JPH08508725A

JPH08508725A - 抗ウィルス性チアゾール

Info

Publication number: JPH08508725A
Application number: JP6521413A
Authority: JP
Inventors: クラインマン，エドワード・エフ; マサムネ，ヒロコ; パリク，ビノツド・デイ
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1996-09-17
Anticipated expiration: 2013-11-18
Also published as: AU6686894A; HUT71128A; DE69413545T2; WO1995005378A1; TW252112B; CA2168865A1; FI943797A; ECSP941108A; CO4180473A1; DK0714393T3; EP0714393A1; ATE171451T1; IL110626A0; CA2168865C; ES2120620T3; HU9402414D0; JP2825659B2; US5789408A; PE53994A1; DE69413545D1

Abstract

(57)【要約】下記式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物におけるウィルス感染の治療に有用な抗ウィルス活性を有する化合物である。本発明の化合物は、適切な２−チオチアゾール誘導体と適切なHet−（ＣＨ₂）_n−ハライドとの反応によって容易に製造される。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウィルス性チアゾール発明の背景本発明は、医学の分野で有用な新規な化合物に関する。詳細には、本発明は、ウィルス感染症の治療を必要とする哺乳類、特にヒトに対する投与に有用な新規化合物に関するものである。ウィルス感染症治療において有用性を有する本発明の新規化合物は、下記一般式（Ｉ）のチアゾール誘導体である。式中、Het、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は以下に定義の通りである。抗生物質療法の分野ではこれまで成功がおさめられてきたが、スペクトラムの広い抗ウィルス薬開発の努力においては、ほとんど進歩がなされていない。歴史的に抗ウィルス薬での主要な問題は、有毒な副作用の存在であった。現在知られている抗ウィルス薬のほとんどが、リンパ球機能などの各種免疫パラメータを低下させることが明らかになっている。従って、ウィルス感染に対する広いスペクトラムを有する安全な医薬品が求められていることは明らかである。活性化細胞毒性Ｔ細胞は、ウィルス感染した細胞のクリアランスを行う上で重要である。従って、細胞毒性Ｔ細胞機能を直接または間接的に上昇させることのできる薬剤は、ウィルス感染細胞のクリアランスを促進し、ウィルス感染の重篤度を低減し期間を短縮するものであるはずである。さらに、そのような薬剤は、ウィルスワクチンの佐剤として使えるものである。ほとんどのウィルス感染が細胞毒性Ｔ細胞の活性化によって一掃できることから、細胞毒性Ｔ細胞の機能を上昇させる薬剤は広いスペクトラムの抗ウィルス活性を有する。上記の新規なウィルス感染症治療薬は、米国特許４７６２８４８号および４９６３５７７号に詳述されたチプロチモド（tiprotimod）として知られる医薬品の関連物である。下記式（ＩＩ）の化合物であるチプロチモドはウィルス感染症に対する治療効果を持ち、しかも有害な毒性副作用を起こさないことが報告されている（Schorlemmerら,U.S.4963577）。発明の要約本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩を提供する。式中、Ｒ¹は−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり；Ｒ²はＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は別個のものであって独立にＨまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって５員または６員の炭素環を形成しており；ｎは０、１または２であり；Hetは下記の基のいずれかでありＲ⁵はＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、アミノ基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または−（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルチオ基、アミノ基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または−（Ｃ₁ −Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁸はＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；ｐは０、１または２であり；ｎがゼロでＲ³およびＲ⁴がＨの場合、Hetはではなく；さらにHetがまたはの場合、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ塩素、フッ素および臭素のいずれでもない。本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物の中で、該式中Hetはであり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷はそれぞれＨであり；Ｒ²はＨ、メチル基またはエチル基であり；ｎはゼロであり；Ｒ⁵はＨ、−ＣＯ₂Ｒ₈、メチル基、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁸、− （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基であり；Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ⁸は上記の定義通りである。この化合物群中のさらに好ましい化合物は、上記の好ましい化合物群のうちHe tがまたはであり；Ｒ⁵は−ＣＯ₂Ｒ⁸であり；Ｒ⁶はＨ、メチル基またはメトキシ基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびｎは上記の好ましい化合物群で定義した通りである。本発明の式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、４−（（５−カルボキシメチル− ４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸；２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸；および２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸エチルエステルである。本発明の式（Ｉ）の化合物で好ましい化合物は、さらに、Hetがであり；Ｒ⁵は−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＯＨまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり；ｎは１であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁶は上記で定義した通りである。本発明はさらに、下記式（ＩＩＩ）の、中間体Ｎ−オキシド化合物をも提供する。上記式中、Ｒ¹はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり；Ｒ²はＨ、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は別個のものであって独立にＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって５員または６員の炭素環を形成しており：ｎは０、１または２であり；Hetは下記の基のいずれかでありＲ⁵は独立にＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、ニトロ基、水酸基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、アミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基、フッ素、塩素または臭素であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、メチル基、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁸はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；ｐは０、１または２であり；ｎがゼロでＲ³およびＲ⁴がＨの場合、Hetはではない。本発明はさらに、哺乳動物に対して有効量の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬組成物を投与することを含んでなる哺乳動物におけるウィルス感染の治療法をも提供するものである。本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに医薬的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる、ウィルス感染に冒された哺乳動物で使用する医薬組成物をも提供するものである。詳細な説明本発明の化合物は容易に製造することができる。つまり、Ｒ²およびＲ⁸がいずれもＨであって式（Ｉ）の化合物が２つの遊離カルボン酸基を有する場合、そのＲ²およびＲ⁸が水素である式（Ｉ）の化合物（二酸）は、Ｒ²およびＲ⁸がそれぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基である式（Ｉ）の化合物を当業界で公知の水性塩基加水分解条件（aqueous base hydrolysis condition）下で反応させることによって製造される。つまり、Ｒ²およびＲ⁸がそれぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基である式（Ｉ）の化合物（ジエステル）を、水と、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコール系溶媒との混合液に溶かし、冷却して温度を約−２０℃〜約１０℃とする。その反応混合物を過剰量の水性塩基で処理し、約３０分間〜約２４時間攪拌する。その反応に有用な水性塩基には、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどがある。好ましい反応条件は、上記ジエステルをメタノール−水の溶媒系で約０℃にて水酸化ナトリウムと反応させることを含む。その反応が終了したら、Ｒ²およびＲ⁸がいずれも水素である式（Ｉ）のジカルボン酸化合物は、当業者には公知の方法によって単離される。それとは別の方法として、Ｒ²およびＲ⁸がいずれも水素である式（Ｉ）の化合物（二酸）は、Ｒ²がＨでＲ⁸が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である式（Ｉ）の化合物あるいはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基であってＲ⁸がＨである式（Ｉ）の化合物を、前段落に述べたものと同じ水性塩基反応条件下に反応させることによって製造される。水酸化ナトリウムが好適な水酸化アルカリであり、メタノール／水が好ましい溶媒系である。ただし、基質によっては、他の塩基および／または他のアルコール系溶媒が許容される場合もあることは当業者には認知されるであろう。さらに、Ｒ²が水素であってＲ⁵がカルボン酸基でもカルボン酸エステル基でもない式（Ｉ）の化合物である、本発明の式（Ｉ）のモノカルボン酸化合物を形成するものも、本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）のモノカルボン酸化合物は、上記と同じ水性塩基加水分解反応条件を用いて製造される。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、好ましい溶媒系はメタノール／水である。Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基であってＲ⁸がＨである本発明の式（Ｉ）のモノエステル化合物を製造するには、Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基であってＲ⁸がベンジル基である式（Ｉ）の化合物を酸加水分解条件下で反応させる。Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基であってＲ⁸がベンジル基である式（Ｉ）の化合物を、酢酸、プロピオン酸などの適切な溶媒中で臭化水素または塩化水素と反応させるのが普通である。その反応混合物を約３０℃〜約８０℃、好ましくは約４０℃〜約５０℃の温度で一般に加熱する。その反応は約２時間後に完了するのが普通であるが、その反応時間は１５分間〜８時間の範囲で変わり得るものである。その反応が完了したら、生成物である式（Ｉ）のモノエステルを有機化学の常法に従って単離する。別の方法として、Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であってＲ⁸がＨである本発明の式（Ｉ）のモノエステル化合物を製造するには、下記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎおよびHetは上記の式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ⁸はシリル保護基またはシリルエチル保護基である）を有機化学の標準的な脱シリル化条件下で反応させる。エステルの保護に有用なシリル保護基には、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基、トリエチルシリルエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエチル基、ｔ−ブチルジフェニルシリルエチル基、ジメチルフェニルシリルエチル基、ジエチルフェニルシリルエチル基などがある。そして、上記で定義した式（ＩＶ）の化合物を反応に不活性な雰囲気下で０℃〜約７０℃にて反応不活性溶媒中でフッ化物源（fluoide source）と反応させる。その反応に適切なフッ化物イオン源としては、フッ化セシウムおよび四置換フッ化アンモニウムなどがある。入手しやすさおよび取り扱い易さという点で特に好ましいフッ化物源としては、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドである。この反応に有用な反応不活性溶媒は、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどがある。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。通常その反応は窒素雰囲気下に室温で行われる。反応時間は基質およびフッ化物源の反応性によって変化し得るものであるが、１５分〜１時間以内に反応完了するのが普通である。場合によっては、反応が完結するのに２４時間を要することもある。この反応によって生じるモノエステルカルボン酸は、有機化学の標準法を用いて単離される。別の方法として、Ｒ²およびＲ⁸がそれぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であってｐがゼロである式（Ｉ）の化合物を単独又は複数の反応不活性溶媒中で塩基性条件下に反応させることによって、本発明の式（Ｉ）のエステルおよびジエステルを加水分解することができる。式（Ｉ）のジエステル化合物を反応不活性な溶媒または混合溶媒に溶かし、水を加えるのが普通である。その反応に好適な反応不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコールなどがある。その溶液を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの好適な塩基１当量でゆっくり処理する。塩基が顆粒状で存在する場合には、すりつぶして粉末とすることによってその塩基を粉砕することが有用であるのが普通である。通常はその反応混合物を室温で４〜２４時間攪拌するが、場合によってはその反応混合物を約５０℃に加熱することが必要である。次に、標準法によって、Ｒ²がＨでＲ⁸が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である式（Ｉ）のモノエステル化合物が単離される。本発明の式（Ｉ）のエステルおよびジエステル化合物は、標準的なチオアルキル化およびアリール化の化学反応を行って容易に製造される。通常は、式Het− （ＣＨ₂）_n−Ｘ（式中、Hetおよびｎは上記で定義した通りであり；Ｘは塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンであり；Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ⁸の場合にＲ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である）の複素環化合物を下記式（Ｖ）のチアゾール誘導体（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は上記で定義した通りであり、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である）および適切な塩基と、約４０℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で８〜２４時間、反応不活性溶媒中で反応させる。その反応に好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどがあり、好ましくは炭酸カリウムである。その反応に好適な反応不活性溶媒には、アセトン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ₃ 、ＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＳＯ、ジオキサンなどがある。好ましい溶媒はアセトンである。式（Ｉ）のエステルおよびジエステル化合物は、有機化学の当業者には公知の方法によって単離される。別の方法として、Ｒ²およびＲ⁸がそれぞれ独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにＲ² が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基または（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基であってＲ⁵が（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸ではない式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のＮ−オキシド化合物を還元することによって製造される。式（ＩＩＩ）のＮ−オキシド化合物を製造するには、前出の段落に開示の手順と実質的に同じ手順を用いる。つまり、式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘ（式中ｎおよびＸは上記で定義された通りであり、Hetはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基またはキナゾリニル基であり、Hetは上記のようにＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷によって置換されている）の化合物のＮ−オキシドを、上記で定義した式（Ｖ）のチアゾール誘導体および適切な塩基と、約４０℃から使用する溶媒のほぼ還流温度の範囲の温度で８〜２４時間、反応不活性溶媒中で反応させる。この反応に好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどがあり、好ましい塩基は炭酸カリウムである。その反応に好適な反応不活性溶媒には、アセトン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ₃、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびジオキサンなどがあり、好ましい溶媒はアセトンである。上記反応のＮ−オキシド結合生成物（N-oxide coupled product）は、有機化学の標準的方法によって単離される。本発明の式（ＩＩＩ）のＮ−オキシド化合物は、上記に開示されたように還元を受けて、容易に本発明の式（Ｉ）のジエステルおよびモノエステルを与える。つまり、本発明の式（ＩＩＩ）のＮ−オキシド化合物を適切な反応不活性溶媒に溶かし、冷却して−２０℃〜５℃とする。この反応の好ましい温度は０℃である。三塩化リンまたはトリフェニルホスフィンなどの好適な還元剤を適切な反応不活性溶媒に溶かし、それをＮ−オキシド誘導体を含有する溶液に加える。その添加は注意深く、反応混合物の温度を約５℃以下に維持しながら行わなければならない。その反応混合物を０℃で１０分間〜２時間、室温で約１６時間攪拌する。式（Ｉ）のジエステルおよびモノエステル化合物は、有機化学の標準的方法によって単離される。上記で定義した式（Ｖ）のチアゾール誘導体は、当業者に公知の方法あるいはフライシュマンらの報告（Fleischmannら，Arzneim-Forsch./Drug．Res．1989，39 (II)，743）に記載の方法によって製造される。式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘ（式中ｎおよびＸは上記で定義された通りであり、Het はピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基またはキナゾリニル基から選択される窒素原子を有する複素環基であり、Hetは上記のようにＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷によって置換されている）の化合物のＮ−オキシドは、相当する複素環誘導体の酸化によって容易に製造される。つまり、上記で定義した通りの、遊離窒素原子を有する式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘの複素環化合物を適切な反応不活性溶媒に溶かし、メタクロロ過安息香酸または過酸化水素などの酸化剤で処理する。その反応は通常室温で実施するが、場合によっては、反応混合物の温度を例えば０℃などの室温以下の温度に維持する必要があることもある。その反応混合物に、固体または液体として酸化剤を加えるか、あるいは別の方法として反応不活性溶媒の溶液として酸化剤を加える。この反応に好適な反応不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはトリフルオロ酢酸などがある。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎおよびHetが式（ＩＶ）について上記で定義したものである式（ＩＶ）の化合物を製造するには、式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘ（Ｘ、ｎおよびHetは上記で定義した通りであり、Ｒ⁸はＨである）の化合物を一つの脱離基を有するシリル化合物あるいはシリルエタノール誘導体と反応させる。その反応は、有機塩基の存在下に０℃〜約８０℃で、反応不活性な溶媒または溶媒系中で実施する。一つの良好な脱離基を有する好適なシリル化合物には、ジメチルフェニルシリルクロリド、ｔ− ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適なシリルエタノール誘導体には、トリメチルシリルエタノール、トリエチルシリルエタノール、ｔ−ブチルジメチルシリルエタノールなどがある。この反応における反応不活性溶媒には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒などがある。この反応に特に好ましい溶媒系はアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。有機塩基にはピリジン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、ピペリジンなどの塩基があるが、これらに限定されるものではない。ピリジンが好ましい。反応でシリルエタノール誘導体を使用する場合、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの活性基を用いてカルボン酸を活性化させる必要がある場合もある。それらの試薬を通常０℃で混合し、得られた反応混合物を徐々に昇温させて室温とする。その反応液は２４時間以下の期間室温で攪拌することができるが、１〜１６時間の攪拌後に反応完了するのが普通である。Ｒ⁸が保護された式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘの化合物は、有機化学の標準的方法によって単離される。次に、式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘの化合物は上述のように結合して、Ｒ⁸がシリル保護基またはシリルエチル保護基である式（ＩＶ）の化合物を与える。式Het−（ＣＨ₂）_n−Ｘの化合物（Hetおよびｎが上記で定義したものであり、Ｘがフッ素、塩素または臭素である）は、有機化学の標準的方法によって製造されるか、あるいはAldrich、Sigma、Lancasterなどの良く知られた供給業者から容易に入手することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物が、Ｒ²がＨであるかあるいはＲ²およびＲ⁸がそれぞれＨである場合のように遊離カルボン酸基を有する場合、その化合物の医薬的に許容される陽イオン塩（cationic salt）を製造することができる。「医薬的に許容される陽イオン塩」という表現は、アルカリ金属塩（例：ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびにベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ− ２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインなどの有機アミンとの塩などの塩を定義するためのものであるが、これらに限定されるわけではない。本発明の式（Ｉ）の化合物が塩基性の窒素原子を有する場合（例えば含窒素複素環の窒素原子）、その化合物の医薬的に許容される酸付加塩（acid addition salt）を製造することができる。「医薬的に許容される酸付加塩」という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）などの塩を定義するためのものであるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の医薬的に許容される陽イオン塩は、その酸の形のものを通常１当量の適切な塩基（二酸の場合は２当量となり得る）と共溶媒（co-solvent）中で反応させることで容易に製造される。代表的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。その塩は、濃縮による乾燥または非溶媒（non-solvent）の添加で単離される。多くの場合、塩の製造は、所望の陽イオン塩が沈殿するか別の方法として濃縮および／または非溶媒の添加によって単離できる溶媒（例：酢酸エチル）を用い、その酸の溶液と別の陽イオンの塩（エチルヘキサン酸ナトリウム、エチルヘキサン酸カリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合することで行うことが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、塩基の形のものを適切な酸と反応させることで容易に製造される。その塩が一塩基酸のもの（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ− トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素塩（hydrogen form）のもの（例：硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の二水素塩（dihydrogenform）のもの（例：リン酸二水素塩、クエン酸塩）である場合、少なくとも１モル当量、通常は１モル当量過剰の酸を用いる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩などの塩を得たい場合、適切かつ正確な化学当量の酸を使用するのが普通である。遊離塩基と酸は通常、共溶媒中で結合して所望の塩が沈殿するか、あるいは別の方法として、濃縮および／または非溶媒添加によって単離することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗ウィルス薬として臨床用途に適合したものとすることが容易である。その抗ウィルス薬としての利用は、以下のin vivoスクリーニングにおける活性によって明らかである。麻酔薬としてメタファン（metaphane）を用い経鼻的に、雌Ｃ５７／Ｂ６マウスを致死量以下の用量のインフルエンザＡで感染させる。感染直後または３日後のいずれかから始めて、被験化合物を１日１回、経口（ＰＯ）投与または腹腔（ＩＰ）投与する。感染から４〜６日後に、感染ＭＤＣＫ細胞の連続希釈液の上清におけるヘマグルチニン（hemagluttinin）活性を評価することによって、肺のウィルス力価を求める。有意性に関するｔ検定（ｐ＜０．０５）を行って、化合物投与動物での活性をそれぞれのプラシーボ試験対照動物の場合と比較して求める。各試験群には、計１０匹の動物を使用する。さらに、エンドポイントとして生存率を用い、致死量以下ではなく致死量のウィルス接種に対していくつかの化合物の評価を行う。さらに、ウィルスによる攻撃を、経鼻的にではなくエアロゾルを介して行うこともできる。致死用量のウィルス接種を行う場合、フィッシャーの直接確率検定（Fishers Exact Test）を用いて有意性の評価を行い、その化合物の投与は感染の前日および感染当日に行う。本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口または非経口の経路によって、ヒトを含む哺乳動物に対して臨床的に投与される。経口投与は簡便性が高く、注射における疼痛や刺激を回避できて好ましい。しかしながら、疾病その他の異常などにより患者が医薬を飲み込めないか、又は経口投与後の吸収が障害されている状況では、薬剤を非経口投与することが望ましい。いずれかの経路による投与で、用量は１日当たり、治療対象患者体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは１日当たり、治療対象患者体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５ｍｇの範囲であり、単回投与または分割投与する。しかしながら、治療を受ける個々の患者についての至適用量は、治療責任者が決定するもので、通常は最初に比較的低用量を投与し、その後増量して最も適切な用量を決定する。それは、使用する特定の化合物および治療を受ける患者によって変わるものである。本発明の化合物は、その化合物またはその化合物の医薬的に許容される酸性塩を、医薬的に許容されるキャリアまたは希釈剤と共に含有する医薬製剤中に使用することができる。医薬的に許容される適切なキャリアには、不活性な固体賦形剤（filler）または希釈剤ならびに無菌の水溶液または有機溶液などがある。そのような医薬組成物中には、上記の範囲の活性化合物を含有させる。そして、経口投与の場合、該化合物を適切な固体または液体のキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。所望に応じて、その医薬組成物に香料、甘味料、結合剤（excipient）などの添加成分を加えることができる。非経口投与の場合、該化合物を無菌の水系媒体または有機媒体と組み合わせて、注射用の溶液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油またはピーナツ油の懸濁液または溶液、水性プロピレングリコールなどを使用できるとともに、本発明の化合物の医薬的に許容される水溶性の塩の水溶液も使用できる。その方法で調製される溶液は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与または筋肉投与で投与することができ、ヒトにおいて非経口投与経路として好ましいものは筋肉投与による投与である。以下の用語および句は、本明細書および添付の請求の範囲で使用される場合、以下のように定義される。１．「アルキル」は、特定数の炭素原子（例えばＣ₁−Ｃ₈）を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあるが、これらに限定されるものではない。２．「アルコキシ」は、特定数の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素とその炭化水素が中心骨格に結合する上で介在する１個の酸素原子とを意味する。例としては、メトキシ基、エトキシ基などであるが、これらに限定されるものではない。３．反応不活性溶媒とは、反応物、中間体および生成物のいずれとも、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような形で相互作用しない溶媒を意味する。４．「非経口」とは、消化管を経由する以外の投与形態を意味する。つまり、非経口形態の投与には、静脈投与、皮下投与、筋肉投与、骨髄投与、経皮投与およびイオン浸透法投与などがあるが、これらに限定されるものではない。以下の実施例によって、本発明を説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例の具体的な詳細に限定されるものではないことは理解しておくべきである。別段の記載がない限り、反応は全て、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は全て無水溶媒である。すなわち、含有される水は、その水が所望の生成物の収率に悪影響を与えるような形で試薬、中間体および生成物のいずれとも相互作用しない様な、少量の水である。本明細書で使用される場合において、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、および「ｍＣＰＢＡ」はメタクロロ過安息香酸を意味する。実施例１２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル製造例２３の化合物１２．３ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍｌ溶液を冷却して０℃とし、内部温度を５℃以下に維持しながら、三塩化リンの２Ｍ塩化メチレン溶液１５．５ｍｌ（０．０３１ｍｏｌ）を滴下して反応させた。その混合物を０℃で１０分間、次に室温で１６時間攪拌した。その混合物のエバポレーションを行い、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層の乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、エバポレーション、ならびに溶離液酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、融点１８１〜１８３℃の本実施例の標題化合物８．４ｇ（７１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，５）、８．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、８．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５，２）。実施例２〜１０製造例２３の化合物に代えて適切な原料を用いた以外は、実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。２．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル製造例２６の標題化合物から製造した。融点８５〜８７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．４１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。３．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル製造例２７の標題化合物から製造した。融点９５〜９７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。４．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジン酢酸エチルエステル製造例２９の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，５）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。５．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−ピリジンカルボン酸メチルエステル製造例２４の標題化合物から製造した。融点５２〜５４℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５，１）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５，２）。６．６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル製造例３３の標題化合物から製造した。融点７３〜７５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ５２．４４；Ｈ４．９５；Ｎ７．６４実測値：Ｃ５２．５２；Ｈ４．９１；Ｎ７．５０７．４−メチル−２−（２−ピリジニルチオ）−５−チアゾール酢酸エチルエステル製造例２８の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．０３〜７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８，２）、８．４１〜８．４３（１Ｈ、ｍ）。８．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル製造例２５の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。９．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−トリフルオロメチルピリジン製造例３０の標題化合物から製造した。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４６．４０；Ｈ３．６２；Ｎ７．７３実測値：Ｃ４６．２０；Ｈ３．３３；Ｎ７．６８ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３６２．３９５１実測値：３６２．０３４４１１０．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−４−トリフルオロメチルピリジン製造例３１の標題化合物から製造した。融点５７〜５９℃。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４６．４０；Ｈ３．６２；Ｎ７．７３実測値：Ｃ４６．２９；Ｈ３．４３；Ｎ７．５２ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３６２．３９５１実測値：３６２．０３１５０実施例１１２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−トリフルオロメチルピリジン２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（Ishihara Corporation，600 Montgomery St.，San Francisco，California 94111）（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メルカプト−４− メチル−１，３−チアゾール（K,Fleishmann，K.H.Scheunemann，H.U,Schortemm er，G,DiCkneite，J,Blumbad，G．F.Flscher，W,Durckhelmer，and H.H.Sedlace k，Arzneim-Forsch./Drug Res,，1989，39(II)，743）（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を反応不活性雰囲気下でアセトン（１５ｍｌ）に溶かした。粉砕したばかりのＫ₂ＣＯ₃（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、その反応液を加熱して６５℃として、１６時間経過させた。Ｋ₂ＣＯ₃を濾去し、ロータリーエバポレータによる留去によってアセトンを除去した。残ったスラリーを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回（２００ｍｌ）抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濾過した。溶媒を除去し、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテルのヘキサン溶液）によって精製して、本実施例の標題化合物を得た（０．５７ｇ、収率５７％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、３．７９（２Ｈ、ｓ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）。実施例１２〜２８２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンに代えて適切な原料を用いた以外は、実施例１１に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。１２．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル２−クロロニコチン酸メチルエステル（Sugasawaら，J.Phar m.Soc.Jpn,1952，72,1336）から製造した。融点７９〜８０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１２〜７．２３（１Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．４８〜８．５６（１Ｈ、ｍ）。１３．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル２−ブロモメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（Clarkeら，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1984,1501の方法に従って製造）から製造した。反応は室温で実施した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，５）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、８．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５，２）。１４．３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）− ４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル３−クロロメチル−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル（上記のClarkeらの方法によって製造）から製造した。反応は室温で実施した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．６９（１Ｈ、ｓ）。１５．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル４−クロロメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（上記のClarkeらの方法によって製造）から製造した。反応は室温で実施した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．７１（２Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、９．０８（１Ｈ、ｓ）。１６．２−（（５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル製造例３８の標題化合物から製造した。使用したアセトンのバッチにメタノール安定化剤を存在させることでエステル交換反応が生じた。融点１３２℃〜１３４℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、９．１１（１Ｈ、ｓ）。１７．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−２−メチルメルカプトピリミジン４−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン（Aldrich，1001 West Saint P aul Avenue，Milwaukee Wisconsin，53233 USA）から製造した。融点６８〜７２ ℃。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₃ 計算値：Ｃ４５．７３；Ｈ４．４３；Ｎ１２．３１実測値：Ｃ４５．７６；Ｈ４．３５；Ｎ１２．１８ｍ／ｅ：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₃ 計算値：３４１．４７５４実測値：３４１．０３４２４１８．６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−２−メチルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル４−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（Sigma Chemical Company，P.O.Box 14508，St.Louis，Missouri 63178 USA ）から製造した。融点６９〜７１℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃ 計算値：Ｃ４６．４７；Ｈ４．６３；Ｎ１０．１６実測値：Ｃ４６．４３；Ｈ４．５０；Ｎ１０．０１ｍ／ｅ：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃ 計算値：４１３．５３９５実測値：４１３．０５０３０１９．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）− ４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２，６−ジメトキシピリミジン４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン（Aldrich，1001 West Saint Pau l Avenue，Milwaukee Wisconsin，53233 USA）から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ６．３２（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．００（２Ｈ、ｓ）、３．８８（６Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）。２０．３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−６−メトキシピリダジン３−クロロ−６−メトキシピリダジン（Aldrich，1001 West Saint Paul Aven ue，Milwaukee Wisconsin，53233 USA）から製造した。融点４７〜４９℃。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ 計算値：Ｃ４７．９８；Ｈ４．６５；Ｎ１２．９１実測値：Ｃ４８．０６；Ｈ４．６３；Ｎ１２．６４ｍ／ｅ：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ 計算値：３２５．４１０８実測値：３２５．０５６４０２１．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）キノリン−２−カルボン酸メチルエステル製造例１６の標題化合物から製造した。融点９４〜９５℃。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ５６．７０；Ｈ４．５１；Ｎ６．９６実測値：Ｃ５６．５５；Ｈ４．３１；Ｎ６．８９ｍ／ｅ：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：４０２．４９４３実測値：４０２．０６７３０２２．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸エチルエステル製造例１４の標題化合物から製造した。融点１２０〜１２１℃。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂ 計算値：Ｃ５６．４９；Ｈ４．９７；Ｎ６．２７実測値：Ｃ５６．４８；Ｈ４．９４；Ｎ６．２６ｍ／ｅ：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂ 計算値：４４６．５４７９実測値：４４６．０９５１０２３．１−クロロ−３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４− メチル−２−チアゾリル）チオ）イソキノリン１，３−ジクロロイソキノリン（Bader，1001 West Saint Paul Avenue，Milw aukee，Wisconsin，53233，USA）から製造した。融点１１５〜１１７℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ５３．８９；Ｈ３．９９；Ｎ７．３９実測値：Ｃ５３．８４；Ｈ３．７９；Ｎ７．３３ｍ／ｅ：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３７８．９０２３実測値：３７８．０２７４６２４．３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−１，４−キノキサリン製造例１８の標題化合物から製造した。融点７５〜７７℃。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ５５．６７；Ｈ４．９１；Ｎ９．７４実測値：Ｃ５５．４６；Ｈ５．０７；Ｎ９．６４ｍ／ｅ：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：４３１．５３６１実測値：４３１．０９８４２２５．６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン６−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン（Bader，1001 We st Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin，53233，USA）から製造した。融点１３１〜１３２℃。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ 計算値：Ｃ４９．５４；Ｈ５．０５；Ｎ１２．３８実測値：Ｃ４９．５５；Ｈ４．７６；Ｎ１２．１０ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ 計算値：３３９．４３７９実測値：３３９．０７８４３２６．６−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）− ４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン６−クロロメチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン（Aldrich，1001 West S aint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin，53233，USA）から製造した。融点２０３〜２０４℃。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ４５．７４；Ｈ４．４３；Ｎ１２．３１実測値：Ｃ４５．５９；Ｈ４．２８；Ｎ１２．１４ｍ／ｅ：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３４１．４１０２実測値：３４１．０４５４７２７．５−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル製造例２０の標題化合物から製造した。融点４９〜５１℃。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ₃ 計算値：Ｃ４８．５０；Ｈ４．６１；Ｎ３．７７実測値：Ｃ４８．４９；Ｈ４．６９；Ｎ３．５６ｍ／ｅ：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ₃ 計算値：３７１．４９９０実測値：３７１．０３３７９２８．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）キノリン−４−カルボン酸メチルエステル製造例１７の標題化合物から製造した。融点１２８〜１３１℃。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ５６．７０；Ｈ４．５１；Ｎ６．９６実測値：Ｃ５６．３２；Ｈ４．２１；Ｎ６．８１ｍ／ｅ：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：４０２．４９４３実測値：４０２．０７２８８実施例２９２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸実施例１の標題化合物７３７ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、メタノール７０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合物を氷浴で冷却して０℃とし、それに水酸化ナトリウム２１０ｍｇ（５．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。水酸化ナトリウムが溶解した後、氷浴を取り去り、その混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって留去し、残留物を水で希釈し、氷浴で冷却して０℃とし、沈殿の生成がなくなるまで６ＮＨＣｌ水溶液によって酸性とした。濾過によって沈殿を回収し（冷水で洗浄）、真空乾燥したところ標題化合物５５４ｍｇが得られた（８５％）。融点２３３〜２３５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，５）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ⁺＋１）、２６５、２３３、１１９（ベース）実施例３０〜５１実施例１の標題化合物に代えて適切な原料を使用する以外は実施例２９に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。３０．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −４−メチル−３−ピリジンカルボン酸実施例２の標題化合物から製造した。この場合、実施例２９の方法に変更を加え、反応混合物の攪拌を１７時間行い、反応停止の１時間前にさらに４当量の水酸化ナトリウムを加えた。融点２０８〜２１０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）、１６９（ベース）、１５１、１２２、１０５。３１．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −６−メチル−３−ピリジンカルボン酸実施例３の標題化合物から製造した。融点２２３〜２２５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）、３１６、２７９。３２．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −３−ピリジン酢酸実施例４の標題化合物から製造した。融点１７２〜１７４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２５（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、３．８１（２Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，５）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、８．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６，２）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）、２９１、２８０、２６１、２４７、１８９、１４４、１３５（ベース）。３３．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −４−ピリジンカルボン酸実施例５の標題化合物から製造した。融点２１２〜２１４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５，１）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５，１）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ⁺＋１）、１５５、１３５、１１９（ベース）。３４．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −５−ピリジンカルボン酸実施例１６の標題化合物から製造した。融点２２６〜２２８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．９１（２Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，１）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，１）、８．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２，１）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ⁺）、２６０（ベース）、１５１。３５．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −６−ピリジンカルボン酸実施例６の標題化合物から製造した。融点２１１〜２１３℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，１）、７．８９〜７．９８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ⁺）、２６５（ベース）、２１９、１１２。３６．４−メチル−２−（２−ピリジニルチオ）−５−チアゾール酢酸実施例７の標題化合物から製造した。融点１４０〜１４２℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、７．２８〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．７６〜７．８２（１Ｈ、ｍ）、８．５１〜８．５３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６（Ｍ⁺）、２２１、７８。３７．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸実施例１３の標題化合物から製造した。融点２２５〜２２７ ℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２１（３Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，５）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、８．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０（Ｍ⁺−ＣＯ₂）、１８９、１３５、１０６（ベース）。３８．３−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−４−ピリジンカルボン酸実施例１４の標題化合物から製造した。融点２０７〜２１１℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．８４（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）、１８８、１３５（ベース）。３９．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −５−メチル−３−ピリジンカルボン酸実施例８の標題化合物から製造した。融点２２９〜２３１℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）、２７８、２３５、２１９、７８（ベース）、６２。４０．４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸実施例１５の標題化合物から製造した。融点１７８〜１８０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２３（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．９９（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ⁺）、３０６、１８９（ベース）、１４４。４１．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −４−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル実施例３０の標題化合物の製造に準じて、実施例２の化合物から製造した。融点１７２〜１７４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ⁺）、２９３、２７９。４２．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −３−トリフルオロメチルピリジン実施例９の標題化合物から製造した。融点１９５〜１９６℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４３．１１；Ｈ２．７１；Ｎ８．３８実測値：Ｃ４２．９９；Ｈ２．５１；Ｎ８．４４ｍ／ｅ：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３３４．３４０９実測値：３３４．０１３８２４３．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −４−トリフルオロメチルピリジン実施例１０の標題化合物から製造した。融点１２２〜１２３℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４３．１１；Ｈ２．７１；Ｎ８．３８実測値：Ｃ４２．９９；Ｈ２．６５；Ｎ８．０３ｍ／ｅ：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３３４．３４０９実測値：３３４．００６２３４４．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −５−トリフルオロメチルピリジン実施例１１の標題化合物から製造した。融点１１３〜１１４℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４３．１１；Ｈ２．７１；Ｎ８．３８実測値：Ｃ４２．７３；Ｈ２．４５；Ｎ８．２８４５．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −６−トリフルオロメチルピリジン後述の実施例６３の標題化合物から製造した。融点１６２〜１６４℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４３．１１；Ｈ２．７１；Ｎ８．３８実測値：Ｃ４３．００；Ｈ２．５７；Ｎ８．２３ｍ／ｅ：Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３３４．３４０９実測値：３３４．００６７４４６．６−（（５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−２−メチルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル実施例１８の標題化合物から製造した。融点１３１〜１３３℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃ 計算値：３８５．４８５４実測値：３８５．０２１１１４７．３−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −６−メトキシピリダジン実施例２０の標題化合物から製造した。融点１４３〜１４４℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ 計算値：２９７．３５６６実測値：２９７．０３０８０４８．４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）キノリン−２−カルボン酸実施例２１の標題化合物から製造した。融点２１９〜２２０℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３６０．４１３０実測値：３６０．００７５９４９．４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −８−メトキシキノリン−２−カルボン酸実施例２２の標題化合物から製造した。融点１７６〜１７９℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂ 計算値：３９０．４３９５実測値：３９０．０３１１４５０．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）キノリン−４−カルボン酸実施例２８の標題化合物から製造した。融点２０６〜２０８℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ５３．３２；Ｈ３．３６；Ｎ７．７７実測値：Ｃ５３．０５；Ｈ３．２０；Ｎ７．６５ｍ／ｅ：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３６０．４１３０実測値：３６０．０２２３７５１．５−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−チオフェン−２−カルボン酸実施例２７の標題化合物から製造した。融点１８８〜１９０℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₄Ｓ₃ 計算値：Ｃ４３．７５；Ｈ３．３７；Ｎ４．２５実測値：Ｃ４３．４５；Ｈ３．２９；Ｎ４．１９ｍ／ｅ：Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₄Ｓ₃ 計算値：３２９．４１７８実測値：３２９．９８４６７実施例５２２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル実施例２の標題化合物６４２ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のエタノール１２ｍｌ中のスラリーをＮａＯＨ６８ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の水８ｍｌ溶液で０℃にて処理した。その混合物を０℃で２０分間、室温で２．５時間攪拌した。得られた透明混合物を濃縮してほとんどのエタノールを除去し、残留物を６ＭＨＣｌで酸性化してｐＨ３とし、生じた白色沈殿を濾取して標題化合物５００ｍｇ（８４％）を得た。融点１６４〜１６６℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：δ１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。実施例５３〜５４実施例２の標題化合物に代えて適切な原料を使用する以外は実施例５２に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。５３．２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −６−ピリジンカルボン酸エチルエステル実施例６の標題化合物から製造した。融点１４０〜１４２℃。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ４９．６９；Ｈ４．１７；Ｎ８．２８実測値：Ｃ４９．６１；Ｈ４．１２；Ｎ８．１９ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３３８．４０６７実測値：３３８．０３４６４５４．４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル実施例１５の標題化合物から製造した。融点１３９〜１４１℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）、３０６、２６０、１３６。実施例５５４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸製造例３４の標題化合物６００ｍｇを３０％臭化水素の酢酸溶液１０ｍｌに溶かした溶液を４２〜４５℃で３時間加熱した。溶媒をエバポレーションし、残留物をベンゼンと共蒸発（co-evaporate）させて固体を得た。溶離液メタノール− クロロホルム（５：９５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体１００ｍｇを得て、それをエーテル−ヘキサン中でトリチュレーションして標題化合物５８ｍｇ（１２％）を淡黄色固体として得た。融点１７３〜１７５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．６３（１Ｈ、ｂｄｓ）、８．９９（１Ｈ、ｂｄｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）、２１７、１４４（ベース）。実施例５６〜５７製造例３４の標題化合物に代えて適切な原料を使用する以外は実施例５５に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。５６．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸製造例４３の標題化合物から製造した。融点１６９〜１７１℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ５１．１２；Ｈ４．５８；Ｎ７．９５実測値：Ｃ５１．０５；Ｈ４．３６；Ｎ７．８１ｍ／ｅ：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３５２．４３３８実測値：３５２．０５１６０５７．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸製造例４４の標題化合物から製造した。融点１２３〜１２５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．４７〜７．９６（３Ｈ、ｍ）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９（Ｍ⁺）、３０９。実施例５８４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−メチルメルカプト−１，３−ピリミジン実施例１７の標題化合物（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温で不活性雰囲気下で、メタノール５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌおよびＨ₂Ｏ２ｍｌに溶かした。粉砕したばかりのＫ₂ＣＯ₃（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつそのメタノール溶液に加えて、その反応液を室温で終夜攪拌した。その反応混合物をＨ₂Ｏ５０ｍｌに注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ５０ｍｌで１回洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、それをＥｔ₂Ｏ／ＴＨＦ＝９：１の溶媒５０ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して灰白色の固体を得た。それをＥｔ₂Ｏ中でトリチュレーションして、本実施例の標題化合物をベージュ色の固体として得た（１３４ｍｇ、収率７２％）。融点１６４〜１６５℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₁ Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₃ 計算値：３１３．４２１２実測値：３１２．９９９１０実施例５９〜６２実施例１７の標題化合物に代えて適切な原料を使用する以外は実施例５８に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。５９．６−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −２−メチルメルカプトピリミジン−４−カルボン酸実施例１８の標題化合物から製造した。融点２３８〜２３９℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃ 計算値：Ｃ４０．３２；Ｈ３．１０；Ｎ１１．７６実測値：Ｃ４０．６４；Ｈ２．９４；Ｎ１１．３５ｍ／ｅ：Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃ 計算値：３５７．４３１２実測値：３５６．９８９２８６０．４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ） −２，６−ジメトキシピリミジン実施例１９の標題化合物から製造した。融点１６４〜１６５℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３２７．３８３１実測値：３２７．０３２９２６１．６−（（５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン実施例２５の標題化合物から製造した。融点１３０〜１３２℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂ 計算値：３２５．４１０８実測値：３２５．０５０９３６２．６−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオメチル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン実施例２６の標題化合物から製造した。融点２４６〜２４７℃。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ４２．１６；Ｈ３．５４；Ｎ１３．４１実測値：Ｃ４２．０８；Ｈ３．４７；Ｎ１３．０４ｍ／ｅ：Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３１３．３５６０実測値：３１３．０１８２０実施例６３２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−トリフルオロメチルピリジン製造例３２の標題化合物（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に室温でＤＭＦ５ｍｌに溶かした。トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で終夜攪拌した。さらにトリフェニルホスフィン６９ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応液をさらに１６０℃で３時間攪拌した。Kugelrohr蒸留によってＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔ₂Ｏ１００ｍｌに取り、分液ロートに入れ、Ｈ₂Ｏ１００ｍｌで４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。得られたものをフラッシュクロマトグラフィー（１００％Ｅｔ₂Ｏ）で精製して、本実施例の標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率２１％）。融点５６〜５７℃。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：Ｃ４６．４０；Ｈ３．６２；Ｎ７．７３実測値：Ｃ４６．１２；Ｈ３．３９；Ｎ７．４３ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂ 計算値：３６２．３９５１実測値：３６２．０３８１５実施例６４４−（（５−（２−エトキシ−１−エチル−２−オキソエチル）−４−メチル− ２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル水素化ナトリウム（１．５５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、６０％オイル分散品）をヘキサンで洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に懸濁させた。その懸濁液を氷浴で冷却して０℃とし、製造例３７の標題化合物（１１．９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液として５分間かけて加えた。その反応混合物を昇温させて室温とし、ヨウ化エチル（３．０９ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を注射器にて一定速度で加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その際、さらに別の水素化ナトリウム（６５０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を７５℃で１時間加熱してから、さらに別のヨウ化メチル（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃で１時間、室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を水（１５ｍｌ）で反応停止させ、次に水（７００ｍｌ）とジエチルエーテル（５００ｍｌ）との間で分配を行った。それらの層を分液し、エーテル層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。最初の水層をさらにジエチルエーテルで２回抽出した（各７００ｍｌ）。それらの有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下に溶媒除去を行った。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／Ｅｔ₂ Ｏとその次に１００％Ｅｔ₂Ｏ）によって本実施例の標題化合物を単離して、黄色油状物を得た。その油状物についてさらにフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏとその次に１００％Ｅｔ₂Ｏ）を行って、黄色油状物を得た。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ５４．８０；Ｈ５．６２；Ｎ７．１０実測値：Ｃ５４．８６；Ｈ５．２２；Ｎ６．８２製造例１２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル５０％ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）４１．４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍｌに懸濁させ、乾燥剤（硫酸ナトリウム）を加え、濾過によって固体を除去して調製したｍＣＰＢＡ溶液を、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（Aldrich，1001 West Saint Paul Avenue，Milwauke e，Wisconsin 53233 USA）２２．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍｌ溶液に滴下した。その混合物を３６時間攪拌した後、沈殿物を濾過によって除去し、濾液をエバポレーションした。残留物を酢酸エチルに溶かし、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌで１回）および重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌで２回）という順番で連続洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、エバポレーションした。残留物について、溶離液を酢酸エチル−ヘキサン（５：９５から１００：０）とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８．１ｇ（３３％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、４．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．２３〜７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。製造例２〜８２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステルに代えて適切な原料を使用する以外は製造例１に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。２．２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸１−オキシドメチルエステル２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸メチルエステル（製造については、Adge rら，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988，2785参照）から製造した。融点１２１〜１２３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：δ３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，２）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。３．２−ブロモ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル２−ブロモ−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（製造については、Baldwinら，Journal of Organic Chemistry，1978，43，2529参照）から製造した。融点１０７〜１０８℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）。４．２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（製造については、Baldwinら，Journal of Organic Chemistry，1978，43，2529参照）から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。５．２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（製造については、Morrisら，Journal of the Chemical Society，1963，1841参照）から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。６．２−クロロ−３−ピリジン酢酸１−オキシドエチルエステル後述の製造例１３の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８）、７．１０〜７．２０（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８）。７．４−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル後述の製造例４０の標題化合物から製造した。融点１２３〜１２５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５７（３Ｈ、ｓ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、７．２８〜７．４０（５Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．７２（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３（Ｍ⁺）、１８１、９１（ベース）。８．２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル製造例４１の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．２２（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、７．３５〜７．４２（５Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３、３２１（Ｍ⁺）、１９８、２００、９１（ベース）。製造例９６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸１−オキシド６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１４．８ｇ、０．０９３ｍｏｌ。製造については、Delarge，II．Farmaco-Ed.Sc.，1967，22，1069参照）のトリフルオロ酢酸（１１０ｍｌ）溶液に、３０％過酸化水素水溶液７５ｍｌを加えた。その混合物を６０℃に２時間加熱し、冷却して室温とし、氷水に注いだ。白色沈殿を濾過し、水で十分洗浄して本製造例の標題化合物１０．８ｇ（６７％）を得た。融点１６８〜１７０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，８）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。製造例１０〜１２６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸に代えて適切な原料を使用する以外は製造例９に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。１０．２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシド２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（Fluorochem Limited，Wesley St.，Old Glossop，Derbyshire SK13 9RY，United Kingdom）から製造した。融点９７〜９８℃。元素分析：Ｃ₆Ｈ₃ＣｌＦ₃ＮＯ計算値：Ｃ３６．４８；Ｈ１．５３；Ｎ７．０９実測値：Ｃ３６．１３；Ｈ１．３４；Ｎ６．８８ｍ／ｅ：Ｃ₆Ｈ₃ＣｌＦ₃ＮＯ計算値：１９７．５４５１実測値：１９６．９８３０６１１．２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシド２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（Fluorochem Limied，Wesley St.，Old Glossop，Derbyshire SK13 9RY， United Kingdom）から製造した。融点４４〜４６℃。１２．２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシド２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（Fluorochem Limited，Wesley St.，Old Glossop，Derbyshire SK13 9RY，United Kingdom）から製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０，２）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０，８）。製造例１３２−クロロ−３−ピリジン酢酸エチルエステル３−ピリジン酢酸エチルエステル１−オキシド（製造については、A.R.Katrit zky，J,Chem.Soc.，1956，2404参照）１．５６ｇ（８．６ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１５ｍｌの混合物を８０℃に３時間加熱した。冷却後、溶媒をエバポレーションし、残留物を氷水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを塩基性とした。有機層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせたものを硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションして油状物を得た。その油状物について酢酸エチル−ヘキサン（１：４から１：１）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。極性の低い方の異性体（Ｒｆ０．３、酢酸エチル−ヘキサン（３：７））を含有する分画を合わせ、エバポレーションを行うことで、本製造例の標題化合物５８４ｍｇ（５０％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１１〜７．２１（２Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．３１（１Ｈ、ｍ）。製造例１４４−クロロ−８−メトキシ−２−キノリンカルボン酸エチル製造例１３に記載の手順と同じ方法を用いて、４−ヒドロキシ−８−メトキシ −２−キノリンカルボン酸エチル（Bader，1001 West Saint Paul Avenue，Milw aukee，Wisconsin 53233 USA）から製造した。融点１３１〜１３２℃。ｍ／ｅ：Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃ 計算値：２６５．６９８５実測値：２６５．０５２４５製造例１５６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル製造例９の標題化合物（９．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍｌ）に入れて得られたスラリーを冷却して０℃とし、塩化水素ガスで飽和させた。３時間還流させた後、その混合物のエバポレーションを行った。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、エバポレーションを行って、本製造例の標題化合物４．２７ｇ（４１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。製造例１６４−クロロキナルジン酸メチル４−クロロキナルジン酸（後述の製造例２２の標題化合物）（１．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、室温にてＤＭＦ５０ｍｌに溶かした。その溶液を冷却して０℃とし、その時点でＮａＨ（６０％オイル分散品、４３４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。その反応混合物を０℃で５分間攪拌した後、ＣＨ₃Ｉ（０．６８ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。１時間後に氷浴を外し、その反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合物を、水５０ｍｌの入った分液ロートに注ぎ込んだ。次にそれをＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌにて３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒除去して、本製造例の標題化合物（１．６ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ８．３４〜８．２７（２Ｈ、多重線）、７．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９，７，１）、７．７８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９，７，１）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、４．０９（３Ｈ、ｓ）。製造例１７２−クロロキノリン−４−カルボン酸メチル４−クロロキナルジン酸に代えて４−カルボキシ−２−クロロキノリン（Bade r，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233 USA）を用いた以外は製造例１６に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９，７，１）、７．７８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９，７，１）、４．００（３Ｈ、ｓ）。製造例１８３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−トリフルオロメタンスルホニル −１，４−キノキサリン３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−１，４−キノキサリン（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、Aldrich，1001 West Saint Paul Avenue ，Milwaukee，Wisconsin 53233 USA）および４−ジメチルアミノピリジン（５２７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に室温で、ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍｌおよびトリエチルアミン１．２ｍｌ中で混合した。その反応混合物を冷却して− ７８℃とし、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７７ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。氷浴を取り外し、反応液を昇温させて０℃とし、その温度で終夜攪拌した。再度−７８℃に冷却し、さらに無水トリフルオロメタンスルホン酸０．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１．５時間攪拌した。その反応混合物をＨ₂Ｏ７５ｍｌに注ぎ、層を分液し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。得られた暗褐色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサン＝１：１）によって精製して、本製造例の標題化合物を黄色油状物として得た（８６２ｍｇ、収率５５％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，３）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，３）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、四重線、Ｊ＝７）、１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）。製造例１９５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、Aldr ich，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233 USA）を、不活性雰囲気下に室温で注意深くメタノール５０ｍｌおよび濃硫酸１５ｍｌに溶かした。その反応混合物を８３℃で５時間還流した。反応混合物を冷却して室温とした後、氷２００ｍｌの入ったビーカー中に注いだ。その水系混合物を固体ＮａＨＣＯ₃によって中和してｐＨ７とした。その液体を分液ロートに入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過後、溶媒除去して、本製造例の標題化合物（２．２ｇ、収率６７％）を褐色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）。製造例２０５−（ブロモメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル製造例１９の標題化合物（１．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、２．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に室温でＣＣｌ₄１２５ｍｌと混合した。その反応混合物を８７℃に４時間加熱した。追加のＮＢＳ５４０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル７５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えて、その反応混合物を８７℃でさらに１時間攪拌した。その反応混合を熱いままで濾過し、濾液の溶媒除去を行って、本製造例の標題化合物を褐色油状物として得た（８１１ｍｇ、収率２８％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）。製造例２１４−クロロキナルデヒド４−クロロキナルジン（１０ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ、Aldrich，1001 West S aint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233 USA）および二酸化セレン８．２６ｇ（７４．４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に室温で酢酸１０ｍｌおよびｔ −ブチルアルコール６６０ｍｌに溶かした。その反応混合物を１００℃に４時間加熱してから、冷却して室温とした。その反応液をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液ロートに入れ、重炭酸塩飽和溶液５００ｍｌで１回、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液５００ｍｌで１回、ＮＨ₄ＯＨ５００ｍｌで１回、１ＮＨＣｌ５００ｍｌで１回、重炭酸塩飽和溶液５００ｍｌで１回、そしてＨ₂Ｏ５０ｍｌで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。得られた反応物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン＝１：１）で精製して、本製造例の標題化合物を黄色油状物として得た（２．３ｇ、収率２４％）。製造例２２４−クロロキナルジン酸ＮａＯＨ（３．６７ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ水溶液に、不活性雰囲気下でＡｇＮＯ₃（７．８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ水溶液を加えて、酸化銀を調製し、褐色の半固体を得た。それを氷冷し、製造例２１の標題化合物（４．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液を加えた。２分後に氷浴を取り除き、その反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、熱水５０ｍｌで３回洗浄した。濾液を冷却して室温とし、分液ロートに入れた。ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌで３回抽出後、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過後、溶媒除去して固体を得た。それを２ＮＨＣｌ５０ｍｌに取り、５０℃に２時間加熱した。塩を濾去し、濾液をＣＨ₂ Ｃｌ₂１００ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ₄で乾燥した。そのＨＣｌ加熱/ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出をさらに２回繰り返した。溶媒を除去し、最終的に本製造例の標題化合物を白色固体として得た（２．０４ｇ、収率４３％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１）、７．９２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９，７，１）、７．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９，７，１）、７．２６（１Ｈ、ｓ）。製造例２３２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシド５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾール（K,Fleishmann，K.H.Scheunemann，H.U.Schorlemmer，G.Dick neite，J.Blumbach，G.F.Fischer，W.Durckheimer，and H.H.Sedlacek，Arzneim -Forsch./Drug Res.，1989，39(II)，743）４．７３ｇ（０．０２２ｍｏｌ）、製造例１の標題化合物４．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム５．４０ｇ（０．０３９ｍｏｌ）およびアセトン１００ｍｌの混合物を加熱還流させた。少量のサンプルを定期的に取ってＴＬＣによって原料のクロロピリジンの消費を分析した。３時間後、その混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機層を分液し、別の水で２回洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、エバポレーションおよび残留物のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）による精製によって、本製造例の標題化合物７．４０ｇ（９７％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．６７（２Ｈ、ｓ）、４．０８〜４．１９（４Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。製造例２４〜３６製造例１の標題化合物に代えて適切な原料を使用する以外は製造例２３に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。２４．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−４−ピリジンカルボン酸メチルエステル１−オキシド製造例２の標題化合物から製造した。融点１１２〜１１４℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，２）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。２５．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）− ４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−５−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシド製造例３の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．１９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）。２６．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１− オキシド製造例４の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。２７．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル１−オキシド製造例５の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）。２８．４−メチル−２−（２−ピリジニルチオ）−５−チアゾール酢酸エチルエステル１−オキシド２−ブロモピリジン−１−オキシド（製造については、Shawら，J.Org.Chem. ，1950，72，4362参照）から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、６．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，１）、６．９６〜７．０８（１Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。２９．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−３−ピリジン酢酸エチルエステル１−オキシド製造例６の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１６〜１．２０（６Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、４．０３〜４．１３（４Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．３１（２Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）。３０．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−３−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシド製造例１０の標題化合物から製造した。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂Ｆ₃ 計算値：Ｃ４４．４４；Ｈ３．４６；Ｎ７．４０実測値：Ｃ４４．４９；Ｈ３．２８；Ｎ７．５１３１．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−４−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシド製造例１１の標題化合物から製造した。融点９７〜９９℃。３２．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−６−トリフルオロメチルピリジン−１−オキシド製造例１２の標題化合物から製造した。融点９４〜９６℃。３３．６−（（５−（エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−２−ピリジンカルボン酸１−オキシドエチルエステル製造例１５の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）、７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，２）。３４．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオメチル）−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル後述の製造例３９の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．７１（２Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、７．３５〜７．４３（６Ｈ、ｍ）、８．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、９．１５（１Ｈ、ｓ）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ⁺＋１）。３５．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル上記の製造例８の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）、７．３０〜７．３７（５Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８（Ｍ⁺）、４２２、１２８、９１。３６．２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２− チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル後述の製造例４２の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、６．９６〜７．４１（８Ｈ、ｍ）。製造例３７４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸Ａ．３−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（１７１．１ｇ、１．５７ｍｏｌ、Aldric h）を氷冷（０℃）硫酸（３２５ｍｌ）に徐々に（１０分間かけて）加えた。添加が終了した後、氷浴を取り外し、硝酸カリウム（３０１ｇ）を少量ずつ１０分間で加えた。加え終わった後、その反応混合物を９８℃で４時間加熱し、砕いた氷（１０００ｍｌ）に注いだ。固体沈殿を濾去し、濾液について０℃に冷却しながら濃ＮａＯＨを滴下してｐＨを６に調節したところ、黄色固体が沈殿したのでそれを濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／（ＣＨ₃）₂ＣＯ（８００ｍｌ）中に懸濁させ、加熱後、濾過した。ＥｔＯＡｃ／（ＣＨ₃）₂ＣＯの３００ｍｌでトリチュレーションを２回繰り返した。濾液を減圧下にエバポレーションして、黄色固体を得た。その固体をアセトンから再結晶させてパートＡの標題化合物４７．８ｇを得た。融点１３５〜１３７℃。最初の濾過で得られた水層濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌで２回）で抽出し、合わせて、ＭｇＳＯ₄ で乾燥することによって、さらに追加のものが得られた。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、残留物を再結晶からの濾液と合わせ、次に上記のように５０％ＥｔＯＡｃ／（ＣＨ₃）₂ＣＯでトリチュレーションした。再結晶により、パートＡの標題化合物２９．８ｇが得られた（融点１３５〜１３８℃）。第２回目の再結晶からの濾液からは、室温での終夜放置後に標題化合物１７．９６ｇが追加で得られた（融点１３５〜１３７℃）。Ｂ．４−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド硫酸（１７５ｍｌ）が入ったフラスコを冷却し（ＮａＣｌ／氷）、それに重クロム酸ナトリウム（１３８．６ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。本製造例のパートＡの標題化合物（４７．８１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を硫酸の入った冷却（０℃）フラスコに加えることで、パートＡの標題化合物の硫酸（１７５ｍｌ）溶液を調製した。その溶液を、冷却した重クロム酸塩／Ｈ₂ＳＯ₄懸濁液に、温度を２０〜３０℃に維持しながら４５分間かけて滴下した。滴下が終了してから３０分間にわたって温度を２０℃に維持し、次に３時間にわたって４５〜５０℃ とした。その反応混合物を冷却して室温とし、氷１５００ｍｌに注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水、エタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄した。その濾液を８０％ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。残留物を最初の濾過ケーキと合わせ、３０％水酸化アンモニウム（水溶液、４８０ｍｌ）に溶かし、濾過した。濾過ケーキをさらに３０％水酸化アンモニウム、次に水で洗浄した。濾液を冷却し、２０％塩酸水で酸性とし、冷蔵庫で終夜冷却した。ベージュ色の沈殿を濾過し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。その固体を乾燥して、パートＢの標題化合物６０．２９ｇを得た。その濾液を８０％ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、追加の標題化合物２３．１ｇを得た。融点１７５〜１７９℃。Ｃ．４−クロロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド塩化アセチル（２５０ｍｌ）を０℃に冷却し、本製造例のパートＢの標題化合物（６０．２９ｇ、３２７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。加え終わった後、氷浴を外し、反応混合物を７０℃に２．５時間加熱した。その反応混合物を冷却して室温とし、塩化アセチルを減圧下に除去した。残留物をトルエン（２００ｍｌ）に溶かし、トルエンを減圧下に除去して、塩化アセチルを共沸にて除いた。残留物について再度トルエンで共沸を行い、メタノール（１００ｍｌ）中にスラリーで流し込み、濾過した。濾過ケーキをメタノール４０ｍｌと次にトルエン５０ｍｌで洗浄して、白色固体の４−クロロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド２５．２ｇを得た。融点１８１〜１８２℃。濾液を真空下に濃縮し、残留物について５％メタノール／トルエンを用いてトリチュレーションを行い、濾過し、固体濾過ケーキをＮａＯＨ水に溶かし、２０％ＨＣｌで酸性とし、濾過し、水で洗浄して、真空乾燥後に追加の４−クロロ−３−ピリジンカルボン酸Ｎ−オキシド２６ｇを得た。融点１７９〜１８０℃。Ｄ．４−クロロ−３−ピリジンカルボン酸２−トリメチルシリルエチルＮ−オキシド本製造例のパートＣの標題化合物（５１．２９ｇ、２９５．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４６．０ｍｌ、５６８．７ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（５１．３ｍｌ、３５７．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１６００ｍｌ）に溶かした。その反応混合物を冷却して０℃とし、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６７．２ｇ、３２５．７ｍｍｏ１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を、滴下ロートから急速に１０分間で滴下した。滴下ロートをＤＭＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、その反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して約１００〜２００ｍｌとした。その残留液についてフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／４７．５％Ｅｔ₂Ｏ／４７．５％ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って泡状固体を得た。その固体について、５０％エーテル／ヘキサンで再結晶を行って、パートＤの標題化合物２６．１９ｇを得た。２回目および３回目の取得物を集めた後、総収量は４９．３５ｇ（６１％）であった。融点７４〜７５℃。Ｅ．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸２−トリメチルシリルＮ−オキシド本製造例のパートＤの標題化合物（４９．３５ｇ、１８０．２５ｍｍｏｌ）をアセトン（２０００ｍｌ）に溶かし、５−（２−エトキシカルボニルエチル）− ２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾール（製造例２３参照、４３．０９ｇ、１９８．３ｍｍｏｌ）を加えた。細かく粉砕したＫ₂ＣＯ₃（２７．４１ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに別のＫ₂ＣＯ₃（１４．０ｇ）および５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾール（８．０ｇ）を加え、その反応混合物を７０℃に５時間加熱した。その反応混合物を冷却し、室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液から減圧下に溶媒を除去し、残留物についてＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（８００ｍｌ）と９０％ジエチルエーテル／ＴＨＦ（９００ｍｌ）との間で分配を行った。分液を行い、有機層をＮａＣｌ水溶液（８００ｍｌ）で洗浄した。水層を９０％Ｅｔ₂Ｏ／ＴＨＦ（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過後、溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。その油状物についてフラッシュクロマトグラフィー精製を行い（５％ＭｅＯＨ／４７．５％Ｅｔ₂Ｏ／４７．５％ＣＨ₂Ｃｌ₂）、次に３０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏで精製を行って、パートＥの標題化合物６７．６３ｇを褐色油状物として得た。Ｆ．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸２−トリメチルシリルエチル本製造例のパートＥの標題化合物（６７．６３ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（２０００ｍｌ）に溶かした。その反応混合物に三塩化リン（２．０ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、７５．７ｍｌ、１５１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物の半分をＮａＨＣＯ₃水（８００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分液した。その有機層をＮａＣｌ水（８００ｍｌ）で洗浄し、水層は再度ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）で抽出した。反応混合物の残りの半分は同様な形で反応終了させ、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して、溶媒を減圧下に除去してパートＦの標題化合物５７．２３ｇを褐色油状物として得た。Ｇ．４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−３−ピリジンカルボン酸本製造例のパートＦの標題化合物（５０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）に溶かし、２０分かけてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１３８ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。その反応混合物をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）で反応停止させ、減圧下に濃縮した。残留物について、０．５ＮＮａＯＨ（３００ｍｌ）とＥｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）との間で分配を行い、分液した。水層を別のＥｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）で洗浄し、酸性化してｐＨ１とした。ベージュ色の沈殿が生成し、それを濾過し、冷Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。水層を７５％Ｅｔ₂Ｏ／ＴＨＦで抽出し（３００ｍｌで３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して、溶媒を減圧下に除去した。残留物を濾過ケーキと合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（２％トリエチルアミン／１０％ＭｅＯＨ／８８％ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って、本製造例の標題化合物１１．９ｇを褐色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．００（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：Ｃ４９．６９；Ｈ４．１７；Ｎ８．２８実測値：Ｃ４９．４７；Ｈ４．０２；Ｎ８．０６ｍ／ｅ：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 計算値：３３８．４０６７実測値：３３８．０４５３１製造例３８２−クロロ−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（Aldrich，1001 West Saint Paul Aven ue，Milwaukee Wisconsin，53233 USA）２．０ｇをメタノール（２００ｍｌ）に入れたスラリーに、濃塩酸水２滴を加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行って生成物１．５ｇ（７１％）を白色固体として得た。融点９０〜９２℃。製造例３９４−クロロメチル−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル塩酸塩製造例７の標題化合物（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。その反応混合物を冷却して０℃とし、水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ₃で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、ＨＣｌガスで処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、本製造例の標題化合物１．４ｇを得た。融点１４９〜１５１℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ５．２７（２Ｈ、ｓ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、７．３２〜７．３９（５Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、８．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、９．２８（１Ｈ、ｓ）。製造例４０４−メチル−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル４−メチル−３−ピリジンカルボン酸（製造については、Schmitzら，Arch．P harm.（Weinheim），1975，308，433参照；３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．６０ｍ１、０．０５５ｍｏｌ）中でスラリー化した。その反応混合物を臭化ベンジル（３．２ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を氷水５００ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍｌで３回）。その有機層を合わせ、水で洗浄し（１００ｍｌで２回）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、橙色油状物４．３ｇを得た。その油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、本製造例の標題化合物２．４ｇを油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５８（３Ｈ、ｓ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、７．３１〜７．４５（５Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、９．０９（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７（Ｍ⁺）。製造例４１〜４２４−メチル−３−ピリジンカルボン酸に代えて適切な原料を使用する以外は製造例４０に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を製造した。４１．２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル２−ブロモ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸（Baldwinら，Journal of Organic Chemistry，1978，43，2529）から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．２６（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、７．３５〜７．４４（５Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。４２．６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸１−オキシドベンジルエステル上記の製造例９の標題化合物から製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ５．４１（２Ｈ、ｓ）、７．０９〜７．５２（８Ｈ、ｍ）。製造例４３２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル製造例２３の標題化合物に代えて製造例３５の標題化合物を使用した以外、前記の実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、７．３４〜７．４６（５Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２（Ｍ⁺）、２１７、１４４、９１。製造例４４２−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸ベンジルエステル製造例２３の標題化合物に代えて製造例３６の標題化合物を使用した以外、前記の実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順を用いて、本製造例の標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．８６（８Ｈ、ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 277/62 9283−4ＣＣ０７Ｄ 277/62 417/12 ２１５ 7602−4Ｃ 417/12 ２１５２１７ 7602−4Ｃ２１７２３７ 7602−4Ｃ２３７２３９ 7602−4Ｃ２３９２４１ 7602−4Ｃ２４１３３３ 7602−4Ｃ３３３ (72)発明者パリク，ビノツド・デイアメリカ合衆国、コネチカツト・06355、ミステイツク、トツプセイル・レーン・38

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ¹はＨまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり；Ｒ²はＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は別個のものであって独立にＨまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって５員または６員の炭素環を形成しており；ｎは０、１または２であり； Hetは下記の基のいずれかでありＲ⁵はＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルチオ基、−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、アミノ基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または−（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、アミノ基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または−（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁸はＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；ｐは０、１または２であり；ｎがゼロでＲ³およびＲ⁴がＨの場合、Hetはではなく；さらにHetがまたはの場合、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ塩素、フッ素および臭素のいずれでもない。］２．Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれＨであり；Ｒ²がＨ、メチル基またはエチル基であり；ｎがゼロであり；Hetがであり；Ｒ⁵がＨ、−ＣＯ₂Ｒ⁸、メチル基、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基である請求項１に記載の化合物。３． Hetがまたはであり；Ｒ⁵が−ＣＯ₂Ｒ⁸であり；Ｒ⁶がＨ、メチル基またはメトキシ基である請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁸がＨである請求項３に記載の化合物。５．当該化合物が４−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−８−メトキシキノリン−２−カルボン酸である請求項４に記載の化合物。６．当該化合物が２−（（５−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル− ２−チアゾリル）チオ）−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸である請求項４に記載の化合物。７．Ｒ⁸がエチル基である請求項３に記載の化合物。８．当該化合物が２−（（５−カルボキシメチル−４−メチル−２−チアゾリル）チオ）−６−ピリジンカルボン酸エチルエステルである請求項７に記載の化合物。９．ｎが１であり；Hetがであり；Ｒ⁵が−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＯＨまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である請求項１に記載の化合物。１０．下記式（ＩＩＩ）の化合物。［式中、Ｒ¹はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり；Ｒ²はＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は別個のものであって独立にＨまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって５員または６員の炭素環を形成しており；ｎは０、１または２であり； Hetは下記の基のいずれかでありＲ⁵は独立にＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルチオ基、−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、アミノ基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または−（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立にＨ、メチル基、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、塩素、フッ素、臭素、ニトロ基、水酸基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、メルカプト基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ基、アミノ基、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基または−（Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁸はＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基であり；ｐは０、１または２であり；ｎがゼロでＲ³およびＲ⁴がＨの場合、Hetはではない。］１１．哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬組成物を投与することを含んでなる哺乳動物におけるウィルス感染の治療方法。１２．有効量の請求項１に記載の化合物ならびに医薬的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる、ウィルス感染に冒された哺乳動物で使用される医薬組成物。