KR20180015266A - 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 - Google Patents

스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 Download PDF

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Abstract

본원에는 알킬화 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 및 치환된 유도체를 갖는 신규 호모-아자-스테로이드성 에스테르, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 암 치료에서의 이들의 용도가 기재된다.

Description

스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르
본 발명은 알킬화 머스타드, 아닐린 유도체, 예컨대, 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 및 치환된 유도체를 갖는 신규 호모-아자-스테로이드성 에스테르에 관한 것이다.
오늘날, 질소 머스타드와 같은 알킬화 항암제는 현재 임상 시험에서 여전히 효과적인 부류의 항종양 약물이며, 이의 치료 효과는 알킬기를 세포 DNA에 부착시키고 상당한 DNA 손상을 야기하는 이들의 능력으로부터 유래된다 [Hurley LH, Nature Rev Cancer, 2002, 2:188-200; Brendel M and Ruhland A, Mutat Res, 1984; 133:51-85].
스테로이드성 컨주게이트는 전신 독성을 감소시키고 암 치료의 효능을 개선시키기 때문에, 세포독성 알킬화제의 캐리어로서 사용되어왔다 [Wall ME et al, J Med Chem, 1969, 12:810-8; Catane R, Cancer Treat Rep, 1978; 62:1264-5]. 에스트라무스틴 (에스트라디올 및 메클로레타민의 에스테르) 및 프레드니무스틴 (프레드니솔론 및 클로람부실의 에스테르)과 같은 스테로이드성 알킬화제는 현재 각각 전립선암 및 림프증식성 악성종양의 치료에 대한 암 치료법에 사용된다 [Catane R, Cancer Treat Rep, 1978, 62:1264-5; Matsumoto K et al, Med Oncol, 2013, 30:717; IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 1990, 50:115-22; Hiddemann W, Eur J Cancer, 1995, 31A(13-14):2141-5].
Figure pct00001
이러한 약물은 이들의 알킬화 성분이 단독으로 생성하는 높은 독성과는 달리 감소된 급성 및 전신성 독성을 생성하나, 초기의 평가에도 불구하고, 이들의 항암 활성은 별로 개선되지 않으며, 암세포를 표적화하는 특이성은 오히려 부족하다. 그러나, 에스트라무스틴 및 프레드니무스틴이 항암 활성을 발휘하는 주요 분자 약리학적 메커니즘이 스테로이드 수용체에 대한 특이적 작용과 다소 상이할지라도, 이들은 일반적으로 임상 시험에서 우수하고 개선된 치료 효능을 보였다.
수개의 호모-아자- 또는 락탐 스테로이드성 에스테르 (알킬화제와 컨주게이션된 스테로이드 고리 내 락탐기 - NHC=O-를 함유하는 스테로이드)가 이전에 합성되었고, 이는 시험관내 및 생체내 전임상 시험에서 독성 및 항암 활성에 대해 시험되었다 [Wampler GL and Catsoulacos P, Cancer Treat Rep, 1977, 61:37-41; Catsoulacos P and Catsoulacos D, Anticancer Res, 1991, 11:1773-7; Catsoulacos P and Catsoulacos D, Anticancer Res, 1993, 13(4):1203-8; Catsoulacos P et al, Oncology, 1994, 51:74-8; Catsoulacos P and Catsoulacos D, Anticancer Res, 1994, 14(6B):2525-8; Camoutsis C and Trafalis DT, Invest New Drugs, 2003, 21:47-54; Koutsourea AI et al, Bioorg Med Chem, 2008, 16:5207-15].
락탐 스테로이드 알킬화 에스테르는 생체내에서 상당히 감소된 급성 독성을 나타내었으며, 시험관내 및 생체내에서 증진된 매우 유망한 항종양 활성을 입증하였으나, 각각의 비변형된 (비-락탐) 스테로이드성 알킬화제는 각 실험 종양 시스템에 대해 상당히 저조한 또는 적은 항암 활성을 생성하였다. 세포 DNA가 손상되는 것을 제외한, 락탐 스테로이드 알킬화 에스테르 작용의 항암 효과가 상당히 개선되는 분자 약리학적 메커니즘은 아직 규명되지 않았다. 더욱이, 하나 이상의 락탐기가 스테로이드성 구조 내로 혼입되는 부위의 생물학적 중요성 또한 밝혀지지 않았다. 또한, 락탐 스테로이드 상의 에스테르 결합을 통해 컨주게이션된 알킬화제는 중요한 역할을 하며, 급성 독성 및 항종양 활성의 비율 및 그에 따른 락탐 스테로이드성 알킬화제를 생성하는 치료학적 비율의 정도를 조절한다. 현재까지, 수개의 활성 락탐 스테로이드성 알킬화제가 합성되고 시험되었으나, 더 높은 항종양 활성이 나타난 것들은 보다 독성이었고, 더 낮은 독성이 입증된 것들은 덜 활성적이었다. 이러한 관찰은, 최적의 더 낮은 독성 및 더 높은 항종양 활성을 생성하고, 이에 따라 최적의 치료 지수를 생성하는 신규 활성 락탐 스테로이드성 알킬화 컨주게이트를 개발하고 생성하는 것이 필요하다는 것을 의미한다.
질소 머스타드 유도체의 락탐 스테로이드성 알킬화 에스테르에 관한 이전의 연구는, 3베타-하이드록시-13알파-아미노-13,17-seco-5알파-안드로스탄-17-오익-13,17-락탐-[p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아세테이트 (ASE, NSC-290205)가 생체내 급성 독성에 대한 전임상 시험에서 매우 균형잡힌 효과를 생성하며, 시험관내 및 생체내 항종양 활성을 생성하고, 유의적으로 더 높은 치료 지수를 보유한다는 것을 나타냈다.
Figure pct00002
따라서, ASE는 동일한 부류의 작용제의 신규 분자를 개발하고, ASE의 것과 비교하여 이의 치료학적 효능을 시험하기 위한 "황금 (golden)" 표준을 나타냈다.
본 발명은 스테로이드성 락탐 및 알킬화제의 신규 에스테르를 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시프로피온산의 유도체를 갖는 스테로이드성 락탐의 에스테르이다. 이러한 화합물은 종래의 락탐 스테로이드 알킬화 에스테르와 비교하여 더 높은 항암 활성 및 더 낮은 급성 독성을 나타내며, 항신생물제 및 암 치료제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R 1 은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
Figure pct00004
R 2 는 H, -CH3, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2CH2CH3 및 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
Figure pct00005
R 3 은 H, -OH, -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게는, R1은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure pct00006
.
보다 바람직하게는, R1은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure pct00007
.
바람직하게는, R2는 H, -CH3, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2CH2CH3으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R3은 H 또는 NH2이다.
화학식 (I)의 화합물의 비스(2-클로로에틸)아미노페닐 모이어티의 하이드록실 기는 페닐 고리의 아미노기와 관련하여 오르토-, 메타-, 또는 파라- 위치일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 함유한다. 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 개별적인 입체이성질체 및 이들의 혼합물 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 염기성 작용기를 함유하며, 따라서, 적절한 산으로 처리함으로써 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적절한 산은 약학적으로 허용가능한 무기산 및 약학적으로 허용가능한 유기산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르테이트, 시트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 석시네이트 및 벤조에이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 난소암, 유방암, 전립선암 또는 백혈병의 치료에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 락탐 스테로이스 알킬화 에스테르와 비교하여 더 높은 항암 활성 및 더 낮은 급성 독성을 나타내며, 항신생물제 및 암 치료제로서 유용하다. 하기 실시예에 기재된 생물학적 활성에 대한 전임상 시험은 신규 알킬화 락탐 스테로이드성 에스테르의 우수성을 나타내기 위하여 비교된 2개 양성 대조군인 알킬화제 (3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로판산, pBCEAPOPA) 단독, 및 실험적 락탐 스테로이드성 알킬화제인 ASE (NSC-290205)의 기술된 부류의 "황금" 표준의 암치료 효능을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예컨대, 구강, 비강, 국소 또는 비경구 경로에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 분말, 액제, 현탁액, 크림 또는 젤로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함한다. 이러한 담체는 당업자에게 잘 공지된 부형제, 예컨대, 희석제, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 용매, 현탁제, 증점제, 완충제, 보존제를 포함한다. 이러한 조성물은 당업자에게 잘 공지된 방법을 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 방법을 또한 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 스테로이드성 락탐 (아자-호모 스테로이드)는 염기성 스테로이드성 프레임워크의 고리에서 하나 이상의 아미드 기능을 보유한다. 이러한 스테로이드성 락탐은 상응하는 옥심 및 베크만 재배열 (Beckmann rearrangement)를 통해 케토스테로이드로부터 합성될 수 있다 [Koutsourea AI et al, Steroids, 2003, 68(7-8):659-66; Mazur RH, J Org Chem, 1963, 28(1):248-250; Morzycki JW et al, Bioorg Med Chem, 1996, 4(8): 1209-15; Camoutsis C and Catsoulacos P, J Heterocycl Chem, 1983, 20(4):1093-4; Huang Y et al, Molecules, 2013, 18(7):7436-47].
베크만 재배열을 위한 일반 절차
옥심 (1 mmol)을 17.5 ml의 무수 디옥산 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (1.9 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
본 발명의 화합물의 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00008
치환된 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산을 4-니트로페닐 로부터 출발하여 합성하였다. 4-니트로페닐을 상이한 3-클로로프로피온산과 알킬화하여 3-(4-니트로페녹시)프로피온산을 생성하고, 촉매로 H2 및 Pd/C을 사용하여 아미노 유도체로 추가로 환원시켰다. 다음으로, 공지된 절차에 따라 아미노기를 CH3COOH, THF 중 옥시란과 비스-알킬화하였다 [Valu et al, J Med Chem, 1990, 33 (11): 3014-19]. 마지막으로, 벤젠 중 POCl3을 사용함으로써 알콜기를 상응하는 클로라이드로 전환시키고, 가열하여 상응하는 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노) 페녹시)프로피온산을 생성하였다. 일부에, 아미노 또는 하이드록실기가 존재하는 경우, 보호 및 탈보호 반응을 위한 추가의 단계가 필요하다. 예를 들어, R3이 NH2 또는 OH기인 경우, Boc 또는 아세틸 보호기가 각각 사용된다 [Valu KK et al, J Med Chem, 1990, 33(11):3014-9]. 동일한 절차 후, 2-니트로페놀 또는 3-니트로페놀로부터 출발하여, 아미노기에 관하여 하이드록실기가 오르토- 또는 메타- 위치인 화학식 (I)의 유도체가 합성될 수 있다.
알킬화제를 갖는 스테로이드성 락탐 에스테르를 생산하기 위하여, OH기를 함유하는 스테로이드성 락탐은 DNA 알킬화제와 반응한다. 예를 들어, 스테로이성 락탐은 DCC, DMAP를 갖는 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산과 반응하거나, 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로파노일 클로라이드와 반응하거나, 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산의 혼합된 무수물과 반응하여 상응하는 에스테르를 생성한다. 임의의 스테로이드성 모노- 또는 비스-락탐은 현행 방법을 사용하여 파생될 수 있다.
스테로이드성 락탐의 에스테르화를 위한 일반 절차 A
알콜 (1 mmol)을 28 mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이어서, 산 (2 mmol), DCC (2 mmol) 및 촉매량의 DMAP (3 mol%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
스테로이드성 락탐의 에스테르화를 위한 일반 절차 B
둥근-플라스크에서, 1 mmol의 산을 3.3 mL의 무수 벤젠 중에 희석하였다. 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 이러한 혼합물에, 3.3 mL 무수 벤젠 중 스테로이드성 알콜 50 mg (1 mmol) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 3시간 동안 환류를 지속하였다. 벤젠을 진공에서 증발로 완전히 제거하고, 남아있는 잔사를 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5% HCl 수성 용액으로 추출하고, 유기 층을 7% NaHCO3 수성 용액으로 세척하고, 마지막으로 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하였다.
스테로이드성 락탐의 에스테르화를 위한 일반 절차 C
알콜 (1 mmol), Et3N (1.3 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 벤조일 클로라이드 (0.12 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2 를 이용하여 취하고, 포화 aq NH4Cl로 퀀칭하였다. 유기 층을 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
하기 실시예들은 본 발명의 예이다.
실시예 1
Figure pct00009
반응식 1
1: 테스토스테론 17-β-아세테이트로부터 3단계 변형 절차 (Camoutsis C and Catsoulacos P, J Heterocycl Chem, 1983, 20(4):1093-4)로 3-아자-17β-하이드록시-A-호모-4α-안드로스텐-4-온을 합성하였다. 테스토스테론 17-β-아세테이트 (914 mg, 2.77mmol)를 10ml의 무수 피리딘 중에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (461 mg, 6.64 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 헥산-에틸 아세테이트=4/1)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 675 mg의 syn- 및 anti-옥심 (74%)을 생성하였다.
2: syn- 및 anti-테스토스테론-17-아세테이트 옥심 (100 mg, 0.145 mmol)을 3.5 mL의 무수 디옥산 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (0.6 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 63 mg의 3-아자-17β-아세톡시-A-호모-4α-안드로스텐-4-온 (63%)을 생성하였다.
3-아자-17β-아세톡시-A-호모-4α-안드로스텐-4-온, 1을 4.9 mL MeOH 중에 용해시키고, LiOH (1N, 2 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 퀀칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 74% 수율로 87 mg의 3-아자-17β-하이드록시-A-호모-4α-안드로스텐-4-온 2를 생성하였다.
3: 3-아자-17β-하이드록시-A-호모-4α-안드로스텐-4-온 2를 28 mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이어서, 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산 (106 mg, 0.573 mmol), DCC (119 mg, 0.574 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출; 헥산-에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 컨주게이트 3 (191 mg, 99%)을 생성하였다. 3: mp=53-56 °C; [α]D 23 +10.5 (c= 0.91 CHCl3); 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.32 - 3.04 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.50-1.98 (m, 10H), 1.33 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.80 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 171.0, 170.4, 161.3, 151.3, 140.8, 118.8, 116.3, 114.4, 82.7, 64.4, 54.2, 53.2, 50.2, 44.5, 42.7, 41.9, 40.7, 36.7, 36.2, 35.3, 33.8, 33.1, 27.5, 25.6, 24.9, 23.4, 21.3, 12.1; FT-IR: 3450, 2925, 1731, 1651, 1607, 1512, 1469, 1353, 1238, 1181, 1041, 869, 813.
실시예 2
Figure pct00010
반응식 2
4: 이전에 기재된 절차에 따라 에스트론 옥심을 합성하였다 (Ivanenko TI et al, Pharm Chem J, 1982, 16(10):751-6). 2.2 mL 무수 에탄올 중 에스트론 (100 mg, 0.37mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (62 mg, 0.88 mmol) 및 피리딘 (1.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 헥산: 에틸 아세테이트=3:1)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 105 mg의 에스트론 옥심 (100 %)을 생성하였다.
5: 이전에 기재된 절차에 따라 락탐 5를 합성하였다 (Regan BM and Newton Hayes F, J Am Chem Soc, 1956, 78(3): 639-43). 에스트론 옥심 (108 mg, 0.376 mmol)을 6.3 mL의 무수 디옥산 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (0.7 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달하게 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 퀀칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 헥산: 에틸 아세테이트=2:1)로 추가로 정제하여, 회수된 출발 물질과 함께 42 mg의 락탐 5 (회수된 출발 물질 기준 56%)을 생성하였다 [32 mg의 출발 물질 (0.112 mmol)].
6: 락탐 5를 14 mL의 무수 DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산 (90 mg, 0.293 mmol), DCC (61 mg, 0.293 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출; 디클로로메탄/아세톤= 2/1)로 정제하여 컨주게이트 6 (56 mg, 68%)을 생성하였다. 컨주게이트 6: [α]D 23 + 73.5 (c = 0.90 CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 29.2, 6.6 Hz, 8H), 2.97 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 4H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 3H), 1.60 - 1.29 (m, 4H), 1.19 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.7, 169.8, 151.3, 148.5, 141.0, 137.8, 137.2, 126.1, 121.3, 118.7, 116.5, 114.5, 64.4, 54.4, 54.2, 46.6, 43.4, 40.7, 39.9, 38.9, 34.9, 30.5, 29.5, 26.5, 25.9, 22.1, 19.8; FTIR: 3329, 2927, 2850, 1757, 1626, 1577, 1512, 1437, 1311, 1244, 1157, 1088, 1045, 892.
실시예 3
Figure pct00011
반응식 3
7: 17-하이드록시안드로스트-4-엔-3,11-디온 (484 mg, 1.59 mmol)을 2.2 mL 아세트산 무수물 중에 용해시켰다. 이어서, 4 mg의 DMAP (0.037 mmol) 및 0.25 mL의 무수 피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 헥산: 에틸 아세테이트= 6:1)로 추가로 정제하여, 472 mg의 17-아세톡시안드로스트-4-엔-3,11-디온 (86% 수율)을 생성하였다. 7 : mp=162-164 °C [α]D 23 + 148.0 (c 1.68 CHCl3); 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 5.69 (s, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.54 - 2.20 (m, 6H), 2.01 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.85 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 2H), 0.85 - 0.69 (m, 3H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 208.3, 199.5, 170.8, 168.3, 124.6, 80.2, 62.6, 54.8, 49.4, 46.2, 38.2, 37.0, 34.7, 33.7, 32.1, 31.7, 27.6, 22.9, 20.9, 17.2, 12.8; FT-IR: 3443, 2958, 2935, 2850, 1732,1702, 1677, 1618, 1426, 1373, 1360, 1343, 1271, 1238, 1224, 1045, 1027
8: 7 mL 무수 에탄올 중 17-아세톡시안드로스트-4-엔-3,11-디온 (465 mg, 1.35 mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 1.44 mmol) 및 무수 피리딘 (4.2 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하여 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 디클로로메탄: 에틸 아세테이트= 20:1)로 추가로 정제하여 461 mg의 옥심 8 (95 %)을 생성하였다.
9: 옥심 8 (264 mg, 0.74 mmol)을 13 mL의 무수 디옥산 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (1.4 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달하게 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트: 메탄올 = 1:0.03)로 추가로 정제하여 163 mg의 락탐 9 (62 %)을 생성하였다. 9: 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.39 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 3.09 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 5H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 - 1.08 (m, 1H), 0.76 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 209.0, 170.8, 169.5, 158.4, 120.1, 80.1, 62.4, 55.1, 49.9, 46.7, 43.6, 40.4, 36.8, 36.8, 35.5, 33.2, 27.6, 22.8, 21.1, 20.9, 12.8; FT-IR: 3428, 2971, 2920, 2878, 2364, 2341, 1736, 1701, 1664, 1639, 1599, 1444, 1375, 1339, 1245, 1127, 1089, 1046.
10: 락탐 9 76 mg (0.21 mmol)을 3 mL MeOH 중에 용해시키고, LiOH (1N, 1.2 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 퀀칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 67 mg의 락탐 10을 생성하였다. 10: 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 7.72 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.29 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.55 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 210.2, 167.8, 157.3, 120.3, 78.1, 61.0, 54.5, 48.8, 47.1, 43.1, 40.4, 36.8, 35.5, 34.9, 33.1, 29.9, 22.3, 20.9, 11.8; FT-IR: 3423, 3262, 2952, 2923, 2853, 1693, 1647, 1609, 1458, 1407, 1375, 1353, 1261, 1062.
11: 락탐 10을 8.2 mL의 무수 DCM 중에 용해시켰다. 이어서, 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산 (51 mg, 0.17 mmol), DCC (51 mg, 0.25 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트)로 정제하여 컨주게이트 11 (48.5 mg, 96%)을 생성하였다. 컨주게이트 11: 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (m, 8H), 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 3H), 1.87 - 1.55 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.76 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 208.9, 170.9, 169.5, 158.7, 151.3, 140.9, 119.9, 116.2, 114.5, 80.4, 64.2, 62.4, 55.1, 54.3, 49.9, 46.8, 43.6, 40.7, 36.8, 35.5, 34.9, 33.9, 27.6, 25.6, 24.9, 22.8, 21.2, 12.8; FT-IR: 3432, 3328, 2927, 2850, 1733, 1701, 1664, 1626, 1599, 1513, 1444, 1389, 1369, 1310, 1273, 1243, 1179, 1087, 1041, 999.
실시예 4
Figure pct00012
반응식 4
13: 밀봉된 튜브 내의 1.5 mL 무수 에탄올 중 12의 용액(100 mg, 0.28 mmol)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (21 mg, 0.31 mmol) 및 무수 피리딘 (0.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 140 ℃에서 7일 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
14: 상기 기재된 바와 같은 조 옥심 13 (0.28 mmol)을 4.9 mL의 무수 디옥산 중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (0.54 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달하게 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트: 메탄올 = 1:0.1)로 추가로 정제하여 52 mg의 락탐 (50%)을 생성하였다. 14: 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.00 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5. 59 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.31 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.09 -2.0- 1.97 (m, 5H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.35- 1.30 (m, 1H),1.24 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 0.95 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 175.1, 170.9, 169.4, 156.3, 120.4, 80.1, 64.2, 55.5, 45.2, 44.6, 41.0, 40.8, 38.0, 36.3, 34.4, 31.0, 25.4, 25.2, 21.9, 21.0, 11.7.
15: 락탐 14 28 mg (0.084 mmol)을 1.2 mL MeOH 중에 용해시키고, LiOH (1N, 0.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. SiO2 상에서 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트: 메탄올 = 1:0.1)하여 추가로 조 생성물을 정제하여 28 mg의 락탐 15 (100%)를 생성하였다. 15: 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 7.75 (s, 1H), 6.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.89 (m, 1H), 0.66 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 174.6, 167.7, 156.1, 120.1, 78.1, 69.8, 63.4, 44.9, 44.2, 41.2, 40.4, 37.7, 35.3, 33.7, 31.3, 27.7, 24.4, 20.9, 10.7.
16: 락탐 15 (30 mg, 0.09 mmol)를 9 mL의 무수 DCM 중에 용해시켰다. 이어서, 3-(4-(비스(2-클로로에틸)아미노)페녹시)프로피온산 (67 mg, 0.22 mmol), DCC (60 mg, 0.29 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트/MeOH=10/1)로 정제하여 컨주게이트 16 (39 mg, 70%)을 생성하였다. H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.51 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.07 - 1.73 (m, 5H), 1.73 - 1.28 (m, 5H), 1.25 (s, 3H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.96 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 174.7, 170.9, 169.1, 155.6, 151.3, 140.9, 120.7, 116.3, 114.4, 80.5, 64.2, 64.1, 55.5, 54.2, 45.3, 44.5, 41.1, 40.7, 38.1, 36.3, 34.8, 34.4, 33.9, 31.0, 25.6, 25.5, 25.2, 24.9, 21.9, 11.8. FT-IR: 3410, 3330, 2926, 2850, 1734, 1654, 1627, 1577, 1513, 1445, 1349, 1273, 1243, 1180, 1133, 1110, 1087, 1044, 890.
실시예 5
Figure pct00013
반응식 5
문헌[Koutsourea et al, Steroids, 2003, 68(7-8):659-66]에 따라 락탐 17을 합성하였다.
18: 둥근-바닥 플라스크에서 48 mg (0.157 mmol)의 산을 0.5 mL의 무수 벤젠 중에 희석하였다. 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (30 ㎕, 0.189 mmol) 및 트리에틸아민 (53 ㎕, 0.378 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 1시간 동안 환류시켰다. 이러한 혼합물에 0.5 mL 무수 벤젠 중 스테로이드의 알콜 50 mg (0.157 mmol)의 용액 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 3시간 동안 환류를 지속하였다. 벤젠을 진공에서 증발로 완전히 제거하고, 남아있는 잔사를 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5% HCl 수성 용액으로 추출하고, 유기 층을 7% NaHCO3 수성 용액으로 세척하고, 마지막으로 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트/MeOH= 100/1)하여 46 mg의 컨주게이트 18 (48%)를 생성하였다. 컨주게이트 18: 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.58-3.59 (m, 8H), 3.48 (m, 1H), 2.61-1.25 (18H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); [M+H]+=605.
실시예 6
Figure pct00014
반응식 6
문헌 [Koutsourea et al, Steroids, 2003, 68(7-8):659-66]에 따라 락탐 19를 합성하였다.
20: 둥근-바닥 플라스크에서 46 mg (0.15 mmol)의 산을 0.5 ml의 무수 벤젠 중에 희석하였다. 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (28 ㎕, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 1시간 동안 환류시켰다. 이러한 혼합물에 0.5 ml 무수 벤젠 중 스테로이드의 알콜 50 mg (0.150 mmol)의 용액 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 3시간 동안 환류를 지속하였다. 벤젠을 진공에서 증발로 완전히 제거하고, 남아있는 잔사를 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5% HCl 수성 용액으로 추출하고, 유기 층을 7% NaHCO3 수성 용액으로 세척하고, 마지막으로 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리가 켈 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출; 에틸 아세테이트/MeOH= 100/2)하여 19 mg의 컨주게이트 20 (20%)를 생성하였다. 20: 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.80 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.50 (m, 8H), 3.20 (1H, m), 2.80-1.30 (19H), 1.20 (s, 3H), 0.9 (s, 3H); [M+H]+=621.
실시예 7
Figure pct00015
반응식 7
문헌[Koutsourea et al, Steroids, 2003, 68(7-8):659-66]에 따라 락탐 21을 합성하였다.
22: 둥근-바닥 플라스크에서 37 mg (0.12 mmol)의 산을 0.4 mL의 무수 벤젠 중에 희석하였다. 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (22 ㎕, 0.144 mmol) 및 트리에틸아민 (40 ㎕, 0.288 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 이러한 혼합물에 0.4 mL 무수 벤젠 중 스테로이드의 알콜 50 mg (0.120 mmol)의 용액 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 3시간 동안 환류를 지속하였다. 벤젠을 진공에서 증발로 완전히 제거하고, 남아있는 잔사를 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5% HCl 수성 용액으로 추출하고, 유기 층을 7% NaHCO3 수성 용액으로 세척하고, 마지막으로 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리가 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출; 에틸 에세테이트)하여 34 mg의 컨주게이트 22 (40%)를 생성하였다. 컨주게이트 22: 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.80 (m 1H), 4.15 (m, 2H), 3.5 (m, 8H), 3.25 (m, 1H), 2.8- 0.8 (22H); [M+H]+=605.
실시예 8
항암 활성에 대한 시험관내 및 생체내 생물학적 시험
A) 시험관내 항암 활성
새롭게 합성된 화합물에 의해 생성된 세포증식억제 (cytostatic) 및 세포독성 활성을 시험하기 위하여 인간 암 세포주가 확립된 9개 웰 (표 1)을 처리하였다. 세포주를 ATCC (American Type Culture Collection)로부터 수득하고, 이를 지침에 따라 상이한 배양 배지 중에서 성장시켰다. MTT ((3-(4,5-이메틸티아졸-2-일)-2, 5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석은 약물 및 화학물질의 세포증식억제 및 세포독성 활성을 평가하기 위한 잘-확립된 표준 방법이다 (Trafalis DT et al, J BUON, 2003, 8:333-9; Trafalis DT et al, J BUON, 2004, 9(3):275-82; Trafalis DT et al, J BUON, 2005; 10:227-34; Trafalis DT et al, Breast Cnacer Res Treat, 2006, 97:17-31). 간략하게는, 세포를 웰 당 -3 x104세포/ml 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 72시간 동안 유지시키고, 단분자층 또는 현탁액으로 성장시켰다. 24시간 후, 세포를 0.1-100 μmol/l의 화합물로 48시간 동안 처리하였다. 배양된 세포의 생육력을 이전에 기재한 바와 같이 MTT (Sigma, St Louis, Missouri, USA) 대사 분석으로 평가하였다. 전환된 염료의 흡광도를 ELISA 판독기로 540 nm의 파장에서 측정하였다 (Versamax, Orleans, USA). 50% 또는 전체 (100%) 성장 억제 (각각 GI50 및 TGI)가 발생된 각 약물의 평균 농도, 및 배양된 세포의 50%에 대한 세포독성[(반 최고치 세포독성 농도 (IC50)]이 생성된 약물 농도를 선형 회귀 방법을 사용하여 계산하였다. 7개 흡광도 측청치 [24시간 (Ct24), 대조군 성장 72시간 (Ct72), 및 5개 농도 수준의 약물 존재하 시험 성장 (Tt72x)]를 사용하여, 각 수준의 약물 농도에서 성장률을 계산하였다. NCI (National Cancer Institute)에 따라 성장 억제율을 다음과 같이 계산하였다: Tt72x>Ct24 인 경우의 농도 [(Tt72x)-(Ct24) / (Ct72)-(Ct24)] x 100 및 Tt72x<Ct24 인 경우의 농도 [(Tt72x)-(Ct24)/Ct24] x 100; GI50은 [(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)] x 100=50로 계산되고, TGI는 [(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)] x 100=0으로 계산되고, IC50은 [(Tt72x)-(Ct24)/Ct24] x 100= 50로 계산됨. 모든 실험은 3중으로 수행하였다.
암 유형 인간 세포주 명칭 종양 유전자 특징

난소 샘암종		 SK-OV-3 (SKOV-3) 종양 괴사 인자; 디프테리아 독소; 시스-플라티넘 및 아드리아마이신 저항성

난소 상피 샘암종		 NIH:OVCAR-3 안드로겐/에스트로겐/프로게스테론 수용체 양성;
아드리아마이신, 멜팔란 및 시스플라틴 저항성
난소 암종 UWB1.289 p53 +
BRCA1 - (돌연변이됨)		 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성
난소 암종 UWB1.289+BRCA1 p53 +
BRCA1 +		 에스트로겐/프로게스테론 수용체 음성

유방 상피 샘암종
 MCF7 WNT7B+ 에스트로겐 수용체 양성
인슐린-유사 성장인자 결합 단백질 (IGFBP) BP-2; BP-4; BP-5

유방 상피 샘암종		 T-47D WNT7B+ 칼시토닌; 안드로겐 수용체, 양성; 프로게스테론 수용체, 양성; 글루코코르티코이드; 프로락틴; 에스트로겐 수용체, 양성
전립선 샘암종 PC-3 호르몬 저항성
급성 T-림프구성
백혈병		 MOLT-4 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 (TdT) 발현됨
만성 골수성 백혈병 K-562
인간 암세포주에 대해 시험된 화합물로 유도된 시험관내 세포증식억제 (GI50, TGI) 및 세포독성 (IC50) 효과의 결과를 표 2, 3, 4에 나타낸다.
화합물

인간 암세포주 		pBCEAPOPA ASE
22
GI50 TGI IC50 GI50 TGI IC50 GI50 TGI IC50
UWB1.289 20 76 >100 16 30 54 80 >100 >100
UWB1.289+BRCA1 >100 >100 >100 80 >100 >100 >100 >100 >100
OVCAR-3 56 92 >100 36 52 64 >100 >100 >100
SKOV-3 50 >100 >100 45 92 >100 >100 >100 >100
MCF-7 >100 >100 >100 29 57 96 >100 >100 >100
T-47D 95 >100 >100 22 47 92 85 >100 >100
PC-3 89 >100 >100 34 49 89 90 >100 >100
MOLT-4 31 75 >100 8 56 93 22 63 >100
K-562 46 91 >100 9 78 >100 36 94 >100
화합물

인간 암세포주 		18 20
6
GI50 TGI IC50 GI50 TGI IC50 GI50 TGI IC50
UWB1.289 13 42 70 9 36 76 6 20 44
UWB1.289+BRCA1 20 38 69 30 76 >100 18 66 88
OVCAR-3 20 47 70 54 82 >100 30 40 56
SKOV-3 24 46 68 42 78 >100 12 76 >100
MCF-7 21 46 79 25 68 >100 15 36 65
T-47D 14 32 72 26 59 98 10 30 55
PC-3 23 36 70 29 44 68 16 29 51
MOLT-4 5 38 76 11 46 85 5 28 50
K-562 6 38 87 13 49 90 5 30 50
화합물

인간 암세포주 		3 11
16
GI50 TGI IC50 GI50 TGI IC50 GI50 TGI IC50
UWB1.289 3 8 20 6 20 25 3 28 40
UWB1.289+BRCA1 12 25 40 22 31 42 12 32 50
OVCAR-3 21 32 42 8 18 22 9 20 35
SKOV-3 18 52 76 20 32 44 20 46 70
MCF-7 17 38 70 25 68 >100 15 36 65
T-47D 10 25 66 26 59 98 10 30 55
PC-3 22 30 56 29 44 68 16 29 51
MOLT-4 3 27 65 1,5 20 45 4 36 56
K-562 3 30 71 2 35 55 7 47 65
B) 생체내 급성 독성
복강내 (i.p.) 처리를 위하여, 시험된 화합물의 원액을 사용 직전 제조하였다. 이들을 10% 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 초기 용해시킨 후, 목적하는 농도의 옥수수 기름에 현탁시켰다. 이 농도 자체로는 관찰가능한 독성 효과가 없었다.
C57Bl/6 암컷 마우스를 독성 연구에 사용하였다. Hellenic Pasteur Institute의 실험부로부터 마우스를 수득하였다.
간략하게는, 문헌[Catsoulacos P et al, Cancer Chemother Pharmacol, 1979, 3(1):67-70; Catsoulacos P et al, J Pharm Sci, 1978, 67(9):1342-3; Catsoulacos P et al, Anticancer Res, 1995; 15:827-30]에 자세히 기재된 바와 같이, 4개 상이한 용량으로 10마리의 C57Bl/6 마우스 그룹에 단일 복강내 (i.p.) 주사한 후, 시험된 화합물로 유도된 급성 독성을 측정하고; 마우스를 30일 동안 관찰하고, LD10 (동물 10%에 대한 치사량) 및 LD50 (동물 50%에 대한 치사량)으로 일반적으로 정의되는 화합물의 치료학적 용량을 그래픽 추정 (30-일 곡선)에 따라 측정하였다. C57Bl/6 마우스의 치사율로부터 시험된 화합물의 독성을 평가하였다. LD50 및 LD10 값을 그래프로 추정하였고, 여기서, 각 용량의 독성에 기인한 사망률을 세로축에 도시하고, 투여된 용량을 가로축 상에 나타냈다 (표 5).
C) 생체내 항종양 활성
NCI (National Cancer Institute) (USA)의 프로토콜에 따라 P388 림프성 백혈병의 106 복수 세포를 복강내 (i.p.) 이식함으로써 0일에 실험을 개시하였다. 복강내 처리를 위하여, 시험된 화합물의 원액을 사용 직전에 제조하였다. 염수 처리된 대조군 (C)에 대한 약물-처리된 동물 (T)의 중앙 생존 시간 (MST)을 의미하는 종양억제성 (oncostatic) 파라미터 T/C% 로부터 항종양 활성을 추정하였다. NCI (USA)에 따르면, 활성의 최소 기준은 125% 초과의 T/C이다. 또한, 항종양 활성을 장기간 생존자의 수로 평가하였다 (곡선: 종양 접종 후 90일 동안 살아있는 마우스로 정의됨) [Golidim A et al, Nat Cancer Inst Monogr, 1980, 55: 25-26; NCI Monograph, NIH publication 1986, 55:80-193].
항종양 평가를 위해 BALB/c scid 암컷 마우스를 사용하였다. 이러한 동물은 BALB/c 백그라운드에 대해 중증 복합형 면역 부전증 (scid) 돌연변이를 가지며, 이를 NCSR "Demokritos", Institute of Biology로부터 수득하였다. 멸균 케이지 중에서 일정한 온도 및 습도하에 마우스를 가두고, 물과 음식을 공급하였다. 6마리 마우스를 각 처리 그룹 내에 포함시키고, 8마리는 대조군 그룹에 포함시켰다.
화합물의 시험된 치료 용량은 각각 LD10 (mg/kgr)로 정의하였다.
C57Bl/6 내 화합물의 급성 독성. LD50 및 LD10 = 처리된 마우스 집단의 50% 및 10%에 대한 치사량
화합물 LD50 (mg/kg) LD10 (mg/kg)
pBCEAPOPA 20 15
ASE 50 30
3 150 130
6 100 80
18 110 85
20 135 110
22 - >300
11 130 100
16 165 140
생체내 뮤린 P388 림프구성 백혈병에 대해 시험된 화합물의 항백혈병성 활성

화합물 		치료
스케쥴 		용량 (LD10)
(mg/kg) 		MST ± SD
(일수)
T/C %
치유

pBCEAPOPA
1일
15 (ip)
19
211*
0/6

ASE
1일
30 (ip)
24
267*
0/6

3
1일
130 (ip)
39
433*
0/6

6
1일
80 (ip)
36
400*
0/6

18
1일
85 (ip)
34
378*
0/6

20
1일
110 (ip)
32
356*
0/6

11
1일
100 (ip)
56
622*
1/6

16
1일
140 (ip)
44
489*
0/6

대조군
1일
염수
9 ± 1,5
100
0/8
*p<0,001
인간 난소암 SCOV-3에 대해 시험된 화합물의 생체내 항종양 평가를 위하여 BALB/c scid 암컷 마우스를 사용하였다. 3x106 SCOV-3 암세포 / 0.2 ml / 마우스의 현탁액을 각 동물의 우측 또는 좌측 옆구리에 피하 접종하였다. 멸균 케이지 중에서 일정한 온도 및 습도하에 마우스를 가두고, 물과 음식을 공급하였다. 10마리의 마우스를 처리 및 대조군의 각 그룹내 포함시켰다. 잘-확립된 실험 프로토콜에 따라 시험을 수행하였다. 종양세포 동력학 및 생물학적 특성에 따라, 대조군 (C)에 대한 처리된 동물 (T)의 종양 부피의 평균 변화 (T/C%=TI, 종양 억제) 및 평균 생존 시간의 증가에 의해 약물의 효능을 결정하였다. 종양 부피 또는 무게를 0.52×a 2 ×b로 계산하였으며, 여기서, a 및 b는 마이너 및 메이저 종양 축이며, 데이터를 평균 종양 부피 ± 평균의 표준 오차 (±SEM) 대 처리후 시간으로 반-대수 그래프 상에 플롯팅하였다. 종양이 0.085-0.1 mm3 부피에 도달하는 경우, 각 그룹 내 유사한 평균 종양 부피로, 마우스를 대조군 및 약물 처리 그룹 (10 마우스/그룹)으로 나눴다. 시험된 화합물을 각각 1, 5 및 9일에 LD10/4 용량으로 복강내 투여하였다.
항종양 효과의 평가를 위하여, (a) 주간 평균 종양 무게 또는 평균 종양 부피 변화를 측정하고, 종양 억제율 (TI)을 수학식: TI(%)= [1)(TWT)TWZ)/(TWC)TWZ)]x100 으로 계산하였고, 여기서 TWT를 평가시 처리된 동물내 종양 무게 (mg) 또는 종양 부피 (mm3)로 정하고, TWZ를 처리 개시시 (0 또는 1일) 종양 무게 (mg) 또는 종양 부피 (mm3)로 정하고, TWC를 평가시 비처리된 동물 (대조군) 내의 종양 무게 (mg) 또는 종양 부피 (mm3)로 정하며, (b)는 70일에서의 생존개체 비율 (OS%), (c)는 70일에서의 종양 진행 자유 생존개체 (free survivor)의 비율 (PFS%)이다. 결과를 표 7상에 나타낸다.
생체내 SCOV-3 인간 난소암에 대해 시험된 화합물의 항종양 활성
화합물 치료
스케쥴 		용량 (LD10/4)
(mg/kg) 		35일에서의
TI% 		70일에서의 OS% 70일에서의 PFS%

pBCEAPOPA
1,5,9일
4 (ip)
17
40
0

ASE
1,5,9일
8 (ip)
34
80
40

3
1,5,9일
32 (ip)
62
100
100

6
1,5,9일
20 (ip)
56
100
100

18
1,5,9일
21 (ip)
44
100
80

20
1,5,9일
28 (ip)
41
100
70

11
1,5,9일
25 (ip)
73
100
100

16
1,5,9일
37 (ip)
55
100
100

대조군
1,5,9일
염수
0
0
0
TI%, OS%, PFS%에 관한 모든 차이는 p<0.05-0,001 수준에서 현저하다.
D) 약리학적 효과
신규 락탐 스테로이드성 알킬화제는 잘-공지된 PARP1/2 억제제인 3-아미노벤즈아미드 (3-AB)보다 양호하게 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP1/2) 활성에 대한 상당한 억제 효과를 유도하며, 1.7 μM 미만의 반 최고치 억제 농도 (IC50)를 보인다. 또한, 신규 락탐 스테로이드성 알킬화제는 시험관내 및 생체내에서 용량 및 시간 의존적 방식으로 PARP1 및 PARP2의 전사 및 mRNA 발현에 대해 상당한 변화를 유발한다. 처음 또는 더 낮은 용량에서, 이들은 PARP1 및 PARP2 mRNA 발현의 증가를 유도하여 대조군 값보다 5-400배 더 높은 값에 도달하며, 세포내 NAD+ 농도 및 세포 ATP 고갈에 대한 변화를 생성할 수 있고, 후기 또는 더 높은 용량에서, 이들은 PARP1 및 PARP2 mRNA 발현의 감소를 유도하여 100%에 근접하게 도달할 수 있다. 시험관내 시스터 염색체 교환 (Sister Chromatid Exchange: SCE) 분석으로 및 생체내 혈청 또는 소변 중 8-하이드록시-2'-데옥시구아노신 (8-OHdG) 부가물 생성으로 평가한 바와 같이, 신규 락탐 스테로이드성 알킬화제는 이들의 알킬화 성분 단독으로 유도된 것에 필적하는 상당한 DNA 손상을 주면서, 상당히 높은 항종양 활성을 나타낸다. 또한, 신규 락탐 스테로이드성 알킬화제는 ERK1/2 및 AKT1/2의 인산화, 및 이에 따른 PI3K 및 MAPK 분자 신호 경로의 활성화를 현저히 억제한다 (>60%). 처음으로, 락탐 스테로이드성 알킬화제의 분자 약리학적 효과를 깊이 조사하였다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    R1은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
    Figure pct00017

    R 2 는 H, -CH3, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2CH2CH3 및 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
    Figure pct00018

    R 3 은 H, -OH, NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00019
    .
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00020
    .
  4. 제2항에 있어서,
    R1이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00021
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, -CH3, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2CH2CH3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -NH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 난소암, 유방암, 전립선암 또는 백혈병 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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