JP2005515216A - キナゾリノン誘導体 - Google Patents

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淳也 石田
浩二 服部
義幸 城戸
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Abstract

式
【化１】
Figure 2005515216

［式中、Ｒ１は置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌ１は（１）シクロ（低級）アルキレン基、（２）シクロ（低級）アルケニレン基、（３）１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、前記単環基から１個の水素原子を除去した後に得られもの、または（４）−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ２−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌ２は低級アルキレン基または低級アルケニレン基）、
をそれぞれ意味する。］
で表され、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害活性を有するキナゾリノン誘導体またはそのプロドラッグまたはその塩。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規キナゾリノン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
ポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ［「ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ」すなわち「ＰＡＲＰ」、「ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ」としては「ＰＡＲＳ」と呼ばれることもある］は、筋肉、心臓および脳の細胞などの種々の器官の細胞の核にある酵素である。ＰＡＲＰはＤＮＡの鎖切断の修復に生理的役割を果たす。損傷したＤＮＡ断片によって一旦活性化されると、ＰＡＲＰは、最高１００個のＡＤＰリボースをヒストンおよびＰＡＲＰ自体などの種々の核タンパク質に連結するように触媒作用を及ぼす。
ＰＡＲＰ阻害活性を有するいくつかのキナゾリノン誘導体が、たとえばＷＯ９５／２４３７９、ＷＯ９８／３３８０２およびＷＯ９９／１１６２４において既知となっている。
本発明は、ＰＡＲＰ阻害活性などの薬理活性を有する新規キナゾリノン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。
本発明の一つの目的は、ＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリノン化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、キナゾリノン化合物の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、キナゾリノン化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、キナゾリノン化合物の、種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用を提供する、またはＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量のキナゾリノン化合物を投与することによって種々の疾患を治療または予防するための方法を提供することである。
本発明のキナゾリノン化合物は下記の式（Ｉ）
Figure 2005515216
［式中、Ｒ１は置換された環状アミノ基、任意に置換された炭素環基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌ１は（１）シクロ（低級）アルキレン基、（２）シクロ（低級）アルケニレン基、（３）１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、前記単環基から１個の水素原子を除去した後に得られるもの、または（４）−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ２−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌ２は低級アルキレン基または低級アルケニレン基）、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはその塩。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはその塩は、下記の方法によって製造することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
製造法１
Figure 2005515216
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬ１はそれぞれ前記定義の通りである．］
この製造法において、化合物（Ｉ）またはその塩は、塩基、たとえば無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの存在下で、化合物（ＩＩ）を環化反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行うことができる。
製造法２
Figure 2005515216
［式中、Ｘは脱離基、
Figure 2005515216
は１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基であり、
Ｒ１およびｎはそれぞれ前記定義の通りである。］
この製造法において、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、塩基、たとえば無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの存在下で、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（アセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行うことができる。
本発明の化合物は、有機化合物の精製に用いられる慣用の精製方法、たとえば再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって精製することができる。化合物は、ＮＭＲスペクトログラフィー、質量スペクトログラフィー、ＩＲスペクトログラフィー、元素分析および融点測定などの慣用の方法によって同定することができる。
出発化合物（ＩＩ）またはその塩のいくつかは新規であり、既知の製造法またはそれに類似する製造法、たとえばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５２４７−５２５６およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，４７８−（１９５６）に記載の製造法にしたがって製造することができる。下記の製造法を例として示す。
参考製造法１
Figure 2005515216
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬ１はそれぞれ前記定義の通りである。］
本発明の化合物（Ｉ）の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、例としては、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などを挙げることができる。
「プロドラッグ」は、生体変換後に医薬的に活性となる、化学的または代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
本発明の化合物（Ｉ）は、１個またはそれ以上の非対称中心を有することがあり、それらは、鏡像体またはジアステレオ異性体として存在することができる。さらに、アルケニル基を有する化合物（Ｉ）のいくつかはシスまたはトランス異性体として存在することがある。各々の場合において、本発明は混合物および別個の異性体の両方を包含する。
化合物（Ｉ）は、互変異形態で存在することもあり、本発明は混合物および別個の互変異性体の両方を包含する。
化合物（Ｉ）またはその塩は、溶媒和の形態で存在することができ、それも本発明の範囲に含まれる。溶媒和としては、好ましくは水和物およびエタノレートが挙げられる。
生物学的研究に好適な化合物（Ｉ）の放射能標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルキルを挙げることができる。好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルコキシを挙げることができる。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシを挙げることができる。
好適な「低級アルキルアミノ基」としては、モノ（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノを挙げることができる。好ましい例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第二級ブチルアミノおよび第三級ブチルアミノを挙げることができ、好ましいものとしては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを挙げることができる。
好適な「アリール基」は、好ましくは炭素原子６ないし１２個を有する単環、二環または多環芳香基を意味し、例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル（１，２−ジヒドロインデニル）、フルオレニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
好適な「ハロ（低級）アルキル基」は、炭素原子を１ないし４個、特に１または２個、および同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素を、１ないし９個、特に１ないし５個有する。好ましい例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチルを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることができる。
「炭素環基」はシクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低級）アルケニルを意味する。
「シクロ（低級）アルキレン」における好適な「シクロ（低級）アルキル基」および「シクロ（低級）アルキル部分」としては、炭素原子３ないし７個、特に５ないし６個を有する飽和炭素環基を挙げることができる。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロプロピルおよびシクロヘキシル（たとえば１，３−シクロへキシレン、１，４−シクロへキシレンなど）を挙げることができる。
「シクロ（低級）アルケニレン」における好適な「シクロ（低級）アルケニル基」および「シクロ（低級）アルケニル部分」としては、炭素原子を３ないし７個、特に５ないし６個有する部分飽和炭素環基を挙げることができる。好ましい例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを挙げることができ、好ましいものとしてはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを挙げることができる。
「シクロ（低級）アルキレン基」の好ましい例としては、シクロペンテニレン（たとえば１，３−シクロシクロペント−１−エニレンなど）、シクロヘキセニレン（たとえば１，３−シクロヘックス−１−エニレンなど）を挙げることができる。
「ヘテロアリール（低級）アルキル」および「ヘテロ芳香族アシル」における好適な「ヘテロアリール基」および「ヘテロアリール」部分は、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子を有する５ないし７員環を意味する。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素原子である。例としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−および１，２，４−トリアゾリルなど）、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，３，４−および１，２，５−オキサジアゾリルなど）、アゼピニル、ピロリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（たとえば１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニルなど）、オキサジニル（たとえば１，２，４−および１，２，６−オキサジニルなど）、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル（たとえば１，２，４−ジアゼピニルなど）を挙げることができ、好ましいものとしてはチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニルおよびピラジニルを挙げることができる。
好適な「環状アミノ基」としては、１個またはそれ以上の窒素原子をヘテロ原子として有するヘテロ芳香族または脂肪族環系であって、複素環は飽和または不飽和であり、一つの環系または数個の縮合環系であり、窒素、酸素、硫黄などのさらなるヘテロ原子を任意に含むことができる。環状アミノ基は、さらにスピロ環系または架橋環系をも意味する。環状アミノ基を形成する原子の数は限定されず、たとえば単環系の場合、３ないし８個の原子からなり、三環系の場合、７ないし１１個の原子からなる。
「環状アミノ基」の好ましい例としては下記のものを挙げることができる。
（１） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、アゼチジニル（３−アゼチジニル）、ピロリジニル（たとえば１−および３−ピロリジニルなど）、ピペリジル（たとえば１−および４−ピペリジルなど）、ホモピペリジノ（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、ホモピペラジニル（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルなど）、イミダゾリジニル（たとえば１−イミダゾリジニルなど）、ピペラジニル（たとえば１−ピペラジニルなど）、ペルヒドロピリミジニル（たとえばペルヒドロピリミジン−１−イルなど）およびジアザシクロヘプタニル（たとえば１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イルなど）；
（２） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、ピロリニル（たとえば２−ピロリン−１−イルなど）、ピロリル（たとえば１−ピロリルなど）、テトラヒドロピリジニル（たとえば３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルなど）、ピリジニル（たとえば２−ピリジニルなど）、テトラヒドロアゼピニル（たとえば２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、イミダゾリル（１−イミダゾリル）、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロ−ピリダジニル（たとえば１，２−ジヒドロ−ピリダジン−１−イルなど）およびジヒドロ−ピリミジニル（たとえば１，２−ジヒドロ−ピリミジン−１−イルなど）；
（３） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の硫黄原子を有する飽和および不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、チアゾリジニル（たとえば３−チアゾリジニルなど）、イソチアゾリニル（たとえば２−イソチアゾリニルなど）およびチオモルホリノ；
（４） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の酸素原子を有する飽和および不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリル）またはモルホリニル；
（５） 飽和および不飽和縮合環基を有する環状アミノ基の例としては、インドリル（たとえば１−インドリルなど）、ジヒドロベンゾイミダゾリル（たとえば１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イルなど）、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル（たとえばペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルなど）、テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリニル（たとえば１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリニル（たとえばシス−およびトランス−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリル（たとえば１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルなど）、テトラヒドロベンズアゼピニル（たとえば１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルなど）、ジヒドロイソキノリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルなど）；
（６） スピロ環状基を有する環状アミノ基の例としては、アザスピロ［４，５］デカニル（たとえば２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イルなど）、スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジニル］（たとえばスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）およびジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジニル］（たとえば２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）；
（７） 複素環基で架橋された環状アミノ基の例としては、アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル（たとえば２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イルなど）およびジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（たとえば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）。
上記の中で、Ｒ１に含まれる好ましい「環状アミノ基」としては、上記の（１）または（２）を挙げることができ、最も好ましいものとして、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルを挙げることができる。
「１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、前記単環基から１個の水素原子を除去した後に得られるもの」の好ましい例としては、アゼチジニレン（たとえば１，２−または１，３−アゼチジニレン）、ピロリジニレン（たとえば１，２−または１，３−ピロリジニレン）、ピペリジニレン（たとえば１，３−または１，４−ピペリジニレン）を挙げることができる。
大きな細胞ストレスが加わっている間、ＰＡＲＰ活性が、蓄積エネルギーの枯渇による細胞損傷または細胞死を急速に引き起こし、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発神経毒性の両方に重要な働きをすることが知られている（Ｚｈａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６３：６８７−８９（１９９４））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする種々の疾患の治療および予防に有用である。そのような疾患としては、たとえばネクローシスまたはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；および神経発作を挙げることができる。
ＰＡＲＰ阻害剤が梗塞の大きさを推定することに役立つことが示されている（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：６７９−８３（１９９７））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、既往虚血性心疾患または骨格様筋組織の治療および予防に有用である。
ＰＡＲＰがＤＮＡ修復を増進する働きをすると考えられることも知られている。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞の治療および予防に有効である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、細胞の寿命および増殖能を増大し、老化細胞の遺伝子発現を変化することに有用である。また、皮膚老化；アルツハイマー病；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患の治療および予防に有用である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍の治療および予防に有効である。また、腫瘍細胞の増殖を減少することに有用であり、アルキルアミン剤と共に用いて腫瘍細胞を治療する際に相乗効果をもたらす。
本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、下垂体卒中；結膜炎；網膜芽細胞腫；網膜症；急性網膜壊死症候群；シェーグレン症候群の治療および予防に有用である。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはその塩は、単独に投与することができ、または好ましくは医薬として許容される賦形剤または担体との混合形態で投与することができる。
本発明の有効成分は、化合物（Ｉ）を有効成分として、外用（局所塗布）、経腸、静脈内、筋肉内、非経口または粘膜内投与に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態、たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることができる。有効成分は、たとえば慣用の無毒の医薬として許容される担体と共に配合し、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤（食塩水など）、乳剤、懸濁剤（オリーブ油など）、エアロゾール、ピル、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、バップ、芳香水、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤および用途に適した他の形態として製剤することができる。使用可能な担体としては、水、ワックス、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトール、澱粉のり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、パラフィン、コロイドシリカ、ポテト澱粉、尿素、および製造の際の用途に適した他の担体であって、固体、半固体または液体の形態のものを挙げることができ、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。有効化合物は、疾患の経過または症状に応じて所望の効果を得るために十分な有効量が医薬組成物に含有される。
有効成分は、たとえば経口投与、注射、外用、吸入、粘膜への塗布用に製剤することができる。
本発明を用いる治療が可能となる哺乳類としては、カウ、ウマなどの家畜哺乳類、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物およびヒトを挙げることができ、好ましくはヒトを挙げることができる。
化合物（Ｉ）の治療有効用量は、個々の患者の年齢および症状により変動するが、化合物（Ｉ）のヒトへの平均一回量約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが前記疾患の治療に有効であろう。一般的に、０．０１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を一日当たり投与すればよい。
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
（１） 試験化合物
化合物Ａ：
２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−シクロペンテン−１−イル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（実施例２−４の化合物化合物）
化合物Ｂ：
２−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ピペリジニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（実施例６−３の化合物）
ＰＡＲＰ阻害活性（試験管内のアッセイ）
（２） アッセイ条件
指示濃度１ｍＣｉ／ｍｌ３２Ｐ−ＮＡＤ、５０ｍＭトリスＨＣｌ、２５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．０５ｍＭ−ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、１ｍｇ／ｍｌ活性ＤＮＡ、ｐＨ８．０からなる１００μｌ反応緩衝液内の試験化合物と共に、組換え型ヒトＰＡＲＰ（５．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）をインキューベートした。インキュベーションを室温で１５分間実施し、２００μｌの氷冷２０％トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させ、ＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過した。フィルターをシンチレーション液で処理して、酸不溶計数を測定して、単位活性を定量化した。
ＰＡＲＰ阻害活性（％）＝
［１−（試験化合物との酵素活性）／（賦形剤との酵素活性）］×１００
（３） 結果
試験化合物におけるＰＡＲＰ阻害活性（ＩＣ５０）
Figure 2005515216
本発明は、有効なＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリン化合物に関する。本発明に含まれるＰＡＲＰ阻害剤は、マウスにＭＰＴＰ処理を行うことによって誘発された線条ＤＡおよびその代謝物の減少を防止することに有効な新規キナゾリン化合物に関する。したがって、これらの化合物がパーキンソン病などの神経変性疾患の治療において防御上の利点を有することがあるということが示唆される。
本書で使用する略語は下記の意味を有する。
略語 定義
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ＴＢｕ 第三級ブチル
Ｂｚｌ ベンジル
Ｐｈ フェニル
Ａｃ アセチル
Ｂｚ ベンゾイル
ここに引用される特許明細書、特許出願書および刊行物は、引用されることによって本明細書に包含される。
以下の製造例および実施例は、本発明を詳しく説明するために示したものであって、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
製造例１
Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１７４ｍＬ、１．００ｍモル）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（３８０ｍｇ、１．００ｍモル）を、２−アミノベンズアミド（１３６ｍｇ、１．００ｍモル）と１−（４−フェニルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボン酸（２８７ｍｇ、１．００ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。水で反応を停止させ、有機物質をクロロホルムで抽出した。粗製の生成物をメタノールとクロロホルムで洗浄して、Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−１−（４−フェニルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１８８ｍｇ、４６．４％）を生成物として得た。
質量分析 (APCI): 405.93 (M++H)
製造例２
下記の化合物を製造例１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（｛［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］−カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
質量分析 (API-ES): 402.3 (M++H)
（２） ２−（｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブタノイル｝−アミノ）ベンズアミド
質量分析 (API-ES): 283.3 (M++H)
（３） ２−（｛［３−（４−フェニル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル］−カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
質量分析 (APCI): 405.80 (M++H)
製造例３
２−｛［（４−オキソシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ベンズアミド（２６０ｍｇ、１．００ｍモル）と４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２９３ｍｇ、１．５０ｍモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５０ｍモル）と酢酸（０．０８６ｍＬ、１．５０ｍモル）を室温で加えた。混合物を１５時間攪拌し、水で反応を停止させた。有機物質をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド（２６６ｍｇ、６６．０％）を生成物として得た。
質量分析 (API-ES): 404.4 (M++H)
実施例１
２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（４７５ｍｇ、１．３１ｍモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３．９２ｍＬ）を室温で加え、混合物を同温で１５時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、シス−またはトランス−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。
低極性生成物（３７ｍｇ、３８．７％）
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.4-1.8 (4H, m), 1.9-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 6.19 (1H, br s), 7.2-7.5 (6H, m), 7.62 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.75 (1H, t, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=6.6 Hz), 12.08 (1H, br s).
極性生成物（３０ｍｇ、３１．４％）
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.2-1.8 (4H, m), 1.8-2.2 (4H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.75 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.0-3.3 (3H, m), 6.17 (1H, br s), 7.1-7.5 (6H, m), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=7.9 Hz), 12.12 (1H, br s)
実施例２
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって製造した。
Figure 2005515216
Figure 2005515216
Figure 2005515216
Figure 2005515216
実施例３
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって製造した。
Figure 2005515216
Figure 2005515216
Figure 2005515216
Figure 2005515216
実施例４
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［１−（４−フェニルシクロヘキシル）−３−ピペリジニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (200MHz, CDCl3: δ): 1.6-2.3 (13H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.84 (1H, sept., J=3.8 Hz), 3.09 (1H, br s), 3.18 (1H, br d, J=10.7 Hz), 3.32 (1H, br d, J=11.9 Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.62 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.71 (1H, t, J=6.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 12.87 (1H, br s)
質量分析 (APCI): 388.20 (M++H).
実施例５
トリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍモル）を、２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．５５４ｍモル）と２−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エタンアミン二塩酸塩（２２９ｍｇ、０．８３１ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の懸濁液に加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却し、水で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−｛［２−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７６ｍｇ、３９．６％）を生成物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6: δ): 2.51 (2H, br s), 2.64 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.17 (2H, d, J=3.1 Hz), 3.51 (2H, q, J=5.5 Hz), 6.18 (1H, t, J=3.5 Hz), 6.36 (1H, br s), 7.10 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.34 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.4 Hz), 11.05 (1H, br s)
実施例６
下記の化合物を実施例５と同様の方法にしたがって製造した。
Figure 2005515216
Figure 2005515216
実施例７
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6: δ): 2.87 (6H, s), 3.22 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=5.9 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.30 (1H, br), 7.60 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J=7.8 Hz)
実施例８
トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０ｍモル）を、２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８１ｍｇ、１．００ｍモル）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１９６ｍＬ、１．５０ｍモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液に加え、混合物を還流下に２時間加熱した。室温まで冷却し、水で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を酢酸エチル中塩化水素溶液（４Ｍ、１ｍＬ）で処理して、２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩（１４１ｍｇ、５２．３％）を生成物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6: δ): 2.86 (6H, s), 3.36 (2H, br), 4.00 (2H, br d, J=4.5 Hz), 7.36 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.7-7.9 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.5 (1H, br), 10.46 (1H, br)

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005515216
     ［式中、Ｒ１は置換された環状アミノ基、任意に置換された炭素環基または任意に置換されたアミノ基、
    Ｒ２は置換基、
    ｎは０ないし４の整数、
    Ｌ１は（１）シクロ（低級）アルキレン基、（２）シクロ（低級）アルケニレン基、（３）１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、前記単環基から１個の水素原子を除去した後に得られもの、または（４）−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ２−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌ２は低級アルキレン基または低級アルケニレン基）、
    をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはそのプロドラッグまたはその塩。
  2. Ｒ２がハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、（１）ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルで任意に置換されたアリールで置換された環状アミノ基、または（２）低級アルキルアミノである請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、テトラヒドロピリジル、ピペリジルまたはピペラジニルであって、その各々がハロゲンで任意に置換されたアリールで置換されている請求項３に記載の化合物。
  5. Ｌがシクロ（低級）アルキレンまたはシクロ（低級）アルケニレンである請求項２、３、４および５のいずれかに記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）
    Figure 2005515216
     ［式中、Ｒ１は置換された環状アミノ基、任意に置換された炭素環基または任意に置換されたアミノ基、
    Ｒ２は置換基、
    ｎは０ないし４の整数、
    Ｌ１は（１）シクロ（低級）アルキレン基、（２）シクロ（低級）アルケニレン基、（３）１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、前記単環基から１個の水素原子を除去した後に得られもの、または（４）−Ｎ（Ｒ３）−Ｌ２−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌ２は低級アルキレン基または低級アルケニレン基）、
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはそのプロドラッグまたはその塩の製造法であって、
    （１） 下記の式（ＩＩ）
    Figure 2005515216
    で表される化合物またはその塩を塩基の存在下で環化反応に付して、式（Ｉ）
    Figure 2005515216
    （上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬ１はそれぞれ前記定義の通りである。）
    で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
  7. 医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。
  9. ＰＡＲＰ活性を阻害するための請求項７に記載の医薬組成物。
  10. ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする疾患を治療または予防するための請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 細胞の寿命または増殖能を増大するまたは老化細胞の遺伝子発現を改変する請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、ネクローシスまたはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；神経発作；既往虚血性心疾患または骨格様筋組織；放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞；皮膚老化；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患；炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍を治療または予防するための方法。
  13. 請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは医薬として許容されるその塩の、医薬の製造への利用。

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