CZ301158B6 - Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující - Google Patents

Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ301158B6
CZ301158B6 CZ20080528A CZ2008528A CZ301158B6 CZ 301158 B6 CZ301158 B6 CZ 301158B6 CZ 20080528 A CZ20080528 A CZ 20080528A CZ 2008528 A CZ2008528 A CZ 2008528A CZ 301158 B6 CZ301158 B6 CZ 301158B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
coo
solution
alkyl
derivatives
Prior art date
Application number
CZ20080528A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2008528A3 (cs
Inventor
Šarek@Jan
Biedermann@David
Hajdúch@Marian
Original Assignee
Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta
Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta, Univerzita Palackého v Olomouci filed Critical Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta
Priority to CZ20080528A priority Critical patent/CZ301158B6/cs
Publication of CZ2008528A3 publication Critical patent/CZ2008528A3/cs
Publication of CZ301158B6 publication Critical patent/CZ301158B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty triterpenoidu odvozených od penta- a tetracyklických triterpenoidu obecného vzorce I pro lécbu nádorových onemocnení, zejména leukemických onemocnení a karcinomu plic a prsu, farmaceutická kompozice urcená pro lécení nádorových onemocnení, zejména pro lécení leukemických onemocnení a karcinomu plic a prsu, obsahující tyto deriváty, výhodne v inkluzní forme s cyklodextrinem.

Description

Deriváty tríterpenoidů pro léčbu nádorových onemocnění a farmaceutická kompozice je obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů tríterpenoidů pro léčbu nádorových onemocnění. Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici určenou pro léčbu nádorových onemocnění tyto deriváty obsahující.
Dosavadní stav techniky
Přes významný pokrok, který chemoterapeutická léčba nádorových onemocnění učinila v posledních třech desítkách let, zůstávají výsledky této léčby neuspokojivé. Proto existuje stálý zájem o vývoj nových látek s protinádorovou aktivitou. Velkou část nově připravených látek pak tvoří sem i syntetické deriváty přírodních látek, u kterých se derivatizací dosahuje zlepšení farmakologicky významných vlastností.
Mezi klinicky významná cytostatika používaná v praxi patří také několik zástupců skupiny kvartémích amoniových solí připravených semisynteticky z přírodních látek. Jedná se zejména o sacharidový derivát cyklocytidin hydrochlorid indikovaný proti akutní leukémii (Karimian K., Radatus Β. K., WO9113901; Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), dále o alkaloid 2-methyl-9-hydroxyelipticin acetát (Lesca P., Lecointe P., Paoletti C., Mansky D., Biochemical Pharmacology 27, 1203 (1978); Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), který je používán při chemoterapií akutní myeloblastické leukémie, sarkomů měkkých tkání, karcinomu štítné žlázy a zejména pokročilého karcinomu prsu s kostními metastázami (Paoletti, C.; Le Pecq, J. B.; Dat-Xuong, N.; Juret, P.; Gamier, H.; Amiel, J. L.; Rouesse, J., Rec. Res. Cancer Res. 74, 107 (1980); Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén (1996). Mezi další kvartémí amoniové soli používané jako protinádorová léčiva patří zejména Bisantren (Protinádo30 rová Chemoterapie, Klener P., Galén (1996), Prospidin (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), piperazindion (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén (1996), a levamizol (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996).
2Cf
Aminová skupina je ve sloučeninách, které se komerčně používají jako protinádorová chemoterapeutika, poměrně obvyklá. Ve skupině terciárních aminů se jako účinný lék používá například dusíkatý yperit, (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996) a to zejména proti bronchogennímu karcinomu se syndromem horní duté žíly.
Cl /
\
Cl
Dusíkatý yperit
Pentacyklické a tetracyklické terpenoidy jsou součástí skupiny přírodních látek (isoprenoidů) které vykazují širokou paletou biologických aktivit (Dzubak, P.; Hajduch, M.; Vydra, D.;
Hustova, A.; Kvasnica, M.; Biedermann, D.; Markova, L.; Urban, M.; Šarek, J. Nat. Prod. Rep,
23, 394, (2006)). Jedná se zejména o protinádorovou, anti-HIV, antimikrobiální, protizánětlivou, hepatoprotektivní a kardioprotektivní aktivitu. Mezi látky s vynikající w vitro cytotoxickou aktivitou patří například kyselina betulinová (Constantini P,, Jacotot E., Decaudin D:, Kroemer G.; J. Nat. Cancer Inst. 92, 1042, (2000); Pisha E., Chaí H., Lee I., Chagwedera T. E., Famsworth N. R., Cordell G. A., Beecher C. W. W., Fong Η. H. S., Kinghorm A. D„ Brown D. Μ.» Wani M. C., Wall Μ. E., Hieken T. J., Gupta T. K. D„ Pezzuto J. M.: Nat Med. 1, 1046 (1995)) Protinádoroío vá aktivita některých semisyntetických triterpenoidů je již známa (např. Hajduch M,; Šarek J.: W00190136; Hajduch M.; Šarek J.: W00190046; Hajduch M.; Šarek J.: W00190096; KonoplevaM.; AndreefM.; Spom M.: W02002047611). Dokument Jaggi M. et al.: WO 01/18029 popisuje deriváty betulinové kyseliny mající antiangiogenní aktivitu. Dokument Leumis J.-C.; Couche E.: WO 2007/101873 ukazuje polyethylenglykolacetoxylovanécholestery15 lové a karboxymethylové deriváty lupenoátu pro použití k léčbě rakoviny, zejména chronické lymfoidní leukémie, Dokument Šarek J.; Hajduch M.; Svoboda M.: WO 2008/037226 popisuje inkluzní komplexy derivátů triterpenoidů s cyklodextriny se zvýšenou rozpustností ve vodě a tedy biodostupností, nezmiňuje však žádné jejich použití.
Kyselina betulinová
Kvartémí amoniové soli triterpenoidů byly zkoumány od poloviny minulého století. V roce 1957 připravili egyptští autoři cholinové estety ursolové a oleanolové kyseliny (Hammouda, Y.; Pourrat, H. Proceedings of the Pharmacutical Society of Egypt, 39,69, (1957)). V roce 2003 byly zveřejněny antibakteriální, antifimgální a surfaktantní vlastnosti triterpenoidních kvartémích ammoniových solí (Krasutsky P. A.; Avilov D. V.: W02003062260).
Vzhledem k velkému spektru existujících nádorových onemocnění a ne vždy uspokojivým výsledkům léčby dosud známými léčivy je třeba vyhledávat další látky s protinádorovou účinností. V rámci předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že substituce terpenoidních derivátů dusíkatými substituenty systematicky zvyšuje jejich protinádorovou aktivitu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I
kde:
Rl, R2, R3, R4, R5 jsou nezávisle na sobě Ct až C4 alkyl, s výhodou methyl;
R6 je vybrán ze skupiny zahrnující COO(CH2)nN[(CH2)J}H]2, COO(CH2)„N®RIb3Ye a COO(CH2)nRlc€V\ kde n a m jsou nezávisle na sobě rovny 1-10 (s výhodou n = 2, m = 2) a Y je halogenidový ion nebo triflát;
R7 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkyl, COO(CH2)nN[(CH2)mOH]2, (CH2)nN®Rlb3Y0, io (CH2)nRlc®Ye, kde Y je halogenid nebo triflát a n - 1-4, s výhodou je R7 methyl;
X1 je vybrán ze skupiny zahrnující CHORIa, CH0(O0)Rla;
X2 je vybrán ze skupiny zahrnující CH2, OO, CHOH;
X3 a X4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující CH2 a C=O;
„a“ je dvojná nebo jednoduchá vazba;
pokud je „a“ dvojná vazba, R8 je CH2 nebo O; pokud je „a“ jednoduchá vazba, R8 je CH3; „b“ je dvojná nebo jednoduchá vazba;
kde Rla je Ci-Cio alkyl nebo vodík, s výhodou Ci-C4 alkyl nebo vodík, výhodněji methyl nebo vodík;
R,b je Ct-Cio alkyl nebo vodík, s výhodou C|-C4 alkyl, výhodněji methyl, ethyl;
Rlc je dusíkatý heterocyklyl, s výhodou aromatický, obsahující 4-10 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy dusíku, s výhodou je Ríc pyridin;
halogenidový ion je vybrán ze skupiny zahrnující fluoridový, chloridový, bromidový ajodídový ion pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemocí vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, určená pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnují leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu, která obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak je definován výše, přičemž když X4 je CH2 a X* je CHOH nebo CH0(C=O)CH3, R6 není COOÍCH^N®(CH3)3Br®, COO(CH2)2N®(CH2CH3)3Br6 nebo COO(CH2)2N®C2HsBr® a farmaceuticky přija40 telný nosič. Ve výhodném provedení vynálezu může být sloučenina obecného vzorce ve formě inkluzní sloučeniny s cyklodextrinem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými aditivy (podle postupu popsaného v dokumentu PCT/CZ2007/000088). Tuto formulaci je možné používat zejména ve formě roztoku založeného na vodné bázi nebo ve formě lyofilizovaného prášku.
Vhodné cesty pro aplikaci jsou orální, rektální, vazální místní (zahrnující okulámí, bukální a sublinguální), vaginální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulámí, intravitreózní, nitrožilní, intradermální, intrathekální a epidurální). Preferovaný způsob podání závisí na stavu pacienta, léčebném režimu a místě onemocnění, kromě ostatních ohledů známých klinikovi.
Terapeutický přípravek obsahuje od 0,1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 0,1 do 20 % aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou například
-3CZ 301158 B6 masti, krémy, tinktury, spreje, disperze atd. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu jsou připravovány obvyklými způsoby, například mícháním, rozpouštěním, lyofilizaci.
Farmaceuticky přijatelnými nosiči mohou být látky běžně používané pro tento účel, jako roz5 pouštědla, plniva, pufry, stabilizátory, masťové základy, tuhé nosiče, jako jsou cukry, škroby, křemičitany, biopolymery a další.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit tak, že reaguje látka obecného vzorce I, kde R6 je
COO(CH2)nY a ostatní skupiny mají významy uvedené výše, s terciárním aminem io N[(CH2)mOH]3, NRlbi nebo Rk, kde m, Rlb a Rlc mají významy uvedené výše, za vzniku látky obecného vzorce I.
Příklady provedeni vynálezu
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.
NMR spektra byla měřena na přístroji Varian υΝ1τγ/Μ9ΓτΜ00 (*H pri 399,95 MHz, 13C při 100,58 MHz) v roztoku v CD3OD. Chemické posuny ,3C NMR spekter byly referencovány vůči
5(CDC13)=77,00 ppm.
Průběh reakcí a čistota vzorků byla sledována pomocí TLC na fóliích Kieselgel 60 F254 (Merck), Detekce TLC fólií byla prováděna nejprve UV zářením (model UVS-54; 254 nm) a poté postřikem 10 % kyselinou sírovou a zahřátím na 110 až 200 °C.
Průběh reakcí a čistota vzorků byla sledována pomocí TLC na fóliích Kieselgel 60 F254 (Merck). Detekce TLC fólií byla prováděna nejprve UV zářením (model UVS-54; 254 nm) a poté postřikem 10 % kyselinou sírovou a zahřátím na 110 až 200 ŮC.
Příklad 1
Příprava bromethylesteru kyseliny dihydrobetulinové 5;
Do roztoku dihydrobetulinové kyseliny (3,2 g, 6,15 mmol) ve směsi N,N'-dÍmethylformamidu (20 ml) a acetonitrilu (3 ml) byl suspendován uhličitan draselný (0,8 g), přidán 1,2-dibromethan (2,2 ml, 18,0 mmol) a reakční směs byla míchána pri laboratorní teplotě po dobu jednoho týdne. Světlý roztok obsahující suspenzi byl poté nalit do vody (400 ml), třikrát extrahován chloroformem a spojené organické podíly byly odpařeny. Získaný žlutý odparek byl separován kolono40 vou chromatografií v toluenu. Bylo získáno 1,15 g (33 %) bromethy lesteru 5. I3C NMR 6 (ppm)
HO
Příklad 2
Příprava kvartémí soli 1:
K roztoku bromethylesteru 5 (305 mg, 0,51 mmol) v N,Nř-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethylamin (1 ml, 12,66 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 120 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 159 mg (90 %) bílých krystalů látky 1 o teplotě tání 253 °C. nC NMR δ (ppm) = 7,9,
15,0, 15,0, 16,1, 16,7, 19,4, 22,1, 23,4, 23,6, 28,0, 28,2, 28,6, 30,9, 31,0, 32,7, 35,6, 38,0, 38,3, 39,3,39,9, 40,1, 42,0, 43,7, 45,4, 50,3, 51,7, 54,7, 56,8, 57,9 58,3, 59,6, 79,6,176,5.
Příklad 3 15
Příprava kvartémí soli 2:
K roztoku bromethylesteru 5 (203 mg, 0,36 mmol) v N,Nř-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán trimethyiamin (0,5 ml, 5,7 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 156 mg (69 %) bílých krystalů látky 2 o teplotě tání 265 °C. ,3C NMR δ (ppm) = 15,0,15,0,
16,2, 16,7, 19,4, 22,2, 23,4, 23,6, 28,0, 28,2, 28,6, 30,9, 31,0, 32,8, 35,6, 38,0, 38,3, 39,3, 39,9, 40,1, 42,0,43,7,45,4, 50,2 51,7, 54,5, 56,8, 58,3, 58,5, 66,1, 79,6,176,4.
Příklad 4
Příprava terciárního aminu 3:
-sCZ 301158 B6
K roztoku bromethylesteru 5 (258 mg, 0,43 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethanolamin (1 ml, 7,5 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 240 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 128 mg (40 %) bílých krystalů látky 3 o teplotě tání 187 °C. I3C NMR δ (ppm) = 14,6,
14,6, 15,4, 16,0, 16,1, 18,2, 20,1,22,7, 23,0, 26,9, 27,31, 27,9, 29,6, 29,7, 31,9, 34,3, 37,1, 37,3, 38,0, 38,6, 38,8, 40,7, 42,5,44,1,48,9, 50,2, 53,3, 55,2, 56,4, 57,0, 59,7, 61,5, 78,9, 176,3.
ío Příklad 5
Příprava kvartémí soli 4:
K roztoku bromethylesteru 5 (277 mg, 0,45 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán pyridin (1 ml, 9,9 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 96 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 240 mg (81 %) bílých krystalů látky 4 o teplotě tání 273 °C. I3C NMR δ (ppm) -15,0,15,0,16,1,
16,7, 16,7, 19,3, 22,0, 23,4, 23,5, 27,9, 28,0, 28,6, 30,7, 30,9, 32,6, 35,5, 38,0, 38,2, 39,3, 39,9, 40,0,41,8,43,5,45,4, 51,5, 56,7,58,3,61,5,63,5,79,5, 129,6, 146,5, 147,7, 176,4.
Příklad 6
Příprava bromethylesteru kyseliny betulinové 10:
Do roztoku betulinové kyseliny (1,37 g, 3,0 mmol) ve směsi N,N'-dimethylformamidu (10 ml) a acetonitrilu (1 ml) byl suspendován uhličitan draselný (0,4 g), přidán dibromethan (0,55 ml, 4,5 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu jednoho týdne.
Světlý roztok obsahující suspenzi byl poté nalit do vody (200 ml), třikrát extrahován chloroformem a spojené organické podíly byly odpařeny. Získaný žlutý odparek byl separován kolonovou chromatografií v toluenu. Bylo získáno 480 mg (28 %) bromethylesteru 10.13C NMR δ (ppm) =
14,70, 15,34, 15,99, 16,12, 18,27, 19,36, 20,87, 25,51, 27,39, 27,97, 29,15, 29,66, 30,57, 32,04, 34,29, 36,98, 37,17, 38,32, 38,71, 38,84, 40,72, 42,39, 46,94, 49,40, 50,53, 55,33, 56,67, 63,32, 78,97,109,67,150,44,175,72.
Příklad 7
Příprava kvartémí soli 6:
K roztoku bromethylesteru 10 (9,7 g, 16,11 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethylamin (15 ml, 108,4 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 55 °C po dobu 144 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 10,7 mg (99 %) bílých krystalů látky 6 o teplotě tání 255 °C. i3C NMR δ (ppm) = 15,1,
16,1, 16,7, 16,8, 19,4, 19,5, 22,0, 26,7, 28,0, 28,6, 30,9, 31,4, 32,8, 35,5, 37,5, 38,3, 39,5, 39,9, 40,0, 41,9, 43,5, 50,7, 51,9, 54,7, 56,1, 56,8, 57,8, 58,0, 79,5, 110,5, 151,5, 176,4.
Příklad 8
Příprava kvartémí soli 7:
K roztoku bromethylesteru 10 (200 mg, 0,33 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán trimethylamin (0,5 ml, 5,7 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 163 mg (79 %) bílých krystalů látky 7 o teplotě tání 279 °C. 13C NMR δ (ppm) = 15,1, 16,1, 16,6, 16,7, 19,3, 19,5, 21,9, 26,6, 27,9, 28,6, 30,8, 31,3, 32,7, 35,4,37,5,38,2, 39,3,
-7CZ 301158 B6
Příklad 9
Příprava terciárního aminu 8:
io
K roztoku bromethylesteru 10 (291 mg, 0,45 mmol) νΝ,Ν'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethanolamin (1 ml, 7,5 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 240 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 134 mg (39 %) bílých krystalů látky 8 o teplotě tání 146 °C. ,3C NMR 6 (ppm)
15,2, 16,1, 16,7, 16,7, 19,3, 19,6, 21,9, 26,6, 27,8, 28,6, 30,7, 31,5, 33,0, 35,4, 37,8, 38,2, 39,4, 39,8, 39,9, 41,8, 43,4, 50,4, 51,7, 54,3, 56,6, 57,7, 57,8, 58,0, 60,5, 60,7, 61,0, 63,0, 78,7, 79,0, 79,4, 79,5, 110,3,151,5,177,4.
Příklad 10
Příprava kvartémí soli 9:
K roztoku bromethylesteru 10 (285 mg, 0,47 mmol) v N,Ν'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethylamin (1 ml, 12,66 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 120 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 257 mg (94 %) bílých krystalů látky 9 o teplotě tání 262 °C. 13C NMR 5 (ppm) =
15,0, 16,1, 16,7, 16,7, 19,4, 19,4, 21,9, 26,6, 28,0, 28,6, 30,8, 31,4, 32,7, 35,5, 37,5, 38,2, 39,5, 39,9, 40,0, 41,8, 3,4, 50,6, 51,8, 56,7, 57,9, 61,5, 63,6, 79,5, 110,5, 129,7, 146,6, 147,7, 151,4, 176,3.
o
HO
Θ
Příklad 11
Příprava bromethylesteru oxokyseliny 15:
Do roztoku 3p-acetoxy-21-oxolup-19-en-28-ové kyseliny (5 g, 9,76 mmol) ve směsi N,N'-dimethylformamidu (50 ml) a acetonitrilu (5 ml) byl suspendován uhličitan draselný (2 g), přidán dibromethan (2,5 ml, 35,92 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu ío jednoho týdne. Světlý roztok obsahující suspenzi byl poté nalit do vody (500 ml), třikrát extrahován chloroformem a spojené organické podíly byly odpařeny. Získaný žlutý odparek byl separován kolonovou chromatografii v toluenu. Bylo získáno 3,48 g (58%) bromethylesteru 15.
AcO
Příklad 12
Příprava kvartémí soli 11:
K roztoku bromethylesteru 15 (285 mg, 0,46 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán triethylamin (1 ml, 12,66 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 55 °C po dobu 144 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen.
Bylo získáno 68 mg (21 %) bílých krystalů látky 11 o teplotě tání 196 °C. l3C NMR δ (ppm) =
-9CZ 301158 B6
AcO
Příklad 13
Příprava kvartémí soli 12:
K roztoku bromethytesteru 15 (191 mg, 0,31 mmol) v Ν,Ν'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán trimethylamin (0,5 ml, 5,7 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen, io Bylo získáno 182 mg (87 %) bílých krystalů látky 12 o teplotě tání 232 °C. ,3C NMR δ (ppm)
AcO1
/ θ Θ/ Br
Příklad 14
Příprava terciárního aminu 13:
K roztoku bromethylesteru 15 (250 mg, 0,40 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl 20 přidán triethanolamin (1 ml, 7,5 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na °C po dobu 240 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 125 mg (40 %) bílých krystalů látky 13 o teplotě tání 173 °C. I3C NMR δ
Λ
Příklad 15
Příprava kvartémí soli 14:
K roztoku bromethylesteru 15 (308 mg, 0,50 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán pyridin (1 ml, 9,9 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 120 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 280 mg (80 %) bílých krystalů látky 14 o teplotě tání 249 °C. l3C NMR δ (ppm) = 16,5, 16,9,
17.2, 17,3, 19,0, 21,2, 20,8, 21,3, 22,1, 24,4, 26,1, 28,4, 28,6, 29,8, 34,2, 35,7, 38,1, 38,7, 39,5,
42.3, 46,3, 46,5, 52,0, 54,1, 56,5, 61,1, 64,3, 78,6, 78,9, 79,3, 82,1, 129,5, 146,1, 147,0, 147,6, 149,0,172,7,173,3,174,1,209,0.
Příklad 16
Protinádorová účinnost in vitro
K hodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použily cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii K562 (lidská myeloidní leukémie), CEM (T-lymfoblastická leukémie) a linie A549 (lidský adenokarcinom plic).
Cytotoxická aktivita byla testována následujícím způsobem: Testovaná sloučenina byla v šesti různých zředěních (250 - 10 gmol/l) přidána ke tkáňové kultuře buněk v jamkách kultivačního panelu. Konečná koncentrace buněk byla 50 000 buněk/ml. Každá koncentrace sloučeniny byla testována v dubletu. Inkubace buněčné suspenze v prostředí s analyzovanou sloučeninou trvala 72 h při 37 °C, v 5% atmosféře CO2 a 100% vlhkosti. Poté byl do každé jamky panelu přidán
MTT, tedy 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazolium bromid, a inkubace
-11 CZ 301158 B6 pokračovala další 4 h. Inkubace byla ukončena přidáním 10% dodekansulfonátu sodného a procento přežívajících buněk bylo stanoveno spektrofotometricky při 540 nm. Z křivek dávkové závislosti je vypočítána koncentrace usmrcující 50% nádorových buněk -IC50. Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického
MTT testu byly opakovaně publikovány (Noskova, V.; Dzubak, P.; Kuzmína, G.; Ludkova, A.; Stehlík, D.; Trojanec, R.; Janostakova, A.; Kořínkova, G.; Míhal, V.; Hajduch, M., Neoplasma, 49, 418, (2002)., Šarek, J.; Klínot, J.; Dzubak, P.; Klinotova, E.; Noskova, V.; Křeček, V.; Kořínkova, G.; Thomson, J. O.; Janostakova, A.; Wang, S.; Parsons, S.; Fischer, Ρ. M.; Zhelev,N. Z.; Hajduch, M., Journal of Medicinal Chemistry, 46, 5402 (2003).
io
Výsledky testování jsou shrnuty v Tabulce L Testované látky vykazovaly obecně dobrou cytotoxicitu na širokém spektru nádorových linií různého histogenetického původu.
Tabulka 1
IC» (pmol/lj
č. sl. R'-R* F? r' s X' X2 XJ ť 3 OEM A549 MCF-7
1 CHj COCÍCHihNXCH^Hj), Br' CH, ednoduchá jCHOH CH, CH, CH, ednoduchá a E 1 30
2 CHj COO(CH,)iN’(CHj), Bř CH, ednoduchá CHOH CHj CHj CH, ednoduchá 13 22 a 16
3 CHj COO(CH,)jN(CH,CHjOH), CH, ednoduchá CHOH CH, CH, CH, ednoduchá 7 fi | 35
4 ' CH, ČOÓ(ČH^ŇtČjH5 Br‘ CH, ednoduchá CHOH CH, CH, CH, ednoduchá 9 17 12
5 CH, COO(CHj),Br CH, ednoduchá CHOH CH, CH, CH, ednoduchá 226 WS 260
β CH, COOtCHí^N^ČHjCH,), Bť CH, dvojná, R‘ eCH, CHOH CH, CH, CH, ednoduchá 7 B 8
7 CH, COO(CHi)jN*(CHj}i Br CH, dvojná, ť je CH, CHOH CH, CH, CH, ednoduchá 12 15 Í9
8 CH, COOíCHíJ/líCHjCHiOHb CH, dvojná, R4 je CH, CHOH CH, CH, CH, ednoduchá 11 39 54
9 CHj qooíCHj^TCeKs er CH, dvojná, ťjeCH, CHOH CH, CH, CH, ednoduchá s 12 12
10 CH, CQQÍCH&Br dvojná, R* Jo CHa CHOH CHj CH, CH, ednoduchá 64 89 112
11 CH, COO(CHi),NT(CH,CH,), Br* CH, ednoduchá pHOCOCH, CH, ČO CH, dvojná 14 12 32
12 CH, COO(CH^N’{CH,), ΒΓ CH, ednoduchá CHOCOCH, CH, CO CH, dvojná 12 26 18
13 CH, COO(CHj),N(CHjCH,QH), CH, ednoduchá CHOCOCH, CH, co CH, dvojná 22 17 18
14 CH, COOíCH^^XsH, Br CH, Ednoduchá CHOCOCH, CH, co CH, dvojná 13 w 16
15 CH, COOfCHj)íBr CH, jednoduchá CHOCOCH, jH» co CH, dvojná 192 198 155
A

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Použití sloučenin obecného vzorce I kde:
    R1, R2, R3, R4, Rs jsou nezávisle na sobě Ct až C4 alkyl, io
    R6 je vybrán ze skupiny zahrnující COOCCH^NKCH^OHh, COO(CH2)nN®Rlb3Y° a COO(CH2)nRlc®Ye, kde n a m jsou nezávisle na sobě rovny 1-10 a Y je halogenidový ion nebo triflát;
    15 R7 je vybrán ze skupiny zahrnující Q až C4 alkyl, COO(CH2)nN[(CH2)mOH]2, (CH2)nN®Rlb3Y0, (CH2)nRlc®Ye, kde Y je halogenid nebo triflát an- 1-4,
    X1 je vybrán ze skupiny zahrnující CHORla, CH0(O0)Rla;
    20 Y2 je vybrán ze skupiny zahrnující CH2, C=O, CHOH;
    X3 a X4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující CH2 a C=O;
    „a“ je dvojná nebo jednoduchá vazba;
    pokud je „a“ dvojná vazba, R8 je CH2 nebo O; pokud je „a“ jednoduchá vazba, R8 je CH3; „b“ je dvojná nebo jednoduchá vazba;
    kde Rla je C|-C10 alkyl nebo vodík, s výhodou Ct-C4 alkyl nebo vodík,
    R,b je Ci-Cio alkyl nebo vodík, s výhodou Ci~C4 alkyl,
    Rlc je dusíkatý heterocyklyl, s výhodou aromatický, obsahující 4-10 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy dusíku, halogenidový ion je vybrán ze skupiny zahrnující fluoridový, chloridový, bromidový a jodidový ion pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemocí vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu.
    - 13CZ 301158 B6
  2. 2. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4, R5 a R7 znamenají methyl, Rla je methyl nebo vodík, Rlbje methyl nebo ethyl, Rlc je pyridin.
    5
  3. 3. Farmaceutická kompozice určená pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu, vyznačená tím,že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jakje definován v nároku 1, přičemž když X4 je CH2 a X1 je CHOH nebo CHO(C=O)CH3, R6 není COO(CH2)2N®(CH3)3Br°, COO(CH2)2N®(CH2CH3)3Bre nebo COO(CH2)2N®C2H5Bre, a farmaceuticky io přijatelný nosič.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve formě inkluzní sloučeniny s cyklodextrinem.
CZ20080528A 2008-09-01 2008-09-01 Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující CZ301158B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20080528A CZ301158B6 (cs) 2008-09-01 2008-09-01 Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20080528A CZ301158B6 (cs) 2008-09-01 2008-09-01 Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2008528A3 CZ2008528A3 (cs) 2009-11-18
CZ301158B6 true CZ301158B6 (cs) 2009-11-18

Family

ID=41297126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080528A CZ301158B6 (cs) 2008-09-01 2008-09-01 Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ301158B6 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924558A (zh) * 2012-10-23 2013-02-13 贵州大学 桦木酸酯类衍生物及其制备方法和用途
CN112592293A (zh) * 2020-12-16 2021-04-02 云南大学 四环三萜类衍生物的合成及应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ307229B6 (cs) * 2015-08-10 2018-04-11 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci C-28 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití
CZ307165B6 (cs) * 2015-08-10 2018-02-14 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci C-28 biotinylované heterocyklické triterpeny lupanového typu a jejich využití
CZ307227B6 (cs) * 2015-08-10 2018-04-11 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci C-3 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000003749A2 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method for regulating hair growth
WO2001018029A1 (en) * 1999-09-09 2001-03-15 Dabur Research Foundation Novel betulinic acid derivatives having antiangiogenic activity, processes for producing such derivatives and their use for treating tumor associated angiogenesis
WO2001090136A2 (en) * 2000-05-23 2001-11-29 Univerzita Palackeho V Olomouci Triterpenoid derivatives
WO2007101873A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Sndv Sprl Betulonic acid esters and betulinic acid polyalkylene-glycol derivatives for the treatment of viral infection and cancer
WO2008037226A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000003749A2 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method for regulating hair growth
WO2001018029A1 (en) * 1999-09-09 2001-03-15 Dabur Research Foundation Novel betulinic acid derivatives having antiangiogenic activity, processes for producing such derivatives and their use for treating tumor associated angiogenesis
WO2001090136A2 (en) * 2000-05-23 2001-11-29 Univerzita Palackeho V Olomouci Triterpenoid derivatives
WO2007101873A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Sndv Sprl Betulonic acid esters and betulinic acid polyalkylene-glycol derivatives for the treatment of viral infection and cancer
WO2008037226A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924558A (zh) * 2012-10-23 2013-02-13 贵州大学 桦木酸酯类衍生物及其制备方法和用途
CN112592293A (zh) * 2020-12-16 2021-04-02 云南大学 四环三萜类衍生物的合成及应用
CN112592293B (zh) * 2020-12-16 2023-06-16 云南大学 四环三萜类衍生物的合成及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2008528A3 (cs) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004309395B2 (en) Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for the treatment of cancer
IL89503A (en) Taxol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation thereof
SK15012000A3 (sk) Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie
EP2223929A1 (en) Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof
BRPI0714553A2 (pt) compostos derivados de camptotecina, processo para a preparaÇço dos mesmos, composiÇço farmacÊutica, bem como o uso dos referidos compostos
CZ301158B6 (cs) Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující
JP2009522239A (ja) トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに腫瘍および寄生生物性疾患の治療のためのそれらの適用
EP2277884B1 (en) Anthracycline antibiotic derivatives with high activity, preparation methods and uses thereof
ES2224735T3 (es) Nuevos derivados de acido betulinico que tienen actividad antiangiogenica , procesos para producir dichos derivados y su uso para tratar angiogenesis relacionadas con tumores.
Zhou et al. Structural optimization and biological evaluation for novel artemisinin derivatives against liver and ovarian cancers
US8680251B2 (en) Triterpenoid 2-deoxy glycosides, method of preparation thereof and use thereof as medicaments
EP4114468A1 (en) Glucose triptolide conjugates and uses thereof
CN101012227A (zh) 具有抗肿瘤作用的13－正－辛基小檗碱新衍生物
US4069322A (en) Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids
KR20120007848A (ko) 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
BRPI0714672A2 (pt) derivados de camptotecina com atividade antitumor
EP4534542A1 (en) Thiosugar based isothiocyanates and uses thereof
KR102647748B1 (ko) 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르
EP3676253B1 (en) Quinoline derivative, compositions comprising this compound and uses thereof in the treatment of cancer
WO2024089683A1 (en) Anticancer drug conjugates
CN113150033A (zh) 青蒿素钌金属配合物及其制备方法和医药用途
US20240101585A1 (en) Heteroaromatic phosphonium salts and their use treating cancer
PL220880B1 (pl) Nowe pochodne melfalanu, sposób ich wytwarzania, zawierający je środek farmaceutyczny oraz zastosowanie medyczne
ZA200407021B (en) Formulations of anthraquinone derivatives
BRPI0714669A2 (pt) derivados de camptotecina com atividade antitumor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200901