
で10分間、次に室温で16時間攪拌した。その混合物のエ
バポレーションを行い、残留物を酢酸エチルと飽和重炭
酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層の乾燥
（Na2SO4）、エバポレーション、ならびに溶離液酢酸エ
チル−ヘキサン（1:1）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる残留物の精製によって、融点181〜183℃
の本実施例の標題化合物8.4g（71％）を得た。1H NMR
（CDCl3）：δ1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.41（3H、
ｔ、Ｊ＝７）、2.40（3H、ｓ）、3.77（2H、ｓ）、4.18
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.42（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.13
（1H、dd、Ｊ＝8,5）、8.26（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.51
（1H、dd、Ｊ＝5,2）。実施例２〜10 製造例23の化合物に代えて適切な原料を用いた以外
は、実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル 製造例23の化合物12.3g（0.032mol）の塩化メチレン2
00ml溶液を冷却して０℃とし、内部温度を５℃以下に維
持しながら、三塩化リンの2M塩化メチレン溶液15.5ml
（0.031mol）を滴下して反応させた。その混合物を０℃
で10分間、次に室温で16時間攪拌した。その混合物のエ
バポレーションを行い、残留物を酢酸エチルと飽和重炭
酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層の乾燥
（Na2SO4）、エバポレーション、ならびに溶離液酢酸エ
チル−ヘキサン（1:1）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる残留物の精製によって、融点181〜183℃
の本実施例の標題化合物8.4g（71％）を得た。1H NMR
（CDCl3）：δ1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.41（3H、
ｔ、Ｊ＝７）、2.40（3H、ｓ）、3.77（2H、ｓ）、4.18
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.42（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.13
（1H、dd、Ｊ＝8,5）、8.26（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.51
（1H、dd、Ｊ＝5,2）。実施例２〜10 製造例23の化合物に代えて適切な原料を用いた以外
は、実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
2. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル 製造例26の標題化合物から製造した。融点85〜87℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.40（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、2.34（3H、ｓ）、2.38（3H,s）、3.7
0（2H、ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.41（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、6.96（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.32（1H、
ｄ、Ｊ＝５）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル 製造例26の標題化合物から製造した。融点85〜87℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.40（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、2.34（3H、ｓ）、2.38（3H,s）、3.7
0（2H、ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.41（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、6.96（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.32（1H、
ｄ、Ｊ＝５）。
3. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メチル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル 製造例27の標題化合物から製造した。融点95〜97℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.40（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、2.38（3H、ｓ）、2.54（3H、ｓ）、
3.75（2H、ｓ）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.39（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、6.98（1H、ｄ、Ｊ＝８）、8.15（1H、
ｄ、Ｊ＝８）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メチル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル 製造例27の標題化合物から製造した。融点95〜97℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.40（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、2.38（3H、ｓ）、2.54（3H、ｓ）、
3.75（2H、ｓ）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.39（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、6.98（1H、ｄ、Ｊ＝８）、8.15（1H、
ｄ、Ｊ＝８）。
4. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
酢酸エチルエステル 製造例29の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.24（6H、ｔ、Ｊ＝７）、2.35（3H、ｓ）、3.
70（2H、ｓ）、3.77（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.15（1H、dd、Ｊ＝8,
5）、7.55（1H、ｄ、Ｊ＝８）、8.44（1H、ｄ、Ｊ＝
５）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
酢酸エチルエステル 製造例29の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.24（6H、ｔ、Ｊ＝７）、2.35（3H、ｓ）、3.
70（2H、ｓ）、3.77（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.15（1H、dd、Ｊ＝8,
5）、7.55（1H、ｄ、Ｊ＝８）、8.44（1H、ｄ、Ｊ＝
５）。
5. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−ピリジン
カルボン酸メチルエステル 製造例24の標題化合物から製造した。融点52〜54℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.39（3
H、ｓ）、3.75（2H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、4.17（2
H、ｑ、Ｊ＝７）、7.60（1H、dd、Ｊ＝5,1）、7.78（1
H、ｓ）、8.58（1H、dd、Ｊ＝5,2）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−ピリジン
カルボン酸メチルエステル 製造例24の標題化合物から製造した。融点52〜54℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.39（3
H、ｓ）、3.75（2H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、4.17（2
H、ｑ、Ｊ＝７）、7.60（1H、dd、Ｊ＝5,1）、7.78（1
H、ｓ）、8.58（1H、dd、Ｊ＝5,2）。
6. ６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−ピリジン
カルボン酸エチルエステル 製造例33の標題化合物から製造した。融点73〜75℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.43（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、2.41（3H、ｓ）、3.76（2H、ｓ）、
4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.45（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.
38（1H、ｄ、Ｊ＝７）、7.69（1H、ｔ、Ｊ＝８）、7.90
（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−ピリジン
カルボン酸エチルエステル 製造例33の標題化合物から製造した。融点73〜75℃。
1H NMR（CDCl3）：δ1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.43（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、2.41（3H、ｓ）、3.76（2H、ｓ）、
4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.45（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.
38（1H、ｄ、Ｊ＝７）、7.69（1H、ｔ、Ｊ＝８）、7.90
（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
元素分析：C16H18N2O4S 計算値:C52.44;H4.95;N7.64 実測値:C52.52;H4.91;N7.50 7. ４−メチル−２−（２−ピリジニルチオ）−５−チ
アゾール酢酸エチルエステル 製造例28の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.35（3H、ｓ）、3.
71（2H、ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.03〜7.09
（1H、ｍ）、7.20（1H、ｄ、Ｊ＝８）、7.52（1H、dt、
Ｊ＝8,2）、8.41〜8.43（1H、ｍ）。
アゾール酢酸エチルエステル 製造例28の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.35（3H、ｓ）、3.
71（2H、ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.03〜7.09
（1H、ｍ）、7.20（1H、ｄ、Ｊ＝８）、7.52（1H、dt、
Ｊ＝8,2）、8.41〜8.43（1H、ｍ）。
8. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−メチル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル 製造例25の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.43（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.33（3H、ｓ）、2.41（3H、ｓ）、3.78（2H、
ｓ）、4.19（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.43（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、8.07（1H、ｓ）、8.36（1H、ｓ）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−メチル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル 製造例25の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.43（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.33（3H、ｓ）、2.41（3H、ｓ）、3.78（2H、
ｓ）、4.19（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.43（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、8.07（1H、ｓ）、8.36（1H、ｓ）。
9. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−トルフル
オロメチルピリジン 製造例30の標題化合物から製造した。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−トルフル
オロメチルピリジン 製造例30の標題化合物から製造した。
元素分析：C14H13F3N2O2S2 計算値:C46.40;H3.62;N7.73 実測値:C46.20;H3.33;N7.68 m/e:C14H13F3N2O2S2 計算値:362.3951 実測値:362.03441 10. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−トル
フルオロメチルピリジン 製造例31の標題化合物から製造した。融点57〜59℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−トル
フルオロメチルピリジン 製造例31の標題化合物から製造した。融点57〜59℃。
元素分析：C14H13F3N2O2S2 計算値:C46.40;H3.62;N7.73 実測値:C46.29;H3.43;N7.52 m/e:C14H13F3N2O2S2 計算値:362.3951 実測値:362.03150 実施例11 ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−トルフルオロ
メチルピリジン ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（Ishi
hara Corporation,600 Montgomery St.,San Francisco,
California 94111）（0.5g、2.8mmol）および５−（２
−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メルカプト−４
−メチル−1,3−チアゾール（K.Fleishmann,K.H.Scheun
emann,H.U.Schortemmer,G.Dickneite,J.Blumbad,G.F.Fi
scher,W.Durckheimer,and H.H.Sedlacek,Arzneim−Fors
ch./Drug Res.,1989，39（II）,743）（0.6g、2.8mmo
l）を反応不活性雰囲気下でアセトン（15ml）に溶かし
た。粉砕したばかりのK2CO3（0.42g、3.0mmol）をその
溶液に加え、その反応液を加熱して65℃として、16時間
経過させた。K2CO3を濾去し、ロータリーエバポレータ
による留去によってアセトンを除去した。残ったスラリ
ーを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、塩化メチ
レンで３回（200ml）抽出し、MgSO4で乾燥して濾過し
た。溶媒を除去し、得られた固体をフラッシュクロマト
グラフィー（50％エーテルのヘキサン溶液）によって精
製して、本実施例の標題化合物を得た（0.57g、収率57
％）。1H NMR（CDCl3）：δ8.69（1H、ｄ、Ｊ＝２）、
7.75（1H、dd、Ｊ＝8,2）、7.29（1H、d,J＝８）、4.20
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、3.79（2H、ｓ）、2.43（3H、
ｓ）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７）。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−トルフルオロ
メチルピリジン ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（Ishi
hara Corporation,600 Montgomery St.,San Francisco,
California 94111）（0.5g、2.8mmol）および５−（２
−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メルカプト−４
−メチル−1,3−チアゾール（K.Fleishmann,K.H.Scheun
emann,H.U.Schortemmer,G.Dickneite,J.Blumbad,G.F.Fi
scher,W.Durckheimer,and H.H.Sedlacek,Arzneim−Fors
ch./Drug Res.,1989，39（II）,743）（0.6g、2.8mmo
l）を反応不活性雰囲気下でアセトン（15ml）に溶かし
た。粉砕したばかりのK2CO3（0.42g、3.0mmol）をその
溶液に加え、その反応液を加熱して65℃として、16時間
経過させた。K2CO3を濾去し、ロータリーエバポレータ
による留去によってアセトンを除去した。残ったスラリ
ーを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、塩化メチ
レンで３回（200ml）抽出し、MgSO4で乾燥して濾過し
た。溶媒を除去し、得られた固体をフラッシュクロマト
グラフィー（50％エーテルのヘキサン溶液）によって精
製して、本実施例の標題化合物を得た（0.57g、収率57
％）。1H NMR（CDCl3）：δ8.69（1H、ｄ、Ｊ＝２）、
7.75（1H、dd、Ｊ＝8,2）、7.29（1H、d,J＝８）、4.20
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、3.79（2H、ｓ）、2.43（3H、
ｓ）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７）。
実施例12〜28 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンに代え
て適切な原料を用いた以外は、実施例11に記載の手順と
実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。
て適切な原料を用いた以外は、実施例11に記載の手順と
実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。
12. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル ２−クロロニコチン酸メチルエステル（Sugasawaら,
J.Pharm.Soc.Jpn.1952，72,1336）から製造した。融点7
9〜80℃。1H NMR（CDCl3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.43（3H、ｓ）、3.76（2H、ｓ）、3.93（3H、
ｓ）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.12〜7.23（1H、
ｍ）、8.26（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.48〜8.56（1H、
ｍ）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル ２−クロロニコチン酸メチルエステル（Sugasawaら,
J.Pharm.Soc.Jpn.1952，72,1336）から製造した。融点7
9〜80℃。1H NMR（CDCl3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.43（3H、ｓ）、3.76（2H、ｓ）、3.93（3H、
ｓ）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.12〜7.23（1H、
ｍ）、8.26（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.48〜8.56（1H、
ｍ）。
13. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３
−ピリジンカルボン酸エチルエステル ２−ブロモメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩（Clarkeら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,
1984,1501の方法に従って製造）から製造した。反応は
室温で実施した。1HNMR（CDCl3）：δ1.21（3H、ｔ、Ｊ
＝７）、1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.26（3H、ｓ）、3.
61（2H、ｓ）、4.11（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.35（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、4.89（2H、ｓ）、7.25（1H、dd、Ｊ＝7,
5）、8.21（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.59（1H、dd,J＝5,
2）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３
−ピリジンカルボン酸エチルエステル ２−ブロモメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩（Clarkeら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,
1984,1501の方法に従って製造）から製造した。反応は
室温で実施した。1HNMR（CDCl3）：δ1.21（3H、ｔ、Ｊ
＝７）、1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.26（3H、ｓ）、3.
61（2H、ｓ）、4.11（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.35（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、4.89（2H、ｓ）、7.25（1H、dd、Ｊ＝7,
5）、8.21（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.59（1H、dd,J＝5,
2）。
14. ３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ピリジンカルボン酸エチルエステル ３−クロロメチル−４−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル（上記のClarkeらの方法によって製造）から製造
した。反応は室温で実施した。1H NMR（CDCl3）：δ1.2
2（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.41（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.30
（3H、ｓ）、3.62（2H、ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、4.39（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.70（2H、ｓ）、7.73
（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.60（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.69
（1H、ｓ）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ピリジンカルボン酸エチルエステル ３−クロロメチル−４−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル（上記のClarkeらの方法によって製造）から製造
した。反応は室温で実施した。1H NMR（CDCl3）：δ1.2
2（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.41（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.30
（3H、ｓ）、3.62（2H、ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、4.39（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.70（2H、ｓ）、7.73
（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.60（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.69
（1H、ｓ）。
15. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ピリジンカルボン酸エチルエステル ４−クロロメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル（上記のClarkeらの方法によって製造）から製造
した。反応は室温で実施した。1H NMR（CDCl3）：δ1.2
3（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.29
（3H、ｓ）、3.63（2H、ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、4.40（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.71（2H、ｓ）、7.36
（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.54（1H、ｄ、Ｊ＝７）、9.08
（1H、ｓ）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ピリジンカルボン酸エチルエステル ４−クロロメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル（上記のClarkeらの方法によって製造）から製造
した。反応は室温で実施した。1H NMR（CDCl3）：δ1.2
3（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.29
（3H、ｓ）、3.63（2H、ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、4.40（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.71（2H、ｓ）、7.36
（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.54（1H、ｄ、Ｊ＝７）、9.08
（1H、ｓ）。
16. ２−（（５−（２−メトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル 製造例38の標題化合物から製造した。使用したアセト
ンのバッチにメタノール安定化剤を存在させることでエ
ステル交換反応が生じた。融点132℃〜134℃。1H NMR
（CDCl3）：δ2.50（3H、ｓ）、3.75（3H、ｓ）、3.85
（2H、ｓ）、3.92（3H、ｓ）、7.42（1H、ｄ、Ｊ＝
７）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝７）、9.11（1H、ｓ）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル 製造例38の標題化合物から製造した。使用したアセト
ンのバッチにメタノール安定化剤を存在させることでエ
ステル交換反応が生じた。融点132℃〜134℃。1H NMR
（CDCl3）：δ2.50（3H、ｓ）、3.75（3H、ｓ）、3.85
（2H、ｓ）、3.92（3H、ｓ）、7.42（1H、ｄ、Ｊ＝
７）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝７）、9.11（1H、ｓ）。
17. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチ
ルメルカプトピリミジン ４−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン（Aldr
ich,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee Wisconsi
n,53233 USA）から製造した。融点68〜72℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチ
ルメルカプトピリミジン ４−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン（Aldr
ich,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee Wisconsi
n,53233 USA）から製造した。融点68〜72℃。
元素分析：C13H15N3O2S3 計算値:C45.73;H4.43;N12.31 実測値:C45.76;H4.35;N12.18 m/e:C13H15N3O2S3 計算値:341.4754 実測値:341.03424 18. ６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチ
ルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル ４−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン−６−
カルボン酸エチルエステル（Sigma Chemical Company,
P.O.Box 14508,St.Louis,Missouri 63178 USA）から製
造した。融点69〜71℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチ
ルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル ４−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン−６−
カルボン酸エチルエステル（Sigma Chemical Company,
P.O.Box 14508,St.Louis,Missouri 63178 USA）から製
造した。融点69〜71℃。
元素分析：C16H19N3O4S3 計算値:C46.47;H4.63;N10.16 実測値:C46.43;H4.50;N10.01 m/e:C16H19N3O4S3 計算値:413.5395 実測値:413.05030 19. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−2,6−ジ
メトキシピリミジン ４−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン（Aldrich,1
001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee Wisconsin,532
33 USA）から製造した。1H NMR（DMSO−d6）：δ6.32
（1H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.00（2H、
ｓ）、3.88（6H、ｓ）、2.35（3H、ｓ）、1.21（3H、
ｔ、Ｊ＝７） 20. ３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メト
キシピリダジン ３−クロロ−６−メトキシピリダジン（Aldrich,1001
West Saint Paul Avenue,Milwaukee Wisconsin,53233
USA）から製造した。融点47〜49℃ 元素分析：C13H15N3O3S2 計算値:C47.98;H4.65;N12.91 実測値:C48.06;H4.63;N12.64 m/e:C13H15N3O3S2 計算値:325.4108 実測値:325.05640 21. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）キノリン−
２−カルボン酸メチルエステル 製造例16の標題化合物から製造した。融点94〜95℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−2,6−ジ
メトキシピリミジン ４−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン（Aldrich,1
001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee Wisconsin,532
33 USA）から製造した。1H NMR（DMSO−d6）：δ6.32
（1H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.00（2H、
ｓ）、3.88（6H、ｓ）、2.35（3H、ｓ）、1.21（3H、
ｔ、Ｊ＝７） 20. ３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メト
キシピリダジン ３−クロロ−６−メトキシピリダジン（Aldrich,1001
West Saint Paul Avenue,Milwaukee Wisconsin,53233
USA）から製造した。融点47〜49℃ 元素分析：C13H15N3O3S2 計算値:C47.98;H4.65;N12.91 実測値:C48.06;H4.63;N12.64 m/e:C13H15N3O3S2 計算値:325.4108 実測値:325.05640 21. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）キノリン−
２−カルボン酸メチルエステル 製造例16の標題化合物から製造した。融点94〜95℃。
元素分析：C19H18N2O4S2 計算値:C56.70;H4.51;N6.96 実測値:C56.55;H4.31;N6.89 m/e:C19H18N2O4S2 計算値:402.4943 実測値:402.06730 22. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−８−メト
キシキノリン−２−カルボン酸エチルエステル 製造例14の標題化合物から製造した。融点120〜121
℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−８−メト
キシキノリン−２−カルボン酸エチルエステル 製造例14の標題化合物から製造した。融点120〜121
℃。
元素分析：C21H22N2O5S2 計算値:C56.49;H4.97;N6.27 実測値:C56.48;H4.94;N6.26 m/e:C21H22N2O5S2 計算値:446.5479 実測値:446.09510 23. １−クロロ−３−（（５−（２−エトキシ−２−
オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）
イソキノリン 1,3−ジクロロイソキノリン（Bader,1001 West Saint
Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin,53233,USA）から製
造した。融点115〜117℃ 元素分析：C17H15ClN2O2S2 計算値:C53.89;H3.99;N7.39 実測値:C53.84;H3.79;N7.33 m/e:C17H15ClN2O2S2 計算値:378.9023 実測値:378.02746 24. ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−
（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メ
チル−２−チアゾリル）チオ）−1,4−キノキサリン 製造例18の標題化合物から製造した。融点75〜77℃。
オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）
イソキノリン 1,3−ジクロロイソキノリン（Bader,1001 West Saint
Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin,53233,USA）から製
造した。融点115〜117℃ 元素分析：C17H15ClN2O2S2 計算値:C53.89;H3.99;N7.39 実測値:C53.84;H3.79;N7.33 m/e:C17H15ClN2O2S2 計算値:378.9023 実測値:378.02746 24. ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−
（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メ
チル−２−チアゾリル）チオ）−1,4−キノキサリン 製造例18の標題化合物から製造した。融点75〜77℃。
元素分析：C20H21N3O4S2 計算値:C55.67;H4.91;N9.74 実測値:C55.46;H5.07;N9.64 m/e:C20H21N3O4S2 計算値:431.5361 実測値:431.09842 25. ６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン ６−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−メチルピリ
ミジン（Bader,1001 West Saint Paul Avenue,Milwauke
e,Wisconsin,53233,USA）から製造した。融点131〜132
℃ 元素分析：C14H17N3O3S2 計算値:C49.54;H5.05;N12.38 実測値:C49.55;H4.76;N12.10 m/e:C14H17N3O3S2 計算値:339.4379 実測値:339.07843 26. ６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−2,
4−ジヒドロキシピリミジン ６−クロロメチル−2,4−ジヒドロキシピリミジン（A
ldrich,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisco
nsin,53233,USA）から製造した。融点203〜204℃ 元素分析：C13H15N3O4S2 計算値:C45.74;H4.43;N12.31 実測値:C45.59;H4.28;N12.14 m/e:C13H15N3O4S2 計算値:341.4102 実測値:341.04547 27. ５−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）チオ
フェン−２−カルボン酸メチルエステル 製造例20の標題化合物から製造した。融点49〜51℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン ６−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−メチルピリ
ミジン（Bader,1001 West Saint Paul Avenue,Milwauke
e,Wisconsin,53233,USA）から製造した。融点131〜132
℃ 元素分析：C14H17N3O3S2 計算値:C49.54;H5.05;N12.38 実測値:C49.55;H4.76;N12.10 m/e:C14H17N3O3S2 計算値:339.4379 実測値:339.07843 26. ６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−2,
4−ジヒドロキシピリミジン ６−クロロメチル−2,4−ジヒドロキシピリミジン（A
ldrich,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisco
nsin,53233,USA）から製造した。融点203〜204℃ 元素分析：C13H15N3O4S2 計算値:C45.74;H4.43;N12.31 実測値:C45.59;H4.28;N12.14 m/e:C13H15N3O4S2 計算値:341.4102 実測値:341.04547 27. ５−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）チオ
フェン−２−カルボン酸メチルエステル 製造例20の標題化合物から製造した。融点49〜51℃。
元素分析：C15H17NO4S3 計算値:C48.50;H4.61;N3.77 実測値:C48.49;H4.69;N3.56 m/e:C15H17NO4S3 計算値:371.4990 実測値:371.03379 28. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）キノリン−
４−カルボン酸メチルエステル 製造例17の標題化合物から製造した。融点128〜131℃ 元素分析：C19H18N2O4S2 計算値:C56.70;H4.51;N6.96 実測値:C56.32;H4.21;N6.81 m/e:C19H18N2O4S2 計算値:402.4943 実測値:402.07288 実施例29 ２−（（５−（２−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸 実施例１の標題化合物737mg（2.09mmol）、メタノー
ル70mlおよび水30mlの混合物を氷浴で冷却して０℃と
し、それに水酸化ナトリウム210mg（5.22mmol、2.5当
量）を加えた。水酸化ナトリウムが溶解した後、氷浴を
取り去り、その混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を
ロータリーエバポレータによって留去し、残留物を水で
希釈し、氷浴で冷却して０℃とし、沈殿の生成がなくな
るまで6N HCl水溶液によって酸性とした。濾過によって
沈殿を回収し（冷水で洗浄）、真空乾燥したところ標題
化合物554mgが得られた（85％）。融点233〜235℃。1H
NMR（DMSO−d6）：δ2.29（3H、ｓ）、3.85（2H、
ｓ）、7.38（1H、dd、Ｊ＝8,5）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝
８）、8.63（1H、ｄ、Ｊ＝５）。FAB MS（m/e）:311（M
+＋１）、265、233、119（ベース） 実施例30〜51 実施例１の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は実施例29に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）キノリン−
４−カルボン酸メチルエステル 製造例17の標題化合物から製造した。融点128〜131℃ 元素分析：C19H18N2O4S2 計算値:C56.70;H4.51;N6.96 実測値:C56.32;H4.21;N6.81 m/e:C19H18N2O4S2 計算値:402.4943 実測値:402.07288 実施例29 ２−（（５−（２−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸 実施例１の標題化合物737mg（2.09mmol）、メタノー
ル70mlおよび水30mlの混合物を氷浴で冷却して０℃と
し、それに水酸化ナトリウム210mg（5.22mmol、2.5当
量）を加えた。水酸化ナトリウムが溶解した後、氷浴を
取り去り、その混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を
ロータリーエバポレータによって留去し、残留物を水で
希釈し、氷浴で冷却して０℃とし、沈殿の生成がなくな
るまで6N HCl水溶液によって酸性とした。濾過によって
沈殿を回収し（冷水で洗浄）、真空乾燥したところ標題
化合物554mgが得られた（85％）。融点233〜235℃。1H
NMR（DMSO−d6）：δ2.29（3H、ｓ）、3.85（2H、
ｓ）、7.38（1H、dd、Ｊ＝8,5）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝
８）、8.63（1H、ｄ、Ｊ＝５）。FAB MS（m/e）:311（M
+＋１）、265、233、119（ベース） 実施例30〜51 実施例１の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は実施例29に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
30. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸 実施例２の標題化合物から製造した。この場合、実施
例29の方法に変更を加え、反応混合物の攪拌を17時間行
い、反応停止の１時間前にさらに４当量の水酸化ナトリ
ウムを加えた。融点208〜210℃。1H NMR（DMSO−d6）：
δ2.27（3H、ｓ）、2.40（3H、ｓ）、3.83（2H、ｓ）、
7.26（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.42（1H、ｄ、Ｊ＝５）。MS
（m/e）:324（M+）、169（ベース）、151、122、105。
−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸 実施例２の標題化合物から製造した。この場合、実施
例29の方法に変更を加え、反応混合物の攪拌を17時間行
い、反応停止の１時間前にさらに４当量の水酸化ナトリ
ウムを加えた。融点208〜210℃。1H NMR（DMSO−d6）：
δ2.27（3H、ｓ）、2.40（3H、ｓ）、3.83（2H、ｓ）、
7.26（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.42（1H、ｄ、Ｊ＝５）。MS
（m/e）:324（M+）、169（ベース）、151、122、105。
31. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−６−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸 実施例３の標題化合物から製造した。融点223〜225
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.28（3H、ｓ）、2.58（3
H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、7.27（1H、ｄ、Ｊ＝８）、
8.24（1H、ｄ、Ｊ＝８）。MS（m/e）:324（M+）、316、
279。
−チアゾリル）チオ）−６−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸 実施例３の標題化合物から製造した。融点223〜225
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.28（3H、ｓ）、2.58（3
H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、7.27（1H、ｄ、Ｊ＝８）、
8.24（1H、ｄ、Ｊ＝８）。MS（m/e）:324（M+）、316、
279。
32. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン酢酸 実施例４の標題化合物から製造した。融点172〜174
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.25（3H、ｓ）、3.78（2
H、ｓ）、3.81（2H、ｓ）、7.34（1H、dd、Ｊ＝8,5）、
7.77（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.46（1H、dd、Ｊ＝6,2）。
MS（m/e）:324（M+）、291、280、261、247、189、14
4、135（ベース）。
−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン酢酸 実施例４の標題化合物から製造した。融点172〜174
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.25（3H、ｓ）、3.78（2
H、ｓ）、3.81（2H、ｓ）、7.34（1H、dd、Ｊ＝8,5）、
7.77（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.46（1H、dd、Ｊ＝6,2）。
MS（m/e）:324（M+）、291、280、261、247、189、14
4、135（ベース）。
33. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸 実施例５の標題化合物から製造した。融点212〜214
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.32（3H、ｓ）、3.89（2
H、ｓ）、7.67（1H、dd、Ｊ＝5,1）、7.71（1H、ｓ）、
8.67（1H、ｄ、Ｊ＝5,1）。MS（m/e）:311（M+＋１）、
155、135、119（ベース）。
−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸 実施例５の標題化合物から製造した。融点212〜214
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.32（3H、ｓ）、3.89（2
H、ｓ）、7.67（1H、dd、Ｊ＝5,1）、7.71（1H、ｓ）、
8.67（1H、ｄ、Ｊ＝5,1）。MS（m/e）:311（M+＋１）、
155、135、119（ベース）。
34. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−５−ピリジンカルボン酸 実施例16の標題化合物から製造した。融点226〜228
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.34（3H、ｓ）、3.91（2
H、ｓ）、7.37（1H、dd、Ｊ＝8,1）、8.19（1H、dd、Ｊ
＝8,1）、8.93（1H、dd、Ｊ＝2,1）。MS（m/e）:310（M
+）、260（ベース）、151。
−チアゾリル）チオ）−５−ピリジンカルボン酸 実施例16の標題化合物から製造した。融点226〜228
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.34（3H、ｓ）、3.91（2
H、ｓ）、7.37（1H、dd、Ｊ＝8,1）、8.19（1H、dd、Ｊ
＝8,1）、8.93（1H、dd、Ｊ＝2,1）。MS（m/e）:310（M
+）、260（ベース）、151。
35. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸 実施例６の標題化合物から製造した。融点211〜213
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.31（3H、ｓ）、3.88（2
H、ｓ）、7.46（1H、dd、Ｊ＝8,1）、7.89〜7.98（2H、
ｍ）。MS（m/e）:310（M+）、265（ベース）、219、11
2。
−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸 実施例６の標題化合物から製造した。融点211〜213
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.31（3H、ｓ）、3.88（2
H、ｓ）、7.46（1H、dd、Ｊ＝8,1）、7.89〜7.98（2H、
ｍ）。MS（m/e）:310（M+）、265（ベース）、219、11
2。
36. ４−メチル−２−（２−ピリジニルチオ）−５−
チアゾール酢酸 実施例７の標題化合物から製造した。融点140〜142
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.31（3H、ｓ）、3.87（2
H、ｓ）、7.28〜7.38（2H、ｍ）、7.76〜7.82（1H、
ｍ）、8.51〜8.53（1H、ｍ）。MS（m/e）:266（M+）、2
21、78。
チアゾール酢酸 実施例７の標題化合物から製造した。融点140〜142
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.31（3H、ｓ）、3.87（2
H、ｓ）、7.28〜7.38（2H、ｍ）、7.76〜7.82（1H、
ｍ）、8.51〜8.53（1H、ｍ）。MS（m/e）:266（M+）、2
21、78。
37. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸 実施例13の標題化合物から製造した。融点225〜227
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.21（3H、ｓ）、3.74（2
H、ｓ）、4.91（2H、ｓ）、7.45（1H、dd、Ｊ＝8,5）、
8.25（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.64（1H、dd、Ｊ＝8,2）。
MS（m/e）:280（M+−CO2）、189、135、106（ベー
ス）。
−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸 実施例13の標題化合物から製造した。融点225〜227
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.21（3H、ｓ）、3.74（2
H、ｓ）、4.91（2H、ｓ）、7.45（1H、dd、Ｊ＝8,5）、
8.25（1H、dd、Ｊ＝8,2）、8.64（1H、dd、Ｊ＝8,2）。
MS（m/e）:280（M+−CO2）、189、135、106（ベー
ス）。
38. ３−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−４−ピリジンカルボン酸 実施例14の標題化合物から製造した。融点207〜211
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.22（3H、ｓ）、3.73（2
H、ｓ）、4.74（2H、ｓ）、7.91（1H、ｄ、Ｊ＝５）、
8.73（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.84（1H、ｓ）。MS（m/e）:
324（M+）、188、135（ベース）。
−チアゾリル）チオメチル）−４−ピリジンカルボン酸 実施例14の標題化合物から製造した。融点207〜211
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.22（3H、ｓ）、3.73（2
H、ｓ）、4.74（2H、ｓ）、7.91（1H、ｄ、Ｊ＝５）、
8.73（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.84（1H、ｓ）。MS（m/e）:
324（M+）、188、135（ベース）。
39. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−５−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸 実施例８の標題化合物から製造した。融点229〜231
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.27（3H、ｓ）、2.31（3
H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、8.15（1H、ｓ）、8.48（1
H、ｓ）。MS（m/e）:324（M+）、278、235、219、78
（ベース）、62。
−チアゾリル）チオ）−５−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸 実施例８の標題化合物から製造した。融点229〜231
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.27（3H、ｓ）、2.31（3
H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、8.15（1H、ｓ）、8.48（1
H、ｓ）。MS（m/e）:324（M+）、278、235、219、78
（ベース）、62。
40. ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸 実施例15の標題化合物から製造した。融点178〜180
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.23（3H、ｓ）、3.74（3
H、ｓ）、4.74（2H、ｓ）、7.49（1H、ｄ、Ｊ＝５）、
8.63（1H、ｄ、Ｊ＝５）8.99（1H、ｓ）。MS（m/e）:32
4（M+）、306、189（ベース）、144。
−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸 実施例15の標題化合物から製造した。融点178〜180
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ2.23（3H、ｓ）、3.74（3
H、ｓ）、4.74（2H、ｓ）、7.49（1H、ｄ、Ｊ＝５）、
8.63（1H、ｄ、Ｊ＝５）8.99（1H、ｓ）。MS（m/e）:32
4（M+）、306、189（ベース）、144。
41. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 実施例30の標題化合物の製造に準じて、実施例２の化
合物から製造した。融点172〜174℃。1H NMR（DMSO−
d6）：δ2.27（3H、ｓ）、2.37（3H、ｓ）、3.83（2H、
ｓ）、3.94（3H、ｓ）、7.30（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.46
（1H、ｄ、Ｊ＝５）。MS（m/e）:338（M+）、293、27
9。
−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 実施例30の標題化合物の製造に準じて、実施例２の化
合物から製造した。融点172〜174℃。1H NMR（DMSO−
d6）：δ2.27（3H、ｓ）、2.37（3H、ｓ）、3.83（2H、
ｓ）、3.94（3H、ｓ）、7.30（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.46
（1H、ｄ、Ｊ＝５）。MS（m/e）:338（M+）、293、27
9。
42. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−３−トリフルオロメチルピリジ
ン 実施例９の標題化合物から製造した。融点195〜196
℃。
−チアゾリル）チオ）−３−トリフルオロメチルピリジ
ン 実施例９の標題化合物から製造した。融点195〜196
℃。
元素分析：C12H9F3N2O2S2 計算値:C43.11;H2.71;N8.38 実測値:C42.99;H2.51;N8.44 m/e:C12H9F3N2O2S2 計算値:334.3409 実測値:334.01382 43. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−４−トリフルオロメチルピリジ
ン 実施例10の標題化合物から製造した。融点122〜123
℃。
−チアゾリル）チオ）−４−トリフルオロメチルピリジ
ン 実施例10の標題化合物から製造した。融点122〜123
℃。
元素分析：C12H9F3N2O2S2 計算値:C43.11;H2.71;N8.38 実測値:C42.99;H2.65;N8.03 m/e:C12H9F3N2O2S2 計算値:334.3409 実測値:334.00623 44. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−５−トリフルオロメチルピリジ
ン 実施例11の標題化合物から製造した。融点113〜114
℃。
−チアゾリル）チオ）−５−トリフルオロメチルピリジ
ン 実施例11の標題化合物から製造した。融点113〜114
℃。
元素分析：C12H9F3N2O2S2 計算値:C43.11;H2.71;N8.38 実測値:C42.73;H2.45;N8.28 45. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−６−トリフルオロメチルピリジ
ン 後述の実施例63の標題化合物から製造した。融点162
〜164℃。
−チアゾリル）チオ）−６−トリフルオロメチルピリジ
ン 後述の実施例63の標題化合物から製造した。融点162
〜164℃。
元素分析：C12H9F3N2O2S2 計算値:C43.11;H2.71;N8.38 実測値:C43.00;H2.57;N8.23 m/e:C12H9F3N2O2S2 計算値:334.3409 実測値:334.00674 46. ６−（（５−（２−メトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチ
ルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル 実施例18の標題化合物から製造した。融点131〜133
℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチ
ルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル 実施例18の標題化合物から製造した。融点131〜133
℃。
m/e:C14H15N3O4S3 計算値:385.4854 実測値:385.02111 47. ３−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−６−メトキシピリダジン 実施例20の標題化合物から製造した。融点143〜144
℃。
−チアゾリル）チオ）−６−メトキシピリダジン 実施例20の標題化合物から製造した。融点143〜144
℃。
m/e:C11H11N3O3S2 計算値:297.3566 実測値:297.03080 48. ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）キノリン−２−カルボン酸 実施例21の標題化合物から製造した。融点219〜220
℃。
−チアゾリル）チオ）キノリン−２−カルボン酸 実施例21の標題化合物から製造した。融点219〜220
℃。
m/e:C16H12N2O4S2 計算値:360.4130 実測値:360.00759 49. ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カ
ルボン酸 実施例22の標題化合物から製造した。融点176〜179
℃。
−チアゾリル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カ
ルボン酸 実施例22の標題化合物から製造した。融点176〜179
℃。
m/e:C17H14N2O5S2 計算値:390.4395 実測値:390.03114 50. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）キノリン−４−カルボン酸 実施例28の標題化合物から製造した。融点206〜208
℃。
−チアゾリル）チオ）キノリン−４−カルボン酸 実施例28の標題化合物から製造した。融点206〜208
℃。
元素分析：C16H12N2O4S2 計算値:C53.32;H3.36;N7.77 実測値:C53.05;H3.20;N7.65 m/e:C16H12N2O4S2 計算値:360.4130 実測値:360.02237 51. ５−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−チオフェン−２−カルボ
ン酸 実施例27の標題化合物から製造した。融点188〜190
℃。
−チアゾリル）チオメチル）−チオフェン−２−カルボ
ン酸 実施例27の標題化合物から製造した。融点188〜190
℃。
元素分析：C12H11NO4S3 計算値:C43.75;H3.37;N4.25 実測値:C43.45;H3.29;N4.19 m/e:C12H11NO4S3 計算値:329.4178 実測値:329.98467 実施例52 ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チア
ゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
エチルエステル 実施例２の標題化合物642mg（1.69mmol）のエタノー
ル12ml中のスラリーをNaOH68mg（1.69mmol、1.0当量）
の水8ml溶液で０℃にて処理した。その混合物を０℃で2
0分間、室温で2.5時間攪拌した。得られた透明混合物を
濃縮してほとんどのエタノールを除去し、残留物を6M H
Clで酸性化してpH3とし、生じた白色沈殿を濾取して標
題化合物500mg（84％）を得た。融点164〜166℃。1H NM
R（DMSO、300MHz）：δ1.34（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.25
（3H、ｓ）、2.36（3H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、4.38
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.28（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.45
（1H、ｄ、Ｊ＝５）。
ゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
エチルエステル 実施例２の標題化合物642mg（1.69mmol）のエタノー
ル12ml中のスラリーをNaOH68mg（1.69mmol、1.0当量）
の水8ml溶液で０℃にて処理した。その混合物を０℃で2
0分間、室温で2.5時間攪拌した。得られた透明混合物を
濃縮してほとんどのエタノールを除去し、残留物を6M H
Clで酸性化してpH3とし、生じた白色沈殿を濾取して標
題化合物500mg（84％）を得た。融点164〜166℃。1H NM
R（DMSO、300MHz）：δ1.34（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.25
（3H、ｓ）、2.36（3H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、4.38
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.28（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.45
（1H、ｄ、Ｊ＝５）。
実施例53〜54 実施例２の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は実施例52に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
以外は実施例52に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
53. ２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸エチル
エステル 実施例６の標題化合物から製造した。融点140〜142℃ 元素分析：C14H14N2O4S2 計算値:C49.69;H4.17;N8.28 実測値:C49.61;H4.12;N8.19 m/e:C14H14N2O4S2 計算値:338.4067 実測値:338.03464 54. ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸
エチルエステル 実施例15の標題化合物から製造した。融点139〜141
℃。MS（m/e）:352（M+）、306、260、136。
−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸エチル
エステル 実施例６の標題化合物から製造した。融点140〜142℃ 元素分析：C14H14N2O4S2 計算値:C49.69;H4.17;N8.28 実測値:C49.61;H4.12;N8.19 m/e:C14H14N2O4S2 計算値:338.4067 実測値:338.03464 54. ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸
エチルエステル 実施例15の標題化合物から製造した。融点139〜141
℃。MS（m/e）:352（M+）、306、260、136。
実施例55 ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジ
ンカルボン酸 製造例34の標題化合物600mgを30％臭化水素の酢酸溶
液10mlに溶かした溶液を42〜45℃で３時間加熱した。溶
媒をエバポレーションし、残留物をベンゼンと共蒸発
（co−evaporate）させて固体を得た。溶離液メタノー
ル−クロロホルム（5:95）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによる精製により、淡黄色固体100mgを得
て、それをエーテル−ヘキサン中でトリチュレーション
して標題化合物58mg（12％）を淡黄色固体として得た。
融点173〜175℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ1.17（3H、
ｔ、Ｊ＝７）、2.23（3H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、4.07
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.74（2H、ｓ）、7.49（1H、ｄ、
Ｊ＝７）、8.63（1H、bd s）、8.99（1H、bd s）。MS
（m/e）:352（M+）、217、144（ベース）。
−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジ
ンカルボン酸 製造例34の標題化合物600mgを30％臭化水素の酢酸溶
液10mlに溶かした溶液を42〜45℃で３時間加熱した。溶
媒をエバポレーションし、残留物をベンゼンと共蒸発
（co−evaporate）させて固体を得た。溶離液メタノー
ル−クロロホルム（5:95）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによる精製により、淡黄色固体100mgを得
て、それをエーテル−ヘキサン中でトリチュレーション
して標題化合物58mg（12％）を淡黄色固体として得た。
融点173〜175℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ1.17（3H、
ｔ、Ｊ＝７）、2.23（3H、ｓ）、3.82（2H、ｓ）、4.07
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.74（2H、ｓ）、7.49（1H、ｄ、
Ｊ＝７）、8.63（1H、bd s）、8.99（1H、bd s）。MS
（m/e）:352（M+）、217、144（ベース）。
実施例56〜57 製造例34の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は実施例55に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
以外は実施例55に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
56. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸 製造例43の標題化合物から製造した。融点169〜171
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ1.18（3H、ｔ、Ｊ＝７）、
2.25（3H、ｓ）、2.39（3H、ｓ）、3.90（2H、ｓ）、4.
09（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.25（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.41
（1H、ｄ、Ｊ＝５）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸 製造例43の標題化合物から製造した。融点169〜171
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ1.18（3H、ｔ、Ｊ＝７）、
2.25（3H、ｓ）、2.39（3H、ｓ）、3.90（2H、ｓ）、4.
09（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.25（1H、ｄ、Ｊ＝５）、8.41
（1H、ｄ、Ｊ＝５）。
元素分析：C15H16N2O4S2 計算値:C51.12;H4.58;N7.95 実測値:C51.05;H4.36;N7.81 m/e:C15H16N2O4S2 計算値:352.4338 実測値:352.05160 57. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリ
ジンカルボン酸 製造例44の標題化合物から製造した。融点123〜125
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７）、
2.32（3H、ｓ）、3.96（2H、ｓ）、4.12（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.47〜7.96（3H、ｍ）。FAB MS（m/e）:399
（M+）、309。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリ
ジンカルボン酸 製造例44の標題化合物から製造した。融点123〜125
℃。1H NMR（DMSO−d6）：δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７）、
2.32（3H、ｓ）、3.96（2H、ｓ）、4.12（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.47〜7.96（3H、ｍ）。FAB MS（m/e）:399
（M+）、309。
実施例58 ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チア
ゾリル）チオ）−２−メチルメルカプト−1,3−ピリミ
ジン 実施例17の標題化合物（200mg、0.59mmol）を、室温
で不活性雰囲気下で、メタノール5ml、テトラヒドロフ
ラン5mlおよびH2O2mlに溶かした。粉砕したばかりのK2C
O3（123mg、0.89mmol）を室温で少量ずつそのメタノー
ル溶液に加えて、その反応液を室温で終夜攪拌した。そ
の反応混合物をH2O50mlに注ぎ、Et2O50mlで１回洗浄し
た。水層を1N HClで酸性化してpH2とし、それをEt2O/TH
F＝9:1の溶媒50mlで３回抽出した。有機層を合わせたも
のをMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して灰白色の
固体を得た。それをEt2O中でトリチュレーションして、
本実施例の標題化合物をベージュ色の固体として得た
（134mg、収率72％）。融点164〜165℃。m/e:C11H11N3O
2S3 計算値:313.4212 実測値:312.99910 実施例59〜62 実施例17の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は実施例58に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
ゾリル）チオ）−２−メチルメルカプト−1,3−ピリミ
ジン 実施例17の標題化合物（200mg、0.59mmol）を、室温
で不活性雰囲気下で、メタノール5ml、テトラヒドロフ
ラン5mlおよびH2O2mlに溶かした。粉砕したばかりのK2C
O3（123mg、0.89mmol）を室温で少量ずつそのメタノー
ル溶液に加えて、その反応液を室温で終夜攪拌した。そ
の反応混合物をH2O50mlに注ぎ、Et2O50mlで１回洗浄し
た。水層を1N HClで酸性化してpH2とし、それをEt2O/TH
F＝9:1の溶媒50mlで３回抽出した。有機層を合わせたも
のをMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して灰白色の
固体を得た。それをEt2O中でトリチュレーションして、
本実施例の標題化合物をベージュ色の固体として得た
（134mg、収率72％）。融点164〜165℃。m/e:C11H11N3O
2S3 計算値:313.4212 実測値:312.99910 実施例59〜62 実施例17の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は実施例58に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
59. ６−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−２−メチルメルカプトピリミジ
ン−４−カルボン酸 実施例18の標題化合物から製造した。融点238〜239
℃。
−チアゾリル）チオ）−２−メチルメルカプトピリミジ
ン−４−カルボン酸 実施例18の標題化合物から製造した。融点238〜239
℃。
元素分析：C12H11N3O4S3 計算値:C40.32;H3.10;N11.76 実測値:C40.64;H2.94;N11.35 m/e:C12H11N3O4S3 計算値:357.4312 実測値:356.98928 60. ４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオ）−2,6−ジメトキシピリミジン 実施例19の標題化合物から製造した。融点164〜165
℃。
−チアゾリル）チオ）−2,6−ジメトキシピリミジン 実施例19の標題化合物から製造した。融点164〜165
℃。
m/e:C12H13N3O4S2 計算値:327.3831 実測値:327.03292 61. ６−（（５−（２−メトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン 実施例25の標題化合物から製造した。融点130〜132
℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４
−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン 実施例25の標題化合物から製造した。融点130〜132
℃。
m/e:C13H15N3O3S2 計算値:325.4108 実測値:325.05093 62. ６−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２
−チアゾリル）チオメチル）−2,4−ジヒドロキシピリ
ミジン 実施例26の標題化合物から製造した。融点246〜247
℃。
−チアゾリル）チオメチル）−2,4−ジヒドロキシピリ
ミジン 実施例26の標題化合物から製造した。融点246〜247
℃。
元素分析：C11H11N3O4S2 計算値:C42.16;H3.54;N13.41 実測値:C42.08;H3.47;N13.04 m/e:C11H11N3O4S2 計算値:313.3560 実測値:313.01820 実施例63 ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−トリフルオロ
メチルピリジン 製造例32の標題化合物（100mg、0.264mmol）を、不活
性雰囲気下に室温でDMF5mlに溶かした。トリフェニルホ
スフィン（69mg、0.263mmol）を加え、その反応混合物
を160℃で終夜攪拌した。さらにトリフェニルホスフィ
ン69mg（0.263mmol）を加え、その反応液をさらに160℃
で３時間攪拌した。Kugelrohr蒸留によってDMFを除去し
た後、残留物をEt2O100mlに取り、分液ロートに入れ、H
2O100mlで４回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過
し、溶媒を除去した。得られたものをフラッシュクロマ
トグラフィー（100％Et2O）で精製して、本実施例の標
題化合物を黄色固体として得た（20mg、収率21％）。融
点56〜57℃。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−トリフルオロ
メチルピリジン 製造例32の標題化合物（100mg、0.264mmol）を、不活
性雰囲気下に室温でDMF5mlに溶かした。トリフェニルホ
スフィン（69mg、0.263mmol）を加え、その反応混合物
を160℃で終夜攪拌した。さらにトリフェニルホスフィ
ン69mg（0.263mmol）を加え、その反応液をさらに160℃
で３時間攪拌した。Kugelrohr蒸留によってDMFを除去し
た後、残留物をEt2O100mlに取り、分液ロートに入れ、H
2O100mlで４回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過
し、溶媒を除去した。得られたものをフラッシュクロマ
トグラフィー（100％Et2O）で精製して、本実施例の標
題化合物を黄色固体として得た（20mg、収率21％）。融
点56〜57℃。
元素分析：C14H13F3N2O2S2 計算値:C46.40;H3.62;N7.73 実測値:C46.12;H3.39;N7.43 m/e:C14H13F3N2O2S2 計算値:362.3951 実測値:362.03815 実施例64 ４−（（５−（２−エトキシ−１−エチル−２−オキソ
エチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−
ピリジンカルボン酸エチルエステル 水素化ナトリウム（1.55g、38.8mmol、60％オイル分
散品）をヘキサンで洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミ
ド（100ml）中に懸濁させた。その懸濁液を氷浴で冷却
して０℃とし、製造例37の標題化合物（11.9g、35.2mmo
l）をN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液として５
分間かけて加えた。その反応混合物を昇温させて室温と
し、ヨウ化エチル（3.09ml、38.6mmol）を注射器にて一
定速度で加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌
し、その際、さらに別の水素化ナトリウム（650mg）を
加えた。その反応混合物を75℃で１時間加熱してから、
さらに別のヨウ化メチル（2ml）を加えた。その反応混
合物を100℃で１時間、室温で16時間攪拌した。その反
応混合物を水（15ml）で反応停止させ、次に水（700m
l）とジエチルエーテル（500ml）との間で分配を行っ
た。それらの層を分液し、エーテル層をNaHCO3飽和水溶
液および飽和NaCl水で洗浄した。最初の水層をさらにジ
エチルエーテルで２回抽出した（各700ml）。それらの
有機層を合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に
溶媒除去を行った。フラッシュクロマトグラフィー（20
％ヘキサン／Et2Oとその次に100％Et2O）によって本実
施例の標題化合物を単離して、黄色油状物を得た。その
油状物についてさらにフラッシュクロマトグラフィー
（50％CH2Cl2／Et2Oとその次に100％Et2O）を行って、
黄色油状物を得た。
エチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−
ピリジンカルボン酸エチルエステル 水素化ナトリウム（1.55g、38.8mmol、60％オイル分
散品）をヘキサンで洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミ
ド（100ml）中に懸濁させた。その懸濁液を氷浴で冷却
して０℃とし、製造例37の標題化合物（11.9g、35.2mmo
l）をN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液として５
分間かけて加えた。その反応混合物を昇温させて室温と
し、ヨウ化エチル（3.09ml、38.6mmol）を注射器にて一
定速度で加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌
し、その際、さらに別の水素化ナトリウム（650mg）を
加えた。その反応混合物を75℃で１時間加熱してから、
さらに別のヨウ化メチル（2ml）を加えた。その反応混
合物を100℃で１時間、室温で16時間攪拌した。その反
応混合物を水（15ml）で反応停止させ、次に水（700m
l）とジエチルエーテル（500ml）との間で分配を行っ
た。それらの層を分液し、エーテル層をNaHCO3飽和水溶
液および飽和NaCl水で洗浄した。最初の水層をさらにジ
エチルエーテルで２回抽出した（各700ml）。それらの
有機層を合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に
溶媒除去を行った。フラッシュクロマトグラフィー（20
％ヘキサン／Et2Oとその次に100％Et2O）によって本実
施例の標題化合物を単離して、黄色油状物を得た。その
油状物についてさらにフラッシュクロマトグラフィー
（50％CH2Cl2／Et2Oとその次に100％Et2O）を行って、
黄色油状物を得た。
元素分析：C18H22N2O4S2 計算値:C54.80;H5.62;N7.10 実測値:C54.86;H5.22;N6.82 製造例１ ２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチ
ルエステル 50％ｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA）41.4g（0.021mo
l）を塩化メチレン100mlに懸濁させ、乾燥剤（硫酸ナト
リウム）を加え、濾過によって固体を除去して調製した
mCPBA溶液を、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（Aldrich,1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee,Wisconsin 53233 USA）22.2g（0.12mol）の
塩化メチレン100ml溶液に滴下した。その混合物を36時
間攪拌した後、沈殿物を濾過によって除去し、濾液をエ
バポレーションした。残留物を酢酸エチルに溶かし、重
亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（100mlで１回）および重
炭酸ナトリウム溶液（100mlで２回）という順番で連続
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、エバポレーションした。残
留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（5:95か
ら100:0）とするフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物8.1g（33％）を油状物として得
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.35（3H、ｔ、Ｊ＝７）、4.3
6（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.23〜7.29（1H、ｍ）、7.61（1
H、ｄ、Ｊ＝７）、8.41（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
ルエステル 50％ｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA）41.4g（0.021mo
l）を塩化メチレン100mlに懸濁させ、乾燥剤（硫酸ナト
リウム）を加え、濾過によって固体を除去して調製した
mCPBA溶液を、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（Aldrich,1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee,Wisconsin 53233 USA）22.2g（0.12mol）の
塩化メチレン100ml溶液に滴下した。その混合物を36時
間攪拌した後、沈殿物を濾過によって除去し、濾液をエ
バポレーションした。残留物を酢酸エチルに溶かし、重
亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（100mlで１回）および重
炭酸ナトリウム溶液（100mlで２回）という順番で連続
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、エバポレーションした。残
留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（5:95か
ら100:0）とするフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物8.1g（33％）を油状物として得
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.35（3H、ｔ、Ｊ＝７）、4.3
6（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.23〜7.29（1H、ｍ）、7.61（1
H、ｄ、Ｊ＝７）、8.41（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
製造例２〜８ ２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
に代えて適切な原料を使用する以外は製造例１に記載の
手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造
した。
に代えて適切な原料を使用する以外は製造例１に記載の
手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造
した。
2. ２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸１−オキシド
メチルエステル ２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸メチルエステル
（製造については、Adgerら,J.Chem.Soc.Perkin Trans.
I,1988,2785参照）から製造した。融点121〜123℃。1H
NMR（CDCl3、300MHz）：δ3.92（3H、ｓ）、7.77（1H、
dd、Ｊ＝7,2）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝２）、8.32（1H、
ｄ、Ｊ＝７）。
メチルエステル ２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸メチルエステル
（製造については、Adgerら,J.Chem.Soc.Perkin Trans.
I,1988,2785参照）から製造した。融点121〜123℃。1H
NMR（CDCl3、300MHz）：δ3.92（3H、ｓ）、7.77（1H、
dd、Ｊ＝7,2）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝２）、8.32（1H、
ｄ、Ｊ＝７）。
3. ２−ブロモ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸
１−オキシドエチルエステル ２−ブロモ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（製造については、Baldwinら,Journal of
Organic Chemistry,1978，43,2529参照）から製造し
た。融点107〜108℃。1H NMR（CDCl3）：δ1.42（3H、
ｔ、Ｊ＝７）、2.32（3H、ｓ）、4.43（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.34（1H、ｓ）、8.30（1H、ｓ）。
１−オキシドエチルエステル ２−ブロモ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（製造については、Baldwinら,Journal of
Organic Chemistry,1978，43,2529参照）から製造し
た。融点107〜108℃。1H NMR（CDCl3）：δ1.42（3H、
ｔ、Ｊ＝７）、2.32（3H、ｓ）、4.43（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.34（1H、ｓ）、8.30（1H、ｓ）。
4. ２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
１−オキシドエチルエステル ２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（製造については、Baldwinら,Journal of
Organic Chemistry,1978，43,2529参照）から製造し
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.39（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.2
9（3H、ｓ）、4.43（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.07（1H、
ｄ、Ｊ＝７）、8.26（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
１−オキシドエチルエステル ２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（製造については、Baldwinら,Journal of
Organic Chemistry,1978，43,2529参照）から製造し
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.39（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.2
9（3H、ｓ）、4.43（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.07（1H、
ｄ、Ｊ＝７）、8.26（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
5. ２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸
１−オキシドエチルエステル ２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（製造については、Morrisら,Journal of
the Chemical Society,1963,1841参照）から製造した。
1H NMR（CDCl3）：δ1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.51（3
H、ｓ）、4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.10（1H、ｄ、Ｊ
＝８）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
１−オキシドエチルエステル ２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル（製造については、Morrisら,Journal of
the Chemical Society,1963,1841参照）から製造した。
1H NMR（CDCl3）：δ1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.51（3
H、ｓ）、4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.10（1H、ｄ、Ｊ
＝８）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
6. ２−クロロ−３−ピリジン酢酸１−オキシドエチル
エステル 後述の製造例13の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.22（3H、ｔ、Ｊ＝８）、3.75（2H、
ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝８）、7.10〜7.20（1H、
ｍ）、8.27（1H、dd、Ｊ＝８）。
エステル 後述の製造例13の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.22（3H、ｔ、Ｊ＝８）、3.75（2H、
ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝８）、7.10〜7.20（1H、
ｍ）、8.27（1H、dd、Ｊ＝８）。
7. ４−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシド
ベンジルエステル 後述の製造例40の標題化合物から製造した。融点123
〜125℃。1H NMR（CDCl3）：δ2.57（3H、ｓ）、5.31
（2H、ｓ）、7.13（1H、ｄ、Ｊ＝７）、7.28〜7.40（5
H、ｍ）、8.15（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.72（1H、ｓ）。M
S（m/e）:243（M+）、181、91（ベース）。
ベンジルエステル 後述の製造例40の標題化合物から製造した。融点123
〜125℃。1H NMR（CDCl3）：δ2.57（3H、ｓ）、5.31
（2H、ｓ）、7.13（1H、ｄ、Ｊ＝７）、7.28〜7.40（5
H、ｍ）、8.15（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.72（1H、ｓ）。M
S（m/e）:243（M+）、181、91（ベース）。
8. ２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
１−オキシドベンジルエステル 製造例41の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ2.22（3H、ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.04（1H、
ｄ、Ｊ＝７）、7.35〜7.42（5H、ｍ）、8.25（1H、ｄ、
Ｊ＝７）。MS（m/e）:323、321（M+）、198、200、91
（ベース）。
１−オキシドベンジルエステル 製造例41の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ2.22（3H、ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.04（1H、
ｄ、Ｊ＝７）、7.35〜7.42（5H、ｍ）、8.25（1H、ｄ、
Ｊ＝７）。MS（m/e）:323、321（M+）、198、200、91
（ベース）。
製造例９ ６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸１−オキシド ６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（14.8g、0.093
mol。製造については、Delarge,II.Farmaco−Ed.Sc.,19
67，22,1069参照）のトリフルオロ酢酸（110ml）溶液
に、30％過酸化水素水溶液75mlを加えた。その混合物を
60℃に２時間加熱し、冷却して室温とし、氷水に注い
だ。白色沈殿を濾過し、水で十分洗浄して本製造例の標
題化合物10.8g（67％）を得た。融点168〜170℃。1H NM
R（CDCl3）：δ7.46（1H、ｄ、Ｊ＝８）、7.77（1H、d
d、Ｊ＝8,8）、8.01（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
mol。製造については、Delarge,II.Farmaco−Ed.Sc.,19
67，22,1069参照）のトリフルオロ酢酸（110ml）溶液
に、30％過酸化水素水溶液75mlを加えた。その混合物を
60℃に２時間加熱し、冷却して室温とし、氷水に注い
だ。白色沈殿を濾過し、水で十分洗浄して本製造例の標
題化合物10.8g（67％）を得た。融点168〜170℃。1H NM
R（CDCl3）：δ7.46（1H、ｄ、Ｊ＝８）、7.77（1H、d
d、Ｊ＝8,8）、8.01（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
製造例10〜12 ６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸に代えて適切な
原料を使用する以外は製造例９に記載の手順と実質的に
同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。
原料を使用する以外は製造例９に記載の手順と実質的に
同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。
10. ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−
１−オキシド ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（Fluo
rochem Limited,Wesley St.,Old Glossop,Derbyshire S
K13 9RY,United Kingdom）から製造した。融点97〜98
℃。
１−オキシド ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（Fluo
rochem Limited,Wesley St.,Old Glossop,Derbyshire S
K13 9RY,United Kingdom）から製造した。融点97〜98
℃。
元素分析：C6H3ClF3NO 計算値:C36.48;H1.53;N7.09 実測値:C36.13;H1.34;N6.88 m/e:C6H3ClF3NO 計算値:197.5451 実測値:196.98306 11. ２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−
１−オキシド ２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（Fluo
rochem Limited,Wesley St.,Old Glossop,Derbyshire S
K13 9RY,United Kingdom）から製造した。融点44〜46
℃。
１−オキシド ２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（Fluo
rochem Limited,Wesley St.,Old Glossop,Derbyshire S
K13 9RY,United Kingdom）から製造した。融点44〜46
℃。
12. ２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−
１−オキシド ２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（Fluo
rochem Limited,Wesley St.,Old Glossop,Derbyshire S
K13 9RY,United Kingdom）から製造した。1H NMR（DMSO
−d6）：δ8.14（1H、dd、Ｊ＝10,2）、7.99（1H、dd、
Ｊ＝8,2）、7.52（1H、dd、Ｊ＝10,8）。
１−オキシド ２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（Fluo
rochem Limited,Wesley St.,Old Glossop,Derbyshire S
K13 9RY,United Kingdom）から製造した。1H NMR（DMSO
−d6）：δ8.14（1H、dd、Ｊ＝10,2）、7.99（1H、dd、
Ｊ＝8,2）、7.52（1H、dd、Ｊ＝10,8）。
製造例13 ２−クロロ−３−ピリジン酢酸エチルエステル ３−ピリジン酢酸エチルエステル１−オキシド（製造
については、A.R.Katritzky,J.Chem.Soc.,1956,2404参
照）1.56g（8.6mol）およびオキシ塩化リン15mlの混合
物を80℃に３時間加熱した。冷却後、溶媒をエバポレー
ションし、残留物を氷水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウ
ムを加えてpHを塩基性とした。有機層を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を合わせたものを硫酸ナトリウムで乾燥
し、エバポレーションして油状物を得た。その油状物に
ついて酢酸エチル−ヘキサン（1:4から1:1）を溶離液と
するフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行っ
た。極性の低い方の異性体（Rf0.3、酢酸エチル−ヘキ
サン（3:7））を含有する分画を合わせ、エバポレーシ
ョンを行うことで、本製造例の標題化合物584mg（50
％）を油状物として得た。1H NMR（CDCl3）：δ1.22（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、3.76（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ
＝７）、7.11〜7.21（2H、ｍ）、8.25〜8.31（1H、
ｍ）。
については、A.R.Katritzky,J.Chem.Soc.,1956,2404参
照）1.56g（8.6mol）およびオキシ塩化リン15mlの混合
物を80℃に３時間加熱した。冷却後、溶媒をエバポレー
ションし、残留物を氷水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウ
ムを加えてpHを塩基性とした。有機層を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を合わせたものを硫酸ナトリウムで乾燥
し、エバポレーションして油状物を得た。その油状物に
ついて酢酸エチル−ヘキサン（1:4から1:1）を溶離液と
するフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行っ
た。極性の低い方の異性体（Rf0.3、酢酸エチル−ヘキ
サン（3:7））を含有する分画を合わせ、エバポレーシ
ョンを行うことで、本製造例の標題化合物584mg（50
％）を油状物として得た。1H NMR（CDCl3）：δ1.22（3
H、ｔ、Ｊ＝７）、3.76（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ
＝７）、7.11〜7.21（2H、ｍ）、8.25〜8.31（1H、
ｍ）。
製造例14 ４−クロロ−８−メトキシ−２−キノリンカルボン酸エ
チル 製造例13に記載の手順と同じ方法を用いて、４−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−２−キノリンカルボン酸エチル
（Bader,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisc
onsin 53233 USA）から製造した。融点131〜132℃。
チル 製造例13に記載の手順と同じ方法を用いて、４−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−２−キノリンカルボン酸エチル
（Bader,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisc
onsin 53233 USA）から製造した。融点131〜132℃。
m/e:C13H12ClNO3 計算値:265.6985 実測値:265.05245 製造例15 ６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチ
ルエステル 製造例９の標題化合物（9.0g、0.051mol）を無水エタ
ノール（200ml）に入れて得られたスラリーを冷却して
０℃とし、塩化水素ガスで飽和させた。３時間還流させ
た後、その混合物のエバポレーションを行った。残留物
を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、エバポレーションを行っ
て、本製造例の標題化合物4.27g（41％）を得た。1H NM
R（CDCl3）：δ1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７）、4.35（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、7.19（1H、ｔ、Ｊ＝８）、7.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８）、7.52（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
ルエステル 製造例９の標題化合物（9.0g、0.051mol）を無水エタ
ノール（200ml）に入れて得られたスラリーを冷却して
０℃とし、塩化水素ガスで飽和させた。３時間還流させ
た後、その混合物のエバポレーションを行った。残留物
を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、エバポレーションを行っ
て、本製造例の標題化合物4.27g（41％）を得た。1H NM
R（CDCl3）：δ1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７）、4.35（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、7.19（1H、ｔ、Ｊ＝８）、7.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８）、7.52（1H、ｄ、Ｊ＝８）。
製造例16 ４−クロロキナルジン酸メチル ４−クロロキナルジン酸（後述の製造例22の標題化合
物）（1.5g、7.22mmol）を不活性雰囲気下で、室温にて
DMF50mlに溶かした。その溶液を冷却して０℃とし、そ
の時点でNaH（60％オイル分散品、434mg、10.8mmol）を
１回で加えた。その反応混合物を０℃で５分間攪拌した
後、CH3I（0.68ml、10.9mmol）を注射器で加えた。１時
間後に氷浴を外し、その反応混合物を室温で終夜攪拌し
た。その反応混合物を、水50mlの入った分液ロートに注
ぎ込んだ。次にそれをCH2Cl2100mlにて３回抽出した。
有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒
除去して、本製造例の標題化合物（1.6g、収率100％）
を白色固体として得た。1H NMR（CDCl3）：δ8.34〜8.2
7（2H、多重線）、7.85（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.78
（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.26（1H、ｓ）、4.09（3H、
ｓ）。
物）（1.5g、7.22mmol）を不活性雰囲気下で、室温にて
DMF50mlに溶かした。その溶液を冷却して０℃とし、そ
の時点でNaH（60％オイル分散品、434mg、10.8mmol）を
１回で加えた。その反応混合物を０℃で５分間攪拌した
後、CH3I（0.68ml、10.9mmol）を注射器で加えた。１時
間後に氷浴を外し、その反応混合物を室温で終夜攪拌し
た。その反応混合物を、水50mlの入った分液ロートに注
ぎ込んだ。次にそれをCH2Cl2100mlにて３回抽出した。
有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒
除去して、本製造例の標題化合物（1.6g、収率100％）
を白色固体として得た。1H NMR（CDCl3）：δ8.34〜8.2
7（2H、多重線）、7.85（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.78
（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.26（1H、ｓ）、4.09（3H、
ｓ）。
製造例17 ２−クロロキノリン−４−カルボン酸メチル ４−クロロキナルジン酸に代えて４−カルボキシ−２
−クロロキノリン（Bader,1001 West Saint Paul Avenu
e,Milwaukee,Wisconsin 53233 USA）を用いた以外は製
造例16に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、本製
造例の標題化合物を製造した。1H NMR（DMSO−d6）：δ
8.56（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝７）、7.
94（1H、ｓ）、7.92（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.78（1
H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、4.00（3H、ｓ）。
−クロロキノリン（Bader,1001 West Saint Paul Avenu
e,Milwaukee,Wisconsin 53233 USA）を用いた以外は製
造例16に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、本製
造例の標題化合物を製造した。1H NMR（DMSO−d6）：δ
8.56（1H、ｄ、Ｊ＝７）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝７）、7.
94（1H、ｓ）、7.92（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.78（1
H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、4.00（3H、ｓ）。
製造例18 ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−トリフ
ルオロメタンスルホニル−1,4−キノキサリン ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−ヒド
ロキシ−1,4−キノキサリン（1.0g、4.31mmol、Aldric
h,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin
53233 USA）および４−ジメチルアミノピリジン（527m
g、4.31mmol）を、不活性雰囲気下に室温で、CH2Cl220m
lおよびトリエチルアミン1.2ml中で混合した。その反応
混合物を冷却して−78℃とし、無水トリフルオロメタン
スルホン酸（0.77ml、4.58mmol）を注射器で滴下した。
氷浴を取り外し、反応液を昇温させて０℃とし、その温
度で終夜攪拌した。再度−78℃に冷却し、さらに無水ト
リフルオロメタンスルホン酸0.4ml（2.4mmol）を加えた
後、その反応混合物を昇温させて室温とし、さらに1.5
時間攪拌した。その反応混合物をH2O75mlに注ぎ、層を
分液し、水層をCH2Cl250mlで２回抽出した。有機層を合
わせたものをMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し
た。得られた暗褐色油状物を、フラッシュクロマトグラ
フィー（Et2O：ヘキサン＝1:1）によって精製して、本
製造例の標題化合物を黄色油状物として得た（862mg、
収率55％）。1H NMR（DMSO−d6）：δ8.19（1H、dd、Ｊ
＝7,3）、8.08（1H、dd、Ｊ＝7,3）、4.24（2H、ｓ）、
4.14（2H、四重線、Ｊ＝７）、1.18（3H、ｔ、Ｊ＝
７）。
ルオロメタンスルホニル−1,4−キノキサリン ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−ヒド
ロキシ−1,4−キノキサリン（1.0g、4.31mmol、Aldric
h,1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin
53233 USA）および４−ジメチルアミノピリジン（527m
g、4.31mmol）を、不活性雰囲気下に室温で、CH2Cl220m
lおよびトリエチルアミン1.2ml中で混合した。その反応
混合物を冷却して−78℃とし、無水トリフルオロメタン
スルホン酸（0.77ml、4.58mmol）を注射器で滴下した。
氷浴を取り外し、反応液を昇温させて０℃とし、その温
度で終夜攪拌した。再度−78℃に冷却し、さらに無水ト
リフルオロメタンスルホン酸0.4ml（2.4mmol）を加えた
後、その反応混合物を昇温させて室温とし、さらに1.5
時間攪拌した。その反応混合物をH2O75mlに注ぎ、層を
分液し、水層をCH2Cl250mlで２回抽出した。有機層を合
わせたものをMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し
た。得られた暗褐色油状物を、フラッシュクロマトグラ
フィー（Et2O：ヘキサン＝1:1）によって精製して、本
製造例の標題化合物を黄色油状物として得た（862mg、
収率55％）。1H NMR（DMSO−d6）：δ8.19（1H、dd、Ｊ
＝7,3）、8.08（1H、dd、Ｊ＝7,3）、4.24（2H、ｓ）、
4.14（2H、四重線、Ｊ＝７）、1.18（3H、ｔ、Ｊ＝
７）。
製造例19 ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（2.0g、14.1
mmol、Aldrich,1001 West Saint Paul Avenue,Milwauke
e,Wisconsin 53233 USA）を、不活性雰囲気下に室温で
注意深くメタノール50mlおよび濃硫酸15mlに溶かした。
その反応混合物を83℃で５時間還流した。反応混合物を
冷却して室温とした後、氷200mlの入ったビーカー中に
注いだ。その水系混合物を固体NaHCO3によって中和して
pH7とした。その液体を分液ロートに入れ、CH2Cl2200ml
で２回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥
し、濾過後、溶媒除去して、本製造例の標題化合物（2.
2g、収率67％）を褐色油状物として得た。1H NMR（CDCl
3）：δ7.61（1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.77（1H、ｄ、Ｊ＝
４）、3.84（3H、ｓ）、2.52（3H、ｓ）。
mmol、Aldrich,1001 West Saint Paul Avenue,Milwauke
e,Wisconsin 53233 USA）を、不活性雰囲気下に室温で
注意深くメタノール50mlおよび濃硫酸15mlに溶かした。
その反応混合物を83℃で５時間還流した。反応混合物を
冷却して室温とした後、氷200mlの入ったビーカー中に
注いだ。その水系混合物を固体NaHCO3によって中和して
pH7とした。その液体を分液ロートに入れ、CH2Cl2200ml
で２回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥
し、濾過後、溶媒除去して、本製造例の標題化合物（2.
2g、収率67％）を褐色油状物として得た。1H NMR（CDCl
3）：δ7.61（1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.77（1H、ｄ、Ｊ＝
４）、3.84（3H、ｓ）、2.52（3H、ｓ）。
製造例20 ５−（ブロモメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル 製造例19の標題化合物（1.9g、12.2mmol）、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（NBS、2.2g、12.4mmol）および過酸
化ベンゾイル（20mg、0.08mmol）を、不活性雰囲気下に
室温でCCl4125mlと混合した。その反応混合物を87℃に
４時間加熱した。追加のNBS540mg（3.0mmol）および過
酸化ベンゾイル75mg（0.3mmol）を加えて、その反応混
合物を87℃でさらに１時間攪拌した。その反応混合を熱
いままで濾過し、濾液の溶媒除去を行って、本製造例の
標題化合物を褐色油状物として得た（811mg、収率28
％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.63（1H、ｄ、Ｊ＝４）、
7.09（1H、ｄ、Ｊ＝４）、4.68（2H、ｓ）、3.89（3H、
ｓ）。
ル 製造例19の標題化合物（1.9g、12.2mmol）、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（NBS、2.2g、12.4mmol）および過酸
化ベンゾイル（20mg、0.08mmol）を、不活性雰囲気下に
室温でCCl4125mlと混合した。その反応混合物を87℃に
４時間加熱した。追加のNBS540mg（3.0mmol）および過
酸化ベンゾイル75mg（0.3mmol）を加えて、その反応混
合物を87℃でさらに１時間攪拌した。その反応混合を熱
いままで濾過し、濾液の溶媒除去を行って、本製造例の
標題化合物を褐色油状物として得た（811mg、収率28
％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.63（1H、ｄ、Ｊ＝４）、
7.09（1H、ｄ、Ｊ＝４）、4.68（2H、ｓ）、3.89（3H、
ｓ）。
製造例21 ４−クロロキナルデヒド ４−クロロキナルジン（10ml、49.6mmol、Aldrich,10
01 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin 5323
3 USA）および二酸化セレン8.26g（74.4mmol）を、不活
性雰囲気下に室温で酢酸10mlおよびｔ−ブチルアルコー
ル660mlに溶かした。その反応混合物を100℃に４時間加
熱してから、冷却して室温とした。その反応液をセライ
トパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分
液ロートに入れ、重炭酸塩飽和溶液500mlで１回、NH4Cl
飽和溶液500mlで１回、NH4OH500mlで１回、1N HCl500ml
で１回、重炭酸塩飽和溶液500mlで１回、そしてH2O50ml
で１回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶
媒を除去した。得られた反応物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2：ヘキサン＝1:1）で精製して、本製
造例の標題化合物を黄色油状物として得た（2.3g、収率
24％）。
01 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin 5323
3 USA）および二酸化セレン8.26g（74.4mmol）を、不活
性雰囲気下に室温で酢酸10mlおよびｔ−ブチルアルコー
ル660mlに溶かした。その反応混合物を100℃に４時間加
熱してから、冷却して室温とした。その反応液をセライ
トパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分
液ロートに入れ、重炭酸塩飽和溶液500mlで１回、NH4Cl
飽和溶液500mlで１回、NH4OH500mlで１回、1N HCl500ml
で１回、重炭酸塩飽和溶液500mlで１回、そしてH2O50ml
で１回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶
媒を除去した。得られた反応物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2：ヘキサン＝1:1）で精製して、本製
造例の標題化合物を黄色油状物として得た（2.3g、収率
24％）。
製造例22 ４−クロロキナルジン酸 NaOH（3.67g、91.9mmol）の20ml水溶液に、不活性雰
囲気下でAgNO3（7.8g、45.9mmol）の20ml水溶液を加え
て、酸化銀を調製し、褐色の半固体を得た。それを氷冷
し、製造例21の標題化合物（4.4g、23.0mmol）のEtOH
（2ml）溶液を加えた。２分後に氷浴を取り除き、その
反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。その反応混合物
を濾過し、熱水50mlで３回洗浄した。濾液を冷却して室
温とし、分液ロートに入れた。CH2Cl2100mlで３回抽出
後、有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥し、濾過後、
溶媒除去して固体を得た。それを2N HCl50mlに取り、50
℃に２時間加熱した。塩を濾去し、濾液をCH2Cl2100ml
で３回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥
した。そのHCl加熱／CH2Cl2抽出をさらに２回繰り返し
た。溶媒を除去し、最終的に本製造例の標題化合物を白
色固体として得た（2.04g、収率43％）。1H NMR（CDC
l3）：δ8.35（1H、dd、Ｊ＝9,1）、8.20（1H、dd、Ｊ
＝9,1）、7.92（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.85（1H、dd
d、Ｊ＝9,7,1）、7.26（1H、ｓ）。
囲気下でAgNO3（7.8g、45.9mmol）の20ml水溶液を加え
て、酸化銀を調製し、褐色の半固体を得た。それを氷冷
し、製造例21の標題化合物（4.4g、23.0mmol）のEtOH
（2ml）溶液を加えた。２分後に氷浴を取り除き、その
反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。その反応混合物
を濾過し、熱水50mlで３回洗浄した。濾液を冷却して室
温とし、分液ロートに入れた。CH2Cl2100mlで３回抽出
後、有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥し、濾過後、
溶媒除去して固体を得た。それを2N HCl50mlに取り、50
℃に２時間加熱した。塩を濾去し、濾液をCH2Cl2100ml
で３回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4で乾燥
した。そのHCl加熱／CH2Cl2抽出をさらに２回繰り返し
た。溶媒を除去し、最終的に本製造例の標題化合物を白
色固体として得た（2.04g、収率43％）。1H NMR（CDC
l3）：δ8.35（1H、dd、Ｊ＝9,1）、8.20（1H、dd、Ｊ
＝9,1）、7.92（1H、ddd、Ｊ＝9,7,1）、7.85（1H、dd
d、Ｊ＝9,7,1）、7.26（1H、ｓ）。
製造例23 ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル１−オキシド ５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メル
カプト−４−メチル−1,3−チアゾール（K.Fleishmann,
K.H.Scheunemann,H.U.Schorlemmer,G.Dickneite,J.Blum
bacd,G.F.Fischer,W.Durckheimer,and H.H.Sedlacek,Ar
zneim−Forsch./Drug Res.,1989，39（II）,743）4.73g
（0.022mol）、製造例１の標題化合物4.0g（0.02mo
l）、無水炭酸カリウム5.40g（0.039mol）およびアセト
ン100mlの混合物を加熱還流させた。少量のサンプルを
定期的に取ってTLCによって原料のクロロピリジンの消
費を分析した。３時間後、その混合物を冷却し、溶媒を
ロータリーエバポレーションによって除去した。残留物
を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機層を分液し、
別の水で２回洗浄した。乾燥（Na2SO4）、エバポレーシ
ョンおよび残留物のフラッシュクロマトグラフィー（溶
離液酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）による精製によっ
て、本製造例の標題化合物7.40g（97％）を油状物とし
て得た。1H NMR（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.26（3H、ｓ）、3.67
（2H、ｓ）、4.08〜4.19（4H、ｍ）、7.22〜7.28（1H、
ｍ）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝８）、8.27（1H、ｄ、Ｊ＝
７）。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル１−オキシド ５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メル
カプト−４−メチル−1,3−チアゾール（K.Fleishmann,
K.H.Scheunemann,H.U.Schorlemmer,G.Dickneite,J.Blum
bacd,G.F.Fischer,W.Durckheimer,and H.H.Sedlacek,Ar
zneim−Forsch./Drug Res.,1989，39（II）,743）4.73g
（0.022mol）、製造例１の標題化合物4.0g（0.02mo
l）、無水炭酸カリウム5.40g（0.039mol）およびアセト
ン100mlの混合物を加熱還流させた。少量のサンプルを
定期的に取ってTLCによって原料のクロロピリジンの消
費を分析した。３時間後、その混合物を冷却し、溶媒を
ロータリーエバポレーションによって除去した。残留物
を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機層を分液し、
別の水で２回洗浄した。乾燥（Na2SO4）、エバポレーシ
ョンおよび残留物のフラッシュクロマトグラフィー（溶
離液酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）による精製によっ
て、本製造例の標題化合物7.40g（97％）を油状物とし
て得た。1H NMR（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、1.29（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.26（3H、ｓ）、3.67
（2H、ｓ）、4.08〜4.19（4H、ｍ）、7.22〜7.28（1H、
ｍ）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝８）、8.27（1H、ｄ、Ｊ＝
７）。
製造例24〜36 製造例１の標題化合物に代えて適切な原料を使用する
以外は製造例23に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
以外は製造例23に記載の手順と実質的に同じ手順を用い
て、以下の化合物を製造した。
24. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル１−オキシド 製造例２の標題化合物から製造した。融点112〜114
℃。1H NMR（CDCl3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.4
2（3H、ｓ）、3.78（2H、ｓ）、3.82（3H、ｓ）、4.16
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.57（1H、ｄ、Ｊ＝２）、7.62
（1H、dd、Ｊ＝7,2）、8.19（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル１−オキシド 製造例２の標題化合物から製造した。融点112〜114
℃。1H NMR（CDCl3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.4
2（3H、ｓ）、3.78（2H、ｓ）、3.82（3H、ｓ）、4.16
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.57（1H、ｄ、Ｊ＝２）、7.62
（1H、dd、Ｊ＝7,2）、8.19（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
25. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシ
ド 製造例３の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.25（3H、ｓ）、2.30（3H、ｓ）、3.65（2H、
ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.19（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.33（1H、ｓ）、8.12（1H、ｓ）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシ
ド 製造例３の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.25（3H、ｓ）、2.30（3H、ｓ）、3.65（2H、
ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.19（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.33（1H、ｓ）、8.12（1H、ｓ）。
26. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシ
ド 製造例４の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.29（3H、ｓ）、3.64（2H、ｓ）、4.13（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、4.36（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.10（1H、
ｄ、Ｊ＝７）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシ
ド 製造例４の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.32（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.29（3H、ｓ）、3.64（2H、ｓ）、4.13（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、4.36（2H、ｑ、Ｊ＝７）、7.10（1H、
ｄ、Ｊ＝７）、8.18（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
27. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシ
ド 製造例５の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.26（3H、ｓ）、2.50（3H、ｓ）、3.66（2H、
ｓ）、4.11（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.22（1H、ｄ、Ｊ＝８）、7.45（1H、ｄ、Ｊ＝
８）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシ
ド 製造例５の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.26（3H、ｓ）、2.50（3H、ｓ）、3.66（2H、
ｓ）、4.11（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、7.22（1H、ｄ、Ｊ＝８）、7.45（1H、ｄ、Ｊ＝
８）。
28. ４−メチル−２−（２−ピリジニルチオ）−５−
チアゾール酢酸エチルエステル１−オキシド ２−ブロモピリジン−１−オキシド（製造について
は、Shawら,J.Org.Chem.,1950，72,4362参照）から製造
した。1H NMR（CDCl3）：δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７）、
2.38（3H、ｓ）、3.75（2H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、6.82（1H、dd、Ｊ＝7,1）、6.96〜7.08（1H、
ｍ）、8.49（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
チアゾール酢酸エチルエステル１−オキシド ２−ブロモピリジン−１−オキシド（製造について
は、Shawら,J.Org.Chem.,1950，72,4362参照）から製造
した。1H NMR（CDCl3）：δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７）、
2.38（3H、ｓ）、3.75（2H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、6.82（1H、dd、Ｊ＝7,1）、6.96〜7.08（1H、
ｍ）、8.49（1H、ｄ、Ｊ＝７）。
29. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリ
ジン酢酸エチルエステル１−オキシド 製造例６の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.16〜1.20（6H、ｍ）、2.26（3H、ｓ）、3.62
（2H、ｓ）、3.97（2H、ｓ）、4.03〜4.13（4H、ｍ）、
7.10〜7.31（2H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝６）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリ
ジン酢酸エチルエステル１−オキシド 製造例６の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.16〜1.20（6H、ｍ）、2.26（3H、ｓ）、3.62
（2H、ｓ）、3.97（2H、ｓ）、4.03〜4.13（4H、ｍ）、
7.10〜7.31（2H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝６）。
30. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−トリ
フルオロメチルピリジン−１−オキシド 製造例10の標題化合物から製造した。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−トリ
フルオロメチルピリジン−１−オキシド 製造例10の標題化合物から製造した。
元素分析：C14H13N2O3S2F3 計算値:C44.44;H3.46;N7.40 実測値:C44.49;H3.28;N7.51 31. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−トリ
フルオロメチルピリジン−１−オキシド 製造例11の標題化合物から製造した。融点97〜99℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−トリ
フルオロメチルピリジン−１−オキシド 製造例11の標題化合物から製造した。融点97〜99℃。
32. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−トリ
フルオロメチルピリジン−１−オキシド 製造例12の標題化合物から製造した。融点94〜96℃。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−トリ
フルオロメチルピリジン−１−オキシド 製造例12の標題化合物から製造した。融点94〜96℃。
33. ６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−ピリ
ジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル 製造例15の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.38（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.42（3H、ｓ）、3.78（2H、ｓ）、4.17（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、4.42（2H、ｑ、Ｊ＝７）、6.99（1H、d
d、Ｊ＝8,2）、7.11（1H、ｔ、Ｊ＝８）、7.38（1H、d
d、Ｊ＝8,2）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−ピリ
ジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル 製造例15の標題化合物から製造した。1H NMR（CDC
l3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、1.38（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、2.42（3H、ｓ）、3.78（2H、ｓ）、4.17（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、4.42（2H、ｑ、Ｊ＝７）、6.99（1H、d
d、Ｊ＝8,2）、7.11（1H、ｔ、Ｊ＝８）、7.38（1H、d
d、Ｊ＝8,2）。
34. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３
−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル 後述の製造例39の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.29（3H、
ｓ）、3.62（2H、ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.71
（2H、ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.35〜7.43（6H、ｍ）、
8.57（1H、ｄ、Ｊ＝５）、9.15（1H、ｓ）。FAB MS（m/
e）:443（M+＋１）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３
−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル 後述の製造例39の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.29（3H、
ｓ）、3.62（2H、ｓ）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.71
（2H、ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.35〜7.43（6H、ｍ）、
8.57（1H、ｄ、Ｊ＝５）、9.15（1H、ｓ）。FAB MS（m/
e）:443（M+＋１）。
35. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエス
テル 上記の製造例８の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.21（3H、
ｓ）、2.29（3H、ｓ）、3.63（2H、ｓ）、4.12（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、5.30（2H、ｓ）、7.07（1H、ｄ、Ｊ＝
７）、7.30〜7.37（5H、ｍ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝
７）。MS（m/e）:458（M+）、422、128、91。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチ
ル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエス
テル 上記の製造例８の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.21（3H、
ｓ）、2.29（3H、ｓ）、3.63（2H、ｓ）、4.12（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、5.30（2H、ｓ）、7.07（1H、ｄ、Ｊ＝
７）、7.30〜7.37（5H、ｍ）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝
７）。MS（m/e）:458（M+）、422、128、91。
36. ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチ
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリ
ジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル 後述の製造例42の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.44（3H、
ｓ）、3.78（2H、ｓ）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７）、5.48
（2H、ｓ）、6.96〜7.41（8H、ｍ）。
ル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリ
ジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル 後述の製造例42の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.44（3H、
ｓ）、3.78（2H、ｓ）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７）、5.48
（2H、ｓ）、6.96〜7.41（8H、ｍ）。
製造例37 ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカル
ボン酸 A. ３−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド ３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（171.1g、1.57mo
l、Aldrich）を氷冷（０℃）硫酸（325ml）に徐々に（1
0分間かけて）加えた。添加が終了した後、氷浴を取り
外し、硝酸カリウム（301g）を少量ずつ10分間で加え
た。加え終わった後、その反応混合物を98℃で４時間加
熱し、砕いた氷（1000ml）に注いだ。固体沈殿を濾去
し、濾液について０℃に冷却しながら濃NaOHを滴下して
pHを６に調節したところ、黄色固体が沈殿したのでそれ
を濾過し、50％EtOAc/(CH3)2CO（800ml）中に懸濁さ
せ、加熱後、濾過した。EtOAc/(CH3)2COの300mlでトリ
チュレーションを２回繰り返した。濾液を減圧下にエバ
ポレーションして、黄色固体を得た。その固体をアセト
ンから再結晶させてパートＡの標題化合物47.8gを得
た。融点135〜137℃。最初の濾過で得られた水層濾液を
CH2Cl2（400mlで２回）で抽出し、合わせて、MgSO4で乾
燥することによって、さらに追加のものが得られた。ロ
ータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、残留
物を再結晶からの濾液と合わせ、次に上記のように50％
EtOAc/(CH3)2COでトリチュレーションした。再結晶によ
り、パートＡの標題化合物29.8gが得られた（融点135〜
138℃）。第２回目の再結晶からの濾液からは、室温で
の終夜放置後に標題化合物17.96gが追加で得られた（融
点135〜137℃）。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカル
ボン酸 A. ３−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド ３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（171.1g、1.57mo
l、Aldrich）を氷冷（０℃）硫酸（325ml）に徐々に（1
0分間かけて）加えた。添加が終了した後、氷浴を取り
外し、硝酸カリウム（301g）を少量ずつ10分間で加え
た。加え終わった後、その反応混合物を98℃で４時間加
熱し、砕いた氷（1000ml）に注いだ。固体沈殿を濾去
し、濾液について０℃に冷却しながら濃NaOHを滴下して
pHを６に調節したところ、黄色固体が沈殿したのでそれ
を濾過し、50％EtOAc/(CH3)2CO（800ml）中に懸濁さ
せ、加熱後、濾過した。EtOAc/(CH3)2COの300mlでトリ
チュレーションを２回繰り返した。濾液を減圧下にエバ
ポレーションして、黄色固体を得た。その固体をアセト
ンから再結晶させてパートＡの標題化合物47.8gを得
た。融点135〜137℃。最初の濾過で得られた水層濾液を
CH2Cl2（400mlで２回）で抽出し、合わせて、MgSO4で乾
燥することによって、さらに追加のものが得られた。ロ
ータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、残留
物を再結晶からの濾液と合わせ、次に上記のように50％
EtOAc/(CH3)2COでトリチュレーションした。再結晶によ
り、パートＡの標題化合物29.8gが得られた（融点135〜
138℃）。第２回目の再結晶からの濾液からは、室温で
の終夜放置後に標題化合物17.96gが追加で得られた（融
点135〜137℃）。
B. ４−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド 硫酸（175ml）が入ったフラスコを冷却し（NaCl/
氷）、それに重クロム酸ナトリウム（138.6g、465mmo
l）を少量づつ加えた。本製造例のパートＡの標題化合
物（47.81g、310mmol））を硫酸の入った冷却（０℃）
フラスコに加えることで、パートＡの標題化合物の硫酸
（175ml）溶液を調製した。その溶液を、冷却した重ク
ロム酸塩／H2SO4懸濁液に、温度を20〜30℃に維持しな
がら45分間かけて滴下した。滴下が終了してから30分間
にわたって温度を20℃に維持し、次に３時間にわたって
45〜50℃とした。その反応混合物を冷却して室温とし、
氷1500mlに注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水、エタノー
ルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。その濾液を80
％EtOAc/THFで抽出し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバ
ポレーションによって溶媒を除去した。残留物を最初の
濾過ケーキと合わせ、30％水酸化アンモニウム（水溶
液、480ml）に溶かし、濾過した。濾過ケーキをさらに3
0％水酸化アンモニウム、次に水で洗浄した。濾液を冷
却し、20％塩酸水で酸性とし、冷蔵庫で終夜冷却した。
ベージュ色の沈殿を濾過し、H2O（50ml）、EtOAc（50m
l）およびTHF（50ml）で洗浄した。その固体を乾燥し
て、パートＢの標題化合物60.29gを得た。その濾液を80
％EtOAc/THFで抽出し、MgSO4で乾燥し、溶媒をロータリ
ーエバポレーションによって除去して、追加の標題化合
物23.1gを得た。融点175〜179℃。
氷）、それに重クロム酸ナトリウム（138.6g、465mmo
l）を少量づつ加えた。本製造例のパートＡの標題化合
物（47.81g、310mmol））を硫酸の入った冷却（０℃）
フラスコに加えることで、パートＡの標題化合物の硫酸
（175ml）溶液を調製した。その溶液を、冷却した重ク
ロム酸塩／H2SO4懸濁液に、温度を20〜30℃に維持しな
がら45分間かけて滴下した。滴下が終了してから30分間
にわたって温度を20℃に維持し、次に３時間にわたって
45〜50℃とした。その反応混合物を冷却して室温とし、
氷1500mlに注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水、エタノー
ルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。その濾液を80
％EtOAc/THFで抽出し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバ
ポレーションによって溶媒を除去した。残留物を最初の
濾過ケーキと合わせ、30％水酸化アンモニウム（水溶
液、480ml）に溶かし、濾過した。濾過ケーキをさらに3
0％水酸化アンモニウム、次に水で洗浄した。濾液を冷
却し、20％塩酸水で酸性とし、冷蔵庫で終夜冷却した。
ベージュ色の沈殿を濾過し、H2O（50ml）、EtOAc（50m
l）およびTHF（50ml）で洗浄した。その固体を乾燥し
て、パートＢの標題化合物60.29gを得た。その濾液を80
％EtOAc/THFで抽出し、MgSO4で乾燥し、溶媒をロータリ
ーエバポレーションによって除去して、追加の標題化合
物23.1gを得た。融点175〜179℃。
C. ４−クロロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド 塩化アセチル（250ml）を０℃に冷却し、本製造例の
パートＢの標題化合物（60.20g、327.5mmol）を数回に
分けて加えた。加え終わった後、氷浴を外し、反応混合
物を70℃に2.5時間加熱した。その反応混合物を冷却し
て室温とし、塩化アセチルを減圧下に除去した。残留物
をトルエン（200ml）に溶かし、トルエンを減圧下に除
去して、塩化アセチルを共沸にて除いた。残留物につい
て再度トルエンで共沸を行い、メタノール（100ml）中
にスラリーで流し込み、濾過した。濾過ケーキをメタノ
ール40mlと次にトルエン50mlで洗浄して、白色固体の４
−クロロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド25.2g
を得た。融点181〜182℃。濾液を真空下に濃縮し、残留
物について５％メタノール／トルエンを用いてトリチュ
レーションを行い、濾過し、固体濾過ケーキをNaOH水に
溶かし、20％HClで酸性とし、濾過し、水で洗浄して、
真空乾燥後に追加の４−クロロ−３−ピリジンカルボン
酸Ｎ−オキシド26gを得た。融点179〜180℃。
パートＢの標題化合物（60.20g、327.5mmol）を数回に
分けて加えた。加え終わった後、氷浴を外し、反応混合
物を70℃に2.5時間加熱した。その反応混合物を冷却し
て室温とし、塩化アセチルを減圧下に除去した。残留物
をトルエン（200ml）に溶かし、トルエンを減圧下に除
去して、塩化アセチルを共沸にて除いた。残留物につい
て再度トルエンで共沸を行い、メタノール（100ml）中
にスラリーで流し込み、濾過した。濾過ケーキをメタノ
ール40mlと次にトルエン50mlで洗浄して、白色固体の４
−クロロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド25.2g
を得た。融点181〜182℃。濾液を真空下に濃縮し、残留
物について５％メタノール／トルエンを用いてトリチュ
レーションを行い、濾過し、固体濾過ケーキをNaOH水に
溶かし、20％HClで酸性とし、濾過し、水で洗浄して、
真空乾燥後に追加の４−クロロ−３−ピリジンカルボン
酸Ｎ−オキシド26gを得た。融点179〜180℃。
D. ４−クロロ−３−ピリジンカルボン酸２−トリメチ
ルシリルエチルＮ−オキシド 本製造例のパートＣの標題化合物（51.29g、295.5mmo
l）、ピリジン（46.0ml、568.7mmol）および２−（トリ
メチルシリル）エタノール（51.3ml、357.9mmol）を、
アセトニトリル（820ml）およびN,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF、1600ml）に溶かした。その反応混合物を冷
却して０℃とし、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（67.2g、325.7mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド
（100ml）溶液を、滴下ロートから急速に10分間で滴下
した。滴下ロートをDMF（10ml）で洗浄し、その反応混
合物を徐々に昇温させて室温とし、室温で16時間攪拌し
た。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して
約100〜200mlとした。その残留液についてフラッシュク
ロマトグラフィー（５％メタノール/47.5％Et2O/47.4％
CH2Cl2）を行って泡状固体を得た。その固体について、
50％エーテル／ヘキサンで再結晶を行って、パートＤの
標題化合物26.19gを得た。２回目および３回目の取得物
を集めた後、総収量は49.35g（61％）であった。融点74
〜75℃。
ルシリルエチルＮ−オキシド 本製造例のパートＣの標題化合物（51.29g、295.5mmo
l）、ピリジン（46.0ml、568.7mmol）および２−（トリ
メチルシリル）エタノール（51.3ml、357.9mmol）を、
アセトニトリル（820ml）およびN,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF、1600ml）に溶かした。その反応混合物を冷
却して０℃とし、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（67.2g、325.7mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド
（100ml）溶液を、滴下ロートから急速に10分間で滴下
した。滴下ロートをDMF（10ml）で洗浄し、その反応混
合物を徐々に昇温させて室温とし、室温で16時間攪拌し
た。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して
約100〜200mlとした。その残留液についてフラッシュク
ロマトグラフィー（５％メタノール/47.5％Et2O/47.4％
CH2Cl2）を行って泡状固体を得た。その固体について、
50％エーテル／ヘキサンで再結晶を行って、パートＤの
標題化合物26.19gを得た。２回目および３回目の取得物
を集めた後、総収量は49.35g（61％）であった。融点74
〜75℃。
E. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
カルボン酸−２−トリメチルシリルＮ−オキシド 本製造例のパートＤの標題化合物（49.35g、180.25mm
ol）をアセトン（2000ml）に溶かし、５−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−２−メルカプト−４−メチル−
1,3−チアゾール（製造例23参照、43.09g、198.3mmol）
を加えた。細かく粉砕したK2CO3（27.41g、198mmol）を
加え、その反応混合物を室温で16時間攪拌した。さらに
別のK2CO3（14.0g）および５−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−２−メルカプト−４−メチル−1,3−チア
ゾール（8.0g）を加え、その反応混合物を70℃に５時間
加熱した。その反応混合物を冷却し、室温で16時間攪拌
した。その反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトン
で洗浄した。濾液から減圧下に溶媒を除去し、残留物に
ついてNaHCO3飽和水溶液（800ml）と90％ジエチルエー
テル/THF（900ml）との間で分配を行った。分液を行
い、有機層をNaCl水溶液（800ml）で洗浄した。水層を9
0％Et2O/THF（500ml）で２回抽出した。有機層を合わせ
たものを乾燥し（MgSO4）、濾過後、溶媒を減圧下に除
去して褐色油状物を得た。その油状物についてフラッシ
ュクロマトグラフィー精製を行い（５％MeOH/47.5％Et2
O/47.5％CH2Cl2）、次に30％MeOH/Et2Oで精製を行っ
て、パートＥの標題化合物67。63gを褐色油状物として
得た。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
カルボン酸−２−トリメチルシリルＮ−オキシド 本製造例のパートＤの標題化合物（49.35g、180.25mm
ol）をアセトン（2000ml）に溶かし、５−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−２−メルカプト−４−メチル−
1,3−チアゾール（製造例23参照、43.09g、198.3mmol）
を加えた。細かく粉砕したK2CO3（27.41g、198mmol）を
加え、その反応混合物を室温で16時間攪拌した。さらに
別のK2CO3（14.0g）および５−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−２−メルカプト−４−メチル−1,3−チア
ゾール（8.0g）を加え、その反応混合物を70℃に５時間
加熱した。その反応混合物を冷却し、室温で16時間攪拌
した。その反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトン
で洗浄した。濾液から減圧下に溶媒を除去し、残留物に
ついてNaHCO3飽和水溶液（800ml）と90％ジエチルエー
テル/THF（900ml）との間で分配を行った。分液を行
い、有機層をNaCl水溶液（800ml）で洗浄した。水層を9
0％Et2O/THF（500ml）で２回抽出した。有機層を合わせ
たものを乾燥し（MgSO4）、濾過後、溶媒を減圧下に除
去して褐色油状物を得た。その油状物についてフラッシ
ュクロマトグラフィー精製を行い（５％MeOH/47.5％Et2
O/47.5％CH2Cl2）、次に30％MeOH/Et2Oで精製を行っ
て、パートＥの標題化合物67。63gを褐色油状物として
得た。
F. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
カルボン酸−２−トリメチルシリルエチル 本製造例のパートＥの標題化合物（67.63g、149mmo
l）を室温でCH2Cl2（2000ml）に溶かした。その反応混
合物に三塩化リン（2.0MのCH2Cl2溶液、75.7ml、151.4m
mol）を滴下した。その反応混合物を室温で16時間攪拌
した。その反応混合物の半分をNaHCO3水（800ml）に注
ぎ、有機層を分液した。その有機層をNaCl水（800ml）
で洗浄し、水層は再度CH2Cl2（200ml）で抽出した。反
応混合物の残りの半分は同様な形で反応終了させ、有機
層を合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過して、溶媒を減圧
下に除去してパートＦの標題化合物57.23gを褐色油状物
として得た。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
カルボン酸−２−トリメチルシリルエチル 本製造例のパートＥの標題化合物（67.63g、149mmo
l）を室温でCH2Cl2（2000ml）に溶かした。その反応混
合物に三塩化リン（2.0MのCH2Cl2溶液、75.7ml、151.4m
mol）を滴下した。その反応混合物を室温で16時間攪拌
した。その反応混合物の半分をNaHCO3水（800ml）に注
ぎ、有機層を分液した。その有機層をNaCl水（800ml）
で洗浄し、水層は再度CH2Cl2（200ml）で抽出した。反
応混合物の残りの半分は同様な形で反応終了させ、有機
層を合わせて乾燥し（MgSO4）、濾過して、溶媒を減圧
下に除去してパートＦの標題化合物57.23gを褐色油状物
として得た。
G. ４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
カルボン酸 本製造例のパートＦの標題化合物（50g、114mmol）を
テトラヒドロフラン（330ml）に溶かし、20分かけてテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（1.0MのTHF
溶液、138ml、130mmol）を滴下し、室温で16時間攪拌し
た。その反応混合物をH2O（200ml）で反応停止させ、減
圧下に濃縮した。残留物について、0.5N NaOH（300ml）
とEt2O（300ml）との間で分配を行い、分液した。水層
を別のEt2O（300ml）で洗浄し、酸性化してpH1とした。
ベージュ色の沈殿が生成し、それを濾過し、冷H2O（25m
l）で洗浄し、乾燥した。水層を75％Et2O/THFで抽出し
（300mlで３回）、乾燥し（MgSO4）、濾過して、溶媒を
減圧下に除去した。残留物を濾過ケーキと合わせ、フラ
ッシュクロマトグラフィー（２％トリエチルアミン/10
％MeOH/88％CH2Cl2）を行って、本製造例の標題化合物1
1.9gを褐色油状物として得た。1H NMR（DMSO−d6）：δ
9.00（1H、ｓ）、8.49（1H、ｄ、Ｊ＝６）、6.76（1H、
ｄ、Ｊ＝６）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.04（2H、
ｓ）、2.38（3H、ｓ）、1.21（3H、ｔ、Ｊ＝７）。
−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン
カルボン酸 本製造例のパートＦの標題化合物（50g、114mmol）を
テトラヒドロフラン（330ml）に溶かし、20分かけてテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（1.0MのTHF
溶液、138ml、130mmol）を滴下し、室温で16時間攪拌し
た。その反応混合物をH2O（200ml）で反応停止させ、減
圧下に濃縮した。残留物について、0.5N NaOH（300ml）
とEt2O（300ml）との間で分配を行い、分液した。水層
を別のEt2O（300ml）で洗浄し、酸性化してpH1とした。
ベージュ色の沈殿が生成し、それを濾過し、冷H2O（25m
l）で洗浄し、乾燥した。水層を75％Et2O/THFで抽出し
（300mlで３回）、乾燥し（MgSO4）、濾過して、溶媒を
減圧下に除去した。残留物を濾過ケーキと合わせ、フラ
ッシュクロマトグラフィー（２％トリエチルアミン/10
％MeOH/88％CH2Cl2）を行って、本製造例の標題化合物1
1.9gを褐色油状物として得た。1H NMR（DMSO−d6）：δ
9.00（1H、ｓ）、8.49（1H、ｄ、Ｊ＝６）、6.76（1H、
ｄ、Ｊ＝６）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７）、4.04（2H、
ｓ）、2.38（3H、ｓ）、1.21（3H、ｔ、Ｊ＝７）。
元素分析：C14H14N2O4S2 計算値:C49.69;H4.17;N8.28 実測値:C49.47;H4.02;N8.06 m/e:C14H14N2O4S2 計算値:338.4067 実測値:338.04531 製造例38 ２−クロロ−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル ６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（Aldrich,1001
West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin 53233
USA）2.0gをメタノール（200ml）に入れたスラリーに、
濃塩酸水２滴を加え、その混合物を室温で終夜攪拌し
た。溶媒をエバポレーションし、残留物を酢酸エチルに
溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、エバポレーションを行って生成物1.
5g（71％）を白色固体として得た。融点90〜92℃。
West Saint Paul Avenue,Milwaukee,Wisconsin 53233
USA）2.0gをメタノール（200ml）に入れたスラリーに、
濃塩酸水２滴を加え、その混合物を室温で終夜攪拌し
た。溶媒をエバポレーションし、残留物を酢酸エチルに
溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、エバポレーションを行って生成物1.
5g（71％）を白色固体として得た。融点90〜92℃。
製造例39 ４−クロロメチル−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエ
ステル塩酸塩 製造例７の標題化合物（1.8g、7.3mmol）、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド（2.0g、11mmol）およびジオキ
サン（10ml）の混合物を1.5時間加熱還流した。その反
応混合物を冷却して０℃とし、水で希釈し、固体NaHCO3
で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を合わせ、乾燥し（（Na2SO4）、濾過し、HClガスで
処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、本製造例の標題化合物1.4gを得た。融点149〜151
℃。1H NMR（CDCl3）：δ5.27（2H、ｓ）、5.42（2H、
ｓ）、7.32〜7.39（5H、ｍ）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝
６）、8.91（1H、ｄ、Ｊ＝６）、9.28（1H、ｓ）。
ステル塩酸塩 製造例７の標題化合物（1.8g、7.3mmol）、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド（2.0g、11mmol）およびジオキ
サン（10ml）の混合物を1.5時間加熱還流した。その反
応混合物を冷却して０℃とし、水で希釈し、固体NaHCO3
で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を合わせ、乾燥し（（Na2SO4）、濾過し、HClガスで
処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、本製造例の標題化合物1.4gを得た。融点149〜151
℃。1H NMR（CDCl3）：δ5.27（2H、ｓ）、5.42（2H、
ｓ）、7.32〜7.39（5H、ｍ）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝
６）、8.91（1H、ｄ、Ｊ＝６）、9.28（1H、ｓ）。
製造例40 ４−メチル−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル ４−メチル−３−ピリジンカルボン酸（製造について
は、Schmitzら,Arch.Pharm.（Weinheim），1975，308,4
33参照;3.0g、0.022mol）をDMF（N,N−ジメチルホルム
アミド、25ml）およびトリエチルアミン（7.60ml、0.05
5mol）中でスラリー化した。その反応混合物を臭化ベン
ジル（3.2ml、0.026mol）で処理し、室温で２時間攪拌
した。その反応混合物を氷水500mlに注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した（200mlで３回）。その有機層を合わ
せ、水で洗浄し（100mlで２回）、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し、溶媒を減圧下に除去して、橙色油状物4.3gを得
た。その油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）で精製して、
本製造例の標題化合物2.4gを油状物として得た。1H NMR
（CDCl3）：δ2.58（3H、ｓ）、5.33（2H、ｓ）、7.12
（1H、ｄ、Ｊ＝５）、7.31〜7.45（5H、ｍ）、8.50（1
H、ｄ、Ｊ＝５）、9.09（1H、ｓ）。MS（m/e）:227
（M+）。
は、Schmitzら,Arch.Pharm.（Weinheim），1975，308,4
33参照;3.0g、0.022mol）をDMF（N,N−ジメチルホルム
アミド、25ml）およびトリエチルアミン（7.60ml、0.05
5mol）中でスラリー化した。その反応混合物を臭化ベン
ジル（3.2ml、0.026mol）で処理し、室温で２時間攪拌
した。その反応混合物を氷水500mlに注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した（200mlで３回）。その有機層を合わ
せ、水で洗浄し（100mlで２回）、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し、溶媒を減圧下に除去して、橙色油状物4.3gを得
た。その油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）で精製して、
本製造例の標題化合物2.4gを油状物として得た。1H NMR
（CDCl3）：δ2.58（3H、ｓ）、5.33（2H、ｓ）、7.12
（1H、ｄ、Ｊ＝５）、7.31〜7.45（5H、ｍ）、8.50（1
H、ｄ、Ｊ＝５）、9.09（1H、ｓ）。MS（m/e）:227
（M+）。
製造例41〜42 ４−メチル−３−ピリジンカルボン酸に代えて適切な
原料を使用する以外は製造例40に記載の手順と実質的に
同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。
原料を使用する以外は製造例40に記載の手順と実質的に
同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。
41.2−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸ベ
ンジルエステル ２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
（Baldwiaら,Journal of Organi Chemistry,1978，43,2
529）から製造した。1H NMR（CDCl3）：δ2.26（3H、
ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.08（1H、ｄ、Ｊ＝５）、7.35
〜7.44（5H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝５）。
ンジルエステル ２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
（Baldwiaら,Journal of Organi Chemistry,1978，43,2
529）から製造した。1H NMR（CDCl3）：δ2.26（3H、
ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.08（1H、ｄ、Ｊ＝５）、7.35
〜7.44（5H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝５）。
42.6−クロロ−２−ピリジンカルボン酸１−オキシドベ
ンジルエステル 上記の製造例９の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ5.41（2H、ｓ）、7.09〜7.52（8H、
ｍ）。
ンジルエステル 上記の製造例９の標題化合物から製造した。1H NMR
（CDCl3）：δ5.41（2H、ｓ）、7.09〜7.52（8H、
ｍ）。
製造例43 ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−
ピリジンカルボン酸ベンジルエステル 製造例23の標題化合物に代えて製造例35の標題化合物
を使用した以外、前記の実施例１に記載の手順と実質的
に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造し
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.3
4（3H、ｓ）、2.36（3H、ｓ）、3.71（2H、ｓ）、4.16
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、5.39（2H、ｓ）、6.96（1H、ｄ、
Ｊ＝５）、7.34〜7.46（5H、ｍ）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝
５）。MS（m/e）:442（M+）、217、144、91。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−
ピリジンカルボン酸ベンジルエステル 製造例23の標題化合物に代えて製造例35の標題化合物
を使用した以外、前記の実施例１に記載の手順と実質的
に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造し
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.3
4（3H、ｓ）、2.36（3H、ｓ）、3.71（2H、ｓ）、4.16
（2H、ｑ、Ｊ＝７）、5.39（2H、ｓ）、6.96（1H、ｄ、
Ｊ＝５）、7.34〜7.46（5H、ｍ）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝
５）。MS（m/e）:442（M+）、217、144、91。
製造例44 ２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカル
ボン酸ベンジルエステル 製造例23の標題化合物に代えて製造例36の標題化合物
を使用した以外、前記の実施例１に記載の手順と実質的
に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造し
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.3
6（3H、ｓ）、3.65（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、5.40（2H、ｓ）、7.23〜7.86（8H、ｍ）。
−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカル
ボン酸ベンジルエステル 製造例23の標題化合物に代えて製造例36の標題化合物
を使用した以外、前記の実施例１に記載の手順と実質的
に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造し
た。1H NMR（CDCl3）：δ1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７）、2.3
6（3H、ｓ）、3.65（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝
７）、5.40（2H、ｓ）、7.23〜7.86（8H、ｍ）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 277/62 Ｃ０７Ｄ 277/62 417/12 ２１５ 417/12 ２１５ ２１７ ２１７ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ３３３ ３３３ (72)発明者 パリク，ビノツド・デイ アメリカ合衆国、コネチカツト・06355、 ミステイツク、トツプセイル・レーン・ 38 (56)参考文献 特開 平１−52719（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−17123（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−212590（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−105669（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/12 C07D 277/62 A61K 31/425 A61K 31/44 A61K 31/47 A61K 31/495 A61K 31/50 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医
薬的に許容される塩。 ［式中、R1はＨまたは−（C1−C4）アルキル基であり； R2はＨ、−（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロ
アルキル基またはベンジル基であり； R3およびR4は別個のものであって独立にＨまたは−（C1
−C4）アルキル基であるか、あるいはR3とR4が一緒にな
って５員または６員の炭素環を形成しており； ｎは０、１または２であり； Hetは下記の基のいずれかであり R5はＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、塩素、フ
ッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1−C4）アルコキ
シ基、メルカプト基、−（C1−C4）アルキルチオ基、−
(CH2)pCO2R8、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ
基または−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり； R6およびR7は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−C
H2F、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1
−C4）アルコキシ基、メルカプト基、−（C1−C4）アル
キルチオ基、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ基
または−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり； R8はＨ、−（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロ
アルキル基またはベンジル基であり； ｐは０、１または２であり； ｎがゼロでR3およびR4がＨの場合、Hetは ではなく； さらにHetが または の場合、R5およびR6はそれぞれ塩素、フッ素および臭素
のいずれでもない。］ - 【請求項２】R3、R4およびR7がそれぞれＨであり；R2が
Ｈ、メチル基またはエチル基であり;nがゼロであり;Het
が であり；R5がＨ、−CO2R8、メチル基、−CH2CO2R8、−
（C1−C4）アルキルチオ基、メトキシ基またはトリフル
オロメチル基である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Hetが または であり；R5が−CO2R8であり；R6がＨ、メチル基または
メトキシ基である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】R8がＨである請求項３に記載の化合物。
- 【請求項５】当該化合物が４−（（５−カルボキシメチ
ル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−８−メトキ
シキノリン−２−カルボン酸である請求項４に記載の化
合物。 - 【請求項６】当該化合物が２−（（５−エトキシ−２−
オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）
−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸である請求項４
に記載の化合物。 - 【請求項７】R8がエチル基である請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項８】当該化合物が２−（（５−カルボキシメチ
ル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステルである請求項７に記載の化
合物。 - 【請求項９】ｎが１であり;Hetが であり；R5が−CO2R8、−OHまたは−（C1−C4）アルキ
ル基である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】下記式（III）の化合物。 ［式中、R1はＨまたは（C1−C4）アルキル基であり； R2はＨ、−（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロ
アルキル基またはベンジル基であり； R3およびR4は別個のものであって独立にＨまたは−（C1
−C4）アルキル基であるか、あるいはR3とR4が一緒にな
って５員または６員の炭素環を形成しており； ｎは０、１または２であり； Hetは下記の基のいずれかであり R5は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−CH2F、塩
素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1−C4）ア
ルコキシ基、メルカプト基、−（C1−C4）アルキルチオ
基、−(CH2)pCO2R8、アミノ基、−（C1−C4）アルキル
アミノ基または−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であ
り； R6およびR7は独立にＨ、メチル基、−CF3、−CHF2、−C
H2F、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（C1
−C4）アルコキシ基、メルカプト基、−（C1−C4）アル
キルチオ基、アミノ基、−（C1−C4）アルキルアミノ基
または−（C1−C4）ジアルキルアミノ基であり； R8はＨ、−（C1−C4）アルキル基、−（C3−C7）シクロ
アルキル基またはベンジル基であり； ｐは０、１または２であり； ｎがゼロでR3およびR4がＨの場合、Hetは ではない。］
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10975793A | 1993-08-19 | 1993-08-19 | |
| US109,757 | 1993-08-19 | ||
| US08/109,757 | 1993-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08508725A JPH08508725A (ja) | 1996-09-17 |
| JP2825659B2 true JP2825659B2 (ja) | 1998-11-18 |
Family
ID=22329401
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
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