MX2007008233A

MX2007008233A - Compuestos de 2-amino-quinazolin-4-cianato sustituidos para el uso en el tratamiento de trastornos del cns, dolor, apoplejia, adiccion y epilepsia, su preparacion y uso como intermediarios.

Info

Publication number: MX2007008233A
Application number: MX2007008233A
Authority: MX
Inventors: Pedro Noheda-Marin; Nuria Tabares-Cantero; Raul Benito-Arenas; Sergio Maroto Quintana; Luis Miguel Lozano Gordillo
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-09-11
Also published as: JP2008526803A; EP1841746A1; CN101142195A; CA2592455A1; WO2006072588A1; US20080108614A1

Abstract

La presente invencion se relaciona a compuestos de quinazolina sustituidos, metodos para su preparacion, asi como su uso como intermediarios para la preparacion de biomoleculas activas.

Description

COMPUESTOS DE 2-AMINO-QUINAZOLIN-4-CIANATO SUSTITUIDOS PARA EL USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL CNS, DOLOR, APOPLEJÍA, ADICCION Y EPILEPSIA, SU PREPARACIÓN Y USO COMO INTERMEDIARIOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de quinazolina sustituidas, métodos para su preparación así como su uso como intermediarios para la preparación de biomoléculas activas. Las quinazolinas son compuestos de alto interés debido a la actividad de los compuestos los cuales se pueden preparar a partir de los mismos incluyen, por ej emplo saxitoxina.

Saxitoxi na La saxitoxina es -de acuerdo con Merck Index en Versión CD 12 : 1 - un veneno de mej illón; veneno de almeja; veneno de mariscos; toxina gonyaulax. Esta neurotoxina poderosa es elaborada por los dinoflagelados Gonyaulax catenella o G. tamarensis, cuyo consumo provoca que el mejillón marino de California Mytilus californianus, la almeja amarilla de Alaska Saxidomus giganteus y la concha se vuelve venenosa; Sommer et al., Arch. Pathol. 24, 537, 560 ( 1 937(; Schantz et al., Can. J. Chem. 39, 2 1 1 7 ( 1 961 ); Ghazarossian et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun.59, 1219 (1974). Estos mariscos venenosos se han relacionado con casos de "mareas rojas" tóxicas en donde existen altas concentraciones de algas que cambian el color del agua las cuales son del género Gonyalaux. Aislamiento y caracterización parcial: Schantz et al., J. Am. Chem. Soc. 79, 5230 ( 1 957(; Mold et al., ibid. 5235. La saxitoxina es una herramienta muy popular en investigación neuroquímica y, como bloqueador de canal de sodio, recientemente se le ha descrito en numerosos usos terapéuticos. Por lo tanto, en uno de sus aspectos, la presente invención se relaciona con un compuesto de quinazolina sustituido de la fórmula general I, Fórmula I en donde R1 y R2 independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, o un grupo protector apropiado; o R y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; R3 representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado; por lo menos uno de R4 y R5 representa halógeno; OH, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado; mientras que los otros representan hidrógeno; OH; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; u O-P en donde P es un grupo protector apropiado; R6 representa hidrógeno o C(0)-NR7R8; R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Estos compuestos son muy útiles como intermediarios para la síntesis de biomoléculas y además parecen tener un efecto muy sorprendente como bloqueadores del canal de sodio por sí mismos. Como comentario general, la reivindicación para los compuestos cubrirá también cualquier precursor de los compuestos reclamados inventados así como cualquier uso de los mismos que incluye especialmente a sus esteres y éteres. Los ejemplos de métodos bien conocidos para elaborar un precursor de un compuesto de acción dada son conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar, por ej emplo, en Krogsgaard-Larsen et al. , Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril del 2002). La expresión "un grupo protector apropiado" se define como un grupo químico que bloquea un sitio reactivo, por ejemplo grupos hidroxilo o grupos amino, evitando que tomen parte en una reacción química. Los grupos protectores apropiados son conocidos por los químicos familiarizados con el tema y se pueden encontrar en la literatura. Especialmente, en esta solicitud, esto se relaciona con grupos protectores descritos en Green y Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, 1999, John Wiley & Sons. Inc., incluida en la presente en sus totalidad como referencia. Los grupos protectores preferidos incluyen terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloilo (ftalimida), aducto de N-1 , 1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STAB ASE), 1 , 1 ,3 , 3 -tetrametil- 1 ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), ditiasuccinimida (Dts), terbutilo, acetilo o benzoilo que incluyen todas las clases de sus análogos relacionados estructuralmente. En el contexto de esta invención, los radicales alquilo y cicloalquilo se entiende que significan hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos) ramificados, no ramificados e hidrocarburos cíclicos los cuales pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos. En estos radicales, el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono representa alquilo de 1 o de 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, o de 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3 , 4 ó 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilo de 7 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono representa alquilo de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 13 , 14, 15, 16, 1 7 o 1 8 átomos de carbono. Además, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 o de 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 , 4 ó 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 , 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 ó 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono representan cicloalquilo de 4, 5 , 6 ó 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 5 ó 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 5 , 6, ó 7 átomos de carbono. Los radicales alquilo y cicloalquilo preferiblemente son: metilo, etilo, vinil(etenilo), propil, alquil(2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, 1 - 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y también adamantilo (si está sustituido también con CHF2, CF3 o CH2OH) así como pirazolinona, oxopirazolinona, [ l ,4]-dioxano o dioxolano. Los grupos alifáticos/radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados los cuales pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes preferiblemente se pueden seleccionar del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, izobutilo, secbutilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo. Aquí, en relación con alquilo y cicloalquilo - a menos que se definan de manera expresa de otra manera - el término sustituido en el contexto de esta invención se entiende que significa la sustitución de por lo menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, radicales "polisustituidos" se entiende que significa que la sustitución se lleva a cabo en átomos diferentes o iguales varias veces con sustituyentes iguales o diferentes, por ej emplo tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3 o en lugares diferentes, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Los sustituyentes particularmente preferidos aquí son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical hidrógeno también se puede sustituir por O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (en cada caso monosustituido, polisustituido o no sustituido) en particular metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, CF3, metoxi o etoxi. El término (CH2)3-6 debe entenderse que significa -CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, (CH2) ? - debe entenderse que significa -CH2, -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2 Y -CH2-CH2-CH2-CH2, (CH2)4-5 debe entenderse que significa -CH2-CH2-CH2-CH2 y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etcétera. Un radical arilo se entiende que significa sistemas de anillo con por lo menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en sólo uno de estos anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular 9H-fluorenilo o radicales antracenilo, los cuales pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Se entiende a un radical heterocíclico que significa sistemas de anillo heterocíclicos los cuales contienen uno o más heteroátomos del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar monosustituidos o polisustituidos. Los sistemas de anillo heterocíclico pueden consistir de anillos condensados y pueden estar totalmente o sólo en una parte de los anillos condensados saturados, o insaturados o incluso aromáticos. Un subgrupo de los radicales heterocíclicos/heterocíclilos son los radicales heteroarilo/heteroaromáticos los cuales contienen por lo menos un sistema de anillo aromático. Los ejemplos incluidos del grupo de radicales heterociclilo son pirrolidina, pirazolidina, triazolidina, piperidina, ditiolano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxolano, dioxano, tetrahidropirano. Los ejemplos del grupo de radicales eteroarilo/eteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo- l ,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina. 7 R un radical que se define como un grupo C(O)-NR R significa Aquí, en relación con un arilo y heterociclilo, se entiende que sustituido significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R, OR, un halógeno, preferiblemente F o Cl, CF3, CN, NO2, NRR, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (saturado), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquileno de 2 a 6 átomos de carbono. Debe entenderse que el término "sal" significa cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo con la invención en el cual adquiere una forma iónica o se carga y se acopla con un ion contrario (un catión o anión) o está en solución. Mediante esto también se debe entender que los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos los cuales forman complejo vía interacciones iónicas. El término "sal fisiológicamente aceptable" en el contexto de esta invención significa cualquier sal que sea tolerada fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es tóxica, especialmente no causado por el ion contrario) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento específicamente si se utiliza o se aplica a humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de por lo menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención - habitualmente un ácido (desprotonado) -, como un anión con por lo menos un catión preferiblemente inorgánico, el cual fisiológicamente es tolerado - especialmente si se utiliza en humanos o mamíferos. Las sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos se prefieren particularmente, y también aquellos con NH4, pero en particular sales monosódicas o disódicas, monopotásicas o dipotásicas, de magnesio o de calcio. Estas sales fisiológicamente aceptables también se pueden producir por aniones o ácidos en el contexto de esta invención que se entiende que significan sales de por lo menos de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención - habitualmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno - como el catión con por lo menos un anión el cual es tolerado fisiológicamente - especialmente si se utiliza en humanos o mamíferos. Mediante esto debe entenderse, en particular, en el contexto de esta invención, que la sal formada por un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánico u orgánicos los cuales son tolerados fisiológicamente - especialmente si se utilizan en humanos o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico. El término "solvato" de acuerdo con esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en el cual este compuesto se ha unido al mismo vía un enlace no covalente a otra molécula (muy probablemente un solvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato. Los solvatos, preferiblemente hidratos de los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden obtener por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. A menos que se establezca de otra manera, los compuestos de la invención también significa que incluyen compuestos los cuales difieren únicamente en la presencia de 1 o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrógeno enriquecido con l 5N están dentro del alcance de esta invención.

Los N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden obtener por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. La purificación aislamiento de los compuestos de acuerdo con la invención de un estereoisómero o sal o solvato o cualquier intermediario del mismo correspondiente si se requiere, se pueden llevar a cabo por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o recristalización. En una modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula I. I 7 R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc);. o R o R junto con el nitrógeno se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la fórmula: en donde n es 1 , 2, 3 ó 4, m es 1 , 2, 3 ó 4 y (n+m) es < 6 y X se selecciona de S, O, NR o CHR en donde R se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); R3 representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, NH u OH; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo; Por lo menos uno de R4 y R5 representa halógeno; OH; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo; mientras que el otro representa hidrógeno; OH; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo. R6 representa hidrógeno o C(O)-NR7R8; R7 y R8, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 7 R o R y R junto con el nitrógeno se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde o es 1 , 2, 3 ó 4, p es 1 , 2, 3 ó 4 y (o+p) es < 6 e Y se selecciona de S, O, NR1 0 o CHR10 en donde R1 0 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , 1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula I R1 y R2 independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R3 representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; por lo menos uno de R4 y R representa halógeno; OH, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; mientras que el otro representa hidrógeno; OH; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R6 representa hidrógeno o C(O)-NR7R8; 7 R R y R independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula I: I 7 R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o por lo menos uno de R4 y R5 representa halógeno; OH, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; mientras que el otro representa hidrógeno; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R6 representa hidrógeno o C(O)-NR7R8; 7 R R y R independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula I, halógeno significa Cl o F. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula I, ninguno de R3, R4 o R5 representa OH. En una modalidad muy preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula II Fórmula II en donde: I I 1 7 R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; t i 1 » o R y R junto con el nitrógeno pueden unirse ambos para formar un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; R13, R14 y R1 5 independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido o un grupo protector apropiado; R1 6 representa hidrógeno o C(O)-NR1 7R1 8; 1 7 I R R Y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; o R1 7 y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasteroisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros, diasteroisómeros en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. En una modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula II: R1 1 y R12 independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); o R1 1 y R1 j unto con el nitrógeno al cual se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde n es 1 , 2 3 ó 4, m es 1 , 2, 3 ó 4 y (n+m) es < 6 y X se selecciona de S, O, NR? y o CHR1 V en donde R1 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2 SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); R13, R14 y R1 5 independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo; R16 representa hidrógeno o C(O)-NR1 7R1 8; 1 7 I R • R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); o R1 7 y R1 8 junto con el nitrógeno al cual se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde o es 1 , 2 3 ó 4, p es 1 , 2, 3 ó 4 y (o+p) es < 6 e Y se 70 70 70 selecciona de S, O, NR o CHR en donde R se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2 SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STAB ASE), l , l ,3,3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula II: R1 1 y R1 2, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R , R y R1 5 independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R1 6 representa hidrógeno o C(O)-NR1 7R1 8; 1 7 1 R R Y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula II: R1 1 y R1 2, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R 1 3, R14 y R1 5 independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R 1 6 representa hidrógeno o C(0)-NR1 7R1 8; en donde R17 Y R18, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula II: R 13, R14 y R1 5 independientemente entre sí representan hidrógeno o metilo, preferiblemente R1 3, R14 y R1 5 representan todos hidrógeno, o R1 3, R14 y R1 5 representan todos metilo. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula II se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona • 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona • 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-5- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- d i hidroquinazo lin- 5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazol i n- 5 -carboxamida, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)quinazolin-4(3H)- ona • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-5- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazol i n-5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidro-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin- 5-carboxamida, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereosiómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula II: R16 representa hidrógeno.

En una modalidad muy preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula III Fórmula III en donde: R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; o R2 1 y R22 junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; R26 representa hidrógeno o C(0)-NR27R28; 77 7 R R Y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; 77 7 R o R y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasteroisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros, diasteroisómeros en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula III: 7 1 77 * R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH , SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 7 1 77 * • o R y R junto con el nitrógeno al cual se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde n es 1 , 2 3 ó 4, m es 1 , 2, 3 ó 4 y (n+m) es < 6 y X se 7 Q 70 70 selecciona de S, O, NR o CHR en donde R se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2 SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3 -tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); R26 representa hidrógeno o C(0)-NR27R28; R ' y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 7 7 78 o R y R junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde o es 1 , 2, 3 ó 4, p es 1 , 2, 3 ó 4 y (o+p) es < 6 e Y se selecciona de S, O, NR o CHR en donde R se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilox)pirrol (BIPSOP). En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la fórmula III R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; R27 y R28, independientemente entre sí, representa hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula III R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R26 representa hidrógeno o C(0)-NR27R28; R2 y R 8, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula III se selecciona de • 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 2- (dimetilamino)- 6, 7, 8 -trimetoxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-4- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- di hidro quinazo lin- 5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- d i hidroquinazo lin- 5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4- d i hidroquinazo lin- 5 -carboxamida o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula III: R26 representa hidrógeno. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula III se selecciona de • 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7, 8-trimetoxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. En una modalidad más preferida de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Illa Fórmula Illa en donde R2 1 y R2 , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; R27 y R28, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los diastereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo. En una modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa: 7 1 77 R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorofenilmetoxicarbonilo (Fmoc); R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; R 7 y R28, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa 7 1 77 R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R26 representa hidrógeno o C(0)-NR27R28; R 7 y R2 independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida de la invención para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; 7 7 7 R • R y R , independientemente entre sí, representan hidrógneo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido. En una modalidad preferida adicional de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)-quinazolin-4(3H)- ona, • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolina-5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. En otra modalidad preferida de la invención, para el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa: R representa hidrógeno. En una modalidad preferida adicionalmente de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)-quinazolin-4(3H)- ona, • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona; opcionalmente en forma de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

Otro aspecto preferido de la invención son los procedimientos químicos, especialmente procedimientos para la producción de compuestos de acuerdo con la invención o intermediarios de los mismos. Una parte de estos procedimientos se puede ver en el procedimiento general de acuerdo con el Esquema I que genera los compuestos de acuerdo con la fórmula I: En este Esquema I general, las reacciones se llevan a cabo en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado mencionado en lo anterior. Se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) en el Esquema I se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Se prefiere adicionalmente la base en el Esquema I sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH y de manera más preferible NaOH. Se prefiere adicionalmente que el agente clorante en el Esquema I sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCl3.

En la mayor parte de los casos, R6 en IVa en el Esquema I es 7 R hidrógeno en donde -si es aplicable- la amida C(O)NR R se introduce en alguna etapa posterior de acuerdo con las reacciones bien conocidas en la técnica. En una modalidad preferida de la invención, un compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula I se prepara al hacer reaccionar un compuesto de fórmula Villa Villa I 7 con una amina secundaria HNR R en un solvente o medio de reacción adecuado, y R1 , R , R , R , R y R6 tienen el significado mencionado antes. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener los compuestos de acuerdo con la fórmula I para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Villa, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Vlla Vlla con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados mencionados antes. Aquí, se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula I para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Vlla, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Vía con un agente clorante en un solvente o medio de reacción adecuado y R , R , R y R tienen los significados mencionados antes. Aquí, se prefiere que el agente clorante sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCl3. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula I para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Vía, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Va Va con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R3, R4 R5 y R6 tienen el significado mencionado antes. Aquí, se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula I para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Va, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IVa IVa con un cianato de una sal de ácido ciánico en un solvente o medio de reacción adecuado y R3, R4, R5 y R6 tienen los significados mencionados antes.

Aquí se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Una parte seleccionada de este procedimiento se puede observar en el procedimiento general de acuerdo con el esquema II lo que lleva a compuestos de acuerdo con la fórmula II: En este esquema II general, las reacciones se llevan a cabo en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 1 , R12, R13, R14, R1 5 y R16 tienen el significado mencionado antes. Se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) en el esquema II se seleccione de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Se prefiere adicionalmente que la base en el esquema II es una base inorgánica, preferiblemente hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. Se prefiere adicionalmente que el agente clorante en el esquema II sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCl3. En la mayor parte de los casos, R 1 6 en IVb en el esquema II es hidrógeno -si es aplicable- con la amida C(O)NR 1 7t R 1 ) que se introduce en alguna etapa posterior de acuerdo con las reacciones bien conocidas en la técnica. En una modalidad preferida de la invención se prepara un compuesto de acuerdo con la invención, de acuerdo con la fórmula II al hacer reaccionar un compuesto de fórmula VHIb VIHb • 1 1 1 7 con una amina secundaria HNR R en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 1 , R12, R13, R14, R15 y R16 tienen el significado mencionado en lo anterior. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula II para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula VlIIb, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Vllb con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R" , R1 2, R1 3, R1 4, R1 5 y R16 tienen el significado mencionado antes. Aquí se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula II para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Vllb, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIb VIb con un agente clorante en un solvente o medio de extracción adecuado y R13, R14, R1 5 y R1 6 tienen el significado mencionado antes. Aquí se prefiere que el agente clorante sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCI3. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula II para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula VIb, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Vb con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R , R R y R tienen el significado mencionado antes. Aquí, se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula II para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Vb, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IVb IVb con un cianato/sal de ácido ciánico en un solvente o medio de reacción adecuado y R , R14, R1 5 y R1 tienen el significado mencionado antes. Aquí, se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Una parte seleccionada adicional de este procedimiento se puede ver en el procedimiento general de acuerdo con el esquema III lo que genera compuestos de acuerdo con la fórmula III: ni En este esquema III general, las reacciones se llevan a cabo en un solvente o medio de reacción adecuado y R tienen el significado mencionado antes. Se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) en el esquema III se seleccione de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Se prefiere adicionalmente que la base en el esquema III sea una base inorgánica, preferiblemente hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

Se prefiere adicionalmente que el agente clorante en el esquema III sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCI3. En la mayor parte de los casos, R en IVc en el esquema III es 7 7 7 R hidrógeno -si es aplicable- con la amida C(O)NR R que se introduce en alguna etapa posterior de acuerdo con las reacciones bien conocidas en la técnica. En una modalidad preferida de la invención se prepara un compuesto de acuerdo con la invención, de acuerdo con la fórmula III al hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIIc VIIIc 7 1 77 con una amina secundaria HNR R en un solvente o medio de 7 fi. reacción adecuado y R tiene el significado mencionado antes. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula III para preparar un compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula VIIIc se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIIc V I I c con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R26 tiene el significado mencionado antes. Aquí se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula III para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula VIIc, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIe vi c con un agente clorante en un solvente o medio de reacción adecuado y R26 tiene el significado mencionado antes. Aquí, se prefiere que el agente clorante sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCI3. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula III para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula VIe, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Vc V c con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R26 tiene el significado mencionado antes. Aquí se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. En una modalidad preferida de este procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula III para preparar el compuesto mencionado antes de acuerdo con la fórmula Vc se hace reaccionar un compuesto de fórmula IVc IVc con un cianato/sal de ácido ciánico en un solvente o medio de reacción adecuado y R26 tiene el significado mencionado antes. Aquí, se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Una parte seleccionada adicional de este procedimiento se puede observar en el procedimiento general de acuerdo con el Esquema Illa, lo que lleva a los compuestos de acuerdo con la fórmula Illa, en base en el Esquema III : Illa En este Esquema general III las reacciones se llevan a cabo en 7 1 77 7 ( un solvente o medio de reacción adecuado y R , R y R tienen el significado mencionado antes. Se prefiere que el cianato (sal del ácido ciánico) en el Esquema Illa se seleccione de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN. Se prefiere adicionalmente que la base en el Esquema de reacción Illa sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH. Se prefiere adicionalmente que el agente clorante en el Esquema Illa sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCl3. Se prefiere además que el agente desmetilante en el Esquema Illa sea BC13. En la mayor parte de los casos, R26 en IVc en el Esquema Illa es hidrógeno -si es aplicable- con la amida C(O)NR27R28 que se introduce en alguna etapa posterior de acuerdo con las reacciones bien conocidas en la técnica. En una modalidad preferida de la invención se prepara un compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula Illa al hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente desmetilante en un solvente o medio de reacción adecuado y R tiene el significado mencionado antes. Aquí, se prefiere que el agente desmetilante sea BCI3. Otro aspecto preferido de la invención es el uso de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención como un intermediario en la síntesis de biomoléculas activas. Además, parece que los compuestos de acuerdo con la invención sorprendentemente son aglutinantes o bloqueadores de canal de sodio y por lo tanto puede contener actividad farmacéutica (véase, por ejemplo Anger et al., JMedChem. Vol. 44, No. 2, (2001 ) 1 15- 137). Por lo tanto, dado que los compuestos de acuerdo con la invención son toxicológicamente aceptables, por lo tanto son adecuados como sustancias activas farmacéuticas para la preparación de medicamentos. Así, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En esta solicitud, el término medicamento debe considerarse como igual al término composición farmacéutica. El medicamento de acuerdo con la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación en los humanos o animales, preferiblemente humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y se puede elaborar por procedimientos convencionales o estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración. En medicamentos de la presente invención se puede administrar, por ejemplo, parenteralmente combinado con portadores líquidos inyectables convencionales tales como agua o alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y amortiguadores se pueden incluir en dichas composiciones inyectables. Estos medicamentos se pueden inyectar, por ej emplo, por vía intramuscular, intraperitoneal o intravenosa. Se pueden preparar composiciones orales sólidas (las cuales se prefieren respecto a las líquidas) por métodos convencionales de combinación, llenado o tableteado. Se pueden utilizar operaciones de combinación repetidas para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que utilizan grandes cantidades de materiales de relleno. Dichas operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos, por ejemplo, se pueden preparar por granulación húmeda o seca y se pueden recubrir opcionalmente de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las formulaciones mencionadas se prepararon utilizando métodos convencionales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas española y de E. U.A. y textos de referencia similares. Los medicamentos de acuerdo con la presente invención también se pueden formular en composiciones administrables oralmente que contienen uno o más portadores o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes aglutinantes, materiales de relleno, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden adquirir cualquier forma conveniente tales como comprimidos, pellas, cápsulas, grageas, soluciones, suspensiones, emulsiones acuosas u oleosas o formas en polvo seco adecuadas para su reconstitución (dilución) con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o retardada. Las formas orales líquidas para administración también pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes, saborizantes, conservadores y agentes emulsificantes. Las composiciones líquidas no acuosas para administración oral también se pueden formular, conteniendo aceites comestibles. Dichas composiciones líquidas, convenientemente se pueden encapsular, por ejemplo, en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación unitaria.

Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar tópicamente o por medio de un supositorio. La dosificación diaria para humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tengan su base en las especies respectivas u otros factores tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria para humanos preferiblemente puede estar en el intervalo de 1 a 2000, de manera preferible de 1 a 5000, de manera mucho más preferible de 1 a 1000 miligramos de sustancia activa que se va a administrar durante una o varias ingestiones al día. Otro aspecto preferido de la invención es el uso de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención (y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables) para la preparación/manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC. Otro aspecto preferido de la invención es el uso de por lo menos de un compuesto de acuerdo con la invención (y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, especialmente dolor neuropático, apoplejía, adición y epilepsia. La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ej emplos y figuras. Estas ilustraciones se proporcionan únicamente a modo de ej emplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.

Parte Experimental Ejemplos: Métodos generales y Materiales Todas las reacciones descritas en lo siguiente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón a menos que se indique de otra manera. Los solventes utilizados se destilan y secan bajo una atmósfera de argón antes de su uso. Todos los materiales iniciales se adquirieron comercialmente (Aldrich, Fluka and Merck) y se utilizaron sin purificación adicional. Se llevo a cabo la cromatografía instantánea sobre columnas cargadas con gel de sílice de maya 230-400 Merck. La CCD se lleva a cabo en gel de sílice Merck (Kieselgel 60F-254). Se determinan los puntos de fusión (p.f.) en un equipo Reichert microscópico Hot-Stage. Los espectros de RMN ? y 1 3C se miden en un equipo Varian Gemini-200 y un espectrómetro Varian Inova-300 con (CH3)4Si como referencia interna y CDCI3 como solvente a menos que se indique de otra manera. Los datos espectrales por RMN tanto de ? como de l 3C se reportan en partes por millón (d) en relación al signo residual del solvente (CDC13, 7.26 ppm y 77.0 ppm para la ? y a la 1 3C RMN, 1 I " respectivamente). Las designaciones de RMN H y a la C son: s (singulete); s br (singulete amplio); d (doblete); t (triplete); q (cuartete); m (multiplete). Los espectros infrarrojos (IR) se registran en un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR. Los espectros UV se registran en un espectrómetro Perkin-Elmer 402. Los espectros de masa de baja resolución (EMBR) se obtienen en un espectrómetro Hewlett Packard 5973 MSD con un sistema de entrada directa (El) a 70 eV. Los compuestos de la fórmula general I se denominan, en general, como derivados de quinazolin-4(3H)-ona y se numeran siguiendo la numeración descrita a continuación.

Fórmula I Ejemplo 1 : 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazoIin-4(3H)-ona Se elabora el ejemplo 1 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción. En la figura 1 se muestra el espectro de RMN del compuesto resultante.

Ejemplo 1 El compuesto VIe se obtiene (sólido blanco, rendimiento cuantitativo) por la secuencia: a) reacción del compuesto IVc (3,4,5- - si trimeoxiantranilato de metilo o ácido benzoico, éster 2-amino-3 ,4,5-trimetoximetílico, disponible comercialmente de compañías como Merck, Apin o Maybrigde) y cianato de potasio en ácido acético (solución acuosa) y b) tratamiento de la suspensión cruda con NaOH (50%). El compuesto VIIIc se obtiene (sólido blanco, rendimiento cuantitativo) por la secuencia: a) reacción de compuesto VIe y oxicloruro de fósforo (III) en presencia de N, N-dimetilanilina y b) hidrólisis con NaOH Í N utilizando THF como solvente. 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxi-2-morfolinquinazolin-4(3H)-ona En un equipo Kimble, a una mezcla de 2-cloro-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (70 mg, 0.259 mmoles) en 2.5 ml de EtOH se agrega diisopropilamina (0.4 ml, 2.845 mmoles). La mezcla resultante se agita a reflujo durante 24 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con Et2O para proporcionar 2-(diiso?ropilamino)-6,7,8-trimetoxi-2-morfolinquinazolin-4(3H)-ona (63 mg, 73%) como un sólido blanco. Rf = 0.45 (CCD, Hex: AcOEt 1 :3); rendimiento, 73%; sólido blanco; RMN- ? (200 MHz, CDC13): d 7.41 ( Í H, s, H-5), 4.07 (3H, s, OCH3), 4.03 (3 H, s, OCH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 3.30 (2H, m, CH(CH3)2), 1 .29 ( 12 H, J = 6.4 Hz; d, CH(CH_3)2 Como un análogo alternativo se producirá 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona de manera análoga al ejemplo 1 anterior si HN(CH3)2 se agrega y la última etapa en vez de HN(C3H7) .

Eiemplo 2 : 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4-d¡hidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo A una solución de 3,4,5-trimetoxi-antranilato de metilo (410 mg, 1.7 mmoles) en una mezcla 5 : 1 de MeOH/HOAc (30 ml) se agrega N,N-bis-(terbutoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (610 mg, 2.1 mmoles). La mezcla resultante se agita bajo argón a temperatura ambiente durante un día. Después la mezcla se agita a reflujo durante otro día. A la mezcla se le agrega N,N-bis-(terbutoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (508 mg, 1.7 mmoles) y se agita a reflujo durante otro día. Después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por columna en gel de sílice (Hex: AcOEt 3:1) para proporcionar 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo como un sólido blanco (90 mg, 15%) y 3,4,5-trimetoxi-antanilato de metilo (308 mg, 75%). Rf = 0.2045 (CCD, Hex: AcOEt); rendimiento, 90%; sólido blanco; RMN-? (200 MHz, CDC13): d 7.40 (ÍH, s, H-5), 4.01 (3H, s, OCH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 3.94 (3H, s, OCH3), 1.54 (9H, s, C(CH3)3). (200 MHz, CD3OD): d 7.37 (ÍH, s, H-5), 4.84 (ÍH, s, NH), 3.99 (ÍH, s, NH), 3.97 (6H, s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 1.58 (9H, s, C(CH3)3); RMN-13C (50 MHz, CDC13): d 160.4, 153.4, 151.1, 148.1, 146.4, 145.2, 138.5, 115.1, 102.2, 83.3, 61.7, 61.2, 56.1, 27.8; IR (KBr): v 3436, 2934, 1710, 1681, 1634, 1570, 1466, 1424, 1370, 1250, 1156, 1104 1100, 770 cm"1; EMBR (API-ES+): m/z 725 (2M+Na)+, 703 (2M+H)+, 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+; EMBR (El); m/z 351 (M+, 10), 293 (9), 277 (100). 262 (83), 251 (93), 236 (56), 219 (37), 148 (15).

Eiemplo 3 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Al 6, 7, 8 -trimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2 -ilcarbamato de terbutilo (40 mg, 0.1 14 mmoles), como se produce de acuerdo con el ejemplo 2 se trata con 0.5 ml de una mezcla de HCl 3M y AcOEt (1 : 1 ). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 h. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se tritura con Et2? para proporcionar 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona como un sólido blanco (21 mg, 73%). Rendimiento, 73%; sólido blanco; RMN-? (300 MHz, CD3OD): d 7.38 ( Í H, s, H-5), 4.05 (3H, s, OCH3), 4.00 (3H, s, OCH3), 3.92 (3H, s, OCH3); RMN- 13C (75 MHz, CD3OD) : d 160.3 , 153.3, 152.5 , 149.6, 142. 1 , 128.3 , 1 1 1 .9, 1 04.2, 62.4, 61 .8, 56.8; IR (KBr): v 3404, 3210, 2949, 1 684, 1 553 , 1 500, 1484, 1432, 1432, 1277, 1 125, 1084, 974 cm" 1 ; EMBR (API-ES+): m/z 525 (2M+Na)+, 274 (M+Na)+, 252 (M+H)+. De manera alternativa, el ejemplo 3 también se puede producir de manera completamente análoga al ejemplo 1 anterior, con la excepción de que en la última etapa preferiblemente se utiliza HN (Protector^ en donde "protector" significa un grupo protector de acuerdo con, por ejemplo, Greene y Wuts "Protective Groups in Organic Synthsis" tercera edición, John Wiley & Sons, Inc., p 573 (1999) (en donde "protector" posteriormente se retira) en vez de HN(C3H )2 como en el ejemplo 1 .

Eiemplo 4: 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinoquinazoIin-4(3H)-ona A una mezcla de 2-cloro-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (70 mg, 0.259 mmoles) (VIIIc producido de acuerdo con el esquema de reacción para el ejemplo 1) y Na2C03 anhidro (110 mg, 1.036 mmoles) en 2.6 ml de EtOH se agrega morfolina (0.34 ml, 3.885 mmoles). La mezcla resultante se agita a reflujo durante 3 h y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel dé sílice (AcOEt) para proporcionar 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinquinazolin-4(3H)-ona como un sólido blanco (76 mg, 92%). Rf - 0.19 (CCD, Hex: AcOEt); rendimiento, 92%; sólido blanco; RMN-? (200 MHz, CDC13): d 11.66 (ÍH, s amplio, NH), 7.22 (ÍH, s, H-5), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.01 (3H, s, OCH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 3.85 (2H, m, OCH2CH2N), 3.76 (2H, m, OCH2CH_2N); RMN-13C (50 MHz, CDC13): d 164.9, 149.8, 149.2, 148.6, 145.9, 141.0, 112.3, 101.1, 66.4, 61.5, 61.4, 55.9, 45.5; IR (KBr): v 3427, 3130, 3086, 2960, 2840, 1664, 1602, 1472, 1421, 1390, 1307, 1254, 1134, 1114, 1074, 989, 934, 903, 875, 793 cm"1; EMBR (El); m/z 321 (M+, 10), 306 (34), 290 (35), 276 (33), 264 (58), 246 (16), 231 (10), 219 (10), 205 (8), 192 (14); EMBR (API-ES+): m/z 665 344 (M+Na)+, 322 (M+H)+.

Ejemplo 5: 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona A una solución agitada de 2-cloro-6,7,8-trimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona ( 120 mg, 0.443 mmoles) (VIIIc producida de acuerdo con el esquema de reacción para el ejemplo 1 ) y Na2C03 anhidro ( 188 mg, 1 .772 mmoles) en 4.5 ml de EtOH se agrega 1 -metilpiperazina (0.74 ml, 6.650 mmoles). La mezcla se calienta bajo reflujo durante 6.5 horas. Después de este tiempo se evapora el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para proporcionar 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona como un sólido blanco (130 mg, 88%). Rf = 0.32 (CCD, MeOH); rendimiento, 88%; sólido blanco; RMN-? (200 MHz, CDC13): d 10.35 ( Í H, s, NH), 7.25 ( Í H, s, H-5); 4.02 (3H, s, OCH3), 4.01 (3H, s, OCH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 3.73 (4H, t, CH2, J = 4.9 Hz), 2.54 (4H, t, CH2, J = 4.9 Hz), 2.35 (3H, s, NCH3); RMN-1 3C (75 MHz, CDC13): d 164.8, 1 50.0, 149.3 , 149.0, 146.4, 141 .8, 1 12.7, 101 .8, 62.0, 61 .8, 56.4, 55.0, 46.5, 45.5; IR (KBr): v 3435, 293 1 , 1669, 1600, 1474, 141 7, 1252, 1 133 , 1079, 1003 cm" 1 ; EMBR (API-ES+): m/z 691 (2M+Na)+, 357 (M+Na)+, 335 (M+H)+. Como una etapa de seguimiento se pueden producir los compuestos trihidroxilados (por tratamiento con BC1 ) como: • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona del ejemplo 1 • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)- ona (véase ejemplo 1 ) • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo del ejemplo 2 • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona del ejemplo 3 , preferiblemente con un grupo protector apropiado, aún unido • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinquinazolin-4(3H)-ona del ejemplo 4, • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)quinazolin-4(3H)- ona del ejemplo 5.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Una quinazolina sustituida del compuesto de la fórmula general I, Fórmula I en donde R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, o un grupo protector apropiado; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; R3 representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado; por lo menos uno de R4 y R5 representa halógeno; OH, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado; mientras que los otros representan hidrógeno; OH; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; u O-P en donde P es un grupo protector apropiado; R6 representa hidrógeno o C(0)-NR7R8; 7 ít R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; 7 f? o R y R junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc);. I 7 o R o R j unto con el nitrógeno se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la fórmula: en donde n es 1 , 2, 3 ó 4, m es 1 , 2, 3 ó 4 y (n+m) es < 6 y X se selecciona de S, O, NR9 o CHR9 en donde R9 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STAB ASE), 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil- 1 ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); R representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, NH u OH; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo; por lo menos uno de R4 y R5 representa halógeno; OH; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo; mientras que el otro representa hidrógeno; OH; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; u O-P, en donde P es un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo. R6 representa hidrógeno o C(O)-NR7R8; 7 8 R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 7 fi • o R y R junto con el nitrógeno se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde o es 1 , 2, 3 ó 4, p es 1 , 2, 3 ó 4 y (o+p) es < 6 e Y se selecciona de S, O, NR1 0 o CHR1 0 en donde R1 0 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , 1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1 , 1 , 3 , 3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP);

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: 1 ") R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R3 representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; por lo menos uno de R y R representa halógeno; OH, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; mientras que el otro representa hidrógeno; OH; halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R6 representa hidrógeno o C(0)-NR7R8; 7 ít R y R independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque: - - R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R representa halógeno, OH u O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o por lo menos uno de R4 y R5 representa halógeno; OH, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; mientras que el otro representa hidrógeno; OH, halógeno; O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R6 representa hidrógeno o C(0)-NR7R8; 7 X R y R independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque halógeno es Cl o F.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula II Fórmula II en donde: R1 1 y R1 2, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; I I 1 o R y R junto con el nitrógeno pueden unirse ambos para formar un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; R , R y R independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido o un grupo protector apropiado; R1 6 representa hidrógeno o C(0)-NR1 7R18; R1 7 Y R1 8, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; o R1 7 y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasteroisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros, diasteroisómeros en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque: 1 1 1 7 - R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); o R1 1 y R1 2 junto con el nitrógeno al cual se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde n es 1 , 2 3 ó 4, m es 1 , 2, 3 ó 4 y (n+m) es < 6 y X se selecciona de S, O, NR19 o CHR19 en donde R19 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2 SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3 -disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); R13, R14 y R1 5 independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutilo, acetilo o benzoilo; R16 representa hidrógeno o C(O)-NR17R18; 1 7 1 S • • R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 1 7 I R - o R y R junto con el nitrógeno al cual se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde o es 1 , 2 3 ó 4, p es 1 , 2, 3 ó 4 y (o+p) es < 6 e Y se 90 90 90 selecciona de S, O, NR o CHR en donde R se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2 SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , 1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3 -disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP);

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque: R1 1 y R1 2, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R13, R1 4 y R1 5 independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R1 6 representa hidrógeno o C(O)-NR1 7R1 8; R1 7 Y R1 8, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque: R 1 ' y R12, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R1 3, R14 y R1 5 independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R16 representa hidrógeno o C(O)-NR17R18; 1 7 1 ít en donde R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque: R13, R1 4 y R1 5 independientemente entre sí representan hidrógeno o metilo, preferiblemente R1 3, R1 4 y R1 5 representan todos hidrógeno, o R1 3, R14 y R1 5 representan todos metilo.

1 1 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona • 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona • 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-5- carboxamida, • 2 -(di i soprop i lamino) -6, 7, 8 -trimetoxi -4 -oxo -3 ,4 - dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, • 2 -(diterbuti lamino)- 6,7,8 -trimetoxi-4-oxo-3 , 4- d i hidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- di hidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)quinazolin-4(3H)-ona • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbomato de terbutilo • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-5- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 5-carboxamida, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereosiómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 1 0, caracterizado porque: R16 representa hidrógeno.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula III Fórmula III en donde: 9 1 99 • R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; o R2 1 y R22 junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; R26 representa hidrógeno o C(0)-NR27R28; R27 Y R28, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; o R27 y R28 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasteroisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros, diasteroisómeros en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porque: R2 1 y R22 independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 9 1 99 o R y R junto con el nitrógeno al cual se unen ambos para formar un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: en donde n es 1 , 2 3 ó 4, m es 1 , 2, 3 ó 4 y (n+m) es < 6 y X se 90 9 90 selecciona de S, O, NR o CHR en donde R se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2 SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , l ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3 -disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP); R26 representa hidrógeno o C(0)-NR27R28; R27 y R28, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 97 9 ít o R y R junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de la siguiente fórmula: 0 { ñ2 CH2 ) p en donde o es 1 , 2, 3 ó 4, p es 1 , 2, 3 ó 4 y (o+p) es < 6 e Y se selecciona de S, O, NR30 o CHR30 en donde R30 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de ftaloilo (ftalimida), aducto de N- l , 1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), l , l ,3 ,3-tetrametil- l ,3-disilaisoindolina (Benzo-STABASE, BSB), N-2,5-bis(triisopropilox)pirrol (BIPSOP).

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 3 ó 14, caracterizado porque: 9 1 99 R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; 97 9 R R y R , independientemente entre sí, representa hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido.

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque: R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; R27 y R2 , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido.

1 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 3 a 1 6, caracterizado porque se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6, 7, 8 -trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2 -ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-4- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

1 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque: R26 representa hidrógeno.

19. El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 8, caracterizado porque se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3 H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(4-metilpiperazin)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trimetoxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de acuerdo con la fórmula Illa Fórmula Illa en donde R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; 97 9 R R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo protector apropiado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los diastereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque: R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorofenilmetoxicarbonilo (Fmoc); R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; 9 7 9 R R y R , independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; o un grupo protector apropiado que se selecciona de terbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).

22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21 , caracterizado porque: R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; 9 7 9 R R y R independientemente entre sí representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido.

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque: R2 1 y R22, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido; o R26 representa hidrógeno o C(O)-NR27R28; 9 7 9 R R y R , independientemente entre sí, representan hidrógneo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde el alquilo es lineal o ramificado, saturado y no sustituido.

24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 , caracterizado porque: • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)-quinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-amino-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-5- carboxamida, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazol ina- 5 -carboxamida, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-5 -carboxamida, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin- 5 -carboxamida, • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4- d i hidroquinazolin- 5 -carboxami da, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente de los mismos o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque: representa hidrógeno.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque se selecciona de: • 2-amino-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona, • 6,7,8-trihidroxi-2-(4-metilpiperazin- l -il)-quinazolin-4(3 H)- ona, • 6,7,8-trihidroxi-4-oxo-3 ,4-dihidroquinazolin-2-ilcarbamato de terbutilo, • 2-(diisopropilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-a, • 2-(dimetilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona, • 2-(diterbutilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona o • 2-(dietilamino)-6,7,8-trihidroxiquinazolin-4(3H)-ona; opcionalmente en forma de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado o un N-óxido correspondiente del mismo o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

27. Un procedimiento para la producción de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que hacen reaccionar un compuesto de fórmula Villa lla con una amina secundaria HNR , l Rr> 2 en un solvente o medio de reacción adecuado, y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado mencionado antes.

28. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Villa a un compuesto de fórmula Vlla Vlla se hace reaccionar con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

29. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque: se prefiere que la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

30. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 ó 29, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Vlla a un compuesto de fórmula Vía Vía se hace reaccionar con un agente clorante en un solvente o medio de reacción adecuado y R3, R4, R5 y R tienen los significados mencionados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

3 1 . El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque: se prefiere que el agente clorante sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible POCl3.

32. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 ó 3 1 , caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Vía a un compuesto de fórmula Va Va se hace reaccionar con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R3, R4 R5 y R6 tienen el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

33. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

34. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 ó 33 , caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Va a un compuesto de fórmula IVa IVa se hace reaccionar con un cianato de una sal de ácido ciánico en un solvente o medio de reacción adecuado y R , R4, R5 y R6 tienen los significados mencionados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

35. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el cianato se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN.

36. El procedimiento para la producción de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VHIb 1 1 1 9 con una amina secundaria HNR R en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 1 , R12, R13, R1 4, R1 5 y R1 6 tienen el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

37. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula VHIb a un compuesto de fórmula Vllb Vllb - 5 - se hace reaccionar con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R1 1 , R1 2, R13 , R1 4, R1 5 y R1 6 tienen el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

38. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

39. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Vllb a un compuesto de fórmula VIb VIb se hace reaccionar con un agente clorante en un solvente o medio de reacción adecuado y R13, R14, R1 5 y R16 tienen el significado mencionado de conformidad con la reivindicación 6 a 12.

40. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente clorante sea un compuesto inorgánico, de manera más preferible P0C13.

41 . El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 ó 40, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula VIb a un compuesto de fórmula Vb Vb se hace reaccionar con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R13, R14 R1 5 y R16 tienen el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

42. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

43. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Vb a un compuesto de fórmula IVb IVb se hace reaccionar con un cianato/sal de ácido ciánico en un solvente o medio de reacción adecuado y R13, R14, R1 5 y R1 6 tienen el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

44. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 43 , caracterizado porque el cianato se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN.

45. El procedimiento para la producción de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIIIc 9 1 99 con una amina secundaria HNR R en un solvente o medio de 9 fi. reacción adecuado y R tiene el significado mencionado de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19.

46. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque en un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula VIIIc se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIIc se hace reaccionar con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y tiene el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19.

47. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

48. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 ó 47, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula VIIc a un compuesto de fórmula VIe se hace reaccionar con un agente clorante una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R tiene el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19.

49. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el agente clorante es un compuesto inorgánico más preferiblemente POCI3.

50. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 ó 49, caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula VIe a un compuesto de fórmula Vc se hace reaccionar con una base en un solvente o medio de reacción adecuado y R tiene el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19.

5 1 . El procedimiento de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la base sea una base inorgánica, preferiblemente un hidróxido, especialmente NaOH o KOH, de manera más preferible NaOH.

52. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 ó 5 1 , caracterizado porque es una reacción precedente para preparar un compuesto de conformidad con la fórmula Vc a un compuesto de fórmula IVc IV c se hace reaccionar con un cianato/sal de ácido ciánico en un solvente o medio de reacción adecuado y R26 tiene el significado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19.

53. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el cianato se selecciona de KOCN o NaOCN, de manera más preferible KOCN.

54. El procedimiento para la producción de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque al hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente desmetilante en un solvente o medio de reacción adecuado y R tiene el significado mencionado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26.

55. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el agente desmetilante es BC13.

56. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, como un intermediario en la síntesis de biomoléculas activas.

57. El medicamento que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

- - 58. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central.

59. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor especialmente dolor neuropático, apoplejía, adicción y epilepsia.