JP2008526803A - Cns障害、痛み、発作、中毒およびてんかんの治療に用いるための置換2‐アミノ‐キナゾリン4‐cn化合物、その調製、並びに中間生成物としてのその使用 - Google Patents
Cns障害、痛み、発作、中毒およびてんかんの治療に用いるための置換2‐アミノ‐キナゾリン4‐cn化合物、その調製、並びに中間生成物としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、置換キナゾリン化合物、その調製方法、および活性化生体分子を調製するための中間生成物としての使用に関するものである。
Description
本発明は、置換キナゾリン化合物、その調製方法、および活性化生体分子を調製するための中間生成物としての置換キナゾリン化合物の使用に関するものである。
キナゾリンは、サキシトキシン等の化合物を出発物質として調製される化合物の活性のために高い関心を集めている。
サキシトキシンは、メルクの索引のCDバージョン12:1によれば、イガイ類の毒、二枚貝の毒、麻痺性貝毒、およびゴニオラックスの毒(gonyaulax toxin)である。この強力な神経毒は、渦鞭毛虫のゴニオラックス・カタネラまたはG.タマレンシス(G.tamarensis)によって生産され、カリフォルニアの貽貝ミチルスカリホリアヌス(California sea mussel Mytilus californianus)、アラスカのバタークラムサキシドムスギガンテウス(Alaskan butterclam Saxidomus giganteus)およびホタテ貝で消費される。これによりこれらの貝は有毒になる(Sommerら Arch. Pathol. 24, 537, 560(1937年); Schantzら Can. J. Chem. 第39巻, 第2117頁(1961年); Ghazarossianら Biochem. Biophys. Res. Commun. 59, 1219(1974年))。これらの有毒な貝は、水を変色させる藻類の高濃度がゴニオラックス属に由来する「赤潮毒」の事例に関連している。単離および部分的特徴付けについては、Schantzら、J.Am.Chem.Soc.第79巻、第5230頁(1957年)、Moldら、同書第5235頁を参照のこと。サキシトキシンは神経化学研究では非常に人気のある試薬であり、ナトリウムチャネル遮断剤として最近治療上の使用に多数記述されている。
従って、本発明の態様の一つは、一般式Iで示される置換キナゾリン化合物に関するものであって、
R1およびR2は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいはR1およびR2はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、R3は、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、R7およびR8は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、R7およびR8はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
これらの化合物は、生体分子を合成するための中間生成物として非常に便利であり、さらにそれら自身ナトリウムチャネル遮断剤として驚くべき効果を有していると思われる。
概論として、化合物についての特許請求の範囲は、化合物の使用と同様に、請求されたおよび発明された化合物(特にそれらのエステルおよびエーテルをも含んでいる。)の所望のプロドラッグも含んでいる。例えば既知の作用する化合物のプロドラッグの公知の製造方法は、当業者に知られており、「Krogsgaard‐Larsenら Textbook of Drugdesing and Discovery, Taylor & Francis (2002年4月)」等に記載されている。
本明細書において「適切な保護基」との表現は、水酸基またはアミノ基等の反応部位が化学反応しないようにブロックする化学基として定義される。適切な保護基は、熟練した化学者に知られており、また文献に記載されている。特に本出願において、このことは、参照することによってここに完全に含まれる「GreeneおよびWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版, 1999年, John Wiley & Sons Inc.」に記載されている保護基に関係している。好ましい保護基は、tert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)、9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、N‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)、ジチアスクシンイミド(Dts)、tert‐ブチル、アセチル、またはベンゾイルであり、さらにこれらの構造的に関連した類似体の全ても上記好ましい保護基に含まれる。
本発明において、アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、飽和のものおよび不飽和のもの(ただし、芳香族ではない。)と、分岐したものと、直鎖状のものと、環状炭化水素とを意味すると理解される。そして、これらアルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、非置換のものであっても良く、一置換のものであっても良く、または多置換のものであっても良い。これらラジカルにおいて、C1‐2‐アルキルはC1‐またはC2‐アルキルを表し、C1‐3‐アルキルはC1‐、C2‐またはC3‐アルキルを表し、C1‐4‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐またはC4‐アルキルを表し、C1‐5‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐、C4‐またはC5‐アルキルを表し、C1‐6‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐、C4‐、C5‐またはC6‐アルキルを表し、C1‐7‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐、C4‐、C5‐、C6‐またはC7‐アルキルを表し、C1‐8‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐、C4‐、C5‐、C6‐、C7‐またはC8‐アルキルを表し、C1‐10‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐、C4‐、C5‐、C6‐、C7‐、C8‐、C9‐またはC10‐アルキルを表し、そして、C1‐18‐アルキルはC1‐、C2‐、C3‐、C4‐、C5‐、C6‐、C7‐、C8‐、C9‐、C10‐、C11‐、C12‐、C13‐、C14‐、C15‐、C16‐、C17‐またはC18‐アルキルを表す。さらに、C3‐4‐シクロアルキルはC3‐またはC4‐シクロアルキルを表し、C3‐5‐シクロアルキルはC3‐、C4‐またはC5‐シクロアルキルを表し、C3‐6‐シクロアルキルはC3‐、C4‐、C5‐またはC6‐シクロアルキルを表し、C3‐7‐シクロアルキルはC3‐、C4‐、C5‐、C6‐またはC7‐シクロアルキルを表し、C3‐8‐シクロアルキルはC3‐、C4‐、C5‐、C6‐、C7‐またはC8‐シクロアルキルを表し、C4‐5‐シクロアルキルはC4‐またはC5‐シクロアルキルを表し、C4‐6‐シクロアルキルはC4‐、C5‐またはC6‐シクロアルキルを表し、C4‐7‐シクロアルキルはC4‐、C5‐、C6‐またはC7‐シクロアルキルを表し、C5‐6‐シクロアルキルはC5‐またはC6‐シクロアルキルを表し、そして、C5‐7‐シクロアルキルはC5‐、C6‐またはC7‐シクロアルキルを表す。アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは好ましくは、メチル、エチル、ビニル(エテニル)、プロピル、アリル(2‐プロペニル)、1‐プロピニル、メチルエチル、ブチル、1‐メチルプロピル、2‐メチルプロピル、1,1‐ジメチルエチル、ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、ヘキシル、1‐メチルペンチル、シクロプロピル、2‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチル(adamantyl)、(仮に置換されていれば、CHF2、CF3、またはCH2OHである。)、並びにピラゾリノン(pyrazolinone)、オキソピラゾリノン(oxopyrazolinone)、[1,4]‐ジオキサン、またはジオキソランである。1以上の置換基によって置換されている、直鎖状もしくは分岐した脂肪族基またはアルキルラジカル、または飽和もしくは不飽和の脂肪族基またはアルキルラジカルは、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソ‐ブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル、n‐ヘプチル、n‐オクチル、n‐ノニル、n‐デシル、ビニル、エチニル、プロペニル、プロピニル、ブテニルおよびブチニルからなる群より選ばれることが好ましい。
ここで、アルキルおよびシクロアルキルについて、別の定義を明確にしない限りは、本発明において用語「置換された」は、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されていることを意味すると理解される。また、「多置換された」ラジカルは、同じまたは異なる置換基によって同じ原子または異なる原子の両方に数回置換が起こっていることを意味すると理解される。例えば、CF3の場合は、同じ炭素原子に3回置換が起こっており、‐CH(OH)‐CH=CH‐CHCl2の場合は、異なる場所に置換が起こっている。ここで、特に好ましい置換基は、F、Cl、およびOHである。シクロアルキルについては、水素ラジカルが、OC1‐3‐アルキルまたはC1‐3‐アルキル(ここで、それぞれのアルキルは一置換、多置換または非置換されている。)であり、特に、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、CF3、メトキシ、またはエトキシが好ましい。
本明細書において用語「(CH2)3‐6」は、‐CH2‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐、および‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐等を意味すると理解され、「(CH2)1‐4」は、‐CH2、‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐CH2‐、および‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐等を意味すると理解され、「(CH2)4‐5」は、‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐および‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐CH2‐等を意味すると理解される。
アリールラジカルは、少なくとも1つの芳香環を有し、環内の一つにもヘテロ原子を有しない環系を意味すると理解される。アリールラジカルとしては、例えば、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、フルオランセニル(fluoranthenyl)ラジカル、フルオレニルラジカル、テトラリニル(tetralinyl)ラジカル、またはインダニル(indanyl)ラジカルが挙げられ、特に、9H‐フルオレニルラジカルまたはアントラセニル(anthracenyl)ラジカルが挙げられる。これらのアリールラジカルは、非置換であっても良く、一置換であっても良く、または多置換であっても良い。
ヘテロシクルイル(heterocyclyl)ラジカルは、窒素、酸素および/または硫黄からなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含み、一置換または多置換の複素環系のことを意味すると理解される。複素環系は縮合環からなっても良く、そして、飽和もしくは不飽和または芳香族の、完全な縮合環または単に部分的な縮合環であっても良い。ヘテロシクルイリック(heterocyclylc)ラジカルまたはヘテロシクルイルのサブグループは、少なくとも1つの芳香環系を含むヘテロアリールまたは芳香族複素環ラジカルである。ヘテロシクルイルのグループに含まれるものとしては、例えば、ピロリジン、ピラゾリジン、トリアゾリジン(triazolidine)、ピペリジン、ジチオラン(dithiolane)、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。ヘテロアリールラジカルまたはヘテロアリールのグループに含まれるものとしては、例えば、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ‐1,2,5‐チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられる。
C(O)‐NR7R8グループで定義されるラジカルは、以下の式を意味する。
ここで、アリールおよびヘテロシクルリルに関して、「置換された」は、アリールまたはヘテロシクルリルが、R、OR、ハロゲン(好ましくはFおよび/もしくはClである。)、CF3、CN、NO2、NRR、C1‐6‐(飽和の)アルキル、C1‐6‐アルコキシ、C3‐8‐シクロアルコキシ、C3‐8‐シクロアルキルまたはC2‐6‐アルキレンによって置換されていることを意味すると理解される。
本明細書において用語「塩」は、イオンの形態であると見なされる、あるいは荷電して対イオン(カチオンまたはアニオン)と結合している、あるいは溶解状態にある、本発明において用いられる活性な化合物の所望の形態を意味すると理解される。これにより、他の分子およびイオンを有する活性な化合物の錯体、特にイオン相互作用によって形成された錯体をも意味すると理解される。
本明細書において用語「生理的に許容しうる塩」は、処置するために適切に使用した場合、特にヒトおよび/もしくは哺乳類に使用するまたは塗布する場合に、生理的に耐えうる(大抵の場合は、有毒ではなく、特に対イオンによってもたらされないことを意味する。)所望の塩を意味する。
これらの生理的に許容しうる塩は、カチオンまたは塩基と一緒に形成されている。そして、本明細書においてこれらの生理的に許容しうる塩は、特にヒトおよび/または哺乳類に用いた場合に生理的に耐えられる少なくとも1つのカチオン(好ましくは、無機カチオン)と一緒にあるアニオンのように通常は(脱プロトン化した)酸である、本発明に用いられる化合物の少なくとも1つの塩を意味すると理解される。アルカリ金属の塩、およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、そしてNH4との塩も特に好ましいが、1もしくは2ナトリウム塩、1もしくは2カリウム塩、マグネシウム塩またはカリウム塩がとりわけ好ましい。
これらの生理的に許容しうる塩は、アニオンまたは酸と一緒に形成されている。そして、本明細書においてこれらの生理的に許容しうる塩は、少なくとも1つのアニオンと一緒にあるカチオンのように通常は例えば窒素においてプロトン化されており、特にヒトおよび/または哺乳類に用いた場合に生理的に耐えられる本発明に用いられる化合物の少なくとも1つの塩を意味すると理解される。これにより、本発明においては、生理的に耐えられる酸と一緒に形成された塩、即ち特にヒトおよび/または哺乳類に用いた場合に生理的に耐えられる無機酸または有機酸を有する特定の活性な化合物を意味すると理解される。特定の酸の生理的に耐えられる塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸が挙げられる。
本発明によれば用語「溶媒和物」は、本発明の活性な化合物が非共有結合を介して、メタノラート等のアルコラートおよび水和物を特に含むもう一つ別の分子(多くは極性溶媒)に結合している本発明の活性な化合物の所望の形態のことを意味すると理解される。本発明の化合物の溶媒和物、好ましくは水和物は、当業者に知られている標準の方法によっても得られる。
他で言及しない限り、本発明に係る化合物は、1以上の同位体標識原子が存在する点においてのみ異なっている化合物も含むことを意味している。例えば、水素が重水素もしくは3重水素によって置換されていること、あるいは炭素が、13C‐濃縮炭素もしくは14C‐濃縮炭素、または15N‐濃縮窒素であること以外はそのままの構造を有している化合物は、本発明の範囲に属する。
本発明に係る化合物のN‐酸化物は、当業者に知られている標準の方法によっても得られる。
本発明に係る化合物、これに対応する立体異性体、塩、溶媒和物、または所望の中間生成物の精製および単離は、もしも必要であれば、クロマトグラフィ法または再結晶等の当業者に従来公知の方法によって実施することができる。
式Iにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、
R1およびR2は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R1およびR2はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、nは1、2、3または4であり、mは1、2、3または4であり、(n+m)は6以下であり、Xは、S、O、NR9またはCHR9であり、R9は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、上記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれ、R3は、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているO‐C1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、R7およびR8は独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R7およびR8はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、oは1、2、3または4であり、pは1、2、3または4であり、(o+p)は6以下であり、Yは、S、O、NR10またはCHR10であり、R10は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、上記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4,‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれるものである。
R1およびR2は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R1およびR2はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
式Iにおいて、本発明の化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R1およびR2は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、R3は、ハロゲン;OH;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、R7およびR8は互いに独立して、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
式Iにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R1およびR2は互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、および/あるいは、R3は、ハロゲン;OH;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、および/あるいは、R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、および/あるいは、R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、R7およびR8は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
式Iにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、ハロゲンが、ClまたはFを意味する。
式Iにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R3、R4、またはR5のどちらもOHを表さない。
本発明の非常に好ましい実施の形態では、本発明に係る化合物は、以下の式IIで示される化合物であって、
R11およびR12は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、R11およびR12はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、R13、R14およびR15は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表し、R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、R17およびR18は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、R17およびR18はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
式IIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、R11およびR12は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R11およびR12はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、nは1、2、3または4であり、mは1、2、3または4であり、(n+m)は6以下であり、Xは、S、O、NR19またはCHR19であり、R19は水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、上記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれ、R13、R14およびR15は互いに独立に、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基を表し、R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、R17およびR18は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R17およびR18はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、oは1、2、3または4であり、pは1、2、3または4であり、(o+p)は6以下であり、Yは、S、O、NR20またはCHR20であり、R20は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、上記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4,‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれるものである。
式IIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R11およびR12は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、R13、R14およびR15は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、R17およびR18は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
式IIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R11およびR12は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、および/あるいは、R13、R14およびR15は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、および/あるいは、R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、R17およびR18は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
式IIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R13、R14およびR15は互いに独立に水素またはメチルを表し、好ましくは、R13、R14およびR15の全てが水素を表し、またはR13、R14およびR15の全てがメチルを表している。
本発明の好ましい別の実施の形態では、式IIにおける本発明に係る化合物は、2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン、tert‐ブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、または2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である置換キナゾリンである。
式IIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R16が水素を表している。
本発明の非常に好ましい実施の形態では、本発明に係る化合物は、以下の式IIIで示される化合物であって、
R21およびR22は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、R21およびR22はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、R27およびR28はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
式IIIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、R21およびR22は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R21およびR22はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
で示される複素環または適切な保護基を形成し、ここで、nは1、2、3または4であり、mは1、2、3または4であり、(n+m)は6以下であり、Xは、S、O、NR29またはCHR29であり、R29は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、上記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれ、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、R27およびR28はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
で示される複素環または適切な保護基を形成し、oは1、2、3または4であり、pは1、2、3または4であり、(o+p)は6以下であり、Yは、S、O、NR30またはCHR30であり、R30は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、上記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4,‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれるものである。
式IIIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R21およびR22は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
式IIIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R21およびR22は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
本発明の好ましい別の実施の形態では、式IIIにおける本発明に係る化合物は、2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、または2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である置換キナゾリンである。
式IIIにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R26が水素を表している。
本発明の非常に好ましい実施の形態では、式IIIにおける本発明に係る化合物は、2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、または2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリンである。
本発明の非常に好ましい実施の形態では、本発明に係る化合物は、以下の式IIIaで示される化合物であって、
R21およびR22は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表し、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表し、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物である。
式IIIaにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい実施の形態では、R21およびR22は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表し、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、この置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表している。
式IIIaにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R21およびR22は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
式IIIaにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R21およびR22は水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、R27およびR28は水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表している。
本発明のさらに好ましい実施の形態では、式IIIaにおける本発明に係る化合物は、2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン、tert‐ブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、または2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である置換キナゾリンである。
式IIIaにおいて、本発明に係る化合物についての本発明の好ましい別の実施の形態では、R26が水素を表している。
本発明の非常に好ましい実施の形態では、式IIIaにおける本発明に係る化合物は、‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン、tert‐ブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、または2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、から選ばれ、必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、またはこの立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリンである。
本発明の他の好ましい態様は化学物質の製造方法であり、特に本発明に係る化合物またはその中間生成物を製造するための方法である。これらの製造方法の一部は、式Iで示される化合物を導く反応式Iで示される全工程に渡って見られる。
反応式Iの全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上述したものと同義である。
反応式Iにおけるシアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、KOCNであることがより好ましい。
さらに反応式Iにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはNaOHまたはKOHであり、最も好ましくはNaOHである。
さらに反応式Iにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
大半のケースにおける反応式I中のIVaのR6は、適用できるのであれば、アミドC(O)NR7R8を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
本発明の好ましい実施形態において、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIIIaで示される化合物を第二級アミンHNR1R2と反応させることによって、本発明に係る式Iで示される化合物を調製する。R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上述したものと同義である。
式Iで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIIIaで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIIaで示される化合物を塩基と反応させる。R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである。
式Iで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIIaで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIaで示される化合物を塩素化剤と反応させる。R3、R4、R5およびR6は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩素化剤は無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
式Iで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIaで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Vaで示される化合物を塩基と反応させる。R3、R4、R5およびR6は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである。
式Iで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式Vaで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式IVaで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる。R3、R4、R5およびR6は、上述したものと同義である。
ここで、上記シアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、より好ましくはKOCNである。
この製造方法において選択された部分は、式IIで示される化合物を導く反応式IIで示される全工程に渡って見られる。
この反応式IIに示される全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、上述したものと同義である。
反応式IIにおけるシアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、KOCNであることがより好ましい。
さらに反応式IIにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはNaOHまたはKOHであり、最も好ましくはNaOHである。
さらに反応式IIにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
大半のケースにおける反応式II中のIVbのR16は、適用できるのであれば、アミドC(O)NR17R18を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
本発明の好ましい実施形態においては、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIIIbで示される化合物を第二級アミンHNR11R12と反応させることによって、本発明に係る式IIで示される化合物を調製する。R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、上述したものと同義である。
式IIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIIIbで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIIbで示される化合物を塩基と反応させる。R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである。
式IIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIIbで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIbで示される化合物を塩素化剤と反応させる。R13、R14、R15およびR16は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩素化剤は無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
式IIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIbで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Vbで示される化合物を塩基と反応させる。R13、R14、R15およびR16は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである。
式IIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式Vbで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式IVbで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる。R13、R14、R15およびR16は、上述したものと同義である。
ここで、上記シアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、より好ましくはKOCNである。
この製造方法においてさらに選択された部分は、式IIIで示される化合物を導く反応式IIIで示される全工程に渡って見られる。
この反応式IIIに示される全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。R21、R22、およびR26は、上述したものと同義である。
反応式IIIにおけるシアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、KOCNであることがより好ましい。
さらに反応式IIIにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはNaOHまたはKOHであり、最も好ましくはNaOHである。
さらに反応式IIIにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
大半のケースにおける反応式III中のIVcのR26は、適用できるのであれば、アミドC(O)NR27R28を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
本発明の好ましい実施形態においては、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIIIcで示される化合物を第二級アミンHNR21R22と反応させることによって、本発明に係る式IIIで示される化合物を調製する。R26は、上述したものと同義である。
式IIIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIIIcで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIIcで示される化合物を塩基と反応させる。R26は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである。
式IIIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIIcで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式VIcで示される化合物を塩素化剤と反応させる。R26は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩素化剤は無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
式IIIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式VIcで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式Vcで示される化合物を塩基と反応させる。R26は、上述したものと同義である。
ここで、上記塩基は無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである。
式IIIで示される化合物を得るためのこの製造方法における好ましい実施形態において、上述した式Vcで示される化合物を調製するために、適切な溶媒または反応媒体中において、式IVcで示される化合物をシアネートまたはシアン酸の塩と反応させる。R26は、上述したものと同義である。
ここで、上記シアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、より好ましくはKOCNである。
この製造方法においてさらに選択された部分は、式IIIaで示される化合物を導く反応式IIIaで示される全工程に渡って見られる。反応式IIIaは、反応式IIIに基づいている。
この反応式IIIaに示される全工程において、反応は適切な溶媒または反応媒体中で遂行される。R21、R22、およびR26は、上述したものと同義である。
反応式IIIaにおけるシアネート(シアン酸の塩)は、KOCNまたはNaOCNから選ばれることが好ましく、KOCNであることがより好ましい。
さらに反応式IIIaにおける塩基は、無機塩基であることが好ましく、より好ましくは水酸化物であり、特に好ましくはNaOHまたはKOHであり、最も好ましくはNaOHである。
さらに反応式IIIaにおける塩素化剤は、無機化合物であることが好ましく、最も好ましくはPOCL3である。
さらに反応式IIIaにおける脱メチル化剤は、BCL3であることが好ましい。
大半のケースにおける反応式IIIa中のIVcのR26は、適用できるのであれば、アミドC(O)NR27R28を有する水素である。アミドは、当該技術分野で公知の反応によっておよそ最終段階においてもたらされる。
本発明の好ましい実施形態においては、適切な溶媒または反応媒体中において、式IIIで示される化合物を脱メチル化剤と反応させることによって、本発明に係る式IIIaで示される化合物を調製する。R26は、上述したものと同義である。
ここで、上記脱メチル化剤はBCL3であることが好ましい。
本発明の他の好ましい態様は、活性化生体分子の合成における中間生成物としての少なくとも1つの本発明に係る化合物の使用である。
さらに、本発明に係る化合物は、驚くべきことに、ナトリウムチャネル結合剤または遮断剤であると考えられる。それゆえに、薬剤活性を有すると考えられる(Angerら、J.Med.Chem.,44(2):115‐137(2001)等参照)
したがって、本発明に係る化合物は毒物学上許容され得、その結果、医薬の調製のための薬剤活性基質として適している。
したがって、本発明に係る化合物は毒物学上許容され得、その結果、医薬の調製のための薬剤活性基質として適している。
ゆえに本発明の他の態様は、少なくとも1つの本発明に係る化合物と、必要に応じて1またはそれ以上の薬学上許容される添加剤とを包む医薬に関する。
このように適用する場合、用語医薬は用語薬学組成物に相当するものとして考慮すべきである。
本発明に係る医薬は、どんな形式においても、ヒトおよび/または動物に対する用途に適しており、好ましい用途は、幼児、子供および成人を含むヒトに対する用途である。そして本発明に係る医薬は、当該技術分野において公知の常法にしたがって生成することができる。上記医薬の組成は、投薬工程に依存して変更可能である。
本発明に係る医薬を、例えば、水または適切なアルコールのように、通常注射可能な液状運搬体と組み合わせて非経口的に投与してもよい。また、本発明に係る医薬は、安定化剤、可溶化剤、およびバッファのような注射のための通常の薬学的添加剤を注射可能な構成で含んでいてもよい。これらの医薬を、例えば、筋内、腹膜内、または静脈内に注射してもよい。
経口的な固体組成(液体のものと同様に好ましい)は、混合、充填、または錠剤化
のような常法にしたがって調製することができる。活性化剤を組成物の至るところに分散させるために、大量の充填剤を用いて繰り返し混合する操作を利用することができる。このような操作は当該技術分野における常法である。錠剤を例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によって、さらに必要に応じて、通常薬学的に実践されている公知の方法に従ってコーティングすることによって調製することができる。上記コーティングとしては、特に腸溶コーティングが知られている。
のような常法にしたがって調製することができる。活性化剤を組成物の至るところに分散させるために、大量の充填剤を用いて繰り返し混合する操作を利用することができる。このような操作は当該技術分野における常法である。錠剤を例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によって、さらに必要に応じて、通常薬学的に実践されている公知の方法に従ってコーティングすることによって調製することができる。上記コーティングとしては、特に腸溶コーティングが知られている。
上述した形態化は、上述したような標準的な方法を用いて、あるいはスペインおよびアメリカ合衆国の薬局方、ならびに同様の参照テキストを参照して調製することができる。
本発明に係る医薬は、また、1つまたはそれ以上の薬学的に適合可能な運搬体または添加剤を含み、固体または液体形態の経口投与可能な組成物に調製することが可能である。このような組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および許容される湿潤剤のような通常含まれる成分を含有していてもよい。この組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、糖錠、水性または油性溶媒、懸濁液、乳剤、あるいは乾燥粉状体のような便宜的な何れの形態であってもよい。乾燥粉状体は、即座に放出するまたは放出を遅延させるために、使用前に水または他の適切な液状媒体で再構成するのに適している。
また、経口投与のための液状形態は、甘味料、香味料、防腐剤、および乳化剤のようないくつかの添加物を含んでいてもよい。また、経口投与のための非水成液体組成物は、食用油を含んで調製されていてもよい。このような液状組成物は便宜的に、服用量単位で例えばゼラチン状カプセル中にカプセル化してもよい。また、本発明に係る組成物は、局所的に投与してもよく、また座薬を介して投与してもよい。
ヒトおよび動物の一日の服用量は、それぞれの種における主要な要因、または年齢、性別、体重、または疾患の程度等の他の要因に強く依存する。一日に1回または数回投与する場合に、ヒトの一日の服用量は、好ましくは活性基質の1〜2000mgの範囲であり、より好ましくは活性基質の1〜1500mg、さらに好ましくは活性基質の1〜1000mgである。
本発明の他の好ましい態様は、CNS障害の治療に用いられる医薬の調製または製造のための少なくとも1つの本発明に係る化合物(必要に応じて、1またはそれ以上の薬学上許容される添加剤を含む)の使用である。
本発明の他の好ましい態様は、痛み、特に神経障害痛、発作、中毒、およびてんかんの治療に用いられる医薬の調製のための少なくとも1つの本発明に係る化合物(必要に応じて、1またはそれ以上の薬学上許容される添加剤を含む)の使用である。
実施例および図面を参照して、本発明を以下に説明する。これらの説明は、単に例として提供するものであり、本発明の一般概念を制限するものではない。
〔実施例〕
〔一般的な方法および材料〕
特に示さない限り、以下に示す全ての反応をアルゴン雰囲気下で行った。使用した溶媒は、使用前にアルゴン雰囲気下で蒸留および乾燥させた。全ての出発材料は市販されているもの(Aldrich、Fluka and Merck)を購入し、さらに精製することなく使用した。洗浄クロマトグラフィを、230〜400メッシュのシリカゲルメルクのカラムを用いて行った。TLCをシリカゲルメルク(Kieselgel、60F‐254)を用いて行った。
〔一般的な方法および材料〕
特に示さない限り、以下に示す全ての反応をアルゴン雰囲気下で行った。使用した溶媒は、使用前にアルゴン雰囲気下で蒸留および乾燥させた。全ての出発材料は市販されているもの(Aldrich、Fluka and Merck)を購入し、さらに精製することなく使用した。洗浄クロマトグラフィを、230〜400メッシュのシリカゲルメルクのカラムを用いて行った。TLCをシリカゲルメルク(Kieselgel、60F‐254)を用いて行った。
融点(mp)を、Reichert Microscopic Hot‐Stageを用いて決定した。1Hおよび13CにおけるNMRスペクトルをVarian Gemini‐200、およびVarian Inova‐300スペクトルメーターを用いて測定した。特に示さない限り、内部標準物質として(CH3)4Siを用い、溶媒としてCDCl3を用いた。1Hおよび13CにおけるNMRスペクトルデータの両方を、溶媒の残基記号に関連させて、100万分の1(δ)(ppm(δ))で記録した(CDCl3の1Hおよび13CにおけるNMRスペクトルは、それぞれ7.26ppmおよび77.0ppmであった)。1Hおよび13CにおけるNMR略号は、s(一重線);br.s(ブロード一重線);d(二重線);t(三重線);q(四重線);m(多重線)を示している。赤外線(IR)スペクトルを、Perkin‐Elmer FT‐IRスペクトルメーターを用いて記録した。UVスペクトルをPerkin‐Elmer 402スペクトルメーターを用いて記録した。Hewlett Packard 5973 MSDスペクトルメーターを用いて、70eVにおけるダイレクトインレットシステム(El)によって低分解能マススペクトル(LRMS)を得た。
一般式Iで示される化合物を、キナゾリン‐4(3H)‐オン誘導体であると特定し、以下に示す分析方法にしたがって分析した。
〔実施例1:2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン〕
実施例1においては、以下に示す反応式によって製造した。以下の反応式によって得られた化合物のNMRスペクトルを図1に示す。
実施例1においては、以下に示す反応式によって製造した。以下の反応式によって得られた化合物のNMRスペクトルを図1に示す。
a)式IVc(メチル3,4,5‐トリメトキシアントラニラート(Methyl 3,4,5‐trimethoxyanthranilate)または安息香酸、2‐アミノ‐3,4,5‐トリメトキシ‐(2‐amino‐3,4,5‐trimethoxy‐)、メチルエステルは、Merck、ApinまたはMaybrigdeのような薬品会社から購入可能である)で示される化合物とカリウムシアネートとを酢酸(水溶媒)中で反応させ、b)NaOH(50%)を含む精製していない懸濁液で処理することによって、式VIcで示される化合物(白色固形物、定量的収率)を得た。
a)式VIcで示される化合物と、オキシ塩化リン(phospours(III)oxychloride)とを、N,N‐ジメチルアニリン(N,N‐dimethylaniline)の存在下において反応させ、b)溶媒としてTHFを用いてNaOH(1N)と共に加水分解することによって、式VIIIc(白色固形物、定量的収率)で示される化合物を得た。
以下に、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン(2‐(diisopropylamino)‐6,7,8‐trimethoxy‐2‐morpholinoquinazolin‐4(3H)‐one)を得るための式を示す。
キンブル(Kimble)中において、EtOH(2.5ml)中における2‐(クロロ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(2‐chloro‐6,7,8‐trimethoxyquinazolin‐4(3H)‐one)(70mg、0.259mmol)の混合液に、ジイソプロピルアミン(0.4ml、2.845mmol)を添加した。24時間、還流において混合液を攪拌し、減圧下において濃縮した。残留物をEt2Oと共に粉末状に、2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン(63mg、73%)を白色固形物として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
Rf=0.45(TLC,Hex:AcOEt 1 :3);収率73%;白色固形物;1H‐NMR(200MHz,CDCl3):δ7.41(1H,s,H‐5)、4.07(3H,s,OCH3)、4.03(3H,s,OCH3)、3.96(3H,s,OCH3)、3.30(2H,m,CH(CH3)2)、1.29(12H、J=6.4Hz;d,CH(CH 3)2)。
以下の式で示される、代替類似体である2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オンは、実施例1の最終工程においてHN(C3H7)2に替えてHN(CH3)2を添加することによって、実施例1と同様に製造することができる。
〔実施例2:‐tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト〕
MeOHとHOAcとの5:1の混合液(30ml)中のメチル3,4,5‐トリメトキシ‐アントアニラート(Methyl 3,4,5‐trimethoxyanthanilate)(410mg、1.7mmol)の溶媒に、N,N’‐ビス‐(‐tert‐ブトキシカルボニル)‐2‐メチル‐2‐チオシュードウレア(N,N’‐bis‐(tert‐butoxycarbony)‐2‐methl‐2‐thiopseudourea)(610mg、2.1mmol)を添加した。得られた混合液をアルゴン存在下、室温で1日攪拌した。その後、還流において混合液をさらに一日攪拌した。混合液に、N,N’‐ビス‐(‐tert‐ブトキシカルボニル)‐2‐メチル‐2‐チオシュードウレア(508mg、1.7mmol)を添加し、還流においてさらに一日攪拌した。そして、得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(Hex:AcOEt 3:1)を用いて精製し、‐tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト(tert‐Butyl 6,7,8‐trimethoxy‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐2‐ylcarbomate)(90mg、15%)を白色固形物として得た。また、メチル3,4,5‐トリメトキシ‐アントアニラート(308mg、75%)を得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
Rf=0.20(TLC,Hex:AcOEt);収率90%;白色固形物;1H‐NMR(200MHz,CDCl3):δ7.40(1H,s,H‐5)、4.01(3H,s,OCH3)、3.99(3H,s,OCH3)、3.94(3H,s,OCH3)、1.54(9H,s,C(CH3)3)。(200MHz,CD3OD):δ7.37(1H,s,H‐5)、4.84(1H,s,NH)、3.99(1H,s,NH)、3.97(6H,s,OCH3)、3.93(3H,s,OCH3)、1.58(9H,s,C(CH3)3);13C‐NMR(50MHz,CDCl3):δ160.4、153.4、151.1、148.1、146.4、145.2、138.5、115.1、102.2、83.3、61.7、61.2、56.1、27.8;IR(KBr):ν3436、2934、1710、1681、1634、1570、1466、1424、1370、1250、1156、1104、1100、770cm‐1;LMRS(API‐ES+):m/z 725(2M+Na)+、703(2M+H)+、374(M+Na)+、352(M+H)+;LMRS(EI):m/z 351(M+,10)、293(9)、277(100)、262(83)、251(93)、236(56)、219(37)、148(15)。
〔実施例3:2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン〕
実施例2において生成した‐tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト(40mg、0.114mmol)を、HCl(3M)とAcOEtとを1:1で混合した混合液0.5mlで処理した。混合液を室温で3.5時間攪拌した。溶媒を減圧下において蒸発させた。残留物を、Et2Oを用いて粉末状にし、2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(2‐amino‐6,7,8‐trimethoxyquinazolin‐4(3H)‐one)を白色固形物(21mg、73%)として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
収率73%;白色固形物;1H‐NMR(300MHz,CD3OD):δ7.38(1H,s,H‐5)、4.05(3H,s,OCH3)、4.00(3H,s,OCH3)、3.92(3H,s,OCH3);13C‐NMR(75MHz,CD3OD):δ160.3、153.3、152.5、149.6、142.1、128.3、111.9、104.2、62.4、61.8、56.8;IR(KBr):ν3404、3210、2949、1684、1553、1500、1484、1432、1277、1125、1084、974cm‐1;LMRS(API‐ES+):m/z 525(2M+Na)+、274(M+Na)+、252(M+H)+。
実施例3の代替方法として、上述した実施例1の完全な類似体を生成することもできる。このとき、最終工程が実施例1とは異なり、実施例1に記載のHN(C3H7)2の替わりにHN(Protect)2(“Protect”は後に除去される)を用いることが好ましい。ここで「Protect」は、例えば「GreeneおよびWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版,John Wiley&Sons,Inc.,p573(1999年)」に記載の保護基(protective group)を意味している。
〔実施例4:6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン〕
2‐クロロ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(70mg、0.259mmol)(実施例1に記載の反応式によって生成されるVIIIc)と、無水Na2CO3(110mg、1.036mmol)とを、EtOH(2.6ml)中で混合した混合液中にモルホリン(0.34ml、3.885mmol)を添加した。得られた混合液を還流において3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(AcOEt)を用いて精製し、6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン(6,7,8‐trimethoxy‐2‐morpholinoquinazolin‐4(3H)‐one)を白色固形物(76mg、92%)として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
Rf=0.19(TLC,AcOEt);収率92%;白色固形物;1H‐NMR(200MHz,CDCl3):δ11.66(1H,br.s,NH)、7.22(1H,s,H‐5)、4.02(3H,s,OCH3)、4.01(3H,s,OCH3)、3.90(3H,s,OCH3)、3.85(2H,m,OCH 2CH2N)、3.76(2H、m、OCH2CH 2N);13C‐NMR(50MHz,CDCl3):δ164.9、149.8、149.2、148.6、145.9、141.0、112.3、101.1、66.4、61.5、61.4、55.9、45.5;IR(KBr):ν3427、3130、3086、2960、2840、1664、1602、1472、1421、1390、1307、1254、1134、1114、1074、989、934、903、875、793cm‐1;LRMS(EI):m/z 321(M+,100)、306(34)、290(35)、276(33)、264(58)、246(16)、231(10)、219(10)、205(8)、192(14);LRMS(API‐ES+):m/z 665(2M+Na)+、344(M+Na)+、322(M+H)+。
〔実施例5:2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン〕
2‐クロロ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(120mg,0.443mmol)(実施例1の反応式によって生成されるVIIIc)と、無水Na2CO3(188mg,1.772mmol)とを、EtOH(4.5ml)中で攪拌した溶媒中に、1‐メチルピペラジン(1‐methylpiperazin)(0.74ml,6.650mmol)を添加した。混合液を還流させながら6.5時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(AcOEt)により残留物を生成した後、2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(2‐(4‐methylpiperazin)‐6,7,8‐trimethoxyquinazolin‐4(3H)‐one)を白色固形物(130mg,88%)として得た。得られた物質の分析結果を以下に示す。
Rf=0.32(TLC,MeOH);収率88%;白色固形物;1H‐NMR(200MHz,CDCl3):δ10.35(1H,s,NH)、7.25(1H,s,H‐5);4.02(3H,s,OCH3)、4.01(3H,s, OCH3)、3.90(3H,s,OCH3)、3.73(4H,t,CH2,J=4.9Hz)、2.54(4H,t,CH2,J=4.9Hz)、2.35(3H,s,NCH3);13C‐NMR(75MHz,CDCl3):δ164.8、150.0、149.3、149.0、146.4、141.8、112.7、101.8、62.0、61.8、56.4、55.0、46.5、45.5;IR(KBr):ν3435、2931、1669、1600、1474、1417、1252、1133、1079、1003cm‐1;LMRS(API‐ES+):m/z 691(2M+Na)+、357(M+Na)+、335(M+H)+。
後に続く工程として、以下に示す物質を、BCl3を用いて処理することによってトリヒドロキシル化された化合物を生成することができる;
・実施例1で得られる2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン;
・2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オンから得た2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(実施例1参照のこと);
・実施例2で得られる‐tertブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト;
・好ましくは適切な保護基(protective group)が付加されている、実施例3における2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン;
・実施例4で得られる6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン;
・実施例5で得られる6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン。
・実施例1で得られる2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン;
・2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オンから得た2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン(実施例1参照のこと);
・実施例2で得られる‐tertブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト;
・好ましくは適切な保護基(protective group)が付加されている、実施例3における2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン;
・実施例4で得られる6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン;
・実施例5で得られる6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン。
Claims (59)
- 一般式Iで示される置換キナゾリン化合物であって、
R1およびR2はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
R3は、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、
R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、
R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、
R7およびR8は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは
R7およびR8はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1およびR2は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは
R1およびR2はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
ここで、nは1、2、3または4であり、mは1、2、3または4であり、(n+m)は6以下であり、Xは、S、O、NR9またはCHR9であり、R9は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、
前記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれ、
R3は、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているO‐C1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、
R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基であるPを有しているO‐Pを表し、
R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、
R7およびR8は独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは
R7およびR8はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
ここで、oは1、2、3または4であり、pは1、2、3または4であり、(o+p)は6以下であり、Yは、S、O、NR10またはCHR10であり、R10は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、
前記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4,‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれる、化合物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、
R1およびR2は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、
R3は、ハロゲン;OH;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、
R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、
R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、
R7およびR8は互いに独立して、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、化合物。 - 請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物であって、
R1およびR2は互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R3は、ハロゲン;OH;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R4およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン;OH;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表し、他方は、水素;OH;ハロゲン;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているO‐C1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R6は、水素またはC(O)‐NR7R8を表し、
R7およびR8は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、化合物。 - 前記ハロゲンが、ClまたはFであることを特徴とする請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
- 式IIで示される請求項1に記載の化合物であって、
R11およびR12はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
R13、R14およびR15は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表し、
R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、
R17およびR18は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、
R17およびR18はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
R11およびR12は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、
R11およびR12はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
ここで、nは1、2、3または4であり、mは1、2、3または4であり、(n+m)は6以下であり、Xは、S、O、NR19またはCHR19であり、R19は水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、
前記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれ、
R13、R14およびR15は互いに独立に、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブチル、アセチルまたはベンゾイルから選ばれる適切な保護基を表し、
R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、
R17およびR18は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、
R17およびR18はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
ここで、oは1、2、3または4であり、pは1、2、3または4であり、(o+p)は6以下であり、Yは、S、O、NR20またはCHR20であり、R20は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、
前記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4,‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれる、化合物。 - 請求項6または7に記載の化合物であって、
R11およびR12は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、
R13、R14およびR15は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、
R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、
R17およびR18は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、化合物。 - 請求項6〜8の何れか1項に記載の化合物であって、
R11およびR12は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R13、R14およびR15は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R16は、水素またはC(O)‐NR17R18を表し、
R17およびR18は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、化合物。 - 請求項6〜9の何れか1項に記載の化合物であって、
R13、R14およびR15は互いに独立に水素またはメチルを表すこと、好ましくは、R13、R14およびR15の全てが水素を表すこと、またはR13、R14およびR15の全てがメチルを表す、化合物。 - 請求項6〜10の何れか1項に記載の化合物であって、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン、
tert‐ブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、または
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。 - R16が水素を表す、請求項6〜10の何れか1項に記載の化合物。
- 式IIIで示される請求項1に記載の化合物であって、
R21およびR22はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表すか;あるいは、
R27およびR28はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって複素環または適切な保護基を形成し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、
R21およびR22は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、
R21およびR22はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
ここで、nは1、2、3または4であり、mは1、2、3または4であり、(n+m)は6以下であり、Xは、S、O、NR29またはCHR29であり、R29は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、
前記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれ、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表すか;あるいは、
R27およびR28はこれらの両方と結合する窒素と一緒になって、以下の式
oは1、2、3または4であり、pは1、2、3または4であり、(o+p)は6以下であり、Yは、S、O、NR30またはCHR30であり、R30は、水素あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4のアルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。)であり、
前記適切な保護基は、フタロイル(フタルイミド)、N‐1,1,4,4,‐テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、1,1,3,3‐テトラメチル‐1,3‐ジシライソインドリン(Benzo‐STABASE,BSB)、またはN‐2,5‐ビス(トリイソプロピルシロックス)ピロール(BIPSOP)から選ばれる、化合物。 - 請求項13または14に記載の化合物であって、
R21およびR22は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、化合物。 - 請求項13〜15の何れか1項に記載の化合物であって、
R21およびR22は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、化合物。 - 請求項13〜16の何れか1項に記載の化合物であって、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、または
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。 - R26が水素を表す、請求項13〜16の何れか1項に記載の化合物。
- 2‐アミノ‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリメトキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(4‐メチルピペラジン)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
tert‐ブチル6,7,8‐トリメトキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、または
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリメトキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である請求項18に記載の化合物。 - 式IIIaで示される請求項1に記載の化合物であって、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキル;あるいは適切な保護基を表し、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、置換キナゾリン化合物。 - R21およびR22は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表し、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または非置換もしくは置換されたアルキルを有しているC1‐4‐アルキル(ここで、該置換されたアルキルは、F、Cl、Br、I、NH2、SHまたはOHによって置換されている。);あるいはtert‐ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリフルオロアセチル(TFA)または9‐フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)から選ばれる適切な保護基を表す、請求項20に記載の化合物。 - R21およびR22は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表し、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;あるいは直鎖状もしくは分岐したアルキル、飽和もしくは不飽和のアルキル、または置換もしくは非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、請求項20または21に記載の化合物。 - R21およびR22は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表すこと、および/あるいは、
R26は、水素またはC(O)‐NR27R28を表し、
R27およびR28は互いに独立して、水素;または直鎖状もしくは分岐した飽和および非置換のアルキルを有しているC1‐4‐アルキルを表す、請求項20〜22の何れか1項に記載の化合物。 - 2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン、
tert‐ブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、または
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐5‐カルボキサミド、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である請求項20〜23の何れか1項に記載の化合物。 - R26は水素を表す、請求項20〜23の何れか1項に記載の化合物。
- 請求項25に記載の化合物であって、
2‐アミノ‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐モルホリノキナゾリン‐4(3H)‐オン、
6,7,8‐トリヒドロキシ‐2‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)キナゾリン‐4(3H)‐オン、
tert‐ブチル6,7,8‐トリヒドロキシ‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロキナゾリン‐2‐イルカルボメイト、
2‐(ジイソプロピルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
2‐(ジtert‐ブチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、または
2‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8‐トリヒドロキシキナゾリン‐4(3H)‐オン、
から選ばれ、
必要に応じて、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの一つの形態であるか、ラセミ化合物であるか、または該立体異性体の少なくとも2つ、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形態であるか、あるいはこれらの対応するN‐酸化物、塩または溶媒和物である、化合物。 - 前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである、請求項28に記載の方法。
- 前記塩素化剤は無機化合物であり、最も好ましくはPOCL3である、請求項30に記載の方法。
- 前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである、請求項32に記載の方法。
- 前記シアネートは、KOCNまたはNaOCNから選ばれ、より好ましくはKOCNである、請求項34に記載の方法。
- 前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである、請求項37に記載の方法。
- 前記塩素化剤は、無機化合物であり、最も好ましくはPOCL3である、請求項39に記載の方法。
- 前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである、請求項41に記載の方法。
- 前記シアネートはKOCNまたはNaOCNから選ばれ、より好ましくはKOCNである、請求項43に記載の方法。
- 前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである、請求項46に記載の方法。
- 前記塩素化剤は、無機化合物であり、最も好ましくはPOCL3である、請求項48に記載の方法。
- 前記塩基は無機塩基であり、好ましくは水酸化物、特に好ましくはNaOHまたはKOH、最も好ましくはNaOHである、請求項50に記載の方法。
- 前記シアネートは、KOCNまたはNAOCNから選ばれ、より好ましくはKOCNである、請求項52に記載の方法。
- 前記脱メチル化剤がBCL3である、請求項54に記載の方法。
- 活性化生体分子の合成における中間生成物としての、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の化合物を少なくとも1つを含み、必要に応じて1またはそれ以上の薬学上許容される添加剤をさらに含む、医薬。
- CNS障害を治療するための医薬を調製するための、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物の使用。
- 痛み、特に神経障害痛、発作、中毒およびてんかんを治療するための医薬を調製するための、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物の使用。
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