CN104530066A - 一类新型高喜树碱衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通式I所示的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法和用途。在通式I中，R1为C1～C3的烷基；R2为H、C1～C6的烷基、C3～C6环烷基、N-甲基哌啶基、吡啶基、N-甲基吡唑基或由氨基取代的C1～C6的烷基；R3为H、羟基、或C1～C6的烷氧基；R4为H、或C1～C6的烷氧基；或者，R3和R4彼此连接形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-。该化合物具有良好的抗肿瘤活性，在临床上可以进行口服、静脉注射、肌肉注射等方式应用。
Description
技术领域
本发明涉及提高抗肿瘤活性的新型高喜树碱类化合物，以及制备这些化合物的方法和它们的用途。更具体地说，涉及具有以下结构的新型喜树碱类衍生物(I)，以及它们的制备方法，和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。
背景技术
喜树碱(CPT)是一种生物碱，1966年由美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到的,喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吡啶酮结构的生物碱，具体的结构如下所示，化合物(1)：
在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环的内酯环，在内酯环上含有一个绝对构型为S的α羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。
随后，喜树碱的一系列衍生物由于其独特的生物活性机制和良好的药物特性，逐步成为已经上市或处于不同的研发阶段的抗癌新药，如10-羟基喜树碱(化合物2)在中国已广泛地应用于临床；10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱(化合物3，托泊替康(Topotecan))于1996年上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物；化合物4(SN-38)具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药伊立替康(Irinotacan，化合物5)于1994年上市，用于结直肠癌的治疗；2005年贝洛替康(Belotecan，化合物6)在韩国获准上市，用于治疗前列腺癌。
另外，还有许多喜树碱类衍生物已经进入不同的临床试验阶段，但现有的结构表明这些化合物的疗效均不如托泊替康和伊立替康。因此需要发明疗效更好的喜树碱新型衍生物。
现有的喜树碱类药物具有内酯环不稳定的缺点，其在生理条件下内酯环将打开成为没有活性的开环形式，带来了疗效降低，毒性加强等严重问题，如下反应式所示：
为解决这个问题，有人提出了高喜树碱的解决方案，得到的化合物7(Diflomotecan)具有很好的抗肿瘤活性，进入了III期临床研究，然而其内酯环在生理条件下成开环形式后不能再转化回去，临床失败。如下反应式所示：
因此，还需要开发内酯环更稳定的喜树碱类新化合物。
发明内容
本发明的目的是寻找一类新型含有7元内酯环的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，这种化合物具有内酯环稳定的特点，使其具有毒副作用小、活性强的优点。
本发明的另一目的是提供一种制备所述新型高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种所述新型高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的盐包括但不限于该化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。
本发明的再一目的是提供一种所述高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。更具体地，提供了一种所述高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗结肠癌或肺癌的药物中的应用。
按有机化合物知识，在羧基的α位引入吸电子基团可以增加羧基的酸性，已有文献报道在高喜树碱的20α位引入乙酰氧基和羟基，结果发现这类化合物可以提高内酯环稳定性，具有很好的抗肿瘤活性。但是存在的问题是：水溶性差；活性较好的化合物为乙酰基取代化合物，给体内代谢带来复杂性；毒性太高，ED50小于1mg/Kg。本发明在高喜树碱的20α位引入烷氧基，同时在7-位引入可成盐的哌啶和吡啶基团，得到内酯环稳定、毒性小、抗肿瘤活性高的新型高喜树碱衍生物。
本发明是关于高喜树碱新型衍生物，这些化合物是在高喜树碱类衍生物的20α位引入烷氧基。它们具有更好的抗肿瘤活性。
本发明所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐的具体结构如通式I所示：
其中，
R1为C1～C3的烷基；优选为甲基；
R2为H、C1～C6的烷基、C3～C6环烷基、N-甲基哌啶基、吡啶基、N-甲基吡唑基或由氨基取代的C1～C6的烷基；优选为H、C1～C3的烷基、N-甲基哌啶基、吡啶基、或N-甲基吡唑基；更优选为H、乙基、4-N-甲基哌啶基、4-吡啶基、或4-N-甲基吡唑基；
R3为H、羟基、或C1～C6的烷氧基；优选为H、羟基、或C1～C3的烷氧基；更优选为H、羟基、或甲氧基；
R4为H、或C1～C6的烷氧基；优选为为H、或C1～C3的烷氧基；更优选为H；
或者，R3和R4彼此连接形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；优选为-OCH2O-。
所述高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐优选为：
本发明提供了一种所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中，R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
其中，通式III的化合物按照文献1)The Journal of Organic Chemistry.2000,65,5212；2)Tetrahedron.1997,53,10953.所报道的方法制备。
i)化合物II与化合物III发生光延反应得到化合物IV；偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二异丙酯等，优选为偶氮二甲酸二乙酯；三烷(芳)基膦为三苯基磷、三(邻甲基苯基)磷、三叔丁基磷或三环己基磷等，优选为三苯基磷；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等，优选为二氯甲烷。
ii)在钯催化条件下，化合物IV进行Heck反应，制得通式I所示化合物。其中钯催化剂为醋酸钯或氯化钯，优选为醋酸钯；反应需要磷配体，可为三苯基磷、三(邻甲基苯基)磷、三叔丁基磷或三环己基磷，优选为三(邻甲基苯基)磷；反应用碱为碳酸钾、醋酸钾或碳酸钠等，优选为醋酸钾；反应溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺或甲苯，优选为乙腈。
所述中间体化合物II通过如下方法制备：
其中，R1的定义如前所述；
起始原料化合物8按照中国专利ZL 201110097364.2制备；
1)在碱的条件下，化合物8和叔丁基二甲基氯硅烷反应，生成化合物9；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺等；反应中可采用无机碱或有机碱，例如，三乙胺、氢氧化钠或咪唑等，优选为咪唑；反应温度为0-50℃，优选为室温；
2)在碱的条件下，化合物9与溴代、碘代或氯代C1～C3烷烃进行醚化反应，得到化合物10；醚化反应采用的碱为氢化钠，反应溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等；反应温度为0-50℃，优选为室温；
3)化合物10在TBAF作用下脱除硅基保护得到化合物11；本步骤使用溶剂为二氯甲烷、乙醇或者四氢呋喃，优先选用四氢呋喃为溶剂；
4)化合物11在氧化剂的作用下，发生氧化反应制得化合物12；本步骤使用的氧化剂为：(i)次氯酸钠、亚氯酸钠及2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)；或(ii)次氯酸钠、亚氯酸钠及N-甲基吗啉氧化物(NMO)，优先选用(i)为氧化体系。本步骤使用的溶剂为饱和磷酸二氢钾的四氢呋喃溶液、饱和磷酸二氢钾的叔丁醇溶液、饱和磷酸二氢钾的乙腈溶液，优先选用饱和磷酸二氢钾的四氢呋喃溶液为反应溶剂；本步骤反应温度为20-55℃；
5)在催化加氢体系的作用下，化合物12脱去苄基保护基得到化合物13；本步骤所述催化体系为：采用Pd/C或者PtO2加氢反应脱除保护基，优先选用Pd/C为金属催化剂，溶剂为甲醇或者乙醇；反应温度为20-60℃；
6)化合物13在酸催化下成内酯环化合物14；本步骤所述的酸为三氟醋酸；本步骤所使用溶剂为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、无水甲醇、或无水乙醇，优选为甲醇；本步骤反应温度为0-40℃；
7)在盐酸(1-12N)的作用下，化合物14脱去甲基得到中间体化合物II。
本发明所涉及的化合物具有良好的抗肿瘤活性，在临床上可以进行口服、静脉注射、肌肉注射等方式应用。
附图说明
图1为本发明实施例16化合物WL-10在磷酸缓冲盐(PBS)中的稳定性测试图；
图2为本发明实施例16化合物WL-10在人血浆中的稳定性测试图。
具体实施方式
本发明的新型高喜树碱类衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1：制备化合物9
将1.04g叔丁基二甲基氯硅烷和0.94g咪唑分散于20mL无水THF中，在冰水浴下向体系中滴加含有1.5g化合物8的15mL THF溶液，滴加完后将体系室温反应。TLC监测反应完全后，向体系中加入20mL水使固体完全溶解，用EtOAc萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后得粗产品，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得无色油状液体1.8g，收率95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.08(d,J＝5.5Hz,1H),7.25-7.42(m,10H),7.09(d,J＝5.5Hz,1H),4.81-4.87(m,2H),4.76(d,J＝9.6Hz,1H),4.58(d,J＝11.0Hz,1H),4.45(d,J＝11.9Hz,1H),4.38(d,J＝11.9Hz,1H),4.19(s,1H),3.94(s,3H),3.61(s,1H),3.58-3.60(m,1H),3.44-3.46(m,1H),2.45-2.52(m,1H),2.24-2.31(m,1H),0.88(s,9H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H),-0.03(s,3H),-0.07(s,3H)。
实施例2：制备化合物10,R1＝Me
将2.0g化合物9溶于30mL无水THF中，在氮气保护下分批加入0.4g 60％的NaH，室温下反应0.5h后加入1.03g MeI，室温继续反应过夜。TLC监测反应完全后，向反应体系中缓慢加入15mL水，用EtOAc萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后得粗产品，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)分离纯化得无色油状液体1.6g，收率80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.07(d,J＝5.5Hz,1H),7.27-7.38(m,10H),7.16(d,J＝5.5Hz,1H),4.82(d,J＝9.5Hz,1H),4.70-4.73(m,2H),4.53-4.55(m,2H),4.48(d,J＝12Hz,1H),3.98(s,3H),3.80(dd,J＝2.5Hz,7.0Hz,1H),3.68-3.70(m,2H),3.46(s,3H),2.50-2.55(m,1H),2.01-2.06(m,1H),0.83(s,9H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H),-0.04(s,3H),-0.08(s,3H)。
实施例3：制备化合物11,R1＝Me
将1.6g化合物10溶于30mL无水THF中，加入2.7g TBAF,室温下反应过夜。TLC监测反应完全后，直接旋干溶剂得粗产品，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离纯化得无色液体1.0g，收率79％。
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实施例4：制备化合物12,R1＝Me
将13.4g化合物11溶于120mL的饱和磷酸二氢钾的乙腈溶液中，室温下向体系中加入5.6g亚氯酸钠，1.3g 2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物以及2.6mL次氯酸钠水溶液，反应3-4h后，体系倒入120mL水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得12g粗产品，无需纯化，直接投入下步反应中，产率98％。
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实施例5：制备化合物14,R1＝Me
将1.0g化合物12溶于20mL甲醇中，加入0.1g 10％Pd/C,加热至40℃，在氢气中氢化反应4h。TLC监测原料反应完全后，直接抽滤除去Pd/C，滤饼用甲醇洗涤2-3次，合并溶液，旋蒸得粗产物化合物13。将上步粗产物溶于10mL甲醇，加入1mL三氟乙酸，室温下继续反应3h。TLC监测反应完全后，直接旋干溶剂得粗产品，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得无色油状液体0.32g，两步收率55％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.20(d,J＝5.5Hz,1H),5.61(d,J＝15.0Hz,1H),5.31(d,J＝15.0Hz,1H),4.52(s,1H),3.96(s,3H),3.60(s,3H),2.07-2.11(m,1H),1.80-1.85(m,1H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例6：制备结构式II，R1＝Me
将0.65g化合物14(R1＝Me)溶于10mL THF中，加入10mL 6N HCl,加热回流反应过夜。TLC监测原料反应完全后，直接旋干溶剂得粗产品，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离纯化得白色固体0.25g，收率40％。
1H NMR(500MHz,DMSO)11.72(s,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),6.32(d,J＝7.0Hz,1H),5.61(s,1H),5.39(d,J＝15.5Hz,1H),5.27(d,J＝15.5Hz,1H),4.84(s,1H),3.41(s,3H),2.12-2.16(m,1H),1.62-1.66(m,1H),0.66(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例7：制备结构式I，R1＝Me，R2＝R3＝R4＝H(WL-1)
制备结构式IV，R1＝Me，R2＝R3＝R4＝H：氮气氛围下，110mg实施例6所得化合物、130mg2-溴-3-羟甲基喹啉及120mg三苯基磷分散于20mL无水二氯甲烷中，室温下加入90mg偶氮二甲酸二乙酯，室温继续反应2h。TLC监测原料反应完全后，直接旋干溶剂得粗产品，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)分离纯化得白色固体139mg，收率69％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.13(s,1H),8.00-8.03(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.50-7.52(m,1H),6.56(d,J＝7.4Hz,1H),5.65-5.70(m,1H),5.37-5.40(m,1H),5.24-5.30(m,2H)，4.52(d,J＝5.2Hz,1H)，3.59(s,3H)，3.15(d,J＝,4.2Hz,1H)，2.10-2.15(m,1H),1.77-1.81(m,1H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备结构式I，R1＝Me，R2＝R3＝R4＝H(WL-1)：氮气氛围下，将100mg化合物分散于20mL无水乙腈中，依次加入52mg三(邻甲基苯基)膦、64mg醋酸钾、60mg四正丁基氯化铵和10mg醋酸钯，将体系升温回流反应12h。TLC监测原料反应完全后，冷却至室温，用1M稀盐酸调PH＝3-4，用氯仿萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后得粗产品，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80:1)分离纯化得淡黄色固体45mg，收率54％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.34(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.80(m,1H),7.60-7.64(m,2H),5.80(d,J＝15.3Hz,1H),5.41(d,J＝15.3Hz,1H),5.25-5.30(m,2H),4.58(s,1H)，3.63(s,3H)，3.38(s,1H)，2.21-2.27(m,1H),1.93-1.99(m,1H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例8：制备结构式I，R1＝Me，R2＝H，R3，R4＝-OCH2O-(WL-2)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-6,7-(1,3-二氧戊环)喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-2，淡黄色固体,收率53％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.12(s,1H),6.18(s,2H),5.81(d,J＝15.3Hz,1H),5.40(d,J＝15.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.59(s,1H)，3.64(s,3H)，3.31(s,1H)，2.23-2.27(m,1H),1.93-1.98(m,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9：制备结构式I，R1＝Me，R2＝Et，R3＝-OH，R4＝H(WL-3)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-乙基-6-羟基喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-3，淡黄色固体,收率50％。
1H NMR(500MHz,DMSO)10.30(s,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),7.40-7.42(m,2H),7.27(s,1H),5.87(s,1H),5.58(d,J＝15.5Hz,1H),5.47(d,J＝15.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.97(s,1H),3.46(s,3H),3.06-3.10(m,2H),2.26-2.30(m,1H),1.80-1.84(m,1H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例10：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-(N-甲基吡唑基)，R3＝R4＝H(WL-4)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-[4-(N-甲基吡唑基)]喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-4，淡黄色固体,收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝18.1,8.4Hz,2H),7.89–7.72(m,3H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),5.80(d,J＝15.3Hz,1H),5.39(d,J＝15.2Hz,1H),5.26–5.08(m,2H),4.59(s,1H),4.11(s,3H),3.64(s,3H),3.33(s,1H),2.33–2.18(m,1H),2.04–1.89(m,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-吡啶基，R3＝-OMe，R4＝H(WL-5)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-(4-吡啶基)-6-甲氧基喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-5，淡黄色固体,收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝5.8Hz,2H),8.12(d,J＝9.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.56–7.33(m,3H),6.85(d,J＝2.6Hz,1H),5.76(d,J＝15.3Hz,1H),5.37(d,J＝15.3Hz,1H),5.07(d,J＝19.3Hz,1H),4.97(d,J＝19.3Hz,1H),4.57(s,1H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),3.50(s,1H),2.33–2.17(m,1H),1.99–1.87(m,1H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例12：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-吡啶基，R3＝R4＝H(WL-6)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-(4-吡啶基)喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-6，淡黄色固体,收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.66–7.57(m,1H),7.41(s,2H),5.78(d,J＝15.2Hz,1H),5.38(d,J＝15.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.59(s,1H),3.64(s,3H),2.36–2.18(m,1H),2.06–1.88(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例13：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-(N-甲基哌啶基)，R3＝-OMe，R4＝H(WL-7)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-[4-(N-甲基哌啶基)]-6-甲氧基喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-7，淡黄色固体,收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(d,J＝9.1Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.30(s,1H),5.87(s,1H),5.58(d,J＝15.4Hz,1H),5.53–5.35(m,3H),4.97(s,1H),3.99(s,3H),3.46(s,3H),3.09–2.98(m,2H),2.39–2.22(m,6H),1.92–1.87(m,5H),1.85–1.77(m,1H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例14：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-(N-甲基哌啶基)，R3＝R4＝H(WL-8)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-[4-(N-甲基哌啶基)]喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-8，淡黄色固体,收率47％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(s,1H),5.91(s,1H),5.59(d,J＝15.3Hz,1H),5.53–5.37(m,3H),4.98(s,1H),3.47(s,3H),3.24–3.10(m,2H),2.37–2.14(m,4H),1.98–1.88(m,4H),1.87–1.78(m,1H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例15：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-吡啶基，R3，R4＝-OCH2O-(WL-9)
操作同实施例7，以2-溴-3-羟甲基-4-(4-吡啶基)-6,7-(1,3-二氧戊环)喹啉代替2-溴-3-羟甲基喹啉为原料，得到化合物WL-9，淡黄色固体,收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(d,J＝5.6Hz,2H),7.72–7.55(m,3H),7.32(s,1H),6.99(s,1H),6.29(d,J＝1.9Hz,2H),5.93(s,1H),5.49(dd,J＝31.8,15.2Hz,2H),5.06(d,J＝2.4Hz,2H),4.97(s,1H),3.46(s,3H),2.32–2.23(m,1H),1.86–1.75(m,1H),0.72(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例16：制备结构式I，R1＝Me，R2＝4-吡啶基盐酸盐，R3，R4＝-OCH2O-(WL-10)
将50mg实施例15所得化合物WL-9分散于5mL盐酸的乙酸乙酯饱和溶液中，室温下搅拌过夜。抽滤，真空干燥得橙黄色固体45mg，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝5.8Hz,2H),8.03(s,2H),7.66(s,1H),7.33(s,1H),7.07(s,1H),6.30(d,J＝1.8Hz,2H),5.50(dd,J＝29.1,15.2Hz,3H),5.09(s,2H),4.98(s,1H),3.46(s,3H),2.32–2.23(m,1H),1.89–1.71(m,1H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例17：体外抗肿瘤活性测试
所有化合物的细胞毒活性测试都在相应的肿瘤细胞株上进行，每100μL的培养液中有6000～10000个肿瘤细胞，置于96孔板中(Falcon，CA)。肿瘤细胞分成三份，用梯度浓度的药物处理，在37℃下培养72h，采用SRB法测试。50％的肿瘤细胞生长抑制时药物的浓度即IC50使用量效曲线来计算的。
表1.对HCT-116和HT-29细胞的生长抑制活性
表1显示了本发明所述的高喜树碱衍生物对HCT-116和HT-29肿瘤细胞的生长抑制率特别高，表现出了很好的抗肿瘤活性。
实施例18：内酯环稳定性测试
在PBS或人体血浆中，通过高效液相来测试。药物溶解于DMSO中，使浓度达到0.4mM，取出5μLDMSO溶液加入到1.995mL培养介质中，培养液中最终的药物浓度达到1μM，在37℃培养。分别在0，30min，60min，90min，120min和180min的时间点取出150μL反应液，立即加入到0.5mL，-20℃的甲醇中冷却。待HPLC测试时，用每分钟12000转的离心机离心，取上清液，立即转移入4℃的高效液相的自动进样装置中分析。每一个时间点所对应的药物浓度都经过三次平行分析，每一个数据点为三次平均值。
从图1中可以看出，在pH＝7.4磷酸缓冲盐中WL-10的稳定性没有明显的提高，只是略好于SN-38。但是在人血浆中(图2)，WL-10的稳定性大大提高，经过180min以后，WL-10还有50％左右的剩余，而对于SN-38来说，只有20％左右的剩余。
实施例19：体内抗肿瘤活性测试
表2.WL-10对人直肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
注：“()”为肿瘤消退动物数
*p<0.001，为与溶剂对照组比较
给药方案：静脉注射，每周三次
表2显示了本发明所述的高喜树碱衍生物WL-10同样表现出良好的体内抗肿瘤活性。WL-10低剂量0.5mg/kg的相对肿瘤增值率与伊立替康15mg/kg相当，高剂量3mg/kg的相对肿瘤增值率仅为6.84％，且有一只动物肿瘤消退，显示了较高的抑瘤效果。从药物的安全角度评价：实验期间，WL-10给药后动物在实验周期内未发生与药物相关的死亡，以上结果表明，WL-10毒性较低，是比较安全的。
Claims (9)
1.一类通式Ⅰ所示的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为C1～C3的烷基；
R2为H、C1～C6的烷基、C3～C6环烷基、N-甲基哌啶基、吡啶基、N-甲基吡唑基或由氨基取代的C1～C6的烷基；
R3为H、羟基、或C1～C6的烷氧基；
R4为H、或C1～C6的烷氧基；
或者，R3和R4彼此连接形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
2.根据权利要求1所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R1为甲基；
R2为H、C1～C3的烷基、N-甲基哌啶基、吡啶基、或N-甲基吡唑基；
R3为H、羟基、或C1～C3的烷氧基；
R4为H、或C1～C3的烷氧基；
或者，R3和R4彼此连接形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
3.根据权利要求1所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R1为甲基；
R2为H、乙基、4-N-甲基哌啶基、4-吡啶基、或4-N-甲基吡唑基；
R3为H、羟基、或甲氧基；
R4为H；
或者，R3和R4彼此连接形成-OCH2O-。
4.根据权利要求1所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐为以下化合物：
5.一种权利要求1所述的一类通式Ⅰ所示的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；
i)化合物II与化合物III发生光延反应得到化合物IV；
ii)在钯催化条件下，化合物IV进行Heck反应，制得通式I所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述化合物II通过如下方法制备：
其中，R1的定义如权利要求1所述；
1)在碱的条件下，化合物8和叔丁基二甲基氯硅烷反应，生成化合物9；
2)在碱的条件下，化合物9与溴代、碘代或氯代C1～C3烷烃进行醚化反应，得到化合物10；
3)化合物10在TBAF作用下脱除硅基保护得到化合物11；
4)化合物11在氧化剂的作用下，发生氧化反应制得化合物12；
5)在催化加氢体系的作用下，化合物12脱去苄基保护基得到化合物13；
6)化合物13在酸催化下成内酯环化合物14；
7)在盐酸的作用下，化合物14脱去甲基得到中间体化合物II。
7.一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1至4中任一项所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1至4中任一项所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种权利要求1至4中任一项所述的高喜树碱类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗结肠癌或肺癌的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| WO2003101995A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecins with a modified lactone ring |
| CN102746314A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 华东师范大学 | 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途 |
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