HUT71128A - Antiviral thiazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Description

A találmány az orvos tudomány területén hasznosítható uj vegyületekre vonatkozik. Közelebbről meghatározva a találmány tárgyát emlősök - különösen az ember - vírusos fertőzőbetegségeinek kezelésére alkalmas uj vegyületek képezik. A vírusfertőzések kezelésére használható találmány szerinti uj vegyületek /1/ általános képletű tiazolszármazékok, ahol Hét, n, R¹, R², R^ és r4 az alábbiakban megadott jelentésű.

Az antibiotikus terápia területén elért eredmények ellenére kevés előrehaladás történt a széles spektrumú vírusölő szerek kifejlesztése terén. Történetileg a vírusellenes szerek legfőbb problémáját a toxikus mellékhatások jelentették. Az is kitűnt, hogy a legismertebb vírusölő szerek a különböző immunológiai paramétereket, mint a limfociták funkcióját gátlólag szabályozzák /down-regulation/. Ezért továbbra is fennáll az igény vírusfertőzésekkel szemben széles hatásspektrumu, uj biztonságos gyógyszerek iránt.

Az aktivált citotoxikus T-limfociták a vírussal fertőzött sejtek elpusztításában fontos szerepet töltenek be. Ezért a citotoxikus T-sejtek működésének közvetlen vagy közvetett fokozására képes szerek fokozzák a virusfertőzött sejtek pusztulását és csökkentik a fertőzés súlyosságát és időtartamát. Ezenfelül az ilyen vegyületek virus vakcinák adjuvánsaként szolgálhatnak. Mivel a legtöbb vírusfertőzés a citotoxikus T-sejtek aktiválása utján közömbösíthető, a citotoxikus T-sejtfunkciót fokozó szerek széles spektrumú vírusellenes aktivitás-

- 3 sál rendelkeznek.

Ezek a vírusfertőzés kezelésére alkalmas uj szerek az ismert tiprotimod gyógyszerrel rokon vegyületek. A tiprotimodot a 4,762,848 és 4,963,577 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben ismertették és leírták a /11/ képletű tiprotimod fertőzőbetegségekkel szembeni terápiás hatékonyságát, amelyet káros, toxikus mellékhatások nélkül fejt ki /Schorlemmer és munkatársai, 4,963,577 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/.

Találmányunk az /1/ általános képletű vegyületekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyekben r! 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

p

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent;

R-5 és R^ különállásuk esetén hidrogénatomot vagy

1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy egymással összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

• ·

H-atomot, -CH^, -CF^, -CHF₂, -Cr^F csoportot,

Cl-, F-, Br-atomot, -NO₂, -OH, alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-csoporot^ amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent;

r6 és R^ egymástól függetlenül H-atomot, -CH^,

-CF3, -CHgF, -CHF₂ csoportot, Cl-, F-, Br-atomot, -N0_p, -OH, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent;

jelentése H-atom, 1-4 szépátomos alkil-, szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és r3 és R^ H-atomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot; és azzal a további kikötéssel, hogy ha Hét jelentése /2/ vagy /4/

6 általános képletű csoport, R és R mindketten nem jelentenek Cl-, F- vagy Br-atomot.

A találmány szerint előnyben részesítjük azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, ahol

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /5/, /6/ vagy /13/ ·· ··

általános képletű csoport;

fp, és R? mindegyike H-atomot;

R² H-atomot, metil- vagy etilcsoportot jelent;

n értéke zérus;

R^ H-atomot, -CC^R® általános képletű csoportot, o

metilcsoportot, -CH₂CO₂R általános képletű csoportot, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, metoxivagy trifluor-metil-csoportot jelent; és

R¹, r6 és r8 jelentése a fenti.

Ξ csoporton belül előnyösek azok a vegyületek, ahol

Hét jelentése /1/ vagy /5/ általános képletű csoport;

8 z

-COgR általános kepletü csoportot;

r

R H-atomot, metil- vagy metoxicsoportot jelent;

és

R^·, R², R^, R⁴, R? és n a fentebb megadott jelentésű.

A találmány szerint legelőnyösebbek a következő /1/ általános képletű vegyületek: 4-/^_/5-karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-8-metoxi-kinolin-2-karbonsav; 2-/~£ 5-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil-tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav; és 2-_</“/5-karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-6-piridinkarbonsav-etil-észter.

Előnyösek azok a találmány szerinti /1/ általános ···

vegyületek, ahol

Hét jelentése /1/, /2/ vagy /13/ általános képletű csoport;

-C0₂r8 általános képletű csoportot, -OH vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;

n értéke 1; és

R¹, R², R-\ R⁴ és R^ jelentése a fenti.

A találmány szerint a /111/ általános képletű vegyületek N-oxidjait is előállítjuk, ahol

R¹ H-atomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

R H-atomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot;

R^ és R⁴ különállásuk esetén egymástól függetlenül H-atomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklusos gyűrűt alkotnak;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /15/, /16/, /17/, /18/, /19/, /20/, /21/, /22/, /23/, /24/, /25/, /26/ vagy /27/ általános képletű csoport;

R⁵ H-atomot, -CH^, -CF^, -CHF₂, -CH₂F, -N0₂, -OH, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénQ atomos alkil/-tio-csoportot, /CH₂/pC0₂R általános képletű csoportot, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos dialkil/<

·· »··· ·· ·· · • ·· ··· ·· • ·· · ··· ·· · • · · · · · ···· ··· ·« ·· ···

- 7 -amino-csoportot, F-, Cl- vagy Br-atomot j elent;

Z* r-j

R° és R egymástól függetlenül H-atomot, -CH^, -CF^, -CHgF, -CHB₂ csoportot, Cl-, F-, Br-atomot, -N0₂, -OH, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/—tio—, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot;

o

R H-atomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a feltétellel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R^ jelentése H-atom, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot.

A találmány szerint továbbá eljárást dolgoztunk ki emlősök vírusos fertőzéseinek kezelésére, mely szerint a rászoruló emlősnek az /1/ általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.

A találmány szerint vírusfertőzésben szenvedő emlősök számára gyógyszer-készítményt is előállítottunk, amely hatásos mennyiségű /1/ általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.

A találmány szerinti vegyületek könnyen előállít• · · · · · · • ··· ·· ·· · • · · · · •· ··· ·· ·· · · p Q hatók. Ha R és R egyaránt hidrogénatomot jelentenek, és igy az /1/ általános képletű vegyületnek két szabad karboxilcso- portja van, az /1/ általános képletű vegyületet, ahol R és p

R hidrogénatomot jelent /disav/, úgy állítjuk elő, hogy az p o /1/ általános képletű vegyületet, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, ismert körülmények között vizes lúgos hidrolízisnek vetjük alá. Az /1/ általános képletű vegyületet, ahol R és R egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent /diészter/, viz és alkohol, mint metanol, etanol vagy propanol elegyében oldjuk és lehűtjük mintegy -20° és 10°C közötti hőmérsékletre. A reakciókeveréket fölös mennyiségű vizes bázissal kezeljük és mintegy 1/2 - 24 órán át keverjük. E reakcióban vizes bázisként például kálium-karbonát, nátrium- és kálium-hidroxid használható. Előnyös reakciókörülmények között a diésztert nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk metanolból és vízből álló oldószer-rendszerben, mintegy O°G-on. A reakció lezajlása után az /1/ általános képletű dikarbonsavat, ahol p p

R és R egyaránt hidrogénatomot jelent, jól ismert eljárásokkal izoláljuk.

p

Az /1/ általános képletű vegyületek, ahol R és p

R mindketten hidrogénatomot jelentenek /disav/, úgy is előállíthatok, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol p p z

R hidrogénatomot és R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szén·« *»· ·· ·«· • · · ·«··« • ··« ··· ··· • · · · · · ·♦··♦·· · · · ··· atomos cikloalkilcsoportot jelent - , vagy egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 z 8z szénatomos cikloalkilcsoportot és R hidrogénatomot jelent a fentebb leirt vizes-lúgos reakciókörülmények között hidrolizálunk. Előnyös lúgos hidroxid a nátrium-hidroxid és előnyös oldószer-rendszer a metanol/viz elegy, bár a szakember előtt nyolvánvaló módon egyéb szubsztrátumokhoz más bázisok és/vagy alkoholos oldószerek is elfogadhatók.

A találmány körébe tartoznak azok az /1/ általános képletű vegyületek is, ahol R jelentése hidrogénatom és R⁷ sem karbonsavat, sem karbonsav-észtert nem jelent; ilyen esetben a találmány szerinti /1/ általános képletű monokarbonsavak jönnek létre, amelyeket a fent leirt vizes-lúgos hidrolízis reakciókörülményei között állítunk elő. Előnyös bázis a NaOH és előnyös oldószer-rendszer a metanol/viz elegy.

A találmány szerinti /1/ általános képletű monoészter vegyületek - ahol

R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot és

Q

R hidrogénatomot jelent előállítása céljából egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol

1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot és

Q

R benzilcsoportot jelent savas hidrolízisnek vetjük alá. Jellemzően egy /1/ általános ·· «11« ·₄ » ··· ·«·«· • ··· ♦·· ·· · * · · · · « ······· ·· ·« a·» képletű vegyületet - ahol

R 1-4 szenatomos alkil- vagy 3-7 szenatomos cikloalkilcsoportot és o

R benzilcsoportot jelent hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal reagáltatunk alkalmas oldószerben, mint ecetsavban, propionsavban vagy hasonlóban. A reakcióelegyet általában mintegy 30° - 80°C-on melegítjük; előnyös a mintegy 40° - 50°C hőmérséklet. A reakció körülbelül 2 óra alatt teljesen lezajlik, de a reakcióidő 15 perc és 8 óra között változhat. Amikor a reakció végbement, az /1/ általános képletű monoészter terméket a szerves kémiában szokásos eljárásokkal izoláljuk.

A találmány szerinti /1/ általános képletű monoészterek - ahol

R 1-4 szenatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot és

O

R hidrogénatomot jelent úgy is előállíthatok, hogy egy /IV/ általános képletű vegyületből - ahol

R¹, R², R^, R^ és Hét jelentése megadott és

Q

R szilil-védőcsoportot vagy szilil-etil-védőcsoportot jelent a szerves kémiában ismert standard körülmények között a szililcsoportot eltávolítjuk. Észterek megvédésére használható szililcsoport például a triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, ·· »·«· *« ·4 • · · · V « · • «·« **· '* • · · « «»»··«· « _β 99

- 11 dimetil-fenil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trimetil-szilil-etil-, trietil-szilil-etil-, terc-butil-dimetil-szilil- etil-, terc-butil-difenil-szilil-etil-, dimetil-fenil-szilil-etil-, dietil-fenil-szilil-etilcsoport és hasonlók. így egy fentebb meghatározott /IV/ általános képletű vegyületet fluoridforrással reagáltatunk közömbös oldószerben, 0°-70°C hőmérsékleten. A reakcióhoz alkalmas fluoridion-forrás a cézium-fluorid és a tetraszubsztituált ammónium-fluoridok. Hozzáférhetősége és könnyű kezelhetősége miatt különösen előnyös fluoridforrás a tetra-n-butil-ammónium-fluorid. A reakcióban használható alkalmas közömbös oldószerek például a klórozott oldószerek, mint metilén-klorid és kloroform; éter oldószerek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril és hasonlók. Közülük előnyben részesítjük a tetrahidrofuránt. A reakciót általában szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hajtjuk végre. A reakcióidő változhat a szubsztrátum reakciókészségétől és a fluoridforrástól függően, de a reakció 15 perc - 1 óra alatt általában végbemegy. Néha a reakció csak 24 óra alatt zajlik le. A reakcióban képződött karbonsav-monoésztereket a szerves kémia standard eljárásai segítségével izoláljuk.

A találmány szerinti /1/ általános képletű észterek és diészterek úgy is hidrolizálhatók, hogy egy /1/ általános kepletü vegyületet - ahol • ··· ··*· «·· • ·· *4 « • · · · · ··· ·· * • · · · · ·♦ ·· #»·

- 12 R és R egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent és p értéke zérus lúgos körülmények között közömbös oldószer/ek/ben reagáltatjuk. Az /1/ általános képletű diészter vegyületet jellemzően közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk és vizet adunk az oldathoz. E reakcióhoz alkalmas közömbös oldószerek például az éterek, mint dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán és mások, alkoholok, mint metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol és hasonlók. Az oldatot lassan 1 ekvivalens alkalmas bázissal, mint kálium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy hasonlóval kezeljük. Ha a bázis szemcsés formájú, célszerűen porrá őröljük. A reakcióelegyet általában szobahőmérsékleten, 4-24 órán át keverjük, de néha a reakcióelegyet 50°C-ra kell felmelegiteni. Az /1/ általános képletű monoészter vegyületet, ahol R H-atomot és p

R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, a szokásos gyakorlatnak megfelelően izoláljuk.

A találmány szerinti /1/ általános képletű észter és diészter vegyületek standard tio-alkilezés és arilezés utján könnyen előállíthatok. Jellemzően a Het-/CH2/_n-X általános képletű heterociklusos vegyületet - ahol

Hét és n jelentése a fenti;

X halogénatomot, mint klór-, bróm- vagy jód-

• · ·

- 13 atomot jelent; és r8 jelentése - ha R^ COgR® általános képletű csoportot jelent - 1-4 szénatomos alkil- vagy

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport - egy /V/ általános képletű tiazolszármazékkal - ahol R , R^ és R jelentése a fenti és R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent - és alkalmas bázissal reagáltatjuk közömbös oldószerben, 8-24 órán át, mintegy 40°C és a használt oldószer visszafolyatási hó'mérséklete között. A reakcióhoz alkalmas bázis például a kálium-karbonát, nátrium-karbonát és nátrium-hidroxid. Bló'nyben részesítjük a kálium-karbonátot. A reakcióhoz alkalmas közömbös oldószer például az aceton, THF, CHCl^, DMF, CHgClg, DIvISO és dioxán. Előnyben részesítjük az acetont. Az /1/ általános képletű észter és diészter vegyületeket a szerves kémia ismert eljárásaival izoláljuk.

A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyü2 8 letek - ahol R és R egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent - , és az /1/ általános képletű vegyületeket - ahol o

R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent és nem jelent /CHg/pCOgRS általános képletű csoportot a /111/ általános képletű N-oxid vegyületek redukálása utján • · · r

• · · «···· • ··* · · · ·« · • · · · · · ······· · · , <

- 14 állítjuk elő. A /111/ általános képletű N-oxid vegyületeket lényegében a fentebb leírtak szerint állítjuk elő. így a Het-ZCKg/^-X általános képletű vegyület N-oxidját - ahol n és X jelentése a fenti és

Hét piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolinil-, izokinolinil-, cinnolinil-, tiazolil-, benzo-tiazolil-, kinoxalinil- vagy kinazolinilcsoportot jelent és a Hét csoportot a fentebb leírtak szerint R^, R^ és R? általános képletű csoport szubsztituálja egy fentebb meghatározott /V/ általános képletű tiazolszármazékkal és alkalmas bázissal reagáltatjuk közömbös oldószerben, 8-24 órán át, mintegy 40°C és a használt oldószer visszafolyatási hőmérséklete között. E reakcióhoz alkalmas bázis például a kálium-karbonát, nátrium-karbonát és nátrium-hidroxid. Előnyös bázis a kálium-karbonát. E reakcióhoz alkalmas közömbös oldószer például az aceton, THE, CHCl^, DMF, DMSO, CHgClg és dioxán. Előnyös oldószer az aceton. Az N-oxiddal kapcsolt reakcióterméket a szerves kémia standard eljárásaival izoláljuk.

A találmány szerinti /111/ általános képletű N-oxid vegyületeket - a fentiek értelmében - redukáljuk és igy egyszerű módon a találmány szerinti /1/ általános képletű diészter és monoészter vegyületekhez jutunk. így a találmány szerinti /111/ általános képletű N-oxid vegyületeket alkalmas közömbös oldószerben oldjuk és lehűtjük -20° és 5°C közötti hőmérsékletre.

• 1

- 15 E reakcióhoz előnyben részesítjük a 0°C hőmérsékletet. Alkalmas redukálószert, mint foszfor-trikloridot vagy trifenil-foszfint megfelelő közömbös oldószerben oldunk és hozzáadjuk az N-oxidszármazékot tartalmazó oldathoz. A hozzáadást óvatosan hajtjuk végre, a reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 5°C alatt tartva. A reakcióelegyet 10 perc és 2 óra közötti időtartamon át 0°C-on, és mintegy 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az /1/ általános képletű diészter és monoészter vegyületeket a szerves kémia standard eljárásai szerint izoláljuk.

A fentebb meghatározott /V/ általános képletű tiazolszármazékokat jól ismert eljárásokkal, vagy Fleischmann és munkatársai szerint /Arzneim. Forsch./Drug Rés. 39/11/. 743, /1989// állítjuk elő.

A Het-ZCHg/^-X általános képletű vegyület N-oxidját - ahol n és X jelentése a fenti,

Hét nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, mint piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolinil-, izokinolinil-, cinnolinil-, tiazolil-, benzo-tiazolil-, kinoxalinil- vagy kinazolinilcsoport, és a Hét csoportot a fentiek szerint az R , R° és R szubsztituens helyettesíti könnyen előállíthatok a megfelelő heterociklusos származék oxidációja utján. így a fentebb meghatározott Het-/CH2/_n-X ·· ···« ·· ·«· ··· «···· • · · · ··· · ·· • · · · · · ······· · · · ··,φ általános képletű, szabad nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületeket alkalmas közömbös oldószerben oldjuk és oxidálószerrel, mint meta-klór-perbenzoesavval vagy hidrogén-peroxiddal kezeljük. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de néha a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérséklet alatt, mint 0°C-on kell tartani. Az oxidálószert szilárd vagy folyékony formában adjuk a reakcióelegyhez, vagy közömbös oldószerben oldva alkalmazzuk. Ξ reakcióhoz alkalmas közömbös oldószer például a diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid vagy trifluor-ecetsav.

A /IV/ általános képletű vegyületeket, ahol R ,

3 4

R , R , R , n és Hét jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy Het-/CH£/_n-X általános képletű vegyületet - ahol

X, n és Hét jelentése a fenti és

Q

R hidrogénatomot jelent jó távozó csoportot tartalmazó szililvegyülettel, vagy szilil-etanol-származékkal reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben vagy oldószer-rendszerben hajtjuk végre szerves bázis jelenlétében, mintegy 0° - 80°C hőmérsékleten. Jó távozó csoportot tartalmazó alkalmas szililvegyület például a dimetil-fenil-szilil-klorid, terc-butil-dimetil-szilil-klorid, terc-butil-difenil-szilil-klorid és hasonlók. Alkalmas szilil-etanol-származék például a trimetil-szilil-etanol, trietil-szilil-etanol, terc-butil-dimetil-szilil-etanol és hasonlók. Ξ reakcióhoz használható közömbös oldószerek közé tartozik az • · ·

- 17 acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, éter oldószerek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók. E reakcióhoz különösen előnyös oldószer-rendszer az acetonitril és Ν,Ν-dimetil-formamid. Alkalmas szerves bázis például a piridin, trimetil-amin, triizopropil-amin, piperidin és hasonlók. Előnyben részesítjük a piridint. Ha a reakcióhoz szilil-etanol-származékot alkalmazunk, a karboxilcsoport aktiválása céljából néha aktiváló csoportot, mint 1,3-diciklohexil-karbodiimidet kell használni. A reagenseket szokás szerint 0°C-on elegyítjük egymással és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük fel. Az elegyet szobahőmérsékleten, legfeljebb 24 órán át keverjük, de a reakció általában 1-16 órai keverés után lezajlik. Az olyan Het-/CH₂/_n-X általános p képletű vegyületet, amelyben az R szubsztituens védett csoportot jelent, a szerves kémiában használatos technüákkal izoláljuk. A Het-ZCKg/^-X általános képletű vegyületet azután a fentiek szerint kapcsolva /IV/ általános képletű vegyülethez p

jutunk, ahol R szilil-védőcsoportot vagy szilil-etil-védőcsoportot jelent.

Az olyan Hét-/CH^/ -X általános képletű vegyületeket, ahol

Hét és n jelentése a fenti és

X fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, a szerves kémia standard módszerei szerint állítjuk elő, vagy ismert cégektől /Aldrich, Sigma, Lancaster, stb./ szerezzük be.

« · ····

- 18 Ha a találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek szabad karboxilcsoportokat tartalmaznak, mint amikor R , vagy R és R hidrogénatomot jelent, a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói állíthatók elő.

A gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók kifejezés egyebek mellett alkálifémsókra /például nátrium és kálium/, alkálifÖldfémsókra /például kalcium és magnézium/, aluminiumsókra, ammóniumsókra, szerves aminok sóira, mint benzatinra /N,N’-dibenzil-etilén-diamin/, kolinra, dietanol-aminra, etilén-diaminra, megluminra /N-metil-glukamin/, benetaminra /N-benzil-fenetil-amin/, dietil-aminra, piperazinra, trometaminra /2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-propándiol/ és prokainra vonatkozik.

Ha a találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek bázikus nitrogénatomokat tartalmaznak, mint a nitrogénatomot tartalmazó heterociklusok, a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói állíthatók elő.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók kifejezés egyebek mellett a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, acetát, szukcinát, citrát, metánszulfonát /mezilát/ és p-toluolszulfonát /tozilát/ sóra vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói könnyen előállithatók olymódon, hogy együttes oldószerben a savformákat alkalmas bázissal, « « ·

- 19 általában 1 ekvivalens bázissal /vagy disavaknál 2 ekvivalenssel/ reagáltatjuk. Jellemző bázis a nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, kálium-metoxid, magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid, benzatin, kolin, dietanol-amin, piperazin és trometamin. A sót szárazra párolással, vagy a reagenseket nem oldó oldószer hozzáadása utján izoláljuk. Sok esetben a sók előnyösen állíthatók elő a sav oldatának a kation egy eltérő sójának /nátrium- vagy kálium-etil-hexanoát, magnézium-oleát/ oldatával történő összekeverése utján, olyan oldószert /pl. etil-acetát/ használva, amelyből a várt kationos só kicsapódik, vagy másképpen izolálható, mint bepárlás és/vagy oldóhatással nem rendelkező oldószer hozzáadása utján.

A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sói könnyen előállíthatok a bázikus formák és az alkalmas sav reagáltatása utján. Ha a só egy monobázikus sav sója /például a hidroklorid, hidrobromid, p-toluolszulfonát, acetát/, egy dibázikus sav hidrogénformája /például a hidrogén-szulfát, szukcinát/, vagy egy tribázikus sav dihidrogénforraája /például a dihidrogén-foszfát, citrát/, legalább 1 mólekvivalens savat, általában molekuláris feleslegü savat alkalmazunk. Ha azonban például szulfátot, hemiszukcinátot, hidrogén-foszfátot vagy foszfátot akarunk előállítani, általában az alkalmas sav pontos kémiai ekvivalensét alkalmazzuk. A szabad bázist és a savat általában együttes oldószerben kombináljuk, amelyből a várt só kiválik, vagy a sót másképpen izoláljuk, például bepárlás • « «·4· • · • ··· « · · · • « ··· ·· • · és/vagy a reagenseket nem oldó oldószer” hozzáadása utján.

A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek a klinikai gyakorlatban vírusellenes szerekként használhatók. Vírusölő' hatékonyságukat a következő in vivő screenelő eljárásokban mutatjuk ki.

Nőstény C57/B6 egereket orron át influenza A vírus szubletális dózisával fertőzünk meg, érzéstelenítő szerként metofánt használva. A vizsgálandó vegyületeket naponta orálisan /PO/ vagy intraperitoneálisan /IP/ alkalmazzuk közvetlenül a fertőzés után, vagy 3 nappal később. A tüdő virus-titerét a fertőzés után 4-6 nap múlva határozzuk meg a sorozatosan hígított, fertőzött IvIDCK sejtek felüluszójának hemagglutinin aktivitása alapján. A kezelt állatok aktivitásának a megfelelő placebo-kontrollok aktivitásával szembeni szignifikáns eltérését /p<0,05/ Student-féle t-próbával határozzuk meg. Minden kísérleti csoporthoz 10 állatot használunk. Ezenfelül egyes vegyületeket nem szubletális, hanem letális /halálos/ vírus inokulummal szemben értékelünk, végpontként a túlélést véve alapul. A vírusfertőzés nemcsak orron át, hanem aeroszol segítségével is történhet. Ha a vírus inokulum letális dózisát alkalmazzuk, a szignifikanciát a Eischers Exact Test” utján határozzuk meg, és a vegyületet a fertőzés előtt egy nappal és a fertőzés napján alkalmazzuk.

A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek klinikailag alkalmazhatók emlősöknek - beleértve az • · · · • · til • · • · ···

- 21 embert orális vagy parenterális utón. Előnyben részesítjük az orális utat, amely egyszerűbb és nem jár az injekció okozta esetleges fájdalommal és irritációval. Mégis olyan esetekben, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális alkalmazást követő felszívódást betegség vagy más rendellenesség meggátolja, a gyógyszert parenterálisan célszerű alkalmazni. Mindkét alkalmazási ut esetén a dózistartomány mintegy 0,01 - 50 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,1 - 5 mg/kg testtömeg/nap, egyedi vagy osztott dózis formájában. A kezelendő egyén optimális dózisát a kezelésért felelős személy határozza azonban meg; általában kezdetben kisebb adagokat alkalmazunk, majd a dózis növelése utján határozzuk meg a legalkalmasabb adagot. Ez változik a használt sajátos vegyülettől és a kezelendő egyéntől függően.

A vegyületek gyógyszer-készítményekben alkalmazhatók, amelyek a vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazzák. Alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók közé tartoznak a közömbös szilárd töltőanyagok vagy hígítók és a steril vizes vagy szerves oldatok. E gyógyszer-készítmények a hatóanyagot a fentebb megadott dózistartományban tartalmazzák. így orális alkalmazáshoz a vegyületek alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóval elkeverve például kapszulákká, tablettákká, porokká, szirupokká, oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatók. Kívánt • · 9 ··· · · 4 · · • ··♦ 4 · 9 · · « • · ♦ a · <

···· ·«· «« ,,

- 22 esetben a gyógyszer-készítmények további komponenseket is tartalmazhatnak, igy zamatositó, édesítő szereket, kötőanyagokat és másokat. Parenterális alkalmazáshoz a vegyületekhez steril vizes vagy szerves közegeket adva befecskendezhető oldatokat vagy szuszpenziókat állítunk elő. Például szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal, vizes propilénglikollal és hasonlókkal készült szuszpenziók és oldatok, valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható vizoldható sóinak vizes oldatai használhatók. Az igy előállított oldatok azután intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan alkalmazhatók; embernél parenterális útként előnyben részesítjük az intramuszkuláris adagolást.

A leírásban és az igénypontokban használt meghatározások és kitételek jelentése a következőt

1. Az alkilcsoport meghatározott számú szénatomot tartalmazó, például 1-8 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú telitett szénhidrogén-csoportot jelent. Ilyen például a metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, terc-butilcsoport és hasonlók.

2. Az alkoxicsoport elágazó vagy egyenes láncú telitett szénhidrogén-csoportot jelent, amely meghatározott számú szénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz, amely a szénhidrogén-csoportot egy központi gerincrészhez köti.

3. A közömbös oldószerek olyan oldószerre vonatkoznak, amely nem lép reakcióba a reagensekkel, közbenső

I · ···· 4« ·· • · » 0 · · ♦ « «·« »·· ·♦ • » · · · ··*·«·· «4 ·· ·· ·

- 23 termékekkel vagy végtermékekkel, úgyhogy nem befolyásolja hátrányosan a várt termék hozamát.

4. A parenterális megjelölés a gyomor-bélrendszert megkerülő alkalmazási módra vonatkozik. Parenterális alkalmazási mód például az intravénás, szubkután, intramuszkuláris, intramedulláris, transzdermális és iontoforetikus alkalmazás.

A találmányt a következő példák mutatják be, azonban a találmányt nem korlátozzák a példák sajátos részletei. Egyéb utalás hiján minden reakciót közömbös atmoszféra, mint nitrogén- vagy argongáz alatt hajtunk végre. Minden oldószer vízmentes, azaz olyan kis mennyiségű vizet tartalmaz, hogy az nem lép kölcsönhatásba a reagensekkel, közbenső termékekkel vagy végtermékekkel és ezáltal nem befolyásolja hátrányosan a várt termék hozamát. THF” tetrahidrofuránt, ”DMF” dimetil-formamidot, ”DMSO dimetil-szulfoxidot és mCPBA meta-klór-berbenzoesavat jelent.

·· ··«·

A.

1. példa

2-/”^/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil J -tio7~ -3-piridinkarbonsav etil-észter

A 23. preparálásban leirt terméket /12,3 g, 32 mmól/ 200 ml diklór-metánban oldjuk, lehűtjük 0°C-ra és cseppenként 2M diklór-metánnal készült foszfor-triklorid-oldattal /15,5 ml, 31 mmól/ kezeljük, miközben a belső hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. Az elegyet 0°0-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A keveréket bepároljuk és a maradékot összerázzuk etil-acetáttal és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves réteget szárítva /Na₂S0^/, bepárolva és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítva /eluens: etil-acetát—hexán /1:1// 8,4 g címben megadott vegyületet kapunk. Olvadáspont 181-183°C.

¹H-WR /CDC1₃/: delta 1,26 /3H, t, J=7/, 1,41 /3H, t, J=7/,

2,40 /3H, s/, 3,77 /2H, s/, 4,18 /2H, q, J=7/, 4,42 /2H, q, J=7/, 7,13 /1H, dd, J=8,5/, 8,26 /1H, dd, J=8,2/, 8,51 /1H, dd, J=5,2/.

- 10. példa

Lényegében az 1. példában leirt eljárást használva, de a 23. preparálás szerinti vegyületet a megfelelő kiindulóanyaggal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

2. 2-/ ^5—/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-

-tiazolilj -tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav etil-észter

- 25 A 26. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 85-87°C.

¹H-WR /CDC1₃/: delta 1,23 /3H, t, J=7/, 1,40 /3H, t, J=7/,

2,34 /3H, s/, 2,38 /3H, s/, 3,70 /2H, s/, 4,14 /2H, q, J=7/, 4,41 /2H, q, J=7/, 6,96 /1H, d, J=5/, 8,32 /1H, d, J=5/.

3. 2-/^-^5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ -tio7~6-metil-3-piridinkarbonsav etil-észter

A 27. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 95-97°C.

¹H—IQIvIR /CDC1₃/: delta 1,25 /3H, t, J=7/, 1,40 /3H, t, J=7/,

2,38 /3H, s/, 2,54 /3H, s/, 3,75 /2H, s/, 4,17 /2H, q, J=7/, 4,39 /2H, q, J=7/, 6,98 /1H, d, J=8/, 8,15 /1H, d, J=8/.

4. 2-^5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazo- lilj -tio7-3-piridinecetsav etil-észter

A 29. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő.

¹H-NMR /CDC1₃/: delta 1,24 /6H, t, J=7/, 2,35 /3H, s/, 3,70 /2H, s/, 3,77 /2H, s/, 4,15 /2H, q, J=7/, 4,16 /2H, q, J=7/, 7,15 /1H, dd, J=8,5/, 7,55 /1H, s, J=8/, 8,44 /1H, d, J=5/.

5. 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazo- lil l -tio7-4-piridinkarbonsav metil-észter

A 24. preparálás szerint kapott vegyületből állít• · · juk elő. Olvadáspont 52-54°C.

¹H-®,'IR /CDC1₃/: delta 1,25 /3H, t, J=7/, 2,39 /3H, s/, 3,75 /2H, s/, 3,90 /3H, s/, 4,17 /2H, q, J=7/, 7,60 /1H, dd,

J=5,l/, 7,78 /1H, s/, 8,58 /1H, dd, J=5,2/.

6. 6-/£ 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil j? -

-tio7-2-piridinkarbonsav etil-észter

A 33. preparálás szerint kapott vegyületböl állítjuk elő. Olvadáspont 73-75°0.

¹H-NMR /CDC1₃/: delta 1,26 /3H, t, J=7/, 1,43 /3H, t, J=7/,

2,41 /3H, s/, 3,76 /2H, s/, 4,16 /2H, q, J=7/, 4,45 /2H, q, J=7/, 7,38 /1H, d, J=7/, 7,69 /1H, t, J=8/,

7,90 /1H, d, J=8/.

Elemanalizis a ^cq6^HigN2°4^S képlet alapján:

számított: C: 52,44 H: 4,95 N: 7,64;

talált: C: 52,52 H; 4,91 N: 7,50%.

7. 4-Metil-2-/2-piridinil-tio/-5-tiazolecetsav etil-észter

A 28. preparálás szerint kapott vegyületböl állítjuk elő.

^TH-NMR /CDC1₃/: delta 1,22 /3H, t, J=7/, 2,35 /3H, s/, 3,71 /2H, s/, 4,14 /2H, q, J=7/, 7,03-7,09 /1H, m/, 7,20 /1H, d, J=8/, 7,52 /1H, dt, J=8,2/, 8,41-8,43 /1H, m/.

8. 2-/”|5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ -

-tio7-5-metil-3-piridinkarbonsav etil-észter

A 25. preparálás szerint kapott vegyületböl állít-

- 27 juk elő.

¹H-I®IR /CDCl^/: delta 1,24 /3H, t, J=7/, 1,43 /3H, t, J=7/,

2,33 /3H, s/, 2,41 /3H, s/, 3,78 /2H, s/, 4,19 /2H, q, J=7/, 4,43 /2H, q, J=7/, 8,07 /ΓΗ, s/, 8,36 /1H, s/.

9. 2- 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilj

-tio7-3-trifluor-metil-piridin

A 30. preparálás szerint kapott vegyületből állitElemanalizis alapján:

számított:

H: 3,62 N:

7,73;

talált:

C: 46,20

H: 3,33 N:

7,68%.

m/e a képlet alapján:

számított: 362,3951} talált: 362,03441.

10. 2-/~£ 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-

-tiazolilj -tio7-4-trifluor-metil-piridin

A 31. preparálás szerint juk elő. Olvadáspont 57-59°C.

kapott vegyületből állítElemanalizis a ^F^N₂O₂S₂ képlet számított: C: 46,40

H: 3,62 N:

talált:

C: 46,29

H: 3,43 N:

alapján:

7,73;

7,52 m/e a 3 ^3^2^2¾ képlet alapján:

számított: 362,3951} talált: 362,03150.

·· ···· ·♦ ·· · • 44 4 · · · · • *·4 4 4 4 ·· *

11. példa

2-/~|5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ -tio7-5-trifluor-metil-piridin

2-Klór-5-trifluor-metil-piridint /Ishihara Corp., San Francisco, CA/ /0,5 g, 2,8 mmól/ és 5-/2-etoxi-2-oxo-etil/-2-merkapto-4-metil-1,3-tiazolt /Fleischmann K,m Scheunemann K.H., Schortemmer H.U., Dickneite G., Blumbad J., Fischer G.F., Durckheimer W. és Sedlacek H.H., Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 39/11/, 743, /1989// /0,6 g, 2,8 mmól/ közömbös atmoszférában acetonban /15 ml/ oldunk. Az oldathoz frissen elporitott kálium-karbonátot /0,42 g, 3,0 mmól/ adunk és a keveréket 65°Con 16 órán át melegítjük. A kálium-karbonátot leszűrjük és az acetont forgó filmbepárlón lepároljuk. A maradék szuszpenziót telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, 3 x 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, MgSO^ felett megszárítjuk és átszűrjük. Az oldószert lepároljuk és a képződött szilárd anyagot ”flash^,,-kromatográfiával /50% éter hexánban/ tisztítjuk. 0,57 g /57%/ címben megadott vegyületet kapunk. ¹H-WR /CDC1₃/: delta 8,69 /IH, d, J=2/, 7,75 /IH, dd, J=8,2/,

7,29 /IH, d, J=8/, 4,20 /2H, q, J=7/, 3,79 /2H, s/, 2,43 /sH, s/, 1,28 /3H, t, J=7/.

- 28. példa

Lényegében a 11. példában leirt eljárást használjuk, de 2-klór-5-trifluor-metil-piridin helyett a megfelelő ki- 29

indulóanyagot alkalmazva a következő' vegyületeket állítjuk elő.

12. 2-/^-^5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil -tio7-3-piridinkarbonsav metil-észter

2-Klór-nikotinsav metil-észterből állítjuk elő /Sugasawa és munkatársai, J. Pharm. Soc. Jpn. 72, 1336 /1952//. Olvadáspont 79-80°C.

¹H-NI<IR /CDC1₃/: delta 1,24 /3H, t, J=7/, 2,43 /3H, s/, 3,76 /s, 2H/, 3,93 /3H, s/, 4,16 /2H, q, J=7/, 7,12-1,23 /1H, m/, 8,26 /1H, d, J=7/, 8,48-8,56 /1H, m/.

13. 2-/~|5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil £ -tio-metil7-3-piridinkarbonsav etil-észter

----- ... . —-J ------- . — — - - — - - ...... .... -

2- Bróm-metil-3-piridinkarbonsav etil-észterhidrokloridból állítjuk elő Clarké és munkatársai szerint /J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1501, /1984//. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

¹H-NMR /CDC1₃/: delta 1,21 /3H, t, J=7/, 2,26 /3H, s/, 3,61 /2H, s/, 4,11 /2H, q, J=7/, 4,35 /2H, q, J=7/, 4,89 /2H, s/, 7,25 /1H, dd, J=7,5/, 8,21 /1H, dd, J=8,2/, 8,59 /1H, dd, J=5,2/.

14. 3-/”|5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilj -tiometil7-4-piridinkarbonsav etil-észter

3- Klór-metil-4-piridinkarbonsav etil-észterből állítjuk elő Clarké fentebb idézett közleménye alapján. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

- 30 NMR /CDC1₃/: delta 1,22 /3H, t, J=7/, 1,41 /3H, t, J=7/,

2,30 /3H, s/, 3,62 /2H, s/, 4,13 /2H, q, J=7/, 4,39 /2H, q, J=7/, 4,70 /2H, s/, 7,72 /1H, d, J=5/, 8,60 /1H, d, J=5/, 8,69 /1H, s/.

15. 4-/”{5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil | -tiometil7-3-piridinkarbonsavetil-észter

4-Klór-metil-3-piridinkarbonsav etil-észterből állítjuk elő Clarké fentebb idézett eljárása szerint. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

‘•H-NMR /CDC1₃/: delta 1,23 /3H, t, J=7/, 1,40 /3H, t, J=7/,

2,29 /3H, s/, 3,63 /2H, s/, 4,13 /2H, q, J=7/, 4,20 /2H, q, J=7/, 4,71 /2H, s/, 7,36 /1H, d, J=7/, 8,54 /1H, d, J=7/, 9,08 /1H, s/.

16. 2-/”£ 5-/2-Metoxi-2-oxo-etil/-4-nietil-2-tiazolilj -tio7-5-piridinkarbonsav metil-észter

A 38. preparálás szerint kapott vegyületbői állítjuk elő. A használt aceton-sarzsban jelenlevő metanol stabilizátor következtében átészterezés következett be. Olvadáspont 132-134°C.

¹H-MíIR /CDC1₃/: delta 2,50 /3H, s/, 3,75 /3H, s/, 3,85 /2H, s/,

3,92 /3H, s/, 7,42 /1H, d, J=7/, 8,22 /1H, d, J=7/, 9,11 /1H, s/.

17. 4-/”{5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilς -tio7-2-metil-merkapto-pirimidin

4-Klór-metil-merkapto-pirimidinboL /Aldrich, USA/ «« ·«·« ·· *· • · · < · · · • ··· ··· ·· • · · · · ······· ·· ·· «

« állítjuk elő. Olvadáspont 68-72°C.

Elemanalizis a ^3^3^2^3 képlet alapján: számított: C: 45,73 H: 4,43 N: 12,31;

talált: C: 45,76 H: 4,35 N: 12,18%.

m/e a C^H-^N^OgS^ képlet alapján:

számított: 341,4754;

talált: 341,03424.

18. 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil l -tio7-2-metil-merkapto-pirimidin-4-karbonsav etil-észter

4-Klór-2-metil-merkapto-pirimidin-5-karbonsav etil-észterből /Sigma Chemical Corp., St. Louis, USA/ állítjuk elő. Olvadáspont 69-71°C.

Elemanalizis a C^^H^gN^O^S^ képlet alapján: számított: C: 46,47 H: 4,63 N: 10,16;

talált: C: 46,43 H; 4,50 N; 10,01%.

m/e a ^C]_5¾9^30483 képlet alapján:

számított: 413,5395;

talált: 413,05030.

19. 4-/”{5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil | -tio7-2,6-dimetoxi-pirimidin

4-Klór-2,6-dimetoxi-pirimidinból előállítva /Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA/.

-’-H-NMR /DMSO-dg/: delta 6,32 /1H, s/, 4,15 /2H, q, J=7/, 4,00 /2H, s/, 3,88 /6H, s/, 2,35 /3H, s/, 1,21 /3H, t, J=7/.

»·

20. 5-/2-Btoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolil j- -tio7-6-metoxi-piridazin

Előállítva 3-klór-6-metoxi-piridazinból /Aldrich,

USA/. Olvadáspont 47-49°C.

Elemanalizis	a Cq^H-j-P-N^O^Sg képlet alapján:
számított:	C: 47,98 H: 4,65 N; 12,91;
talált:	C: 48,06 H: 4,63 N: 12,64%

m/e a C-^H-^N^O^Sg képlet alapján: számított: 325,4108;

talált: 325,05640.

21. 4-/~|5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolilj -tio7-kinolin-2-karbonsav metil-észter

A 16. preparálás szerinit kapott vegyületböl előállítva. Olvadáspont 94-95°C.

Elemanalizis	a CjgH^gNgO^Sg képlet alapján:
számított:	C: 56,70 H: 4,51 N: 6,96;
talált:	C: 56,55 H: 4,31 N; 6,89%.

m/e a alapján:

képlet számított: 402,4943 '_r talált: 402,06730.

22. 4-/”{5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolil £-tio7-8-metoxi-konilin-2-karbonsav etil-észter

A 14. preparálás szerint kapott vegyületböl állítjuk elő. Olvadáspont 120-121°C.

·· ·«·· ·· • · · « · • ··· ··· • · · ···· ··· ··

Elemanalizis a ^C21^H22^N2°5^S2 ^kéP^le_b alapján: számított: C: 56,49 H: 4,97 N: 6,27;

talált: C: 56,48 H: 4,94 N: 6,26%.

m/e a

képlet alapján:

számított: 446,5479;

talált: 446,09510.

23. l-Klór-3-/~j 5-/2-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilj -tip7-izokinolin

1,3-Diklór-izokinolinból /Bader, Ivlilwaukee,

Wisconsin, USA/ állítjuk elő. Olvadáspont 115-117°C.

Elemanalizis a ^C17^H15^G1N2°2^S2 ^kéP^let alapján:

számított: C: 53,89 H: 3,99 N: 7,39;

m/e a

C: 53,84 H: 3,79 N: 7,33%.

^C17^H16 cin₂o₂s₂ képlet alapján:

számított: 378,9023;

talált: 378,02746.

24. 3-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-2-/“(5-/2-etoxi-2-

-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil j· -tio7-l,4-kino1in

A 18. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 75-77°C.

Elemanalizis a ^C20^H21^N3°4^S2 ^kéP^let alapján: számított: C: 55,67 H: 4,91 N: 9,74;

talált:

C: 55,46 H: 5,07 lí: 9,64%.

m/e a ^20^21^3^4^2 ^k®P-*-^e^ alapján: számított: 431,5361) talált: 431,09842

25. 6-/[5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolil^ -tiometil7-4-hidroxi-2-metil-pirimidin_____________

6-Klór-metil-4-hidroxi-2-metil-pirimidinből /Bader,

USA/ állítjuk elő. Olvadáspont 131-132°C.

Elemanalizis a képlet alapján:

számított: C: 49,54 H: 5,05 N: 12,38;

talált; C: 49,55 H: 4,76 M: 12,10%.

m/e a ^θΡ¹*³^ alapján:

számított: 339,4397;

talált: 339,07843.

26. 6-/^-£ 5-/2-^toxi-2-oxo-etil/-A--metil-2-t±azolilΊ -tiometil7-2,4-dihidroxi-pirimidin

6-Klór-metil-2,4-dihidroxi-pirimidinből /Aldrich,

USA/ állítjuk elő. Olvadáspont 203-204°C.

Elemanalizis a θχ^Η^Ν^Ο^^ képlet alapján: számított: C: 45,74 H: 4,43 N: 12,31;

talált: C: 45,59 H: 4,28 N: 12,14%.

m/e a alapján:

számított: 341,4102,· talált: 341,04547.

27. 5-/ p-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolilJ -tiometil7-tiofén-2-karbonsav metil-észter

A 20. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 49-51°C.

·· • · · ····· • Η· ··· ·· * • · · · · · ···· ··· ·· ·· ··

- 35 Elemanalizis a képlet alapján:

számított: C: 48,50 H: 6,41 N: 3,77;

talált: C: 48,49 H: 4,69 N: 3,56%.

m/e a C-^H-^NO^S^ képlet alapján: számított: 371,4990; talált: 371,03379.

28. 2-/”^ 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolil \ -tio7~kinolin-4~karbonsav metil-észter

A 17. preparálás szzerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 128-131°C.

Elemanalizis	a C1gH1gN20^S2 képlet alapján:
s zámított:	C: 56,70 H: 4,51 N: 6,96;
talált:	C: 56,32 H: 4,21 N: 6,81%.

m/e a képlet alapján:

számított: 402,4943;

talált: 402,07288.

29. példa

2-//5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-3-piridinkar bonsav

Az 1. példa szerinti termék 737 mg-ját /2,09 mmól/ elkeverjük 70 ml metanollal és 30 ml vízzel, és a jeges fürdőn 0°C-ra lehűtött keverékhez 210 mg /5,22 mmól, 2,5 ekvivalens/ nátrium-hidroxidot adunk. A nátrium-hidroxid feloldódása után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a keveréket szobahőmérsékleten ♦« ·« órán át keverjük. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk, jeges fürdőben O°C-ra lehűtjük és a csapadékképződés megszűnéséig vizes 6n sósavoldatot adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban megszáritjuk. 554 mg /85%/ címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 233-235°C.

-’-H-NMR /DMSO-d₆/: delta 2,29 /3H, s/, 3,85 /2H, s/, 7,38 /1H, dd, J=8,5/, 8,33 /1H, d, J=3/, 8,63 /1H, d, J=5/. FAB MS /m/e7: 311 /M⁺+l/, 265,233, 119 /bázis/.

- 51* példa

Lényegében a 29. példában leírt eljárást alkalmazva, de az 1. példa szerint kapott terméket az alkalmas kiindulóanyaggal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

30. 2-/~/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav

A 2. példa szerint kapott termékbó'l állítjuk elő.

A reakció annyiban tér el a 29. példa eljárásától, hogy a reakcióelegyet 17 órán át keverjük, és feldolgozás előtt 1 órával még külön 4 ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Olvadáspont 208-210°C.

/DMS0-d₆/: delta 2,27 /3H, s/, 2,40 /3H, s/, 3,83 /2H, s/, 7,26 /1H, d, J=5/, 8,42 /1H, d, J=5/.

MS /m/e7; 324 /M⁺/, 169 /bázis/, 151, 122, 105.

• 4 ·«·« ···· • 4 · » · ·· • ··· ··«·* • ♦ · » · ···· ··· ♦·· ·

31. 2-/~/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-1 i ο 7 - 6-metil-3-piridinkarbonsav

A 3. példa szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 223-225°C.

¹H-WR /DMSO-d^/: delta 2,28 /3H, s/, 2,58 /3H, s/, 3,82 /2H, s/, 7,27 /1H, d, J=8/, 8m24 /1H, d, J=8/.

MS /m/e_7: 324 /M⁺/, 316, 279.

32. 2-/“/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-3-piridinecetsav

A 4» példa szerinti termékből állítjuk elő. Olvadáspont 172-174°C.

¹H-NMR /DMSO-dg/: delta 2,25 /3H, s/, 3,78 /2H, s/, 3,81 /2H, s/, 7,34 /1H, dd, J=8,5/, 7,77 /1H, dd, J=8,2/,

8,46 /1H, dd, J=6,2/.

MS /m/e_7: 324 /M⁺/, 291, 280, 261, 247, 189, 144, 135 /bázis/.

33. 2-/”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-4-piridinkarbonsav

Az 5. példa szerinti termékből állítjuk elő. Olvadáspont 212-214°C.

^-IIR /DMSO-d₆/: delta 2,32 /3H, s/, 3,89 /2H, s/, 7,67 /1H, dd, J=5, 1/, 7,71 /1H, s/, 8,67 /1H, d, J=5, 1/. MS /m/e_7: 311 /M⁺+l/, 155, 155, 119 /bázis/.

34. 2-/~/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tioazolil/-

-tio7-5-piridinkarbonsav

A 16. példa szerinti termékből állítjuk elő. Olvadáspont 226-228°C.

···-* ··

- 38 ¹H-WR /DMSO-dg/: delta 2,34 /3H, s/, 3,91 /2H, s/, 7,37 /1H, dd, J= 8, 1/, 8,19 /1H, dd, J=8, 1/, 8,93 /1H, dd, J=2, 1/.

MS /m/e_7: 310 /M⁺/, 260 /bázis/, 151.

35. 2-7/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-6-piridinkarbonsav

A 6. példa szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 211-213°C.

^-BIR /DMSO-dg/: 2,31 /3H, s/, 3,88 /2H, a/, 7,46 /1H, dd, J=8, 1/, 7,89-7,98 /2H, m/.

MS /“m/e_7: 310 /M⁺/, 265 /bázis/, 219, 112.

36. 4-Metil-2-/2-piridinil-tio/-5-tiazol-

-ecetsav

A 7. példa szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 140-142°C.

¹H-WR /DMSO-dg/: delta 2,31 /3H, s/, 3,87 /2H, s/, 7,28-7,38 /2H, m/, 7,76-7,82 /1H, m/, 8,51-8,53 /1H, m/.

MS ^m/e_7: 266 /M⁺/, 221, 78.

37. 2-/”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tiometil7-3-piridinkarbonsav

A 13. példa szerinti termékből állítjuk elő. Olvadáspont 225-227°C.

¹H-NMR /DMSO-dg/: delta 2,21 /3H, s/, 3,74 /2H, s/, 4,91 /2H, s/, 7,45 /1H, dd, J= 8, 5/, 8,25 /1H, dd, J=8, 2/, 8,64 /1H, dd, J=8,2/.

• · · ♦ ♦ · · ··· ·· • * · *· ··

38. 3-Z‘ ’/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tiometÍ17-4-píridinkarbonsav

A 14. példa szerinti termékből állítjuk elő. Olvadáspont 2O7-211°C.

/DMSO-dg/: delta 2,22 /3H, s/, 3,73 /2H, s/, 4,74 /2H, s/, 7,91 /1H, d, J=5/, 8,73 /1H, s, J=5/, 8,84 /1H, s/.

MS /~m/e_/: 324 /M⁺/, 199, 135 /bázis/.

39. 2-/“/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-5-metil-3-piridinkarbonsav

A 8. példa szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 229-231°C.

¹H-LW /DMSO-dg/: delta 2,27 /3H, s/, 2,31 /3H, s/, 3,82 /2H, s/, 8,15 /1H, s/, 8,48 /1H, s/.

MS /m/e_7: 324 /M⁺/, 278, 235, 219, 78 /bázis/, 62.

40. 4-Z' ’/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tiometil7-3-piridinkarbonsav

A 15. példa szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 178-180°C.

¹H-NIvíR /DMSO-dg/: delta 2,23 /3H, s/, 3,74 /3H, s/, 4,74 /2H, s/, 7,49 /1H, d, J=5/, 8,63 /1H, d, J=5/, 8,99 /1H, s/.

MS /m/e_7: 324 /M⁺/, 306, 189 ^zbázis/, 144.

«· ···· • · • ··· • · · ·· · ·· • · · ··· * Λ

41. 2-/ /5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav metil-észter

A 2. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a

41. példa termékét, a 30. példa szerinti termékkel együtt. Olvadáspont 172-174°C.

¹H-NMR /DMSO-dg/: delta 2,27 /3H, s/, 2,37 /3H, s/, 3,83 /2H, s/, 3,94 /3H, s/, 7,30 /1H, d, J=5/, 8,46 /1H, d, J=5/, 8,46 /1H, d, J=5/.

MS /m/e_7: 338 /M⁺/, 293, 279.

42. 2-/~/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-3-trifluor-metil-piridin

A 9. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő.

Olvadáspont 195-196°C.

Elemanalizis a ^12^9-^3¾¾^2 ^θΡ^θ^ alapján: számított: C: 43,11 H: 2,71 N: 8,38;

talált: C: 42,99 H: 2,51 N: 8,44%.

m/e a ^Gi2^H9^I’3^N2°2^S2 ^kéP^le-fc alapján:

számított: 334,3409,’ talált: 334,01382.

43. 2-/ /5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/- tio7-4-trifluor-meti1-piridin

A 10. példa szerint kapott termékből állítjuk elő.

Olvadáspont: 122-123°C.

Elemanalizis a ^12^9-^3^2^^2¾ ^θΡίθ^ alapján: számított: C: 43,11 H: 2,71 N: 8,38;

talált: C: 42,99 H: 2,65 N: 8,03%.

*· 9999 ·· *·· • · · *»·»» • ··♦ ··· ··· • · · 9 ·♦ m/e a 0^2^-^^2^2^2 alapján:

számított: 334,3409.

talált: 334,00623.

44. 2-/^_/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-5-trifluor-metil-piridin

A 11. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 113-114°C.

Elemanalizis a C-^gHgF^^OgSg képlet alapján: számított: C: 43,11 H: 2,71 N: 8,38;

talált: C: 42,73 H: 2,45 N: 8,23%.

45. 2“/“/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-6-trifluor-metil-piridin

Az alábbi 63. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 162-164°C.

Elemanalizis a képlet alapján:

számított: C: 43,11 H: 2,71 N: 8,23;

talált: C: 43,00 H: 2,57 N: 8,23%.

m/e a ^k®P^le'^t alapján:

számított: 334,3409;

talált: 334,00674.

46. 6-/”£5-/2-I'.ietoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ -tio7-2-metil-merkapto-pírimidin-4-karbonsav metil-észter

A 18. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 131-133°C.

·* 9999 ·* ·»· « 9 9 9 · · ·· • ··· ··· 99· • · · 9 ·9 «··· ·♦* ·· ·····

- 42 m/e a C képlet alapján:

számított: 385,4854;

talált: 385,02111.

47. 3-/^_/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-6-metoxi-piridazin

A 20. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 143-144°C.

m/e a képlet alapján:

számított: 297,3566;

talált: 297,03080.

48. 4-/~/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7~kinolin-2-karbonsav

A 21. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 219-220°C.

m/e a ^16^12^N2^4^S2 képlet alapján:

számított: 360,4130;

talált: 360,00759.

49. 4-/”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-8-metoxi-kinolin-2-karbonsav

A 22. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 176-179°C.

alapján:

számított: 390,4395;

talált: 390,03114.

50. 2-//5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-kinolin-4-karbonsav «V f·*· ·· ··· • · · · · · * · • ··· ····· * > · · · · · ··· ·*· ·· ·····

A 28. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő Olvadáspont 2O6-2O8°C.

Elemanalizis a °16^H12 képlet alapján:

s zámitott:	C: 53,32 H: 3,36 N: 7,77;
talált:	C: 53,05 H: 3,20 N: 7,65%.

alapján:

számított: 360,4130,' talált: 360,02237.

51. 5-/~/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tiometil7-tiofén-2-karbonsav

A 27. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 188-190°C.

Elemanalizis a θ12^11^θ4^3 képlet alapján:

azámitott: C: 43,75 H: 3,37 N: 4,25;

talált:

C: 43,45 H: 3,29 N: 4,19%.

m/e a képlet alapján:

számított: 329,4178:

talált: 328,98467.

52. példa

2-/”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav etil-észter

642 mg /1,69 mmól/ 2. példa szerinti vegyület és • ··

ml etanol szuszpenzióját 8 ml vízben oldott 68 mg /1,69 mmól, 1,0 ekvivalens/ nátrium-hidroxiddal kezeljük 0°C-on. Az elegyet 0°C-on 20 percen át és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az áttetsző keveréket az etanol nagy részének eltávolítása céljából bepároljuk, a maradékot 6n sósavoldattal pH 3-ig megsavanyitjuk és a képződött fehér csapadékot leszűrjük. 500 mg /84%/ címben megadott vegyületet kapunk. Olvadáspont 164-166°C.

’-H-im /DMSO, 300 MHz/: delta 1,34 /3H, t, J=7/, 2,25 /3H, s/,

2,36 /3H, s/, 3,82 /2H, s/, 4,38 /2H, q, J=7/, 7,28 /1H, d, J=5/, 8,45 /1H, d, J=5/.

- 54. példa

Lényegében az 52. példában leirt eljárást használva, de a 2. példa szerint kapott vegyületet az alkalmas kiindulóanyaggal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

53. 2-/”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tio7-6-piridinkarbonsav etil-észter

A 6. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 140-142°C.

Elemanalizis a ^14^14^2^G4^G2 ^k®P^^e^ alapján:

számított: C: 49,69

H: 4,17

N: 8,28;

talált:

C: 49,61

H: 4,12

N; 8,19%.

- 45 m/e a ^Gi4^Hi4^N2°4^S2 ^kéP^le_t alapján:

számított: 338,4067^ talált: 338,03464.

54. 4-/“/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-

-tlométil7-3~piridinkarbonsav etil-észter

A 15. példa szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 139-141°C.

MS /m/e_7: 352 /M⁺/, 306, 260, 136.

55. példa

4-/-( 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ-tiometil7-3-piridinkarbonsav

600 mg 34. preparálás szerinti vegyületet ecetsavval készült 30% HBr-oldatban oldunk és az oldatot 42-45°C-on 3 órán át melegítjük. Az oldószert lepárolva és a maradékot benzollal együtt bepárolva szilárd anyagot kapunk. Flashkromatográfiával tisztítva /eluens: metanol—kloroform 5:95/ 100 mg halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet éter—hexán eleggyel eldörzsölve 58 mg /12%/ címben megadott vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; olvadáspont 173-175°C.

¹H-WR /DMSO-dg/: delta 1,17 /3H, 6, J=7/, 2,23 /3H, s/, 3,82 /2H, s/, 4,07 /2H, q, J=7/, 4,74 /2H, s/, 7,49 /IH, d, J=7/, 8,63 /IH, széles s/, 8,99 /IH, széles s/.

MS /m/e_7: 352 /M⁺/, 217, 144 /bázis/.

• · ·

Lényegében az 55. példában leírt eljárást használ-

- 46 56 - 57. példa va, de a 34. preparálás szerinti vegyületet az alkalmas kiindulóanyaggal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

56. 2-/”{5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolil] -tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav

A 43. preparálás szerint kapott vegyületböl állítjuk elő. Olvadáspont 169-171°C.

-bl-KME /DMSO-dg/: delta 1,18 /3H, t, J=7/, 2,25 /3H, s/, 2,39 /3H, s/, 2,39 /3H, s/, 3,90 /2H, s/, 4,09 /2H, q, J=7/, 7,25 /1H, d, J=5/, 8,41 /1H, d, J=5/.

Elemanalizis ^C15^H16^N2^O4^S2 ^képlet alapján:

számított: Ox 51,12 H: 4,58 N: 7,95;

m/e a

C: 51,05 H: 4,36 N: 7,81%.

alapján:

számított: 352,4338;

talált: 352,05160.

57. 2-/“Í5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil-tio7-6-piridinkarbonsav

A 44. preparálás szerint kapott vegyületböl állítjuk elő. Olvadáspont 123-125°C.

¹H-MR /DMSO-dg/: delta 1,20 /3H, t, J=7/, 2,32 /3H, s/,

3,96 /2H, s/, 4,12 /2H, q, J=7/, 7,47-7,96 /3H, m/. FAB MS /m/e_7: 399 /M⁺/, 309.

• *

58. példa

4-^’/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-2-metil-merkapto-1,3-pirimidin

A 17. példa szerint kapott vegyületet közömbös atmoszférában, szobahőmérsékleten 5 ml metanol, 5 ml THF és 2 ml HgO elegyében olajuk. A metanolos oldathoz szobahőmérsékleten frissen elporitott kálium-karbonátot /123 mg, 0,89 mmól/ adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 50 ml vizbe öntjük és 50 ml etil-éterrel mossuk. A vizes réteget pH 2-ig In sósavoldattal megsavanyitjuk és 3x50 ml Et₂0/THF /9:1/ eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepárolva sárgásfehér szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit EtgO-val triturálva a címben megadott vegyülethez jutunk vörösesbarna szilárd anyag formájában. Olvadáspont 164-165°C.

m/e számított: 313,4212. Talált: 312,99910.

Lényegében az 58. példában leirt eljárást használva, de a 17. példa szerint kapott vegyületet a megfelelő kiindulóanyaggal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

59. 6-/”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-2-metil-merkapto-pirimidin-4-karbonsav

A 18. példa szerint kapott vegyületböl állítjuk elő. Olvadáspont 238-239°C.

• ·

- 48 Elemanalizis a θΐ2^Η11^3°4^3 képlet alapján: számított: C: 40,32 H: 3,10 N: 11,76;

m/e a

C: 40,64 H: 2,94 N: 11,35%.

képlet alapján:

számított: 357,4312} talált: 356,98928.

60. 4-^”/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/--tio7-2,6-dimetoxi-pirimidin

A 19. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 164-165°C.

m/é a ^ci2^H13^N3°4^S2 képlet alapján: számított: 327,3831} talált: 327,03292.

61. 6~7^_ 5-/2-Metoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-

-tiazolil -tiometil7-4-hidroxi-2-metil-pirimidin

A 25. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 13O-132°C.

m/e a C^H^N^O^Sg képlet alapján: számított: 325,4108} talált: 325,05093.

62. 6-/^-/5-Karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tiometil7-2,4-dihidroxi-pirimidin

------ - - - - —- * _ . _ _ _ _ -------------- _

A 26. példa szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 246-247°C.

• · ·

Elemanalizis a képlet alapján:

számított: C: 42,16 H: 3,54 N: 13,41;

talált: . C: 42,08 H: 3,47 N: 13,04%.

m/e a C képlet alapján:

számított: 313,356OJ talált: 313,01820.

63« példa

2-/“£5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ -tio7-6-trifluor-metil-p iridin

A 32. preparálás szerinti terméket szobahőmérsékleten, közömbös atmoszférában /100 mg, 0,264 mmól/ 5 ml DMFban oldjuk. Trifenil-foszfint /69 mg, 0,263 mmól/ adunk hozzá és a reakcióelegyet 160°C-on éjszakán át keverjük. Ismét 69 mg trifenil-foszfint /0,263 mg/ adunk hozzá és még 3 órán át 160°C-on keverjük. A DMF-ot golyós hűtőt használva lepároljuk, a maradékot felvesszük 100 ml Et20-ban, választótölcsérbe töltjük és 4 x 100 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott anyagot flash-kromatográfiával /100% EtgO/ tisztítva, a címben megadott vegyülethez /20 mg, 21% hozam/ jutunk sárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont 56-57°C.

Elemanalizis	a C-^H-^F^NgOgSg képlet alapján
számított:	C: 46,40 H: 3,62 N: 7,73;
talált:	C: 46,12 H: 3,39 N: 7,43%.

- 50 m/e a

képlet alapján:

számított: 362,3951;

talált: 362,03815.

64. példa

4-/* 5-/2-Etoxi-l-etil-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil -tio7-3-piridinkarbonsav etil-észter

Nátrium-hidridet /1,55 g, 3θ,8 mmól, 60% diszperzió olajban/ hexánnal mosunk és DMF-ban /100 ml/ szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük 0°C-ra és 5 perc alatt, részletekben hozzáadjuk a 37. preparálás szerint kapott vegyület /11,9 g, 35,2 mmól/ DMF-dal /40 ml/ készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük fel és fecskendő segítségével, állandó ütemben jód-etánt /3,09 ml,

38,6 mmól/ adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd újabb adag /650 mg/ NaH-et adunk hozzá. A reakciókeveréket 75°C-on 1 órán át melegítjük, majd újabb adag jód-etánt /2 ml/ adunk hozzá. A reakcióelegyet 100°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyhez egy adagban vizet /15 ml/ adunk, és összerázzuk vízzel /700 ml/ és dietil-éterrel /500 ml/. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres léteget telitett vizes NaHCO^-oldattal és telitett vizes NaCl-oldattal mossuk. Az eredeti vizes réteget még kétszer 700-700 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget egyesitjük és szárítjuk /MgSO^/, átszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A címben megadott vegyületet flash-kromatográfiával /20% hexán — EtgO, majd 100% EtgO/ izolálva sárga olajat kapunk. Az olajat flash-kromatográfiával /50% CHgClg “ EtgO, majd 100% EtgO/ tovább tisztítva sárga olaj képződik.

Elemanalizis a 0_1QH₂₂N₂0^S₂ képlet alapján:

számított:	C: 54,80 H: 54,80 N: 7,10;
talált:	C: 54,86 H: 5,22 N: 6,82%. 1. preparálás 2-Klór-3-piridinkarbonsav-l-oxid etil-észter 41,4 g /21 mmól/ 50% m-klór-perbenzoesavat /mCPBA/

100 ml diklór-metánban szuszpendálunk, száritó reagenst /IfegSO^/ adunk hozzá és a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot cseppenként 22,2 g /0,12 mól/ 2-klór-3-piridinkarbonsav etil-észter /Aldrich, USA/ 100 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyet 36 órán át keverjük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és egymás után telitett vizes nátrium-biszulfit-oldattal /100 ml/ és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal /2 x 100 ml/ mossuk, szárítjuk /Na-^SO^/ és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítva /eluens: etil-acetát—hexán /5:95 - 100:0/_7 olaj formájú, címben megadott vegyületet /8,1 g, 33%/ kapunk.

^-NMR /CDCiy: delta 1,35 /3H, t, J=7/, 4,36 /2H, q, J=7/,

- 52 6,23-7,29 /ΙΗ, m/, 7,61 /1H, d, J=7/, 8,41 /1H, d, J=7/.

2-8. preparálás

Lényegében az 1. preparálásban leírt eljárást használva, de a 2-klór-3-piridinkarbonsav etil-észtert a megfelelő kiinduléanyaggal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

2. 2-Klór-4-PÍridinkarbonsav-l-oxid metil-észter 2-Klór-4-piridinkarbonsav metil-észterből állítjuk elő Adger és munkatársai szerint /J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2785 /1988//. Olvadáspont 121-123°C.

^H-IíMR /CDClp 300 MHz/: delta 3,92 /3H, s/, 7,77 /1H, dd,

J=7, 2/, 8,08 /1H, d, J=2/, 8,32 /1H, d, J=7/.

3. 2-Bróm-5-metil-3-piridinkarbonsav-l-oxid etil-észter

2-Bróm-5-metil-3-piridinkarbonsav etil-észterből állítjuk elő Baldwin és munkatársai szerint /J. Org. Chem. 42, 2529 /1978//. Olvadáspont 107-108°C.

¹H-ffi/íR /CDC1₃/: delta 1,42 /3H, t, J=7/, 2,32 /3H, s/, 4,43 /2H, q, J=7/, 7,34 /1H, s/, 8,30 /1H, s/.

4. 2-Bróm-4-metil-3-piridinkarbonsav-l-oxid etil-észter

2-Bróm-4-metil-3-píridinkarbonsav etil-észtérből állítjuk elő Baldwin és munkatársai szerint /J. Org. Chem.

- 53 £3, 2529 /1978//.

¹H-NMR /CDClg/: delta 1,39 /3H, t, J=7/, 2,29 /3H, s/, 4,43 /2H, q, J=7/, 7,07 /1H, d, J=7/, 8,26 /1H, d, J=7/.

5. 2-Klór-6-metil-3-piridinkarbonsav-l-oxid etil-észter

2-Klór-6-metil-3-piridinkarbonsav etil-észtérből állítjuk elő Morris és munkatársai szerint /J. Chem. Soc. 1841, 1963//.

^XH-NMR /CDClg/: delta 1,33 /3H, t, J=7/, 2,51 /3H, s/, 4,33 /2H, q, J=7/, 7,10 /1H, d, J=8/, 8,00 /1H, d, J=8/.

6. 2-Klór-3-pii’idinecetsav-l-oxid etil-észter

Az alábbi 13. preparálás termékéből állítjuk elő.

¹H-NlűR /CDClg/: delta 1,22 /3H, t, J=8/, 3,75 /2H, s/, 4,14 /2H, q, J=8/, 7,10-7,20 /1H, m/, 8,27 /1H, dd, J=8/.

7. 4-Metil-3-piridinkarbonsav-l-oxid benzil-

- észter____________________________________________________

Az alábbi 40. preparás termékéből állítjuk elő. Olvadáspont 123-125°C.

¹H-NMR /CDClg/: delta 2,57 /3H, s/, 5,31 /2H, s/, 7,13 /1H, d, J=7/, 7,28-7,40 /5H, m/, 8,15 /1H, d, J=7/, 8,72 /1H, s/.

MS /m/e_7: 243 /M⁺/, 181, 91 /bázis/.

8. 2-Bróm-4-metil-3-pridinkarbonsav-l-oxid benzil-észter

A 41. preparálás szerint kapott termékből állítjuk elő.

·· ·♦·♦ ·· ·* * ··* ·♦··· • ··· ··· ·· · • · · · · · «··· ··· ·· ·♦ ···

- 54 ¹H-M /CDC1₃/: delta 2,22 /3H, s/, 5,38 /2H, s/, 7,04 /1H, d, J=7/, 7,35-7,42 /5H, m/, 8,25 /1H, d, J=7/. MS /~m/e_7: 323, 321 /M⁺/, 198, 200, 91 /bázis/.

9. preparálás

6-Klór-2-piridinkarbonsav-l-oxid 6-Klór-2-piridinkarhonsav /14,8 g, 93 mmól/ /preparálás Delarge II. Farmaco-Sd.Sc., 22., 1069 /1967/ szerint// 110 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához 75 ml 30% vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk. Az elegyet 60°C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük szobahó'mérsékletre és jeges vízre öntjük. A fehér csapadékot leszűrve és vízzel jól átmosva 10,8 g /67%/ címben megadott vegyületet kapunk. Olvadáspont 168-17O°C.

-’-H-NMR /CDC1₃/: delta 7,46 /1H, d, J-8/, 7,77 /1H, dd, J=8, 8/, 8,01 /1H, d, J=8/.

- 12. preparálás

Lényegében a 9. preparálásban leírt eljárást használva, de 6-klór-2-piridinkarbonsav helyett a megfelelő' kiindulóanyagot használva a következő vegyületeket állítjuk elő.

10. 2-Klór-3-trifluor-metil-pírídin-l-oxid

2-Klór-3-trifluor-metil-piridinből állítjuk elő /Fluorochem Limited, Egyesült Királyság/. Olvadáspont 97-98°C.

Elemanalizis a C^H^CIF^NO képlet alapján:

számított: C: 36,48 H: 1,53 N: 7,09;

talált: C: 36,13 H: 1,34 N: 6,88%.

m/e a CgH^ClF^NO képlet alapján:

számított: 197,5451( talált: 196,98306.

11. 2-Klór-4-trifluor-metil-píridin-l-oxid

2-Klór-4-trifluor-metil-piridinből állítjuk elő /Fluorochem Limited, Egyesült Királyság/. Olvadáspont 44-46°C.

12. 2-Klőr-6-trifluor-metil-piridin-l-oxid

2-Klór-6-trifluor-metil-piridinból állítjuk elő /Fluorochem Limited, Egyesült Királyság/.

-’-H-NMR /DMSO-dg/: delta 8,14 /1H, dd, J=10, 2/, 7,99 /1H, dd, J=8, 2/, 7,52 /1H, dd, J=10, 8/.

13« preparálás 2-Klór-3-PÍridinecetsav etil-észter 1,56 g /8,6 mól/ 3-piridinecetsav etil-észter1-oxid /preparálás Katritzky A.R., J. Chem. Soc. 2404 /1956/ szerint/ és 15 ml foszfor-oxiklorid keverékét 3 órán át 80°C-on melegítjük. Lehűtés után az oldószert lepároljuk, a maradékot jeges vízre öntjük és lúgos pH eléréséig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves réteget etil-acetáttal extraháljuk és az egyesitett kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat flash-

·· ·· • · kromatografiával tisztítjuk etil-acetát-hexán /1:4 - 1:1/ eluenst használva. A kevésbbé poláros izomert tartalmazó frakciókat /R^ 0,3, etil-acetát—hexán /3:7// tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 584 mg /50%/ címben megadott vegyületet kapunk olaj alakjában.

¹H-NIvIR /CDC1₃/: delta 1,22 /3H, t, J=7/, 3,76 /2H, s/, 4,15 /2H, q, J=7/, 7,11-7,21 /2H, m/, 8,25-8,31 /1H, m/.

14. preparálás

Etil-4-klór-8-metoxi-2-konilin-karboxilát

4-Hidroxi-8-metoxi-2-kinolin-karboxilátból /Bader,

USA/ állítjuk elő a 13. preparálásban leirt eljárás segítségével. Olvadáspont 131-132°C.

a

H^CINO^ képlet alapján:

számított: 265,6985) talált: 265,05245.

15. preparálás

A 9. preparálásban leírtak szerint kapott vegyületet /9,0 g, 51 mmól/ abszolút etanolban /200 ml/ szuszpendáljuk, lehűtjük 0°C-ra és hidrogén-klorid gázzal telitjük.

órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk /NagSO^/ és bepároljuk. 4,27 g /41%/ címben megadott terméket kapunk.

• · · ·» ·♦·· ·« • · · • *·· ··

- 57 ¹H-NMR /.CDC1₃/: delta 1,28 /3H, t, J=7/, 4,35 /2H, q, J=7/,

7,19 /1H, t, J=8/, 7,40 /1H, d, J=8/, 7,52 /1H, d, J=8/.

16. preparálás

Metil-4-klór-kinaldát

4-Klór-kinaldinsavat /az alábbi 22. preparálás terméke/ /1,5 g, 7,22 mmól/ szobahőmérsékleten, közömbös atmoszférában 50 ml DMF-ban oldunk. Az oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd egy adagban NaH-et /60% diszperzió olajban, 434 mg, 10,8 mmól/ adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 5 percen át keverjük, majd fecskendő segítségével metil-jodidot /0,68 ml, 10,9 mmól/ adunk hozzá. A jeges hűtést 1 óra múlva megszüntetjük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízzel együtt választótölcsérbe töltjük. 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat MgSO^ felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Fehér szilárd anyag formájában 1,6 g /100%/ címben megadott vegyületet kapunk.

¹H-®IR /CDC1₃/: delta 8,34-8,27 /2H, m/, 7,85 1H, ddd, J=9,

7, 1/, 7,78 /1H, ddd, J=9, 7, 1/, 7,26 /1H, s/, 4,09 /3H, s/.

• · · •· ···· • · · • ··· • · ···· ···

17. preparálás

Metil-2-klór-kinolin-4-karboxilát

Lényegében a 16. preparálásban leirt eljárást követve, de 4-klór-kinaldinsav helyett 4-karboxi-2-klór-kinolint /Bader, USA/ használva a címben megadott vegyülethez jutunk. l-H-HMR /DMSO-dg/: delta 8,56 /1H, d, J=7/, 8,05 /1H, d, J=7/, 7,94 /1H, s/, 7,92 /1H, ddd, J=9, 7, 1/, 7,78 /1H, ddd, J=9, 7, 1/, 4,00 /3H, s/.

18. preparálás

3-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-2-trifluor-metánszulfonil-1,4-kinoxalin

3-/2-/etoxi-2-oxo-etil/-2-hidroxi-l,4-kinoxaÜnt /1,0 g, 4,31 mmól, Aldrich, USA/ szobahőmérsékleten, közömbös atmoszférában dimetil-amino-piridinnel /527 mg, 4,31 mmól/ egyesítünk 20 ml metilén-klorid és 1,2 ml trietil-amin elegyében. A reakciókeveréket lehűtjük -78°C-ra és cseppenként, fecskendő segítségével trifluor-metánszulfonsavanhidridet /0,77 ml, 4,58 mmól/ adunk hozzá. A jeges hűtést megszüntetjük, az elegyet 0°C-ra melegítjük fel, majd ezen a hőmérsékleten éjszakán át keverjük. -78°C-ra visszahütve és további 0,4 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet /2,4 mmól/ hozzáadva az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 1,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket 75 ml vízbe öntjük, a • · ·

- 59 a rétegeket különválasztjuk és a vizes réteget 2 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat MgSO^ felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A képződött sötétbarna olajat flash-kromatográfiával tisztítva /EtgO—hexán 1:1/ a cinben megadott vegyülethez jutunk /862 mg, 55%/ sárga olaj formájában.

¹H-K.ÍR /DMSO-dg/: delta 8,19 /1H, dd, J=7, 3/, 8,08 /1H, dd, J=7, 3/, 4,24 /2H, s/, 4,14 /2H, q, J=7/, 1,18 /3H, t, J=7/.

19. preparálás Metil-5-metil-2-tiofén-karboxilát 5-Metil-2-tiofén-karboxilátot /2,0 g, 14,1 mmól, Aldrich, USA/ szobahőmérsékleten, közömbös atmoszférában óvatosan 50 ml metanolban és 15 ml tömény kénsavban oldunk. A reakcióelegyet 83°C-on 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük szobahőmérsékletre és 200 ml jeget tartalmazó pohárba öntjük. A vizes keveréket pH 7-ig szilárd NaHCO^-tal semlegesítjük. A folyadékot választótölcsérbe töltjük és 2 x 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves rétegeket MgSO^ felett szárítva, leszűrve és bepárolva a címben megadott vegyülethez /2,2 g, 67%/ jutunk barna olaj formájában.

^H-NMR /CDC1₃/: delta 7,61 /1H, d, J=4/, 6,77 /1H, d, J=4/,

3,84 /3H, s/, 2,52 /3H, s/.

*· ««·· ·· ·· · ··· ««··· • · ·* ♦·· ·· · • * · · · ·····«« ·· ·· ··

20. preparálás

I.'Ietil-5-/bróm-metil/-2-tiofén-karboxilá't

A 19. preparálás szerint kapott termék /1,9 g, 12,2 mmól/, N-bróm-szukcinimid /NBS, 2,2 g, 12,4 mmól/ és benzoil-peroxid /20 mg, 0,08 mmól/ keverékét inért atmoszférában, szobahőmérsékleten 125 ml szén-tetrakloriddal keverünk össze. A reakcióelegyet 87°C-on 4 órán át keverjük. Ezután további 540 mg NBS-t /3,0 mmól/ és 75 mg benzoil-peroxidot /0,3 mmól/ adunk hozzá és 87°C-on még egy órán át keverjük. A keveréket még forrón átszűrve és a szürletet bepárolva a címben megadott vegyülethez jutunk barna olaj formájában. ¹H-WR /CDC1₃/: delta 7,63 /1H, d, J=4/, 7,09 /1H, d, J=4/, 4,68 /2H, s/, 3,89 /3H, s/.

21. preparálás

4-Klór-kinaldehid

4-Klór-kinaldint /10 ml, 49,6 mmól, Aldrich, USA/ és 8,26 g szelén-dioxidot /74,4 mmól/ 10 ml ecetsav és 660 ml terc-butanol elegyében oldunk szobahőmérsékleten, inért atmoszférában. A reakcióelegyet 100°C-on 4 órán át melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A csapadékot celit-rétegen átszűrjük és etil-acetáttal öblítjük. A szürletet választótölcsérbe öntjük és 1 x 500 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal_f 1 x 500 ml telitett ammónium-klorid-oldattal, 1 x 500 ml ammónium-hidroxid-oldattál, 1 x 500 ml In •· ··♦ ·· ·· ·, 9 9 9 · · • ··· *·· ·· • · · · · góavoldattal, 1 x 500 ml telített hidrogén-karbonát-oldattal és 1 x 50 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott anyagott flash-kromatográfiával tisztítva /netilén-klorid—hexán 1:1/ a címben megadott vegyülethez jutunk /2,3 g, 24%/ sárga olaj formájában.

22. preparálás

4-Klór-kinaldinsav

Közömbös atmoszférában ezüst-nitrátot /7,8 g,

45.9 mmól/ 20 ml vízben oldunk és hozzáadjuk NaOH /3,67 g,

91.9 mmól/ 20 ml vízzel készült oldatához. A kapott barna, félszilárd ezüst-oxidot jégen lehűtjük és hozzáadjuk a 2 ml etanolban oldott, 21. preparálás szerint kapott terméket /4,4 g, 23,0 mmól/. A jeges fürdőt 2 perc múlva eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd leszűrjük és 3 x 50 ml forró vízzel átöblitjük. A szürletet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és választótölcsérbe öntjük. 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot felvesszük ml 2n sósavoldatban és 50°C-on 2 órán át melegítjük. A sót leszűrjük és a szürletet 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves rétegeket MgSO^ felett szárítjuk. A sósavoldattál történő melegítést és a metilén-kloridos ··· extrakciót még kétszer megismételjük. Az oldószer végső lepárlása után a címben megadott vegyületet kapjuk fehér szilárd formában /2,04 g, 43%/.

/CDCiy: delta 8,35 /1H, dd, J=9, 1/, 8,20 /1H, dd, J=9, 1/, 7,92 /1H, ddd, J=9, 7, 1/, 7,85 /1H, ddd, J=9, 7, 1/, 7,26 /1H, s/.

23. preparálás

2-/~^5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil J-tio7-3-piridinkarbonsav etil-észter 1-oxid

4,73 g /0,022 mól/ 4-/2-etoxi-2-oxo-etil/-2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol /Fleishmann K., Scheunemann K.H., Schorlemmer H.U., Dickneite G., Blumbach J., Fischer G.F., Durckheimer W. és Sedlacek H.H., Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 39/11/. 743 /1989//, 4,0 g /0,02mól/ 1. preparálás szerint kapott vegyület, 1,540 g /39 mmól/ vízmentes kálium-karbonát és 100 ml aceton keverékét visszafolyatásig melegítjük. Időnként alikvotokat veszünk ki és a klór-piridin kiindulóanyag fogyásait vékonyréteg-kromatográfiával követjük. 3 óra múlva a keveréket lehűtjük és az oldószert forgó filmbepárlón eltávolítjuk. A maradékot összerázzuk etil-acetáttal és vízzel, a szerves réteget elválasztjuk és még két adag vízzel mossuk. Szárítás /NagSO^/, bepárlás és a maradék flash-kromatográfiája /etil-acetát-hexán 1:1/ után 7,40 g /97%/ címben megadott vegyületet kapunk olaj formájában.

·· · *«· »·· ·♦ · » * · * « ·«· «4 ·* ···

- 63 ¹H-WR /CDCl^/: delta 1,23 /3H, t, J=7/, 1,29 /3H, t, J=7/,

2,26 /3H, s/, 3,67 /2H, s/, 4,08-4,19 /4H, ni/, 7,22-7,28 /1H, m/, 7,53 /1H, d, J=8/, 8,27 /1H, d, J=7/.

24-36. preparálás

Lényegében a 23. preparálásban leirt eljárást követjük, de az 1. preparálás szerint kapott terméket az alkalmas kiindulóanyaggal helyettesítjük. A következő vegyületeket állítjuk elő:

24. 2-7’^5/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil -tio7-4-piridinkarbonsav metil-észter 1-oxid

A 2. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 112-114°C.

’-II-NMR /CDC1₃/: delta 1,24 /3H, t, J=7/, 2,42 /3H, s/, 3,78 /2H, s/, 3,82 /3H, s/, 4,16 /2H, q, J=7/, 7,57 /1H, d, J=2/, 7,62 /1H, dd, J= 7, 2/, 8,19 /1H, d, J=7/.

25. 2-/”^ 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil }-tio7-5-metil-3-piridinkarbonsav etil-észter 1-oxid

A 3. preparálás szerint kapott termékből állítjuk elő.

-’-H-EIíR /CDC1₃/: delta 1,22 /3H, t, J=7/, 1,30 /3H, t, J=7/,

2,25 /3H, s/, 2,30 /3H, s/, 3,65 /2H, s/, 4,13 /2H, q, J=7/, 4,19 /2H, q, J=7/, 7,33 /1H, s/, 8,12 /1H, s/.

• · · ····· • ««· ·♦· ·· * • · ♦ · » · «·««··· ·· ·· ·· · 2-/~| 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolilj -tio7-4-nietil-3-piridinkarbonsav etil-észter 1-oxid

A 4. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő.

¹H-NMR /CDC1₃/: 1,23 /3H, t, J=7/, 1,32 /3H, t, J=7/, 2,29 /3H, s/, 3,64 /2H, s/, 4,13 /2H, q, J=7/, 4,3β /2H, q, J=7/, 7,10 /1H, d, J=7/„ 8,18 /1H, d, J=7/.

27. 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilj -tio7-6-metil-3-piridinkarbonsav etil-észter 1-oxid

Az 5. preparálás szerint kapott termékből állítjuk elő.

^H-NláR /CDC1₃/: delta 1,24 /3H, t, J=7/, 1,27 /3H, t, J=7/, 2,26 /3H, s/, 2,50 /3H, s/, 3,66 /2H, s/, 4,11 /2H, q, J=7/, 4,14 /2H, q, J=7/, 7,22 /1H, d, J=8/, 7,45 /1H, d, J=8/.

28. 4-Metil-2-/2-piridinil-tio/-5-tiazol-ecet- sav etil-észter 1-oxid

2-Bróm-piridin-l-oxidból állítjuk elő /Shaw és munkatársai, J. Org. Chem. 72, 4362 /1950//.

^H-NMR /CDC1₃/: delta 1,20 /3H, t, J=7/, 2,38 /3H, s/, 3,75 /2H, s/, 4,10 /2H, q, J=7/, 6,82 /1H, dd, J=7, 1/, 6,96-7,08 /1H, m/, 8,49 /1H, d, J=7/,

29. 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil J-tio7-3-piridinecetsav etil-észter 1-oxid

A 6. preparálás szerint kapott vegyületből állít··· *«·« ν· ·· • « 4 · « « · • ··· ··· ♦· • · · · · ···· ··· ·· ·· juk elő.

¹H-iaíR /CDC1₃/: delta 1,16-1,20 /6H, m/, 2,26 /3H, s/, 3,62 /2H, s/, 3,97 /2H, s/, 4,03-4,13 /4H, m/, 7,10-7,31 /2H, m/, 8,22 /1H, d, J=6/.

30. 2-/^ 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tia- zolil | -tio7-3-trifluor-metil-piridin-l-oxid

A 10. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő

Elemanalizis a képlet

44,44 H: 3,46 N:

számított:

C:

talált:

C:

44,49 H: 3,28 N:

alapján:

7,40;

7,51%

2-Z“^/5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-nietil-2-tia31 £21111 -tio7-4-trifluor-metil-piridin-l-oxid

A 11. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő. Olvadáspont 97-99°®.

32, 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metíl-2-tia- zolil( -tio7-6-trifluor-metil-piridin-l-oxid

A 12. preparálás szerint kapott termékből állítjuk elő. Olvadáspont 94-96°O.

33. 6-/~ί5-/Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil £ -

-tio-2-piridinkarbonsav 1-oxid etil-észter

A 15. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő.

-’-H-NMR /CDCl^/: delta 1,25 /3H, t, J=7/, 1,38 /3H, t, J=7/, 2,42 /3H, s/, 3,78 /2H, s/, 4,17 /2H, q, J=7/, 4,42

ν« *··« • · * • ··· ·

•••· ··· ···

- 66 /2Η, q, J=7/, 6,99 /1H, dd, J=8, 2/, 7,11 /1H, t, J=8/, 7,38 /1H, dd, J=8, 2/.

34. 4-/^-I 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil -tiometil7-3-piridinkarbonsav benzil-észter

Az alábbi 39. preparálás szerint állítjuk elő. /CDC1₃/: 1,23 /3H, t, J=7/, 2,29 /3H, s/, 3,62 /2H, s/, 4,14 /2H, q, J=7/, 4,71 /2H, s/, 5,38 /2H, s/, 7,35-7,43 /6H, m/, 8,57 /1H, d, J=5/, 9,15 /1H, s/.

FAB MS /m/e_7: 443 /M⁺ + 1/.

35. 2-/^ 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil~tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav 1-oxid benzil-észter

Előállítva a 8. preparálás szerint kapott termékből .

¹H->ÍR /CDC1₃/: delta 1,23 /3H, t, J=7/, 2,21 /3H, s/, 2,29 /3H, s/, 3,63 /2H, s/, 4,12 /2H, q, J=7/, 5,30 /2H, s/, 7,07 /1H, d, J=7/, 7,30-7,37 /5H, m/, 8,12 /1H, s, J=7/.

MS /m/e_7: 458 /M⁺/, 422, 128, 91.

36. 2-/^-^5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil j-tio7-6-piridinkarbonsav 1-oxid benzil-észter

Az alábbi 42. preparálás szerint kapott vegyületből állítjuk elő.

^-BIR /CDC1₃/: delta 1,27 /3H, t, J=7/, 2,44 /3-H, s/, 3,78 /2H, s/, 4,20 /2H, 2, J=7/, 5,48 /2H, s/, 6,96-7,41 /8H, m/.

··«· ··· ·· ·· ···

- 67 37« preparálás

4-/^- 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil

-tio7~3-píridinkarbonsav

A. 3-Metil-4-nitro-piridin-N-oxid

Lassan /10 perc alatt/ 3-metil-piridin-N-oxidot /171,1 g, 1,57 mól, Aldrich/ adunk jéghideg /0°C/ kénsavhoz /325 ml/. A hozzáadás után a jeges hűtést megszüntetjük és kis adagokban, 10 perc alatt kálium-nitrátot /301 g/ adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 98°C-on 4 órán át melegítjük, végül darált jégre /1000 ml/ öntjük. A szilárd csapadékot leszűrjük , 0°C-on a pH-t 6-ra állítjuk be és cseppenként tömény NaOH-oldatot adunk hozzá. Sárga csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, 50% EtOAc—/CH^^CO elegyben /800 ml/ szuszpendáljuk, melegítjük és szűrjük. A szürleteket vákuumban bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk; acetonból átkristályositva 47,8 g címben megadott vegyülethez jutunk. Olvadáspont 135-137°C.

Több anyagot kapunk, ha az első szűrés vizes szürletét metilén-kloriddal extraháljuk /2 x 400 ml/, és az egyesitett szürleteket MgSO^ felett szárítjuk. Az oldószert forgó filmbepárlón eltávolítjuk és a maradékot az átkristályositás szürletével egyesitjük, majd az előbbiek szerint 50·%ΕΐΟΑο-/ΟΗ^/₂00 elegygyel trituráljuk. Átkristályositás után a fenti A. rész címében megadott termék 29,8 g-ját állítjuk elő /olvadáspont 135138°/. A második átkristályositás szürletéből további 17,96 g címben megadott termékhez jutunk, ha a szürletet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk /olvadáspont 135-137°C/.

• · • · · * · · · · · ···· ··· ·· ♦ . ..

- 68 Β. 4-Nitro-3-piridinkarbonsav N-oxid

Kénsavat /175 ml/ tartalmazó lehűtött /NaCl/jég7 lombikhoz részletekben, 10 perc alatt nátrium-dikromátot /138,6 g, 465 mmól/ adunk. A fenti A. részben leírtak szerint kapott vegyületet /47,81 g, 310 mmól/ kénsavban /175 ml/ oldjuk olymódon, hogy az A. rész szerinti terméket kénsavat tartalmazó lehűtött /0°C/ lombikhoz adjuk. Az igy nyert oldatot cseppenként, 45 perc alatt lehűtött dikromát/B^SO^ szuszpenzióhoz adjuk, miközben a hőmérsékletet 20-30°C között tartjuk. A hozzáadás után a hőmérsékletet 1/2 órán át 20°C-on, majd 3 órán át 45 -50°C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 1500 ml jégre öntjük és leszűrjük. A szürőtésztát vízzel, etanollal és THF-nal mossuk. A szűrletet 80% EtOAc—THF eleggyel extraháljuk, MgSO^ felett szárítjuk és az oldószert forgó filmbepárlőn eltávolítjuk. A maradékot egyesitjük az eredeti szürőtésztával, feloldjuk 30% vizes NH^OH-oldatban /480 ml/ és átszűrjük. A szürőtésztát több 30% NH^OH-oldattal, majd vízzel mossuk. A szürletet lehűtjük, vizes 20% sósavoldattal megsavanyitjuk és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A vörösesbarna csapadékot leszűrjük, vízzel /50 ml/, EtOAc-tal /50 ml/ és THF-nal /50 ml/ mossuk. A szilárd anyagot megszáritva a fenti B. rész címében megadott vegyülethez /60,29g/jutunk. A szürletet 80% EtOAc-THF eleggyel extraháljuk, MgSO^ felett szárítjuk és az oldószert forgó filmbepárlón eltávolitva további 23,1 g terméket kapunk; olvadáspont 175-179°C.

• · • · · · · • · · · · · · • · · · · ······· ·· ·« ···

C. 4-Klór-3-pii’idinkarbonsav-N-oxid

Acetil-kloridot /250 ml/ lehűtünk 0°C-ra és a fenti B. rész szerinti terméket /60,29 g, 327,5 mmól/ részletekben hozzáadjuk. Utána a jeges hűtést megszüntetjük és a reakciókeveréket 70°C-on 2,5 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és az acetil-kloridot vákuumban lepároljuk. A maradékot toluolban /200 ml/ oldjuk és a toluolt vákuumban lepároljuk az acetil-klorid azeotropos desztillációja céljából. A maradékhoz toluolt adva az eljárást megismételjük, majd a maradékot metanolban /100 ml/ szuszpendáljuk és leszűrjük. A szürőpogácsát 40 ml metanollal, majd 50 ml toluollal mosva 25,2 g fehér szilárd 4-klór-3-piridinkarbonsav N-oxidot kapunk; olvadáspont 181-182°C. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 5% metanol—toluol eleggyel trituráljuk, szűrjük és a szilárd szürőtésztát vizes nátrium-hidroxidoldatban oldjuk, 20% sósavoldattal megsavanyitjuk, szűrjük és mossuk. Vákuumban megszorítva további 26 g 4-klór-3-piridinkarbonsav N-oxidot kapunk; olvadáspont 179-180°C.

D. 2-Trimetil-szilil-etil-4-klór-3-piridinkarboxilát N-oxid

A fenti C. részben leírtak szerint kapott vegyületet /51,29 g, 295,5 mmól/, piridint /46,0 ml, 568,7 mmól/ és 2-/trimetil-szilil/-etanolt /51,3 ml, 357,9 mmól/ acetonitrilben /820 ml/ és N,N-dimetil-formamidban /1600 ml/ oldunk. A reakcióelegyet lehűtjük 0°C-ra és DME-ban oldott 1,3-diciklo• · • · • · · · · · · • · · · · ······· ·· ·· ···

- 70 hexil-karbodiimidet /67,2 g, 325,7 mmól/ csepegtetünk hozzá választótölcsérből, 10 perc alatt. A választótölcsért DMF-dal /10 ml/ átöblitjük és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket leszűrjük és a szürletet vákuumban mintegy 100-200 ml-re bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával /5% metanol—47,5% EtgO—47,5% CH₂C1₂/ tisztítva habos szilárd anyagot kapunk, amelyet 50% éter—hexán elegyből átkristályositva a fenti D. rész címében megadott vegyülethez jutunk /26,19 g/. Egy második és harmadik sarzs összegyűjtése után összesen 49,35 g /61%/ termék képződik; olvadáspont 7475°C.

E. 2-Trimetil-szilil-etil-4-/~^5-/2-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil } -tio7-3-piridin-karboxilát N-oxid

A fenti D. rész szerinti vegyületet /49,35 g, 180,25 mmól/ acetonban oldjuk /2000 ml/ és 5-/2-etoxi-karbaiail-etil/-2-merkapto-4-metil-l,3-tiazolt /43,09 g, 198,3 mmól, lásd a 23. preparálást/ adunk hozzá. Finomra elporitott Κ₂00^ /27,41 g, 198 mmól/ hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ismét K₂CO^-ot /14,0 g/ adunk hozzá, maja 5,/2-etoxi-karbonil-etil/-2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol /8,0 g/ hozzáadása után a keveréket 70°C-on 5 órán át melegítjük. Szobahőmérsékletre lehűtve 16 órán át keverjük, majd leszűrjük és a szürőtésztát acetonnal mossuk. A szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot összerázzuk

- 71 telitett vizes NaHCO^-oldattal /800 ml/ és 80% dietil-éter—THF eleggyel /900 ml/. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vizes NaCl-oldattal /800 ml/ mossuk. A vizes réteget 2 részletben 90% EtgO—THF eleggyel /500 ml/ extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket szárítjuk /MgSO^/, szűrjük és az oldószereket vákuumban eltávolitva barna olajat kapunk, melyet flash-kromatográfiával tisztítunk /5% MeOH—47,5% EtgO—47,5% CHgC^, majd 30% MeOH—EtgO/. 67,63 g terméket kapunk barna olaj formájában.

F. 2-Trimetil-szilil-etil 4-/~( 5-/2-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil } -tio7-3-piridinkarboxilát

A fenti E. részben leírtak szerint kapott vegyületet /67,63 g, 149 mmól/ metilén-kloridban /2000 ml/ oldjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet cseppenként foszfor-trikloriddal /CHgClg-dal készült 2,0M-os oldat; 75,7 ml, 151,4 mmól/ kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeverék felét vizes NaHCO^-oldatba /800 ml/ öntjük és a szerves réteget elválasztjuk, vizes NaCloldattal /800 ml/ mossuk és a vizes rétegeket ismét CHgClg-dal /200 ml/ extrahaljuk. A reakciókeverék másik felét hasonló módon dolgozzuk fel és a szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk /MgSO^/, szűrjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. 57,23 g címben megadott vegyületet kapunk barna olaj alakjában.

G. 4~/~f 5-/2-Etoxi-2-oxo-etil/--4-metil-2-tiazolil l -tio7-3-piridinkarbonsav • ·

A fenti F. rész címében megadott vegyületet /50 g

- 72 114 mmól/ THF-ban /330 ml/ oldjuk és cseppenként, 20 percen át tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal /THF-nal készült l,0M oldat; 138 ml, 130 mmól/ kezeljük és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeverékhez hirtelen vizet /200 ml/ adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot összerázzuk 0,5n NaOH-oldattal /300 ml/ és Et20-val /300 ml/, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget még egy adag dietil-éterrel /300 ml/ mossuk, majd pH 1-ig megsavanyitjuk. A képződött vörösesbarna csapadékot leszűrjük, hideg vízzel /25 ml/ mossuk és szárítjuk. A vizes réteget 75% EtgO—THF eleggyel /3 x 300 ml/ extraháljuk és szárítjuk /LlgSO^/, átszűrjük és az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradékot egyesitjük a szürőtésztával. Flash-kromatográfia /2% trietil-amin—10% MeOH—88%0Η₂012/ után 11,9 g címben megadott vegyületet kapunk barna olaj alakjában.

¹H-EMR /DMSO-dg/: 9,00 /1H, s/, 8,49 /1H, d, J=6/, 6,76 /1H, d, J=6/, 4,13 /2H, q, J=7/, 4,04 /2H, s/, 2,38 /3H, s/, 1,21 /3H, t, J=7/.

C: 49,47 H: 4,02 N: 8,06%.

m/e a C^H^NgO^Sg képlet alapján: számított: 338,4067;

talált:

338,04531 • 4 4 4

38» preparálás

2-Klór-5-PÍridinkarbonsav metil-észter

2,0 g 6-klór~3-piridinkarbonsav /Aldrich, USA/ és metanol /200 ml/ szuszpenziójához 2 csepp tömény vizes sósavoldatot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

1,5 g /71%/ fehér szilárd terméket kapunk; olvadáspont 9O-92°C.

39. preparálás

4-Klór-metil-3-piridinkarbonsav benzil-észter»H01

A 7. preparálás szerinti termék /1,8 g, 7,3 mmól/, p-toluolszulfonil-klorid /2,0 g, 11 mmól/ és dioxán /10 ml/ keverékét visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük 0°C-ra, vízzel hígítjuk, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük és dietil-éterrek extraháljuk.

és sósavgázzal kezeljük. A csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 1,4 g címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 149-151°C.

¹H-N1ÍR /CDC1₃/: delta 5,27 /2H, s/, 5,42 /2H, s/, 7,32-7,39 /5H, m/, 8,35 /1H, d, J=6/, 8,91 /1H, d, J=6/, 9,28 /1H, s/.

• · • · • · · ···

- 43 40. preparálás

4-Metil-3-piridinkarbonsav benzil-észter

4-Metil-3-piridinkarbonsavat /3,0 g, 22 mmól/ /preparálása: Schmitz és munkatársai, Arch. Pharm. /V/einheim/ 308, 433 /1975/ szerint// DMF-ban /25 ml/ és trietil-aminban /7,60 ml, 55 mmól/ szuszpendálunk. A reakciókeveréket benzil-bromiddal /3,2 ml, 26 mmól/ kezeljük és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 500 ml jég/viz keverékre öntjük és dietil-éterrel /3 x 200 ml/ extraháljuk. A szerves rétegeket egyesitjük, vizzel mossuk /2 x 100 ml/, szárítjuk /Na₂S0^/, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 4,3 narancsszinü olajat flash-kromatográfiával szilikagélen /etil-acetát-hexán 1:1/ tisztítva 2,4 g olaj formájú terméket kapunk.

¹H-WR /CDC1₃/: delta 2,58 /3H, s/, 5,33 /2H, s/, 7,12 /1H, d, J=5/, 7,31-7,45 /5H, m/, 8,50 /1H, d, J=5/, 9,09 /1H, s/.

MS /m/e_7: 227 /M⁺/.

.41 - 42. preparálás

Lényegében a 40. preparálásban leirt eljárást használva, de a 4-metil-3-piridinkarbonsavat a megfelelő vegyülettel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő.

41. 2-Bróm-4-metil-3-piridinkarbonsav benzil-észtér

2.Bróm-4-metil-3-piridinkarbonsavból állítjuk elő • · ·» • · · · · • ·· ····· • ··· ·»· ·· · * · · « · · ······· ·· ·· ···

- 44 /Baldwin és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2529 /1978//.

¹H-NMR /CDCl^/: delta 2,26 /3H, s/, 5,38 /2H, s/, 7,08 /1H, d,

J=5/, 7,35-7,44 /5H, m/, 8,22 /1H, d, J=5/.

42. 6-Klór-2-piridinkarbonsav 1-oxid benzil-észter

A 9. preparálás szerint kapott termékből állítjuk elő.

¹H-NI^,;IR /CDC1₃/: delta 5,41 /2H, s/, 7,09-7,52 /8H, m/.

43. példa

2-/^-^ 5-/2-fítoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolilJ -tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav benzil-észter

Lényegében az 1. példában leirt eljárást használva, de a 23. preparálás szerint kapott terméket a 35. preparálás címében megadott vegyülettel helyettesítve állítjuk elő a fenti vegyületet.

¹H-NMR /CDC1₃/: delta 1,25 /3H, t, J=7/, 2,34 /3H, s/, 2,36 /3H, s/, 3,71 /2H, s/, 4,16 /2H, q, J=7/, 5,39 /2H, s/,

6,96 /1H, d, J=5/, 7,34-7,46 /5H, m/, 8,33 /1H, d, J=5/.

MS /m/e_7: 442 /M⁺/, 217, 144, 91.

44. példa

2-/^_^5-/2-Á'toxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil -tio7-6-piridinkarbonsav benzil-észter

Lényegében az 1. példában leirt eljárást használva, de a 23. preparálás szerinti vegyületet a 36. preparálás szerinti vegyülettel helyettesítve állítjuk elő a 44» példa ♦ · ·· ·· ·* · · · • ·· ···· • ··· ··· ·· · • · · · * · ·♦····· ·· ·· ··· terméké t.

/CDC1₃/: delta 1,24 /3H, t, J=7/, 2,36 /3H, s/, 3,65 /2H, s/, 4,15 /2H, q, J=7/, 5,40 /2H, s/, 7,23-7,86 /8H, m/.

«· <··· «· • · · · · * ·**··· ·· ·· ···

Claims (18)

1. Az /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol

R·^· hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

p

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent;

és R^ különállásuk esetén hidrogénatomot vagy

1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

R^ hidrogénatomot, -CH^, -CF^, -CHFg, -CHgF csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-csoportot, -/Cí^/pCOgRS általános képletű csoportot, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent;

• · e

- 47 és R? egymástól függetlenül hidrogénatomot, -CH^, -CF^, -CH₂F, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent;

p

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport; é s p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R⁴ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot; és azzal a további kikötéssel, hogy ha Hét jelentése /2/ vagy /4/ általános képletű csoport, R^ és R^ mindketten nem jelentenek klór-, fluor- vagy brómatomot.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

34,7

R , R és R jelentése hidrogénatom;

R hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent; n értéke zérus;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /5/, /6/ vagy /13/ általános képletű csoport; és

5 8

R hidrogénatomot, -CO₂R általános képletű csoportot, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, metoxi- vagy ··· trifluor-metil-csoportot jelent.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Hét /1/ vagy /5/ általános képletű csoportot;

ρ p

Pr -COgR általános képletű csoportot és g

R hidrogénatomot, metil- vagy metoxicsoportot j elent.

4. A 3» igénypont szerinti vegyületek, ahol p

R jelentése hidrogénatom.

5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül

4-/’75-karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-8-metoxi-kinolin-2-karbonsav.

6. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül 2-/”/5-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil/-tio7-4-metil-3-piridinkarbonsav.

7. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol p

R jelentése etilcsoport.

8. A 7. igénypont szerinti vegyületek közül 2-/”/5-karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-6-piridinkarbonsav etil-észter.

9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Hét /1/, /2/ vagy /13/ általános képletű csoportot; és

5 8 ír -COgR általános képletű csoportot, hidroxivagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

10. A /111/ általános képletű vegyületek, ahol

R¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot j elent;

és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek ;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /15/, /16/, /17/, /18/, /19/, /20/, /21/, /23/, /24/, /25/ vagy /27/ általános képletű csoport;

R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, -CF^, -CHFg, -CH^F csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/8

-tio- csoportot, -/CH₂/pCO₂R általános képletű csoportot, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-aminocsoportot jelent;

r 7

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, -CF^, -CH₂F, -CHF₂ csoportot, • ·

- 50 klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-aminovagy /1-4 szénatomos dialkil/-aminocsoportot;

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a feltétellel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R^ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot.

11. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - ahol

R^· hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot ;

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot j elent;

R^ és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

• ·

- 51 Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

hidrogénatomot, -CH^, , -CHFg, -CHgF csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-csoportot, -/CHg/pC^RS általános képletű csoportot, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent;

6 T z

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot,

-CH₃, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-aminovagy /1-4 szénatomos dialkil/-aminocsoportot jelent;

p

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport;

és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R^ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot; és azzal a további kikötéssel, hogy ha Hét jelentése /2/ vagy /4/ általános képletű csoport, R és R mindketten nem jelentenek klór-, fluor- vagy brómatomot - , azzal j ellenezve, hogy o p /1/ ha R és R hidrogénatomot jelent, egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol

R·¹· hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot ;

o _z

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent;

R^ és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

r5 -/OH?/ COpR⁸ általános képletű csoportot; és

R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot,

-CHp -CFp -CH₂F, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, • ·

- 53 merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-aminovagy /1-4 szénatomos dialkil/-aminocsoportot jelent;

jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és

R^ és R⁴ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot vizes bázissal reagáltatunk; vagy /2/ ha R hidrogénatomot és

R^ hidrogénatomot, -CH^, -CF^, -CHF₂, CH₂F csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-aminovagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol r! hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

R 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent;

R^ és R⁴ különállásuk esetén egymástól függetlenül

- 54 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

hidrogénatomot, -CH^, CF^, — CHF^, -CH₂F csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-csoportot, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent;

R° és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, -CH^, -CFp -CH₂F, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkaptoA, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha Hét jelentése /2/ vagy /4/ általános képletű csoport, R és R mindketten nem jelentenek klór-, fluor- vagy brómatomot ·♦ · · « ♦ vizes bázissal reagáltatunk; vagy

Q _z /3/ ha R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot és p

R hidrogénatomot jelent, egy /1/ általános képlett! vegyületet - ahol

R¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

p

R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent;

r3 és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

R^ -/CH^/pCOgR⁸ általános képletű csoportot;

R° és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, -CH^, -CF^, -CHgF, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 ·· ···· «· ·· • · · · · · · • ··· ··· ·· • · · · · ······· ·· ··

- 56 szénatomos dialkil/-amino-csoportot;

o

R benzilcsoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R^ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képlet csoportot karbonsav oldószerben hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal reagáltatunk; vagy /4/ ha R 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot és o

R hidrogénatomot jelent, egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol

R¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent;

R^ és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

R^ -/JHg/pCOgRS általános képletű csoportot;

« · • · ·« • · • ·

- 57 Λ *Ί

R° és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, -CH^, -CF₃, -GH₂F, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot;

p

R szilil- vagy szilil-etil-védőcsoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R^ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot inért oldószerben és atmoszférában fluoridforrással reagáltatunk; vagy o

/5/ ha R hidrogénatomot és

Q _z

R 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol

R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

R^ 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent;

R^ és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil• · • «

- 58 csoportot jelentenek, vagy összetartva

5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek;

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/, /11/, /12/ vagy /13/ általános képletű csoport;

-/CHp/pCOpR⁸ általános képletű csoportot;

< *7

R° és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, -CH₃, -C?₃, -CH₂F, -CHF₂ csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot;

8 *

R 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke zérus és R^ és R^ hidrogénatomot jelent, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot inért oldószerben bázissal és vizzel reagáltatunk.

12. Eljárás a /111/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot ;

• · · r ·· * »

59 ρ

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot;

R^ és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklusos gyűrűt alkotnak; .

n értéke 0, 1 vagy 2;

Hét jelentése /15/, /16/, /17/, /18/, /19/,/20/, /21/, /23/, /24/, /25/ vagy /27/ általános képletű csoport;

portot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-csoportot, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot;

R^d és R egymástól függetlenül hidrogénatomot,

-CH^, -Cl?₃, -C^F, -CHF2 csoportot, klór-, fluor-, brómatomot, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino- vagy /1-4 szénatomos dialkil/-amino-csoportot;

- 60 ο

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoportot jelent; és p értéke 0, 1 vagy 2;

azzal a feltétellel, hogy ha n értéke zérus és

R-3 és R^ jelentése hidrogénatom, Hét nem jelent /14/ általános képletű csoportot, azzal jellemezve, hogy a Het-ZCKg/^-X általános képletű vegyületet - ahol n értéke 0, 1 vagy 2;

X halogénatomot, mint klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; és

Hét jelentése a piridil-, pirimidinil-, pirazinil-. piridazinil-, kinolinil-, izokinolinil-, cinnolinil-, tiazolil-, benzo-tiazolil-, kinoxalinil- vagy kinazolinilcsoport N-oxidja,

5 6 7 ahol a Hét csoportot az R , R és R szubsztituens helyettesíti egy /V/ általános képletű vegyülettel - ahol

R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot ;

p _z

R 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent;

R^ és R^ különállásuk esetén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szén··<

·· *»w* ··«· • · · · * · « • ··« ·»* ·· « « * · <

···««·« 4 »··

- 61 atomos alkilcsoportot jelentenek, vagy összetartva 5- vagy 6-tagu karbociklust képeznek és alkalmas bázissal reagáltatunk inért oldószerben.

13. All, igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy

3 47

R , R és R hidrogénatomot;

o

R hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot j elent;

n értéke zérus;

Hét jelentése /1/ vagy /5/ általános képletű csoport;

5 8

R -COgR általános képletű csoportot; és g

R hidrogénatomot, metil- vagy metoxicsoportot j elent.

14. A13. igénypont szerinti eljárás, azzal jel-

1 e m e z v e , hogy R jelentése hidrogénatom.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy 4-//5-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil/-tio7~4-metil-3-piridinkarbonsavat állítunk elő.

16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy 2-//5-etoxi-2-oxo-etil/-4-metil-2-tiazolil/-tio7~4-metil-3-piridinkarbonsavat állítunk elő.

17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal

Q j ellemezve, hogy R etilcsoportot jelent.

• · · ·

999 99

W « · ·· 99

...

·· ».·.

• · ι

18. Α 17. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy 2-//5-karboxi-metil-4-metil-2-tiazolil/-tio7-6-piridinkarbonsav etil-észtert állítunk elő.