ES2312090T3 - Camptotecinas con un anillo de lactona modificado. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (II) (Ver fórmula) donde: R1 es hidrógeno o un grupo -C(R5)=N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5 lineal o ramificado o alquenilo de C1-C5, o un grupo cicloalquilo de C3-C10, o un grupo cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, o un grupo arilo de C6-C14, o un grupo arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C5), y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, fenilo, ciano, nitro, y -NR6R7, donde R6 y R7, que pueden ser el mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR8R9, donde R8 y R9, que pueden ser el mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un residuo aroilo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi de C1-C5 lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, donde R10 y R11, que pueden ser el mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-C5 lineal o ramificado; o: R4 es un residuo de poliaminoalquilo; o R4 es un residuo de glicosilo; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo de C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo de C6-C14, arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser el mismo o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C5 lineal o ramificado; n = 1 ó 2, Z se seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C4 lineal o ramificado; los N1-óxidos, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diasteroisómeros individuales, sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Camptotecinas con un anillo de lactona
modificado.
La invención descrita aquí se refiere a
compuestos útiles como medicamentos, particularmente derivados de
camptotecina con modificaciones estructurales del anillo de lactona,
a procesos para su preparación, a su uso como principios activos
dotados de actividad inhibidora de topoisomerasa I y a composiciones
farmacéuticas que los contienen como principios activos.
\vskip1.000000\baselineskip
La camptotecina es un alcaloide aislado por
primera vez por Wall et al. (J. Am. Chem. Soc, 88,
3888-3890 (1996)) a partir del árbol
Camptotheca acuminata, una planta originaria de China, que
pertenece a la familia Nyssaceae. La molécula consiste en
una estructura pentacíclica con una lactona en el anillo E, que es
esencial para la citotoxi-
cidad.
cidad.
Para una revisión de las camptotecinas y los
problemas relacionados con su uso como medicamentos, así como la
resolución de un número de tales problemas, ver la patente europea
EP 1044977, presentada en nombre del solicitante.
Con respecto al problema del anillo de lactona,
que es una parte de la molécula esencial para que las camptotecinas
sean capaces de ejercer su actividad farmacológica, un aspecto que
aún se debe resolver por completo es la estabilidad del anillo
mismo, que, sucesivamente, es responsable de la vida media de la
droga.
La solicitud de patente WO 97/00876, presentada
en nombre de Societè de Conseils de Recherches et d'Applica-
tions Scientifiques, y publicada el 09.01.1997, describe camptotecinas en las que el anillo de lactona se ha modificado de su estructura \alpha-hidroxilactona original a una estructura \beta-hidroxilactona (homocamptotecinas), llevando el ciclo lactona desde seis a siete miembros. Estos compuestos inhiben la actividad de relajación de ADN de la topoisomerasa I y están dotados de actividad citotóxica contra varias líneas tumorales. La estructura \beta-hidroxilactona se define como una lactona que implica la presencia de un átomo de carbono suplementario entre el átomo de carbono carboxilo y el átomo de carbono en \alpha- que lleva el hidroxi en la estructura \alpha-hidroxilactona. Para aumentar la estabilidad del anillo de lactona, los inventores sugieren sustituyentes en el átomo de carbono suplementario, y los sustituyentes indicados son los alquilos inferiores junto con los alcoxi inferiores, halógeno o hidroxi. En la solicitud de patente mencionada no se proporciona evidencia de la mejora de la estabilidad del anillo de lactona. En una solicitud de patente posterior, WO 98/28304, publicada el 02.07.1998, el mismo solicitante describe más camptotecinas con una estructura \beta-hidroxilactona, donde el grupo hidroxi se funcionaliza con grupos que son capaces de restablecerlo in vivo, de esta manera proporcionando realmente prodrogas de las moléculas descritas en la solicitud de patente anterior, y también resolviendo el problema de efectos secundarios graves de los productos en el estado de la técnica actual. En este caso, tampoco se proporciona evidencia experimental de que el problema técnico se haya resuelto. En J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, No 27, 5410-5419, los mismos inventores que en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente señalan la lactona en posición 7, descrita allí, como un instrumento para aumentar la estabilidad del anillo de lactona, y de esta manera como un modelo útil para elaborar más derivados de camptotecina. Ver también Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cancer Research, 59 2939-2943. Otras modificaciones de la homocamptotecina en los anillos A y B se describen en WO 00/61146, Universidad de Pittsburgh et al., publicada el 19.10.2000, y en J. Med. Chem., 1999, 42, 3018-3022 para los denominados "homosilatecanos", que son inhibidores potentes, estables de la topoisomerasa I. Se describen homocamptotecinas con más modificaciones en J. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-cancer Drug Design, (2001), 12, 9-19, donde la actividad anticancerosa aumenta gracias a la fluoración del anillo A. Ver también Anti-cancer Drug Design, (2001), 16, 27-36, para la sustitución con cloro en la posición 12.
tions Scientifiques, y publicada el 09.01.1997, describe camptotecinas en las que el anillo de lactona se ha modificado de su estructura \alpha-hidroxilactona original a una estructura \beta-hidroxilactona (homocamptotecinas), llevando el ciclo lactona desde seis a siete miembros. Estos compuestos inhiben la actividad de relajación de ADN de la topoisomerasa I y están dotados de actividad citotóxica contra varias líneas tumorales. La estructura \beta-hidroxilactona se define como una lactona que implica la presencia de un átomo de carbono suplementario entre el átomo de carbono carboxilo y el átomo de carbono en \alpha- que lleva el hidroxi en la estructura \alpha-hidroxilactona. Para aumentar la estabilidad del anillo de lactona, los inventores sugieren sustituyentes en el átomo de carbono suplementario, y los sustituyentes indicados son los alquilos inferiores junto con los alcoxi inferiores, halógeno o hidroxi. En la solicitud de patente mencionada no se proporciona evidencia de la mejora de la estabilidad del anillo de lactona. En una solicitud de patente posterior, WO 98/28304, publicada el 02.07.1998, el mismo solicitante describe más camptotecinas con una estructura \beta-hidroxilactona, donde el grupo hidroxi se funcionaliza con grupos que son capaces de restablecerlo in vivo, de esta manera proporcionando realmente prodrogas de las moléculas descritas en la solicitud de patente anterior, y también resolviendo el problema de efectos secundarios graves de los productos en el estado de la técnica actual. En este caso, tampoco se proporciona evidencia experimental de que el problema técnico se haya resuelto. En J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, No 27, 5410-5419, los mismos inventores que en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente señalan la lactona en posición 7, descrita allí, como un instrumento para aumentar la estabilidad del anillo de lactona, y de esta manera como un modelo útil para elaborar más derivados de camptotecina. Ver también Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cancer Research, 59 2939-2943. Otras modificaciones de la homocamptotecina en los anillos A y B se describen en WO 00/61146, Universidad de Pittsburgh et al., publicada el 19.10.2000, y en J. Med. Chem., 1999, 42, 3018-3022 para los denominados "homosilatecanos", que son inhibidores potentes, estables de la topoisomerasa I. Se describen homocamptotecinas con más modificaciones en J. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-cancer Drug Design, (2001), 12, 9-19, donde la actividad anticancerosa aumenta gracias a la fluoración del anillo A. Ver también Anti-cancer Drug Design, (2001), 16, 27-36, para la sustitución con cloro en la posición 12.
El problema de la hidrosolubilidad de las
homocamptotecinas se aborda en US 6291676, Universidad de Kentucky,
publicada el 18.09.2001 con varias sustituciones del tipo
(poli)alquilamina en posición 7.
A pesar de lo mucho que en el diseño de nuevas
drogas se encuentran varios problemas de naturaleza fisicoquímica,
tal como la estabilidad de la molécula en plasma o su
hidrosolubilidad con fines de formulación, hay una búsqueda
constante para un índice terapéutico mejor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que
las camptotecinas sustituidas con 7-oxima, con un
anillo de lactona modificado, están dotadas con actividad
anticancerosa sustancial y son estables en plasma. Estos compuestos
tienen un índice terapéutico mejor.
\newpage
Los objetos de la invención descrita aquí son
por lo tanto compuestos de fórmula general (II):
donde:
R_{1} es hidrógeno o un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4}, en
el que R_{4} es hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o alquenilo de
C_{1}-C_{5}, o un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, o un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, o un grupo
arilo de C_{6}-C_{14}, o un grupo arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de
un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo (C_{1}-C_{5}), y/o un átomo de oxígeno
y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo,
heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del
grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{5}, alcoxi de
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro, y
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser el mismo
o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, el grupo
-COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo
-CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser el
mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado; o R_{4} es
un residuo aroilo (C_{6}-C_{10}) o
arilsulfonilo (C_{6}-C_{10}), opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, alcoxi de C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR_{10}R_{11}, donde R_{10}
y R_{11}, que pueden ser el mismo o diferentes, son hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
o:
R_{4} es un residuo de poliaminoalquilo, o
R_{4} es un residuo de glicosilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquenilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, cicloalquilo
de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, arilo de
C_{6}-C_{14}, arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado;
R_{2} y R_{3}, que pueden ser el mismo o
diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
n = 1 ó 2,
Z se selecciona de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
los N_{1}-óxidos, las mezclas racémicas, sus
enantiómeros individuales, sus diasteroisómeros individuales, sus
mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye el uso de
compuestos de la fórmula (II) anteriormente mencionada como
principios activos para medicamentos, particularmente para
medicamentos que son útiles como inhibidores de la topoisomerasa I.
Entre las aplicaciones terapéuticas que derivan de la inhibición de
la topoisomerasa I se debe mencionar el tratamiento de tumores y de
infecciones parasíticas o víricas.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (II) como
compuestos activos, en mezcla con vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye los
procesos para la preparación de compuestos de fórmula (II), y los
productos intermediarios clave.
Dentro del marco de la presente invención, se
entiende, que los ejemplos de grupos alquilo de
C_{1}-C_{5} lineales y ramificados incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y sus posibles isómeros,
tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, y
ter-butilo.
Ejemplos de grupos alquenilo de
C_{1}-C_{5} lineales o ramificados son
metilideno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, y
pentileno, donde el doble enlace carbono-carbono
puede estar situado en las varias posiciones posibles del anillo
alquileno, que también puede estar ramificado en el contexto de la
isomería permitida.
Ejemplos de grupos cicloalquilo de
C_{3}-C_{10} son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y grupos policíclicos, tal
como, por ejemplo, adamantilo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineales o ramificados son
ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo,
1-ciclopropiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
2-ciclopropilpropilo,
1-ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo,
2-ciclobutiletilo,
1-ciclobutiletilo,
3-ciclobutilpropilo,
2-ciclobutilpropilo,
1-ciclobutilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo,
1-ciclohexiletilo,
3-ciclohexilpropilo,
2-ciclohexilpropilo,
1-ciclohexilpropilo,
5-ciclohexilpentilo,
3-ciclohexilpentilo,
3-metil-2-ciclohexilbutilo,
1-adamantiletilo, 2-adamantiletilo,
adamantilmetilo.
Ejemplos de grupos arilo
(C_{6}-C_{14}) o aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineales o ramificados son
fenilo, 1- o 2-naftilo, antracenilo, bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo,
2-antracenilpropilo,
1-antracenilpropilo, naftilmetilo,
2-naftiletilo, 1-naftiletilo,
3-naftil-propilo,
2-naftilpropilo, 1-naftilpropilo,
ciclohexilmetilo, 5-fenilpentilo,
3-fenilpentilo,
3-metil-2-fenilbutilo.
Ejemplos de grupos heterocíclicos o
heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineales o ramificados son
tienilo, quinolilo, piridilo, N-metilpiperidinilo,
5-tetrazolilo,
2-(4,5-dihidroxazolilo),
1,2,4-oxadiazolidin-3-il-5-ona,
bases de purina y pirimidina, por ejemplo uracilo, opcionalmente
sustituidas como se ha indicado en las definiciones generales
anteriormente.
Ejemplos de los grupos aroilo
(C_{6}-C_{10}) son benzoilo y naftoilo.
Ejemplos de los grupos arilsulfonilo
(C_{6}-C_{10}) son tosilo y
benzoilsulfonilo.
Lo que se quiere decir mediante halógeno es
flúor, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de grupos sustituidos son
pentafluorofenilo, 4-fenilbencilo,
2,4-difluorobencilo, 4-aminobutilo,
4-hidroxibutilo, dimetilaminoetilo,
p-nitrobenzoilo,
p-cianobenzoilo.
Un ejemplo de un residuo poliaminoalquilo es
-(CH_{2})_{m}-NR_{12}-(CH_{2})_{p}-NR_{13}-(CH_{2})_{q}-NH_{2},
donde m, p y q son números enteros de 2 a 6 incluido y R_{12} y
R_{13} son un grupo alquilo (C_{1}-C_{5})
lineal o ramificado, por ejemplo
4-aminobutil-2-aminoetilo,
3-aminopropil-4-aminobutilo,
3-aminopropil-4-aminobutil-3-aminopropilo.
Ejemplos de residuos de glicosilo son
6-D-galactosilo y
6-D-glucosilo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
son, en el caso de átomos de nitrógeno de naturaleza básica, sales
con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos como
orgánicos, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético, o en el caso de un grupo ácido, tal como
carboxilo, sales con bases farmacéuticamente aceptables, tales
como, por ejemplo, hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, hidróxido
de amonio, y aminas, incluyendo aminas heterocíclicas.
Un primer grupo de compuestos preferidos
comprende compuestos de fórmula (II) en los que el anillo de lactona
es de 5 miembros.
En el contexto del grupo preferido mencionado
anteriormente, aquellos preferidos son los compuestos de fórmula
(II) con un anillo de lactona de 5 miembros en los que R_{4} es
diferente de hidrógeno, y particularmente un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o alquenilo de
C_{1}-C_{5}, o cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, o cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, o un grupo
arilo de C_{6}-C_{14}, o arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de
un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}), y/o de oxígeno y/o de azufre;
dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo,
aril-alquilo, heterocíclico o
heterociclo-alquilo pueden estar sustituidos con uno
o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{5}, alcoxi de
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro,
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser el mismo
o diferentes, son alquilo (C_{1}-C_{5}) lineal o
ramificado; el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente
aceptables; o el grupo -CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9},
que pueden ser el mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, según las
definiciones explicadas anteriormente como ejemplos.
Entre estos compuestos, aquellos que son los más
preferidos son: ácido
{10-[(E)-(ter-butoxiimino)metil]-3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3-il}-acético
(ST2196); ácido (10-{(E)-
[(benziloxi)imino]metil}-3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] quinolin-3-il)-acético (ST2285) y ácido (3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3'4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3-il)-acético (ST2085).
[(benziloxi)imino]metil}-3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] quinolin-3-il)-acético (ST2285) y ácido (3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3'4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3-il)-acético (ST2085).
En una forma de realización preferida de la
invención, se prevén compuestos de fórmula general (II), donde el
anillo de lactona es de 5 miembros.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar con el proceso descrito aquí a continuación y ejemplificado
para los compuestos preferidos según la presente invención.
Es bastante evidente para el experto en el campo
que el esquema del proceso aplica a todos los compuestos cubiertos
por la fórmula (II), ya que el método para obtener los compuestos
con el anillo de 5 miembros se describe completamente. La
preparación de los varios compuestos cubiertos por las dos fórmulas
difiere en el sustituyentes en posición 7.
Esta preparación se describe amplia y
completamente en la anteriormente mencionada EP 104977.
Con respecto a los compuestos de fórmula (II) en
los que R_{1} es hidrógeno, el compuesto inicial es camptotecina,
opcionalmente sustituida en las posiciones 8 y 9 según los
significados de los grupos R_{2} y R_{3} previstos
anteriormente.
En el caso de compuestos de fórmula (II) en los
que R_{1} es diferente de hidrógeno, la funcionalización de la
posición 7 para obtener el compuesto final no puede suceder antes de
la modificación del anillo de lactona original de la camptotecina,
en el sentido de su restricción a 5 miembros. Para este fin, se
mostrado necesario encontrar un producto intermediario adecuado
para la vía de síntesis prevista. Este intermediario clave es
7-(dialcoximetil)camptotecina. Entre estos, el compuesto
preferido es 7-(dimetoximetil)camptotecina. La camptotecina
se hace reaccionar con el alcohol deseado, que también se puede usar
como medio de reacción, en presencia de un ácido mineral, tal como,
por ejemplo, ácido sulfúrico, y un sistema oxidante adecuado, tal
como sulfato de hierro/peróxido de hidrógeno, después un agente
oxidante adicional, tal como dióxido de manganeso para obtener
7-(dialcoximetil)camptotecina.
La camptotecina, o su derivado
7-(dialcoximetilo), se someten a reducción selectiva del carbonilo
en posición 19, para obtener el derivado
19,20-dihidroxi correspondiente. La reducción se
lleva a cabo en presencia de un agente reductor, por ejemplo,
hidruros mezclados de A1 o B y ejemplificados en el esquema mediante
borohidruro de sodio, desde 1 hasta 10 equivalentes en presencia de
un solvente alcohólico durante un período de tiempo que varía entre
1 y 16 horas a una temperatura que varía desde temperatura ambiente
a 50ºC. El solvente se evapora posteriormente y el producto crudo
se usa en el paso siguiente, donde el anillo E, en el producto
crudo se usa en el paso siguiente, donde el anillo E, en forma de
derivado 19,20-dihidroxi, se somete a apertura con
de 1 a 10 equivalentes de un agente oxidante, tal como, por ejemplo,
peryodato o acetato de plomo. La reacción se lleva a cabo de forma
conveniente en un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, tolueno,
cloruro de metileno o ácido acético, durante un período de tiempo
que varía de 1 a 24 horas, a una temperatura que varía desde
temperatura ambiente a 50ºC. El solvente se elimina al vacío y el
producto se purifica finalmente mediante cromatografía o algún otro
medio equivalente. El producto intermediario así obtenido se
disuelve sucesivamente en un medio solvente adecuado,
preferiblemente una mezcla de solventes, y se somete después a la
bien conocida reacción de Reformatsky, en la que el ácido
\omega-bromocarboxílico se selecciona de forma
adecuada como función del valor de n previsto en la fórmula (II). El
producto de la reacción de Reformatsky, después de que se haya
disuelto en una mezcla de solventes orgánicos, tal como cloruro de
metileno, ácido acético, y acetonitrilo, se trata con de 1 a 10
equivalentes de un agente oxidante (por ejemplo, ácido crómico,
dicromato de piridinio -PDC- óxido de manganeso, Na_{2}RuO_{4})
a una temperatura que varía desde 0ºC al punto de ebullición del
solvente, durante un período de tiempo que varía desde 30 minutos a
24 horas. El solvente se elimina después al vacío y el producto se
purifica mediante cromatografía. El compuesto resultante se
disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como, por ejemplo,
cloruro de metileno o un solvente acuoso y se somete a una
hidrólisis ácida con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico, o ácido perclórico, durante un
período de tiempo que varía desde 1 a 24 horas a una temperatura
que varía desde 0ºC al punto de ebullición del solvente. El último
se elimina entonces y el producto se aísla mediante cristalización.
Si se desea, el producto se hace reaccionar finalmente con la
hidroxilamina NH_{2}OR_{4} como se ha visto anteriormente. Si
se desean compuestos de fórmula (II), donde Z es hidrógeno, el
compuesto obtenido mediante el proceso descrito aquí anteriormente
se someterá a un tratamiento adecuado para liberar la función
carboxílico según métodos convencionales de hidrólisis de ésteres
con los que los expertos en el campo son totalmente familiares.
La reacción con la hidroxilamina
NH_{2}OR_{4} se describe suficientemente en la patente
mencionada anteriormente EP 1044977, como lo es la preparación de
los posibles N-óxidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
obtienen con métodos convencionales descritos en la bibliografía y
no requieren descripción adicional.
Los compuestos descritos en la presente
invención son inhibidores de la topoisomerasa I y por lo tanto son
útiles como medicamentos, particularmente para el tratamiento de
enfermedades que obtienen provecho de la inhibición de dicha
topoisomerasa. En particular, los compuestos según la presente
invención muestran actividad antiproliferativa y por lo tanto se
usan debido a su actividad terapéutica y tienen propiedades
fisicoquímicas que los hacen adecuados para formulación en
composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas contienen al
menos un compuesto de fórmula (II) como principio activo, en una
cantidad tal que produzca un efecto terapéutico significativo. Las
composiciones cubiertas por la presente invención son completamente
convencionales y se obtienen con métodos que son de práctica común
en la industria farmacéutica. Según la vía de administración por la
que se opte, las composiciones estarán en forma sólida o líquida,
adecuadas para la administración oral, parenteral, o intravenosa.
Las composiciones según la presente invención contienen, junto con
el principio activo, al menos un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Particularmente útiles puedes ser los
coadyuvantes de formulación, tal como, por ejemplo, solubilizadores,
agentes de dispersión, agentes de suspensión y emulsionantes.
Los compuestos según la presente invención son
útiles como medicamentos con actividad anticancerosa, por ejemplo,
en cánceres de pulmón, tal como cáncer de pulmón no microcítico, o
en tumores colorrectales o de próstata o gliomas.
La actividad citotóxica de los compuestos según
la presente invención se ha ensayado en sistemas celulares de
células tumorales humanas, usando el ensayo de la actividad
antiproliferativa como método de evaluación del potencial
citotóxico.
La línea celular usada es un adenocarcinoma
pulmonar no microcítico denominada NCI H460, que pertenece a la
clase del NSCLC (cáncer de pulmón no microcítico, non small cell
lung cancer).
Para evaluar el efecto de los compuestos según
la presente invención, se evaluó su citotoxicidad contra la línea
celular de cáncer de pulmón no microcítico
(NCI-H460). Las células de la Colección Americana de
Cultivos Tipo (ATCC) se mantuvieron en cultivo en RPMI 1640 (GIBCO)
que contenía suero fetal de ternera al 10% y sulfato de gentamicina
a una concentración de 50 \mug/ml.
Las células se sembraron en un volumen de 250
\mul en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 24 h a 37ºC.
Al día siguiente se añadieron los compuestos en estudio a
concentraciones escalares desde 1 \muM a 0,004 \muM, y las
células se incubaron otras 2 horas a 37ºC en una atmósfera
humidificada que contenía CO_{2} al 5%. Las células se lavaron 3
veces, dando la vuelta a las placas cada vez y añadiendo PBS. Se
añadieron 200 \mul/pocillo de medio RPMI 1640 que contenía SFT al
10% y las placas se incubaron a 37ºC durante 72 horas más. En el
día 5, se eliminó el medio de cultivo volcando las placas, y se
añadieron 200 \mul/pocillo de PBS y 50 \mul de TCA frío al 80%.
Las placas se incubaron después en hielo durante al menos 1 hora. El
TCA se eliminó mediante volcado; las placas se lavaron entonces 3
veces mediante inmersión en agua destilada y se secaron primero
sobre papel de transferencia y después con un chorro de aire
caliente. Se añadieron 200 \mul de sulforodamina B al 0,4% en
ácido acético al 1% a todos los pocillos. Las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 30 minutos más. La sulforodamina B se
eliminó mediante volcado; las placas se lavaron entonces 3 veces
mediante inmersión en ácido acético al 1% y se secaron primero sobre
papel de transferencia y después con un chorro de aire caliente. Se
añadieron 200 \mul de Tris base 10 mM a todos los pocillos y las
placas se sometieron a agitación durante al menos 20 minutos. La
densidad óptica se midió usando un espectrofotómetro Multiskan a
540 nm.
La Tabla 1 presenta los valores de IC_{50}, es
decir la concentración capaz de inhibir el 50% de la supervivencia
celular, para cada compuesto examinado, procesado utilizando el
software ALLFIT.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención, refiriéndose al esquema indicado anteriormente.
A una suspensión de 1,53 g (4,4 mmol) de
camptotecina en 92 ml de metanol, enfriada en un baño de hielo con
agitación, se añadieron lentamente 9,2 ml de H_{2}SO_{4} al 96%,
manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 50ºC. La
suspensión obtenida de esta manera se calentó a temperatura de
reflujo; al alcanzar los 50ºC, se añadieron 46 mg de
FeSO_{4}\cdot7H_{2}O y después 3 ml de H_{2}O_{2} al 30%
gota a gota, manteniendo la reacción a temperatura de reflujo. La
reacción se agitó durante 2 horas, controlando la desaparición del
producto de partida mediante TLC. Al completarse la reacción, la
suspensión se enfrió a 25ºC y se añadieron 2,8 ml de MnO_{2}; la
mezcla se agitó durante 2 horas, controlando la desaparición del
producto intermedio mediante TLC. La suspensión se filtró después a
través de una capa de Celite colocada en un filtro Gooch. La
solución filtrada se concentró a 25 ml y después se echó sobre una
solución de NaHCO_{3} en agua de modo que se obtuviera una
solución de pH 6. El precipitado se filtró y se purificó en una
columna de cromatografía de gel de sílice (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}/MEOH 99/1). Se obtuvieron 1,02 g (2,42 mmol, 55%)
de producto como un sólido amarillo.
C_{23}H_{22}N_{2}O_{6} (422,4); p.f.
(descomp.) = 201ºC;
R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8)
MS(IS): [M+Na]^{+} = 445;
[M-1] = 421.
Análisis de elementos: calculado: C 65,40, H
5,21, N 6,64; determinado: C 65,37, H 5,22, N 6,67.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta = 1,00-1,06 (t, 3H, CH_{3}),
1,82-1,97 (m, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H,
CH_{3}), 3,43 (s, 3H, CH_{3}),
5,28-(5,33-5,72)-5,78 (dd, 2H,
CH_{2}), 5,47 (s, 2H, CH_{2}), 6.24 (s, 1H, CH),
7,62-7,70 (m, 2H, CH + CH_{Ar}),
7,78-7,84 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,23-8,33 (m, 2H, CH_{Ar}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
\delta = 8,0; 31,9; 52,1; 52,9; 53,2; 66,7; 72,9; 98,1; 100,5;
119,0; 124,6; 125,9; 127,8; 128,4; 130,5; 138,4; 146,2; 149,4;
150,2; 152,7; 158,0; 174,1.
A una solución de 2,12 g (56 mmol, 3,3 eq) de
NaBH_{4} en 70 mL de MeOH se añadieron 7,2 g (17 mmol) de
7-dimetil-acetal-camptotecina
(1a); la mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Al final de esta operación se añadió
acetona para destruir el NaBH_{4} en exceso y la solución se
llevó a sequedad. El producto de reacción crudo se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8 CH_{2}Cl_{2}/MeOH 7/3) para producir
3,7 g (8,7 mmol, 51%) de producto como un sólido amarillo.
C_{23}H_{24}N_{2}O_{6} (424,5); R_{f}
= 0,41 (1er isómero), 0,35 (2º isómero) (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
92/8).
MS(IS): [MH]^{+} = 425;
[M+Na]^{+} = 447; [M-1] = 423.
Análisis de elementos: calculado: C 65,09, H
5,66, N 6,60; determinado: C 65,12, H 5,68, N 6,57.
^{1}H-RMN
(DMSO-d6) \delta = 0,84-0,90 (t,
3H, CH_{3}), 1,65-1,73 (m, 2H, CH_{2}), 3,38 (s,
6H, CH_{3}), 4,43-(4,50-4,57) 4,64 (dd, 2H,
CH_{2}), 4,98 (s, 1H, CH), 5,28 (s, 2H, CH_{2}), 6,32
(s,1H, CH), 7,38 (s, 1H, CH), 7,66-7,73 (t,
1H, CH_{Ar}), 7,8-7,88 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,14-8,17 (d, 1H, CH_{Ar}),
8,3-8,33 (d, 1H, CH_{Ar}).
^{13}C RMN (DMSO-d6) \delta
= 7,6; 32,4; 50,7; 53,1; 53,5; 58,2; 70,1; 78,3; 92,5; 96,0; 98,4;
100,3; 123,1; 124,9; 127,3; 129,4; 129,9; 137,6; 142,3; 148,3;
150,1; 153,1; 157,1.
A una solución de 5,52 g (13 mmol) de 2a en 100
ml de CH_{3}COOH se añadieron 4,17 g de NaIO_{4} (19,5 mmol,
1,5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas;
al final de esta operación, la solución se concentró y se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, después se extrajo con NaHCO_{3} hasta un pH
neutro. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó a sequedad. La purificación se realizó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2). Se obtuvieron 3,58 g (8,48 mmol, 65%)
de producto como un sólido amarillo.
C_{23}H_{22}N_{2}O_{6} (422,4); p.f.
(descomp.) = 150ºC;
R_{f} = 0,6 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
Análisis de elementos: calculado: C 65,40, H
5,21, N 6,64; determinado: C 65,39, H 5,23, N 6,61.
MS(IS): [MH]^{+} = 423;
[M+Na]^{+} = 445.
^{1}H-RMN
(DMSO-d6) \delta = 1,07-1,2 (t,
3H, CH_{3}), 2,96-3,3 (m, 2H, CH_{2}), 3,37 (s,
6H, CH_{3}), 5,12 (s, 2H, CH_{2}), 5,18 (s, 2H, CH_{2}), 6,37
(s, 1H, CH), 7,38 (s, 1H, CH), 7,73-7,79 (t, 1H,
CH_{Ar}), 7,86-7,92 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,16-8,20 (d, 1H, CH_{Ar}), 8,27 (s, 1H, CH),
8,33-8,37 (d, 1H, CH_{Ar}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 7,6 g (116 mmol) de zinc en 60
ml de Et_{2}O anhidro (destilado), mantenida en argón y con
agitación, se activó mediante adición gota a gota de 0,87 ml (6,8
mmol) de clorotrimetilsilano. La suspensión se agitó durante 15
minutos, y después se llevó a temperatura de reflujo. Después de
eliminar el baño de aceite, se añadieron 17,5 ml (118 mmol) de
bromoacetato de terc-butilo gota a gota a una
velocidad tal que se mantuvo la mezcla a temperatura de reflujo: se
obtuvo una solución incolora. Después de proseguir el calentamiento,
la reacción se mantuvo a temperatura de reflujo durante 1 hora; al
final de este período, se añadió una suspensión de 2,3 g (5,45
mmol) de 3a en 45 ml de THF anhidro (destilado), manteniendo la
reacción en argón. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a
temperatura de reflujo. Después de 1 hora la mezcla, que se había
convertido en una solución amarilla, se extinguió con 200 ml de una
solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}; la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de eluyente
CH_{2}Cl_{2} CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8). Se obtuvieron 1,6 g
(3,14 mmol, 58%) de producto como un sólido amarillo.
C_{28}H_{34}N_{2}O_{7} (510,6); p.f.
(descomp.) = 190ºC;
R_{f} = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2);
R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
MS(IS): [MH]^{+} = 511;
[M+Na]^{+} = 533; [M-1] = 509.
Análisis de elementos: calculado: C 65,88, H
6,67, N 5,49; determinado: C 66,00, H 6,68, N 5,47.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta = 0,90-0,95 (t, 3H, CH_{3}), 1,38 (s, 9H,
t-Bu), 1,93-2,08 (m, 2H, CH_{2}),
2,8-(2,86-3,08)3,14 (dd, 2H, CH_{2}), 3,4
(s, 6H, CH_{3}),
5,06(5,01-5,13)-5,17 (d, 2H,
CH_{2}), 5,47 (s, 2H, CH_{2}), 6,24 (s, 1H, CH), 7,47 (s, 1H,
CH), 7,64-7,69 (t, 1H, CH_{Ar}),
7,79-7,84 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,23-8,32 (m, 2H, CH_{Ar}).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta = 8,4; 28,2;
34,8; 45,5; 52,0; 53,0; 53,1; 59,1; 82,7; 100,6; 101,0; 124,8;
125,9; 128,0; 128,2; 130,0; 130,4; 130,5; 138,6; 142,4; 148,9;
152,9; 155,2; 162,6; 172,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se resuspendieron 383 mg (0,75 mmol) de 4a y 564
mg (1,5 mmol, 2 eq) de PDC en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro; la
mezcla obtenida de esta manera se puso en agitación a temperatura
ambiente. Después de 16 horas el solvente se eliminó mediante
evaporación y el producto crudo obtenido de esta manera se purificó
mediante cromatografía en una columna de sílice (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1) obteniéndose 280 mg (0,55 mmol, 74%) de
producto.
C_{28}H_{30}N_{2}O_{7} (506,5); p.f.
(descomp.) = 210ºC;
R_{f} = 0,64 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
MS(IS): [M+Na]^{+} = 529;
[M-1] = 505.
Análisis de elementos: calculado: C 66,40, H
5,93, N 5,53; determinado: C 66,42, H 5,96, N 5,53.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta = 0,83-0,90 (t, 3H, CH_{3}), 1,33 (s, 9H,
CH_{3}), 1,97(2,06-2,15) 2,24 (multiplete
doble, 2H, CH_{2}), 2,90-(2,95-3,00) 3,05 (dd, 2H,
CH_{2}), 3,42 (s, 6H, CH_{3}), 5,58 (s, 2H, CH_{2}), 6,28 (s,
1H, CH), 7,39 (s, 1H, CH), 7,68-7,76 (t, 1H,
CH_{Ar}), 7,82-7,88 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,23-8,27 (d, 1H, CH_{Ar}),
8,33-8,37 (d, 1H, CH_{Ar}).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta = 7,6; 28,1;
31,6; 43,8; 52,5; 53,1; 53,2; 82,2; 85,0; 93,8; 100,5; 114,3;
124,9; 126,4; 129,1; 130,5; 130,9; 139,1; 149,4; 151,8; 152,4;
156,2; 167,0; 167,4; 169,9.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 71 mg (0.14 mmol) de 5a en 1,4
ml de CH_{3}COOH se le añadieron 44 mg (0,35 mmol, 2,5 eq) de
tBuONH_{2}\cdotHCl; la mezcla obtenida de esta manera se agitó a
80ºC y se protegió de la luz durante 16 horas. El CH_{3}COOH se
eliminó después mediante evaporación. El producto crudo obtenido de
esta manera, mantenido protegido de la luz, se purificó mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de
eluyente CH_{2}Cl_{2} \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 85/15). Se obtuvieron 45 mg (0,09 mmol, 68%) de producto.
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 85/15). Se obtuvieron 45 mg (0,09 mmol, 68%) de producto.
C_{26}H_{25}N_{3}O_{6} (475,5); p.f.
(descomp.) = 228ºC;
R_{f} = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1).
MS(IS): [MH]^{+} = 476;
[M+Na]^{+} = 498; [M-1] = 474.
Análisis de elementos: calculado: C 65,68, H
5,26, N 8,84; determinado: C 65,70, H 5,29, N 8,83.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta =
0,63-0,7 (t, 3H, CH_{3}), 1,5 (s, 9H, tBu),
2,07-2,17 (m, 2H, CH_{2}),
2,97-(3,03-3,23) 3,29 (dd, 2H, CH_{2}), 5,36 (s,
2H, CH_{2}), 7,64 (s, 1H, CH), 7,73-7,79 (t, 1H,
CH_{Ar}), 7,89-7,96 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,16-8,20 (d, 1H, CH_{Ar}),
8,60-8,63 (d, 1H, CH_{Ar}), 9,30 (s, 1H,
CH_{Ar}).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta = 7,6; 27,8;
29,9; 31,2; 42,6; 53,1; 81,9; 85,2; 94,2; 114,2; 123,2; 125,8;
127,1; 129,0; 130,8; 130,9; 132,8; 142,2; 149,8; 151,7; 152,7;
156,2; 167,2; 170,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 102 mg (0.2 mmol) de 5a en 2
ml de CH_{3}COOH se le añadieron 80 mg (0,5 mmol, 2,5 eq) de
PhCH_{2}ONH_{2}\cdotHCl; la solución se agitó a 80ºC y se
protegió de la luz durante 16 horas. El CH_{3}COOH se eliminó
después mediante evaporación. El producto crudo obtenido de esta
manera, mantenido protegido de la luz, se purificó mediante
cromatografía en una columna de sílice (gradiente de eluyente
CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2). Se
obtuvieron 62 mg (0,12 mmol, 61%) de producto.
C_{29}H_{23}N_{3}O_{6} (509,5); p.f.
(descomp.) = 188ºC;
R_{f} = 0,53 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1).
MS(IS): [M+Na]^{+} = 532;
[M-1] = 508.
Análisis de elementos: calculado: C 68,37, H
4,52, N 8,25; determinado: C 68,41, H 4,50, N 8,27.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta =
0,64-0,70 (t, 3H, CH_{3}),
2,05-2,17 (m, 2H, CH_{2}),
2,84-(2,90-3,12) 3,18 (dd, 2H, CH_{2}), 5,2 (s,
2H, CH_{2}), 5,4 (s, 2H, CH_{2}), 7,36-7,58 (m,
5H, CH_{Ar}), 7,62 (s, 1H, CH), 7,72-7,78 (t, 1H,
CH_{Ar}), 7,85-7,90 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,12-8,16 (d, 1H, CH_{Ar}),
8,54-8,58 (d, 1H, CH_{Ar}), 9,32 (s, 1H,
CH_{Ar}).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta = 7,0; 30,6;
42,1; 52,6; 77,8; 84,8; 93,6; 113,5; 122,6; 125,2; 126,7; 128,2;
128,5; 128,6; 128,9; 130,2; 130,3; 131,2; 136,0; 143,2; 149,1;
151,0; 152,0; 155,6; 166,9; 169,7; 170,1.
A una solución de 1 g (2,3 mmol) de 4b en 10 ml
de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron 1,73 g (4,6 mmol, 2 eq) de
PDC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al
final de este período la reacción se llevó a sequedad y se purificó
mediante cromatografía rápida en una columna de sílice (eluyentes:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5). Se obtuvieron 726 mg (1,68 mmol, 73%)
de producto como un sólido amarillo.
C_{25}H_{24}N_{2}O_{5} (432,5); p.f.
(descomp.) = 190ºC;
R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
MS(IS): [MH]^{+} = 432;
[M+Na]^{+} = 455.
Análisis de elementos: calculado: C 69,44, H
5,56, N 6,48; determinado: C 69,46, H 5,55, N 6,51.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta =
0,83-0,88 (t, 3H, CH_{3}), 1,35 (s, 9H,
t-Bu), 1,95-2,27
(m(multiplete doble), 2H, CH_{2}),
2,91-(2,96-3,01) 3,06 (dd, 2H, CH_{2}), 5,38 (s,
2H, CH_{2}), 7,36 (s, 1H, CH), 7,68-7,75 (t, 1H,
CH_{Ar}), 7,83-7,90 (t, 1H, CH_{Ar}),
7,97-8,00 (d, 1H, CH_{Ar}),
8,22-8,25 (d, 1H, CH_{Ar}), 8.46 (s,1H,
CH_{Ar}).
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,5; 28,1;
31,6; 43,7; 50,6; 82,2; 85,2; 94,0; 114,3; 128,5; 128,9; 130,1;
131,2; 131,7; 149,3; 151,8; 153,0; 167,4; 170,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 110 mg (0,25 mmol) de EM 21/2 en
1,5 ml de una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se secó
después por evaporación para dar 94 mg de producto como un sólido
amarillo (0,25 mmol, rendimiento cuantitativo).
C_{21}H_{16}N_{2}O_{5} (376,4); p.f.
(descomp.) = 242ºC;
R_{f} = 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5).
MS(IS): [MH]^{+} = 377;
[M+Na]^{+} = 399; [M-1] = 375.
Análisis de elementos: calculado: C 67,02, H
4,26, N 7,45; determinado: C 67,05, H 4,28, N 7,49.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta =
0,64-0,70 (t, 3H, CH_{3}),
2,03-2,16 (m, 2H, CH_{2}),
3,05-(3,10-3,30) 3.35 (dd, 2H, CH_{2}),
4,00-4,75 (ancho, 1H, OH), 5,33 (s, 2H, CH_{2}),
7,65 (s, 1H, CH), 7,73-7,78 (t, 1H, CH_{Ar}),
7,84-7,90 (t, 1H, CH_{Ar}),
8,15-8,18 (d, 2H, CH_{Ar}), 8,73 (d, 1H,
CH_{Ar}).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta = 7,7; 31,2;
41,6; 51,5; 85,3; 94,5; 113,5; 129,0; 129,1; 129,4; 129,8; 131,4;
131,9; 132,6; 148,8; 152,5; 153,5; 156,0; 167,4; 170,5; 170,6.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} es hidrógeno o un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4}, en
el que R_{4} es hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o alquenilo de
C_{1}-C_{5}, o un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, o un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, o un grupo
arilo de C_{6}-C_{14}, o un grupo arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de
un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo (C_{1}-C_{5}), y/o un átomo de oxígeno
y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo,
heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del
grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{5}, alcoxi de
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro, y
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser el mismo
o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, el grupo
-COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo
-CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser el
mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado; o
R_{4} es un residuo aroilo
(C_{6}-C_{10}) o arilsulfonilo
(C_{6}-C_{10}), opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, fenilo, ciano,
nitro, -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11}, que pueden
ser el mismo o diferentes, son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; o:
R_{4} es un residuo de poliaminoalquilo; o
R_{4} es un residuo de glicosilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquenilo de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, cicloalquilo
de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, arilo de
C_{6}-C_{14}, arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado;
R_{2} y R_{3}, que pueden ser el mismo o
diferentes, son hidrógeno, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
n = 1 ó 2,
Z se seleccionado de hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
los N_{1}-óxidos, las mezclas racémicas, sus
enantiómeros individuales, sus diasteroisómeros individuales, sus
mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que, en la formula (II), n es 1.
3. Los compuestos según la reivindicación 2,
seleccionados del grupo que consiste en:
- -
- ácido {10-[(E)-(ter-butoxiimino)metil]-3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]quinolin-3-il}-acético;
- -
- ácido (10-{(E)-[(benciloxi)imino]metil}-3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3-il)-acético
- -
- ácido (3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3'4':6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-3-il)-acético
- -
- éster ter-butílico del ácido (3-etil-1,13-dioxo-11,13-dihidro-1H,3H-furo[3'4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3-il)-acético.
4. Proceso para la preparación de compuestos de
fórmula (II) según la reivindicación 1 en los R_{1} es hidrógeno
y R_{2} y R_{3} son como se ha definido anteriormente, que
comprende:
- a)
- reducción del grupo ceto en posición 19 de la camptotecina, opcionalmente sustituida con los significados previstos de R_{2} y R_{3}, para producir el derivado 19,20-dihidroxi;
- b)
- tratamiento del derivado obtenido en el paso a) con peryodato y ácido acético, para obtener la apertura del anillo E;
- c)
- reacción de Reformatsky sobre el derivado obtenido en el paso b);
- d)
- tratamiento del derivado obtenido en el paso c) con PDC con formación del anillo E y, si así se desea;
- e)
- transformación del grupo Z en hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Proceso para la preparación de compuestos de
fórmula (II) según la reivindicación 1 en los que R_{1} es un
grupo -C(R_{5})=N-O-R_{4}
y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido
anteriormente, que comprende:
- a)
- transformación de la camptotecina, opcionalmente sustituida con los significados previstos de R_{2} y R_{3}, a 7-(dimetoximetil)-camptotecina;
- b)
- reducción del grupo ceto en posición 19 de la 7-(dimetoximetil)-camptotecina, opcionalmente sustituida con los significados previstos de R_{2} y R_{3}, para producir el derivado 19,20-dihidroxi;
- c)
- tratamiento del derivado obtenido en el paso b) con peryodato y ácido acético, para obtener la apertura del anillo E;
- d)
- reacción de Reformatsky sobre el derivado obtenido en el paso c);
- e)
- tratamiento del derivado obtenido en el paso d) con PDC con formación del anillo E;
- f)
- tratamiento del compuesto obtenido en el paso e) con una oxima de fórmula R_{4}ONH_{2} y, si así se desea,
- g)
- transformación del grupo Z en hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 como medicamentos.
7. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las
reivindicaciones 1-3 en mezcla con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las
reivindicaciones 1-3 en mezcla con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en
combinación con otro principio activo.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el otro principio activo es un agente
anticanceroso.
10. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-3, para la preparación de un
medicamento con actividad inhibidora de topoisomerasa I.
11. El uso según la reivindicación 10 para la
preparación de un medicamento útil para el tratamiento de
tumores.
12. El uso según la reivindicación 10 para la
preparación de un medicamento útil para el tratamiento de
infecciones parasitarias o víricas.
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