ES2236935T3 - Derivados de amidino-camptotecina. - Google Patents

Derivados de amidino-camptotecina.

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ES2236935T3 ES98943860T ES98943860T ES2236935T3 ES 2236935 T3 ES2236935 T3 ES 2236935T3 ES 98943860 T ES98943860 T ES 98943860T ES 98943860 T ES98943860 T ES 98943860T ES 2236935 T3 ES2236935 T3 ES 2236935T3
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camptothecin
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Angelo Bedeschi
Walter Cabri
Ilaria Candiani
Laura Capolongo
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Pfizer Italia SRL
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract

La invención se refiere a derivados solubles en agua de la camptotecina que es 20(S) -7-etil-9-{(}N-metil-N-fenil{amidino-camptotecina y las sales farmacéuticamente aceptables de ésta, composiciones farmacéuticas que los contienen y /o procedimientos para su preparación. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como agentes antitumorales y se caracterizan además porque tienen un notable índice terapéutico.

Description

Derivados de amidino-camptotecina.
La presente invención se refiere a derivados de amidino-camptotecina y, más particularmente, se refiere a 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina y sus sales aceptables farmacéuticamente, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las comprenden.
La camptotecina y alguno de sus compuestos análogos tales como, por ejemplo, 9-amino-camptotecina, muestran una potente actividad antitumor mediante la inhibición de la topoisomerasa I, la cual es una enzima monómera implicada en algunas funciones celulares importantes y en el desarrollo de células. Para una referencia general a la camptotecina y sus derivados, véanse, por ejemplo, Wani y otros, J. Med. Chem., vol. 30, pág. 1774, (1987); Hsiang y otros, Cancer Res., vol. 49, pág. 4385, (1989) y Cancer Res., vol. 49, pág. 1465, (1989).
La Solicitud de Patente Internacional previa del presente solicitante No. WO 95/22549, describe derivados de camptotecina solubles en agua de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
B es un grupo B' o B'':
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
cada (x) e (y) es un enlace sencillo o doble;
R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, fenilalquilo de C_{1}-C_{6} o un anillo fenilo opcionalmente substituido;
R_{3} y R_{4} son:
(a) cada uno independientemente, substituyentes que tienen el mismo significado de R_{1} y R_{2}, o
(b) están combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteromonocíclico opcionalmente substituido saturado de 3-7 miembros, el cual puede contener adicionalmente otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
A^{-} es un anión aceptable farmacéuticamente de un ácido orgánico o inorgánico aceptable farmacéuticamente; con la condición de que:
(i) cuando (x) sea un doble enlace, (y) sea un enlace sencillo y cuando (y) sea un doble enlace, (x) sea un enlace sencillo, y
(ii) cuando B sea un grupo B', en ese caso, uno de R_{2}, R_{3} y R_{4} esté ausente;
R_{6} es hidrógeno o un alquilo de C_{1}-C_{6}; y
X es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, aciloxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi de C_{3}-C_{7}, benciloxi, amino, hidroxi, nitro, un átomo de halógeno o un grupo metilenodioxi unido a las posiciones 10 y 11 de la molécula.
Los compuestos aquí descritos, así como la camptotecina que se produce de manera natural, tienen la configuración 20(S). Tal como se ha establecido en la fórmula (I) anteriormente indicada, una línea punteada 3 en la posición 20 indica un substituyente en la configuración \alpha, es decir, por debajo del plano del anillo, en tanto que una línea en forma de prisma triangular 4 indica un substituyente en la configuración \beta, es decir, por encima del plano del anillo.
Los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos son inhibidores de la topoisomerasa I y, por ello, son eficaces en la terapia como agentes antitumores, por ejemplo contra la leucemia u otros tumores sólidos tales como tumores de colon y rectales.
Debido a su solubilidad en agua, los compuestos de la fórmula (I) resultan ser extremadamente útiles para la preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas, en particular, para ser administradas en medios acuosos.
Además de ser biológicamente activos y estar dotados de características fisicoquímicas que les hacer ser particularmente ventajosos (p. ej., solubilidad en agua), otros parámetros, fundamentalmente relacionados con la toxicidad, resultan ser importantes cuando se refieren a la administración de medicamentos.
En este aspecto, es una consideración importante el que el uso de un medicamento en terapia esté influenciado significativamente por su valor de índice terapéutico (I.T.), como una relación de dosis letal/dosis eficaz (DL_{10}/DE_{50}), el cual frecuentemente resulta ser un factor limitante.
De acuerdo con ello, un objeto de la presente invención es el proporcionar compuestos que, a la vez que muestran una potente actividad antitumor y excelente solubilidad en agua, están dotados igualmente de un índice favorable, es decir, un alto índice terapéutico.
Esto es incluso más apreciado cuando se refiere, en particular, a medicamentos que han de ser administrados de acuerdo con un programa de tratamiento prolongado.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que dentro de la clase de derivados de camptotecina de la fórmula (I) descritos en la Solicitud WO 95/22549 anteriormente mencionada, el compuesto 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina (código interno PNU 166300) y sus sales aceptables farmacéuticamente, no estando específicamente descrito en ella, se caracterizan por un valor de índice terapéutico particularmente alto.
De acuerdo con ello, el objeto de la presente invención es el compuesto 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina y sus sales aceptables farmacéuticamente.
En la presente descripción, salvo que se indique lo contrario, con el término "sales aceptables farmacéuticamente" se designan las sales de 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina con ácidos orgánicos o inorgánicos aceptables farmacéuticamente tales como, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maléico, málico, tartárico, benzóico, acético, fenilacético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico o nítrico.
Estos nuevos derivados solubles en agua, a la vez que mantienen una actividad antitumor esencialmente comparable a la de los compuestos correspondientes de la fórmula (I), poseen un índice terapéutico significativamente más
alto.
El compuesto de la presente invención y sus sales relacionadas, pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento que comprende la reacción de la 20(S)-9-amino-7-etil-camptotecina de fórmula:
5
con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que A^{-} es o bien un anión aceptable farmacéuticamente tal como se ha definido anteriormente, o bien cualquier otro anión adecuado y Z es un grupo de cesión tal como, por ejemplo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de C_{3}-C_{7}, aciloxi de C_{1}-C_{6}, benciloxi, cicloaciloxi de C_{3}-C_{7}, un átomo de halógeno, trifluorometanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi y, si así se desea, la conversión de la 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina así obtenida en una sal aceptable farmacéuticamente.
Preferiblemente, Z es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, acetoxi, benzoiloxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi.
El procedimiento para la preparación de 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina se lleva a cabo mediante la reacción de 20(S)-9-amino-7-etil-camptotecina de fórmula (II), disuelta en un disolvente adecuado tal como se define más adelante, con desde una cantidad estequiométrica hasta un gran exceso de un compuesto de fórmula (III), a una temperatura de desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente dentro del intervalo de 0ºC-80ºC, durante un período que varía desde pocos minutos hasta varias horas, preferiblemente desde aproximadamente una hora hasta un día, opcionalmente en presencia de una base orgánico o inorgánica adecuada.
Los disolventes adecuados incluyen agua, dimetilformamida (DMF), metanol, ácido acético, cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
Las bases inorgánicas adecuadas pueden ser hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, NaOH, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3} o CaCO_{3}. Las bases orgánicas adecuadas pueden ser, p. ej., trialquilaminas tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases heteroaromáticas tal como piridina y piridinas opcionalmente substituidas (p. ej., 2,6-lutudina).
Los compuestos de fórmula (II) y (III), como materiales de partida, son compuestos conocidos o pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos convencionales.
Para una referencia a la 9-amino-7-etil-camptotecina de la fórmula (II) y a su preparación, véase, por ejemplo, el trabajo anteriormente mencionado de Wani y otros, J. Med. Chem., vol. 29, pág. 2358, (1986).
La 9-amino-7-etil-camptotecina de partida tiene una configuración 20(S) que corresponde a la configuración de la camptotecina que se produce de manera natural. Dicha configuración se mantiene a lo largo del procedimiento de preparación de la 7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina.
La actividad antitumor del compuesto objeto de la presente invención se muestra, por ejemplo, mediante la evaluación de la actividad antileucémica "in vivo" [véase el procedimiento (a) más adelante].
La 7-etil-9-N,N-dimetilamidino-camptotecina y la 9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina, mencionadas aquí más adelante como compuestos de referencia que tienen los códigos internos PNU 157560 y PNU 157558, respectivamente, al ser ambas estructuralmente próximas al compuesto de la invención, han sido elegidas como compuestos de comparación.
En este aspecto, es una consideración importante el que aunque incluidas dentro de la fórmula general (I) de la WO 95/22549 pero no específicamente ejemplificadas en ella, tanto la PNU 157560 como la PNU 157558 han sido descritas por A. Bedeschi y otros en Bioorg. & Med. Chem. Letters, No. 6, págs. 671-674, (1996), haciéndose referencia en dicha publicación como compuestos (5g) y (5d), respectivamente.
El topotecán, un derivado ampliamente conocido de camptotecina disponible fundamentalmente como agente antitumor, se seleccionó aquí como un compuesto de referencia adicional.
Para una referencia general al topotecán véase, por ejemplo, A. Tanizawa y otros, J. Natl. Cancer Inst., vol. 86, págs. 836-842, (1994).
A pesar de mantener una actividad biológica comparable con respecto a los compuestos de referencia, la 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-amptotecina posee un índice terapéutico significativamente más alto.
El índice terapéutico (I.T.) se calculó usando un programa de ordenador (Finney, D.J., PROBIT ANALYSIS, London, 1964), como una relación de dosis letal/dosis eficaz (DL_{10}/DE_{50}), en la que DL_{10} es la dosis que induce un 10% de muertes en ratones sanos tratados con los compuestos ensayados y DE_{50} es la dosis que induce un incremento del 50% de supervivencia en ratones tratados con los compuestos ensayados, en comparación con los controles no tratados, siendo ambos grupos portadores de la leucemia L1210.
Procedimiento (A)
Evaluación de la actividad antitumor
La actividad antitumor "in vivo" se evaluó frente a la leucemia múrida L1210. El día 0, se realizaron inoculaciones i.v. de 10^{5} células en ratones hembra CDF1. El programa de tratamiento consistió en una única inyección i.v. El 
\hbox{día +1.}
Tal como se reproduce en la Tabla 1, el compuesto de la invención resultó que poseía una actividad antitumor "in vivo" esencialmente comparable a la de PNU 157560, PNU 157558 y topotecán.
Además, de manera inesperada, resultó que poseía un índice terapéutico significativamente más alto que el del grupo completo de compuestos de referencia.
TABLA 1
Expresa la actividad antileucémica L1210 "in vivo" en términos de por ciento de incremento en tiempo de supervivencia medio a la dosis óptima (D.O.), en comparación con controles no tratados (%T/C) y el índice terapéutico (I.T.) de la 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina (PNU 166300) y de los compuestos de referencia PNU 157560, PNU 157558 y topotecán.
7
Los compuestos de la invención pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificación, p. ej., oralmente, en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente, en la forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, intravenosamente, intradérmicamente o subcutáneamente; o tópicamente.
La dosificación depende de la edad y de las condiciones del paciente, la vía de administración y el estado de la enfermedad.
Los regímenes de dosificación específicos pueden ajustarse a cualquier sujeto particular sobre la base de la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración del medicamento. Las dosificaciones promedio adoptadas para la administración a adultos pueden variar desde 0,1 hasta 60 mg de derivado de camptotecina por kg de peso corporal; un intervalo particularmente preferido puede ser desde 1 hasta 40 mg de derivado de camptotecina por kg de peso corporal dividido en una única dosis o en más dosis diarias.
Las composiciones farmacéuticas que contienen 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina o sus sales aceptables farmacéuticamente, como un ingrediente activo, en asociación con un vehículo y/o diluyente aceptable farmacéuticamente entran igualmente dentro del alcance de la presente invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad de un ingrediente activo que es eficaz terapéuticamente para mostrar actividad antileucémica y/o antitumor.
Como una parte de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, pueden incluirse igualmente agentes de unión y/o materiales adyuvantes aceptables farmacéuticamente.
El ingrediente activo puede igualmente mezclarse con otros principios activos que no deterioren la acción deseada y/o suplementen la acción deseada.
Las composiciones farmacéuticas que contienen 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina o sus sales aceptables farmacéuticamente, se preparan usualmente de acuerdo con procedimientos convencionales y pueden administrarse en una forma adecuada farmacéuticamente tal como se han descrito, por ejemplo, en la Solicitud Internacional No. WO 95/22549 anteriormente mencionada.
Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, se muestran a continuación los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Preparación de clorhidrato de 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina
Una solución de cloruro de oxalilo (2,25 ml) en 15 ml de Et_{2}O (anhidro) se agregó en forma de gotas a una solución de N-metilformanilida (3,1 ml) en 35 ml de Et_{2}O (anhidro), enfriada a -30ºC. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se agregó tolueno (35 ml) y los disolventes se evaporaron casi completamente a presión reducida (60ºC). El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (anhidro, 17 ml) y, a continuación, se agregaron aproximadamente 2/3 de esta solución a una suspensión de 7-etil-9-amino-20(S)-camptotecina (0,25 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y N-metilformanilida (17 ml). Al final de la adición en forma de gotas, la reacción se vertió en H_{2}O, se agregó a ella CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y el pH se llevó a 6,2 con NaOH 2 N. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó mediante cromatografía rápida, proporcionando 0,220 g de 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina (67,6% de rendimiento).
H^{1} NMR 200 MHz (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (t, j = 7,5 hz, 3H), 1,85 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,28 (s, 1H), 7,64 (dd, J= 7,2, 8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H).
MS (EI; fuente de temperatura 225ºC): m/z 508 (2, (M)^{+o}); 464 (3, (M-CO_{2})^{+o}); 402 (6, (M-PhNCH_{3})^{+}); 358 (12, M-CO_{2}-PhNCH_{3})); 107 (100, (PhNCH_{3})^{+o}; 106 (21, (PhNCH_{3})^{+}.
Ejemplo 2 Formulación liofilizada de clorhidrato de 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina
Se fabricó una formulación liofilizado farmacéutica mediante la disolución de 0,22 g del compuesto del epígrafe del Ejemplo 1 en una mezcla de 100 ml de H_{2}O, 20 ml de CH_{3}CN y 4 ml de HCl 2 N. La solución se liofilizó durante 72 horas, proporcionando 0,230 g de la formulación liofilizada del epígrafe.

Claims (8)

1. Un compuesto que es 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en la forma de sal clorhidrato.
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 20(S)-9-amino-7-etil-camptotecina con un compuesto de fórmula:
8
en la que A^{-} es un anión aceptable farmacéuticamente o cualquier otro anión adecuado y Z es un grupo de cesión seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi de C_{3}-C_{7}, aciloxi de C_{1}-C_{6}, benciloxi, cicloaciloxi de C_{3}-C_{7}, un átomo de halógeno, trifluorometanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o metanosulfoniloxi y, si así se desea, la conversión de la 20(S)-7-etil-9-(N-metil-N-fenil)amidino-camptotecina así obtenida en una sal aceptable farmacéuticamente.
4. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que A^{-} es un anión de un ácido orgánico o inorgánico aceptable farmacéuticamente seleccionado entre el grupo constituido por ácido cítrico, fumárico, maléico, málico, tartárico, benzóico, acético, fenilacético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico o nítrico.
5. Una composición farmacéutica que comprende, como un principio activo, una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto tal como se define en la Reivindicación 1 mezclado con un diluyente y/o vehículo aceptable farmacéuticamente.
6. Un compuesto tal como se reivindica en la Reivindicación 1, para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo un animal o un ser humano mediante terapia.
7. Un compuesto tal como se reivindica en la Reivindicación 6, para uso como un agente antitumor.
8. Uso de un compuesto tal como se define en la Reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica para uso como un agente antitumor.
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