JP5863846B2

JP5863846B2 - イリノテカンの製造方法

Info

Publication number: JP5863846B2
Application number: JP2014024792A
Authority: JP
Inventors: ジェチョイ、ヤン; クンジ、ワン; ウォンカン、ソク
Original assignee: ジェイルファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2013-02-15
Filing date: 2014-02-12
Publication date: 2016-02-17
Anticipated expiration: 2034-02-12
Also published as: KR101327720B1; JP2014156464A

Description

本発明は、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）の製造方法に関する。

癌の治療に用いられる医薬品のカテゴリの一つにトポイソメラーゼ阻害剤があり、その例としてカンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ、ＣＰＴ）がある。

カンプトテシンは、１９６６年に米国のＷａｌｌ等によって、中国原産の植物であるカンレンボク［別名：喜樹（キジュ）］（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａａｃｕｍｉｎａｔａ）の樹皮、根、果実、葉などから抽出、分離された下記化学式の５環性アルカロイドである。

従来の癌化学療法剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害によって抗腫瘍活性を発現するのに対し、カンプトテシンは、トポイソメラーゼＩを阻害することにより、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復、遺伝子組み換えおよび転写において役割を果たすトポイソメラーゼの作用を抑制する。

但し、カンプトテシンは、副作用として赤痢の誘発などが報告されており、消化器官に対して障害を起こすという問題があり、そのため、毒性の低減や効果の増強などを目的として各種誘導体についての検討が行われた。

その結果、カンプトテシンに比べて毒性が軽減した化合物として、カンプトテシンの水溶性半合成誘導体である、下記化学式１のイリノテカン（７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシン）（ＩＵＰＡＣの名称：（Ｓ）−４，１１−ｄｉｅｔｈｙｌ−３，４，１２，１４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，１４−ｄｉｏｘｏ１Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［３’，４’：６，７］−ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｏ［１，２−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−９−［１，４’ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］−１’−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ］が開発された。

前記イリノテカンの塩酸塩三水和物（ＣＰＴ−１１）は、１９９６年に抗癌剤として米国ＦＤＡの承認を受け、商品名「Ｃａｐｔｏｓａｒ（登録商標）」で販売されている。前記イリノテカン塩酸塩は、前駆薬物であって、投与後に、活性本体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）に代謝されて抗腫瘍活性を示すと知られている。

このようなイリノテカンは米国登録特許第４，６０４，４６３号に最初開示された。この米国登録特許第４，６０４，４６３号は、溶媒と塩基としての過量のピリジンの存在下に室温でカンプトテシン誘導体化合物（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）とビピペリジン誘導体化合物（１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩）の反応によってイリノテカンを製造する方法を開示している。

ところが、米国登録特許第４，６０４，４６３号の製造方法は、過量のピリジンのため不純物（ｉｍｐｕｒｉｔｙ）が生成されてカラムクロマトグラフィーによる精製および再結晶工程がさらに必要であり、この追加工程により最終物質の損失が発生して収率が６３．５％に過ぎないという欠点がある。また、米国登録特許第４，６０４，４６３号の製造方法は、ピリジンの蒸留過程も必要であって追加の労働力、時間および費用を発生させる問題点がある。よって、この製造方法はイリノテカンの量産には適さない。

国際公開特許ＷＯ２００５／０１９２２３号は、米国登録特許第４，６０４，４６３号の製造方法の問題点を解決するために、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒で４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩とを反応させてイリノテカンを製造する方法を開示している。

ところが、国際公開特許ＷＯ２００５／０１９２２３号の製造方法は、７０〜８０℃の高温で反応を行わなければならないので、量産の面で不利であり、副反応による不純物生成の可能性も大きい。また、塩基として使われている４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）は、塩基度が大きいため、量産の際に開環体などの不純物が増加して品質が適さず、ピリジン系の塩基であるため、毒性が大きくて触媒を使用することが好ましいが、１．５〜４当量を使用して量産には適さない。

よって、複雑な工程なしで経済的に高純度のイリノテカンを高収率で量産することができる、改善された製造方法の必要性が台頭している。

本発明の目的は、高純度のイリノテカンを高収率で製造することができる、イリノテカンの製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、簡単な工程で経済的にイリノテカンを量産することができる、イリノテカンの製造方法を提供することにある。

本発明は、イリノテカンの新規な製造方法を提供する。
本発明の具体例によれば、下記化学式１のイリノテカンは、炭素数５以下の非芳香族性３級アミンの存在下に下記化学式２の化合物と下記化学式３の化合物またはその塩とを反応させて製造できる。

前記反応に用いられる３級アミンは、出発物質である化学式２の化合物（ＳＮ−３８）を容易に溶かしながら、反応の後に沸点（ｂ．ｐ．）が低いため容易に蒸留するアルキルアミンの分子量が１００ｇ／ｍｏｌ未満であることが好ましく、さらに好ましくは９０ｇ／ｍｏｌ未満である。分子量が１００ｇ／ｍｏｌを超過した３級アミンを用いる場合、蒸留に長い時間がかかり、高温条件で反応しても、溶解度の違いのため、出発物質である化学式２の化合物（ＳＮ−３８）が多量存在することができ、それにより収率および純度が低下するおそれがある。

また、前記３級アミンは、ｐＫａ９．５〜１０．５の弱塩基を使用することが好ましい。もし強塩基を使用する場合、強い塩基度のため、副反応による開環体などの不純物が発生するおそれがある。

具体的に、前記３級アミンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、およびこれらの混合物よりなる群から選択できる。

本発明の反応において、前記３級アミンは、前記化学式２の化合物に対して、１．５〜８当量を使用することが好ましく、より好ましくは２〜７当量、最も好ましくは３〜５当量を使用する。

また、前記化学式３の化合物またはその塩は、前記化学式２の化合物に対して、１〜３当量を使用することが好ましく、さらに好ましくは１．２〜２当量、最も好ましくは１．５〜１．８当量を使用する。

本発明の反応において、前記化学式３の化合物の塩は塩酸塩であることが最も好ましい。

本発明の具体例によれば、前記反応は極性非プロトン性溶媒中で行われることが好ましく、前記極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチレンクロリド、クロロホルム、１，４−ジオキサン、およびこれらの混合溶媒よりなる群から選択でき、最も好ましくはメチレンクロリドを使用する。

本発明に係る前記反応は１５〜３０℃で行われてもよい。前記反応が室温に近い温度で行われ得るので、製造コストを節約することができ、高温条件による副反応の可能性も少ない。

また、本発明に係る前記反応は２〜５時間行われるので、反応時間が短いという利点がある。

また、本発明に係る前記反応は、温和な条件で短い反応時間内で行われるにも拘わらず、触媒なしで行われることができるという大きな利点がある。

また、本発明に係る前記反応は、不純物の生成が少なくてカラムクロマトグラフィーによる精製なしでイリノテカンを得ることができ、追加工程による時間や労働力を節約することができ、収率も９０％以上と優れる。

また、本発明に係る製造方法は、不純物の生成が少ないので、９９％以上の高純度のイリノテカンを得ることができる。

したがって、本発明の製造方法は、複雑な工程なしで経済的に高純度のイリノテカンを高収率で製造することができ、イリノテカンの量産に非常に適する。

本発明の製造方法は簡単な工程で高純度のイリノテカンを高収率で製造することができる作用効果を示す。よって、本発明の製造方法は既存の製造方法に比べて量産化に適する。

以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。ところが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１〜５：本発明に係るイリノテカンの製造

実施例１
フラスコに７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）１０．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）とメチレンクロリド２００．０ｍＬを混合した。前記混合物にＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン１９．３ｍＬ（１７８．４ｍｍｏｌ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩８．１７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応液を室温で２．５時間攪拌し、前記混合物を真空の下で減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリド（２００．０ｍＬ）と蒸留水（１００．０ｍＬ）を用いて分画し、水性層をメチレンクロリド（１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮器を用いて濃縮させた。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）によって精製して固体として標題化合物１３．６ｇ（収率９１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.17-8.15 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.67-7.64 (1H, d), 7.32 (1H, s), 6.52 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.32 (2H, s), 4.30-4.27 (1H, m), 4.10-4.07 (1H, m), 3.21-3.16 (2H, q), 3.10-3.05 (1H, m), 2.93-2.88 (1H, m), 1.93-1.80 (4H, m), 1.51-1.39 (9H, m), 1.31-1.27 (3H, t), 0.90-0.86 (3H, t)
純度（ＨＰＬＣ）：９９．２％

実施例２
フラスコに７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）１０．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）とメチレンクロリド２００．０ｍＬを混合した。前記混合物にＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミン２１．６ｍＬ（１７８．４ｍｍｏｌ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩８．１７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応液を室温で４時間攪拌し、前記混合物を真空の下で減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリド（２００．０ｍＬ）と蒸留水（１００．０ｍＬ）を用いて分画し、水性層をメチレンクロリド（１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮器を用いて濃縮させた。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）によって精製して固体として標題化合物１３．５ｇ（収率９０％）を得た。
純度（ＨＰＬＣ）：９９．１％
^１ＨＮＭＲデータは実施例１と同様である。

実施例３
フラスコに７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）１０．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）とメチレンクロリド２００．０ｍＬを混合した。前記混合物にＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン２１．７ｍＬ（１７８．４ｍｍｏｌ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩８．１７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応液を室温で５時間攪拌し、前記混合物を真空の下で減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリド（２００．０ｍＬ）と蒸留水（１００．０ｍＬ）を用いて分画し、水性層をメチレンクロリド（１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮器を用いて濃縮させた。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）によって精製して固体として標題化合物１３．３ｇ（収率８９％）を得た。
純度（ＨＰＬＣ）：９９．１％
^１ＨＮＭＲデータは実施例１と同様である。

実施例４
フラスコに７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）１０．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２００．０ｍＬを混合した。前記混合物にＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン１９．３ｍＬ（１７８．４ｍｍｏｌ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩８．１７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応液を室温で３時間攪拌し、前記混合物を真空の下で減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリド（２００．０ｍＬ）と蒸留水（１００．０ｍＬ）を用いて分画し、水性層をメチレンクロリド（１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮器を用いて濃縮させた。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）によって精製して固体として標題化合物１３．２ｇ（収率８８％）を得た。
純度（ＨＰＬＣ）：９９．０％
^１ＨＮＭＲデータは実施例１と同様である。

実施例５
フラスコに７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）１０．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）とメチレンクロリド２００．０ｍＬを混合した。前記混合物にＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン１１．０ｍＬ（１０１．９ｍｍｏｌ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩８．１７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、反応液を室温で５時間攪拌し、前記混合物を真空の下で減圧濃縮した。残留物をメチレンクロリド（２００．０ｍＬ）と蒸留水（１００．０ｍＬ）を用いて分画し、水性層をメチレンクロリド（１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮器を用いて濃縮させた。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）によって精製して固体として標題化合物１２．９ｇ（収率８６％）を得た。
純度（ＨＰＬＣ）：９９．２％
^１ＨＮＭＲデータは実施例１と同様である。

比較例：米国登録特許第４，６０４，４６３号によるイリノテカンの製造
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）７９０ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）と１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩９１０ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５０ｍＬ）に混合した。溶解した混合物を常温で１時間攪拌した。前記混合液を減圧濃縮した。濃縮された残渣を減圧乾燥させた。乾燥した残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた。溶解した溶液を７％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）（２００ｍＬ）と飽和した塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮器を用いて濃縮させた。濃縮の後、生成物を液体クロマトグラフィーによって精製し、エタノール（６０ｍＬ）で再結晶して標題化合物７５０ｍｇ（収率：６３．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲデータは実施例１と同様である。

測定方法
１）^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）
−製造社：Ｖａｒｉａｎ
−機器名：ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ４００ＭＨｚＮＭＲ

２）ＨＰＬＣ（高性能の液体クロマトグラフィー）
−製造社：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
−機器名：ＳＹＳ−ＬＣ−１２６０ｓｅｒｉｅｓ
−Ｃｏｌｕｍｎ：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）またはこれと同等品
−移動床：０．００５ｍｏｌ／Ｌの１−デカンスルホン酸ナトリウムを含有した０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム液：メタノール：アセトニトリルの混合液（６：４：３）
−流速：１．０ｍｌ／分
−検出器の波長：２５４ｎｍ
−カラム温度：４０℃付近の温度
−測定時間：３０分

Claims

下記化学式１のイリノテカンを製造する方法において、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、およびこれらの混合物よりなる群から選ばれる炭素数５以下の非芳香族性３級アミンの存在下に下記化学式２の化合物と下記化学式３の化合物またはその塩とを、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチレンクロリド、クロロホルム、１，４−ジオキサン、およびこれらの混合溶媒よりなる群から選ばれる極性非プロトン性溶媒中で反応させることを含む、イリノテカンの製造方法。
前記３級アミンは前記化学式２の化合物に対して１．５〜８当量を使用する、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記化学式３の化合物またはその塩は前記化学式２の化合物に対して１〜３当量を使用する、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記化学式３の化合物の塩が塩酸塩である、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記極性非プロトン性溶媒がメチレンクロリドである、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記反応が１５〜３０℃で行われる、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記反応が２〜５時間行われる、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記反応が触媒なしで行われる、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記イリノテカンがカラムクロマトグラフィーによる精製なしで得られる、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。
前記反応によって得られたイリノテカンの純度が９９％以上である、請求項１に記載のイリノテカンの製造方法。