CN115666721A - 新型丙二腈衍生物 - Google Patents

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G·加利
K·格罗布克·泽宾登
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D·霍恩奇克
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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其中R1至R2如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

新型丙二腈衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别是涉及调节cGAS活性的化合物。
本发明特别涉及一种式(I)化合物，
Figure BDA0003950049450000011
其中
R1为烷基异噁唑基、烷基三唑基、烷基咪唑基、烷基异噻唑基或噁唑基；并且
R2为烷基-二氧代(dioxido)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶基、烷氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、(烷氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、二烷基苯基氨基羰基吡啶基、烷氧基吡嗪基、吡啶基、萘基、烷氧基吡啶基、烷氧基哒嗪基、氧代-吡啶基、(N-烷基)氧代-吡啶基、氧代-茚满基、卤代烷基苯基、烷氧基羰基苯基、(烷氧基羰基)烷基噻吩基或(烷氧基羰基)噻吩基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
细胞因子负责先天性免疫应答的调节，且促炎症性细胞因子的失调与严重的全身性炎症和自身免疫性疾病相关联，其中许多迄今为止仍缺乏有效的疗法。
脊椎动物具有先天性和适应性免疫系统，其作为抵御病原体和其他挑战的保护。先天性免疫系统为一种进化的旧系统，其在脊椎动物之外也存在。与适应性免疫系统不同，它不需要启动或训练，而是作为一般的物理屏障(例如皮肤)或通过特定模式的检测来工作。触发先天性免疫系统的一种普遍模式为细胞溶质双链DNA的检测，其导致I型干扰素应答。细胞溶质dsDNA的来源可能来自细菌或病毒感染，但也可能来自积累的自身DNA。
细胞溶质酶环状GMP-AMP合酶(cGAS)为细胞溶质双链DNA的传感器。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促连接产生环状二核苷酸2,3-cGAMP。2,3-cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激物(STING)结合。在2,3-cGAMP结合后，STING移位至核周高尔基体，在那里它与TANK结合激酶1(TBK1)相关联并募集和磷酸化干扰素应答因子3(IRF3)。最终，这导致产生I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子，如IL-6、TNFα、IL1β和趋化因子(对于宿主防御入侵病原体的重要因素)。然而，I型IFN和其他促炎症性细胞因子的不当或慢性产生与严重的全身性炎症和自身免疫性疾病相关联。例如，IFN信号传导参与SLE、皮肤型皮肤病(皮肌炎和皮肤型狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,J Exp Med.2010 207(10):2053-63)。其他促炎症性细胞因子诸如TNFα和IL1β在炎症性肠病、NASH、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
cGAS/STING的慢性激活导致严重的全身性炎症。关于它在临床炎症中作用的证据来自单基因疾病。核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)缺乏的患者患有Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。在用作AGS模型的Trex1缺陷型小鼠中支持cGAS/STING的参与。
因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS途径为治疗患者免受多种自身免疫性疾病的新策略。适应症可能包括连接至IFN信号传导的那些适应症或由TNFα和IL1β驱动的那些适应症。
迄今为止，许多由先天性免疫系统失调引起的疾病都缺乏有效的疗法。
本发明的化合物与cGAS结合并调节其活性。
式(I)化合物特别适用于治疗或预防例如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1-C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特定示例为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。甲基是式(I)化合物中“烷基”的具体示例。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkyloxy)”单独或组合表示式“烷基-O-”的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的一个特定实例为甲氧基。
术语“氧基”单独或组合表示-O-基团。
术语“氧代”单独或组合表示＝O基团。
术语“卤素”或“卤代基”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴，更特别地为氟。术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。
术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基基团。特定的“卤代烷基”是氟甲基。
术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)，单独或组合地，表示-OH基团。
术语“羰基”单独或组合表示-C(O)-基团。
术语“氨基”，单独或组合地，表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别地盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药学上可接受的盐是三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
式(I)化合物可作为互变异构体(I')存在，即特别是在溶液中与式(I)化合物相互转化的结构异构体存在。
式(I)化合物与其互变异构形式(I')的互变异构平衡可表示如下：
Figure BDA0003950049450000041
式(I)化合物可作为立体异构体(I”)(即与式(I)化合物相互转化的结构异构体)存在，特别是在溶液中。
式(I)化合物与其立体异构形式(I”)的异构平衡可按如下方式表示：
Figure BDA0003950049450000042
如果式(I)的起始材料或化合物中的一者含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在应用本领域公知方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999,Wiley,New York的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述)。此类保护基团可在合成的后期使用文献中描述的标准方法去除。保护基团的示例为叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有几个不对称中心并且可以光学纯的对映体、对映体的混合物诸如外消旋体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，不对称碳原子可为“R”或“S”组态。
因此，本发明涉及：
根据本发明所述的化合物，其中R1为甲基异噁唑基、甲基三唑基、甲基咪唑基、甲基异噻唑基或噁唑基；
根据本发明所述的化合物，其中R1为烷基异噁唑基；
根据本发明所述的化合物，其中R1为甲基异噁唑基；
根据本发明所述的化合物，其中R2为甲基-二氧代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶基、甲氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、(甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、二甲基苯基氨基羰基吡啶基、甲氧基吡嗪基、吡啶基、萘基、甲氧基吡啶基、甲氧基哒嗪基、氧代-吡啶基、(N-甲基)氧代-吡啶基、氧代-茚满基、三氟甲基苯基、甲基氧基羰基苯基、(乙氧基羰基)甲基噻吩基或(甲氧基羰基)噻吩基；
根据本发明所述的化合物，其中R2为氧代-吡啶基、(N-烷基)氧代-吡啶基或氧代茚满基；
根据本发明所述的化合物，其中R2为氧代-吡啶基、(N-甲基)氧代-吡啶基或氧代茚满基。
本发明进一步涉及一种式(I)化合物，该化合物选自
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-甲基-6,6-二氧代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(4-苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺；
(Z)-5-(2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)吡啶酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(4-吡啶基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(萘-1-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-氧代茚满-5-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(3-吡啶基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噻唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-甲基异噁唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(噁唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-4-(2-氰基-3-羟基-3-(3-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)苯甲酸甲酯；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(3-甲基异噁唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-(2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯；以及
(Z)-3-(2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
本发明进一步涉及一种式(I)化合物，该化合物选自
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)丙-2-烯酰胺；以及
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-氧代茚满-5-基)丙-2-烯酰胺；
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
式(I)化合物的合成可以例如根据方案1来完成。
方案1
Figure BDA0003950049450000071
在方案1中，R1和R2如上文所定义；X为离去基团，诸如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。
步骤A：使用偶联试剂(诸如DCC、HATU、EDCI或丙基膦酸酐)任选地在碱(诸如三乙胺、DIPEA或吡啶)的存在下在溶剂(诸如二氯甲烷、THF、乙腈、乙酸乙酯或DMF)中使合适的胺与氰基乙酸偶联；或可替代地，通过用草酰氯/DMF、亚硫酰氯/DMF或甲磺酰氯/3-甲基吡啶任选地在碱(诸如三乙胺、DIPEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈、THF、二氯甲烷、甲苯或二噁烷)中于介于室温与约80℃之间的温度经由酰氯活化酸达约2至12小时，来使合适的胺与氰基乙酸偶联。
步骤B：可以通过用碱将氰基乙酰胺去质子化，随后在溶剂诸如THF、二氯甲烷或它们的混合物中与被离去基团X(诸如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根)取代的酸反应来获得式(I)化合物。适宜的条件是在THF和二氯甲烷的混合物中使用NaH作为碱在约室温持续约5至20小时。方便地，X为卤素，特别是氯化物。
因此，本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括使式(A1)化合物
Figure BDA0003950049450000072
与式(A2)化合物
Figure BDA0003950049450000081
在碱存在下偶联；
其中R1和R2如上文所定义并且X为离去基团，诸如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。
方便地，X为卤素，具体为氯化物。
偶联可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以是例如THF、二氯甲烷或其混合物。
在偶联中，碱可以是例如NaH或叔丁醇。方便地，碱是NaH。
用于偶联的便利条件可以在约0℃至100℃之间，特别是在约5℃至80℃之间，更特别是在约10℃至50℃之间。
用于偶联的优选条件是在THF和二氯甲烷的混合物中使用NaH在约室温持续约1至24小时之间，具体为约5至20小时之间。
本发明还涉及根据本发明的方法制造的本发明的化合物。
另一个实施例提供含有本发明化合物以及治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个示例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个示例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物为无菌的。该化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，并且如果需要局部治疗，则为病变内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)的美观展示或有助于药物产品(例如，药物)的制造。
本发明还特别涉及：
用作治疗活性物质的式(I)化合物；
包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物；
一种用于治疗由cGAS调节的疾病的式(I)化合物；
式(I)化合物用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的用途；
式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)；
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的式(I)化合物；以及
一种用于系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的治疗或预防的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。
实例
缩写
ATP＝三磷酸腺苷；BSA＝牛血清白蛋白；DCC＝二环己基脲；DIPEA＝二异丙胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；DNA＝脱氧核糖核酸；EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；GTP＝三磷酸鸟苷；HATU＝氮杂苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯；MeOH＝甲醇；MS＝质谱法；RT＝室温；SD＝标准偏差；THF＝四氢呋喃；TRIS＝三(羟基甲基)氨基甲烷。
实例1
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0003950049450000101
步骤1：1-甲基-1H-咪唑-5-碳酰氯
在氩气气氛下向处于室温(RT)的1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(500mg，3.96mmol)在THF(8mL)中的经搅拌悬浮液中加入2滴DMF，之后加入草酰氯(554mg，369μl，4.36mmol)。混合物立即变黑。在室温继续搅拌3h 30。将反应混合物浓缩至干以得到呈棕色固体的粗产物(568mg)。
步骤2：2-氰基-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在氩气气氛下向处于室温的2-氰基乙酸(4.17g，49mmol)在乙酸乙酯(85mL)中的经搅拌溶液中一次性加入4-(三氟甲基)苯胺(5g，3.9mL，31mmol)。向所得的澄清的浅黄色溶液中滴加DCC(7.05g，34.2mmol)在乙酸乙酯(45mL)中的溶液达20分钟。当加入完成(白色固体很快沉淀析出：来自DCC的尿素)时，在室温继续搅拌过夜。滤除不溶的尿素，并用EtOAc洗涤滤饼(白色粉末)。将滤液用NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈浅黄色固体的粗产物。将粗产物溶于异丙醇(85mL)中，并将悬浮液在搅拌下加热至80℃(油浴温度)，直到获得澄清的浅黄色溶液。使混合物冷却至室温，固体沉淀析出。将悬浮液在室温搅拌另外1小时。通过过滤收集产物，用2-丙醇洗涤并干燥，以得到呈白色固体的标题化合物。滤液仍含有一些产物。将滤液浓缩以得到浅黄色粘性固体。将该固体在10mL的MeOH中研磨。将悬浮液在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用MeOH洗涤并干燥。另外1.03g的标题化合物作为白色固体分离。总产量：5.58g，77％。MS：227.1[M-H]-ESI负。
步骤3：(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)-苯基)丙烯酰胺
在氩气气氛下向处于室温的2-氰基-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(200mg,877μmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠在矿物油中的60％分散体(80.6mg，2.02mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入1-甲基-1H-咪唑-5-碳酰氯(158mg，877μmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。在室温继续搅拌17小时。将混合物用0.5M HCl(3mL)小心处理，用CH2Cl2稀释。形成沉淀物。通过过滤收集固体，并用CH2Cl2洗涤。然后将该棕色固体在约5mL的MeOH中研磨。将悬浮液在室温搅拌17小时。通过过滤收集产物，用MeOH洗涤并干燥，以得到呈浅棕色固体的标题化合物(159mg，51％)。MS：337.1[M+H]+ESI pos。
类似于实施例1中描述的工序，实施例2至24(表1)在第一步中使用合适的酸并在第二步中使用合适的胺制备。
表1
Figure BDA0003950049450000121
Figure BDA0003950049450000131
Figure BDA0003950049450000141
Figure BDA0003950049450000151
Figure BDA0003950049450000161
实例25
cGAS活性测定-孔雀石绿
在基于通过孔雀石绿的磷酸盐检测偶联酶促测定中，测试化合物的cGAS抑制作用。最终测定条件为20mM TRIS pH 7.5(Applichem)、5mM MgCl2(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)，辅以80μM ATP(Sigma)、80μMGTP(Sigma)和100nM干扰素刺激DNA(ISD)(Microsynth)。以25nM使用重组表达的纯化人cGAS(残基161-522)。
所有化合物均制备为DMSO中的10mM储备溶液，并且制备DMSO中的16pt稀释系列(稀释因子为2.5)。将1μL DMSO稀释系列转移到32.3μL反应缓冲液中，通过移液器向上/向下移液混合，以3000rpm转速旋转1分钟，并目视检查是否有沉淀。将5μL的3倍酶储备溶液转移至空的384孔黑色/透明平底聚苯乙烯NBS(康宁)的第3-24行。第1-2行充满了测定缓冲液。板以1000rpm(164x g)旋转10秒。加入5μL的化合物中间稀释液并通过移液器向上/向下移液至第3-24行进行混合。第1-2行填充有3.1％的DMSO测定缓冲液。板以1000rpm(164x g)旋转10秒。向所有孔中加入5μL的3倍核苷酸/DNA混合物以开始反应。将板以1000rpm(164xg)旋转10秒，并在室温(RT)下在黑暗中孵育4小时。将5μL的4U/mL PPase(Sigma)加入到所有孔中。板以1000rpm(164x g)旋转10秒。向所有孔中加入10μL的BioMol绿色溶液(EnzoLife Sciences)。板以1000rpm(164x g)旋转10秒，并在室温下在黑暗中孵育30分钟。在EnVision Multilable Reader(Perkin Elmer)上收集620nm的吸光度数据，并使用以下测量设置：激发滤光片光度计为620nm；从顶部激发；测量高度为1mm；闪光次数为30；集成的闪光灯数量为1。
使用3*SD规则排除空白对照(无蛋白质，第1行)和中性对照(无化合物，第2行)中的所有板的异常和离群值。通过空白和中性对照将数据标准化为0和100％，并使用4参数逻辑方程拟合和判断每条曲线以确定cGAS抑制的IC50。
该测定的结果在表2中提供。表2提供了如通过上述测定法所测量的针对本发明的特定实施例得到的cGAS抑制的IC50值(μM)。
表2
实例 IC50 cGAS(μM) 实例 IC50cGAS(μM)
1 1.85 13 7.19
2 1.57 14 8.48
3 0.22 15 4.76
4 6.31 16 1.79
5 0.17 17 1.11
6 0.18 18 0.62
7 1.02 19 0.84
8 1.34 20 0.50
9 1.27 21 1.06
10 0.82 22 0.97
11 3.99 23 5.21
12 1.13 24 0.45
实例A
含有以下成分的薄膜包衣片剂可按常规方式制备：
Figure BDA0003950049450000171
Figure BDA0003950049450000181
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制成分别为120或350mg的内核。内核用上述薄膜包衣的饱和溶液/悬浮液上漆。
实例B
含有以下成分的胶囊可以常规方式制造：
<u>成分</u> <u>每个胶囊</u>
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分过筛及混合并填充到大小为2的胶囊中。
实例C
注射液可具有以下成分：
Figure BDA0003950049450000182
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003950049440000011
其中
R1为烷基异噁唑基、烷基三唑基、烷基咪唑基、烷基异噻唑基或噁唑基；并且
R2为烷基-二氧代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶基、烷氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、(烷氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、二烷基苯基氨基羰基吡啶基、烷氧基吡嗪基、吡啶基、萘基、烷氧基吡啶基、烷氧基哒嗪基、氧代-吡啶基、(N-烷基)氧代-吡啶基、氧代-茚满基、卤代烷基苯基、烷氧基羰基苯基、(烷氧基羰基)烷基噻吩基或(烷氧基羰基)噻吩基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为烷基异噁唑基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为甲基异噁唑基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为甲基-二氧代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶基、甲氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、(甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、二甲基苯基氨基羰基吡啶基、甲氧基吡嗪基、吡啶基、萘基、甲氧基吡啶基、甲氧基哒嗪基、氧代-吡啶基、(N-甲基)氧代-吡啶基、氧代-茚满基、三氟甲基苯基、甲基氧基羰基苯基、(乙氧基羰基)甲基噻吩基或(甲氧基羰基)噻吩基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为氧代-吡啶基、(N-甲基)氧代-吡啶基或氧代茚满基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其选自
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-甲基-6,6-二氧代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(4-苯基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺；
(Z)-5-(2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)吡啶酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(4-吡啶基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(萘-1-基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-氧代茚满-5-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(3-吡啶基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噻唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-甲基异噁唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(噁唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-4-(2-氰基-3-羟基-3-(3-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)苯甲酸甲酯；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(3-甲基异噁唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
(Z)-2-(2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯；以及
(Z)-3-(2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯；
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺；
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)丙-2-烯酰胺；以及
(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-N-(1-氧代茚满-5-基)丙-2-烯酰胺；
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，其包括使式(A1)化合物
Figure FDA0003950049440000031
与式(A2)化合物
Figure FDA0003950049440000041
在碱存在下偶联；
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项中所定义并且X为离去基团，诸如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其根据权利要求8所述的方法进行制备。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的用途。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。
15.一种用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi-Goutieres综合征(AGS)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至7中任一项中所定义的化合物。
16.如前所述的本发明。
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