CZ2008528A3 - Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující - Google Patents
Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008528A3 CZ2008528A3 CZ20080528A CZ2008528A CZ2008528A3 CZ 2008528 A3 CZ2008528 A3 CZ 2008528A3 CZ 20080528 A CZ20080528 A CZ 20080528A CZ 2008528 A CZ2008528 A CZ 2008528A CZ 2008528 A3 CZ2008528 A3 CZ 2008528A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chj
- coo
- solution
- group
- derivatives
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract 2
- 150000002966 pentacyclic triterpenoids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003521 tetracyclic triterpenoids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- -1 carbohydrate derivative cyclocytidine hydrochloride Chemical class 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 3
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N dihydrobetulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QZJPEEOEZVHUAE-UHFFFAOYSA-L prospidium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(CC(CCl)O)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC(O)CCl)CC1)CC2 QZJPEEOEZVHUAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical group [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty triterpenoidu odvozených od penta- a tetracyklických triterpenoidu obecného vzorce I pro lécbu nádorových onemocnení, zejména leukemických onemocnení a karcinomu plic a prsu, farmaceutická kompozice urcená pro lécení nádorových onemocnení, zejména pro lécení leukemických onemocnení a karcinomu plic a prsu, obsahující tyto deriváty, výhodne v inkluzní forme s cyklodextrinem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů triterpenoidů pro léčbu nádorových onemocnění. Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici určenou pro léčbu nádorových onemocnění tyto deriváty obsahující.
Dosavadní stav techniky
Přes významný pokrok, který chemoterapeutická léčba nádorových onemocněni učinila v posledních třech desítkách let, zůstávají výsledky této léčby neuspokojivé, Proto existuje stálý zájem o vývoj nových látek s protinádorovou aktivitou. Velkou část nově připravených látek pak tvoří semisyntetické deriváty přírodních látek, u kterých se derivatizací dosahuje zlepšení farmakologicky významných vlastností.
Mezi klinicky významná cytostatika používaná v praxi patří také několik zástupců skupiny kvartérních amoniových solí připravených semisynteticky z přírodních látek. Jedná se zejména o sacharidový derivát cyklocytidin hydrochlorid indikovaný proti akutní leukémii (Karimian K., Radatus B. K., WO9113901; Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), dále o alkaloid 2-methyl-9-hydroxyeIipticin acetát (Lesca P., Lecointe P., Paoletti C., Mansky D., Biochemical Pharmacology 27, 1203 (1978); Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), který je používán při chemoterapii akutní myeloblastické leukémie, sarkomů měkkých tkání, karcinomu štítné žlázy a zejména pokročilého karcinomu prsu s kostními metastázami (Paoletti, C.; Le Pecq, J. B.; Dat-Xuong, N.; Juret, P.; Garnier, H.; Amiel, J. L.; Rouesse, J., Rec. Res. Cancer Res. 77, 107 (1980); Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996). Mezi další kvartémí amoniové soli používané jako protinádorová léčiva patří zejména Bisantren (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), Prospidin (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), piperazindion (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996), a levamizol (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996).
Cyklocytidin
2-methyl-9-hydroxyelipticin
/~Ά®ΛΛ®ΛΛ
N N N N
UUVJ α
2C1'
Prospidin
Aminová skupina je ve sloučeninách, které se komerčně používají jako protinádorová chemoterapeutika, poměrně obvyklá. Ve skupině terciárních aminů se jako účinný lék používá například dusíkatý yperit, (Protinádorová Chemoterapie, Klener P., Galén 1996) a to zejména proti bronchogennímu karcinomu se syndromem horní duté žíly.
Cl
Cl
Dusíkatý yperit
Pentacyklické a tetracyklické terpenoidy jsou součástí skupiny přírodních látek (isoprenoidů) které vykazují širokou paletou biologických aktivit (Dzubak, P.; Hajduch, M.; Vydra, D.; Hustova, A.; Kvasnica, M.; Biedermann, D.; Markova, L.; Urban, M.; Šarek, J. Nat. Prod. Rep. 23, 394, (2006)). Jedná se zejména o protinádorovou, anti-HIV, antimikrobiální, protizánětlivou, hepatoprotektivni a kardioprotektivní aktivitu. Mezi látky s vynikající in vitro cytotoxickou aktivitou patří například kyselina betulinová (Constantini P., Jacotot E., Decaudin D., Kroemer G.: J. Nat. Cancer Inst. 92, 1042, (2000); Pisha E., Chai H., Lee I., Chagwedera T. E., Famsworth N. R., Cordell G.A., Beecher C. W. W., Fong Η. H. S., Kinghorn A. D., Brown D. M., Wani M. C., Wall Μ. E., Hieken T. J., Gupta T. K. D., Pezzuto
J. M.: Nat, Med. /, 1046 (1995)) Protinádorová aktivita některých semisyntetických triterpenoidů je již známa (např. Hajduch M.; Šarek J.: W00190136; Hajduch M.; Šarek J.: W00190046; Hajduch M.; Šarek J.: W00190096; Konopleva M.; Andreef M.; Sporn M.: W02002047611). Dokument Jaggi M. et al.: WO 01/18029 popisuje deriváty betulinové kyseliny mající antiangiogenní aktivitu. Dokument Leunis J.-C.; Couche E.: WO 2007/101873 ukazuje polyethylenglykolacetoxylované cholesterylové a karboxymethylové deriváty lupenoátu pro použiti k léčbě rakoviny, zejména chronické lymfoidní leukémie. Dokument Šarek J.; Hajduch M.; Svoboda M.:WO 2008/037226 popisuje inkluzni komplexy derivátů triterpenoidů s cyklodextriny se zvýšenou rozpustností ve vodě a tedy biodostupností, nezmiňuje však žádné jejich použití.
Kyselina betulinová
Kvartérní amoniové solí triterpenoidů byly zkoumány od poloviny minulého století. V roce 1957 připravili egyptští autoři cholinové estery ursolové a oleanotové kyseliny (Hammouda, Y.; Pourrat, H, Proceedings of the Pharmaceutical Society of Egypt, 39, 69, (1957)). V roce 2003 byly zveřejněny antibakteriální, antifungální a surfaktantní vlastnosti triterpenoidních kvartémích ammoniových solí (Krasutsky P. A.; Avilov D. V.: W02003062260).
Vzhledem k velkému spektru existujících nádorových onemocnění a ne vždy uspokojivým výsledkům léčby dosud známými léčivy je třeba vyhledávat další látky s protinádorovou účinností. V rámci překládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že substituce terpenoidních derivátů dusíkatými substituenty systematicky zvyšuje jejich protinádorovou aktivitu.
Podstata vynálezu:
Předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I
kde:
R1 R2 R3, R4 R3 jsou nezávisle na sobě Cj až C4 alkyl, s výhodou methyl;
R6 je vybrán ze skupiny zahrnující COO(CH2)nN[(CH2)mOH]2, COO(CH2)nN®Rlb3Y a COO(CH2)nRlc®Y , kde n a m jsou nezávisle na sobě rovny 1-10 (s výhodou n = 2, m = 2) a
Y je halogenid nebo triflát;
R7 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkyl, COO(CH2)nN[(CH2)mOH]2, (CH2)nN®Rlb3
Y , (CH2)nRlc® Y , kde Y je halogenid nebo triflát an = 1-4, s výhodou je R7 methyl;
X1 je vybrán ze skupiny zahrnující CHORla, CHO(C=O)Rla;
Λ
X je vybrán ze skupiny zahrnující CH2, C=O, CHOH;
X3 a X4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující CH2 a OO;
“a” je dvojná nebo jednoduchá vazba;
pokud je „a“ dvojná vazba, Rs je CH2 nebo O; pokud je „a“ jednoduchá vazba, R8 je CH3;“b” je dvojná nebo jednoduchá vazba;
kde Rla je Cj-Cio alkyl nebo vodík, s výhodou C1-C4 alkyl nebo vodík, výhodněji methyl nebo vodík;
Rlb je C1-C10 alkyl nebo vodík, s výhodou C|-C4 alky], výhodněji methyl, ethyl;
Rlc je dusíkatý heterocyklyl, s výhodou aromatický, obsahující 4-10 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy dusíku, s výhodou je Rlc pyridin;
halogenid je vybrán ze skupiny zahrnující fluorid, chlorid, bromid a jodidf pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, určená pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu, která obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak je definován výše, přičemž když X4 je CH2 a X1 je CHOH nebo CHO(C=O)CHj, R6 není COO(CH2)2N®(CH3)3Br , COO(CH2)2N®(CH2CH3)3Br nebo COO(CH2)2NwC2H5Br ' , a farmaceuticky přijatelný nosič. Ve výhodném provedení vynálezu může být sloučenina obecného vzorce ve formě inkluzní sloučeniny s cyklodextrinem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými aditivy (podle postupu popsaného v dokumentu PCT/CZ2007/000088). Tuto formulaci je možné používat zejména ve formě roztoku založeného na vodné bázi nebo ve formě lyofílizovaného prášku.
Vhodné cesty pro aplikaci jsou orální, rektální, vazální místní (zahrnující okulámi, bukální a sublinguální), vaginální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulámí, intravitreózní, nitrožilní, intradermální, intrathekální a epidurální). Preferovaný způsob podáni závisí na stavu pacienta, léčebném režimu a místě onemocnění, kromě ostatních ohledů známých klinikovi.
Terapeutický přípravek obsahuje od 0,1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90% aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 0,1 do 20% aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou například masti, krémy, tinktury, spreje, disperze atd. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu jsou připravovány obvyklými způsoby, například mícháním, rozpouštěním, lyofilizací.
Farmaceuticky přijatelnými nosiči mohou být látky běžně používané pro tento účel, jako rozpouštědla, plniva, pufry, stabilizátory, masťové základy, tuhé nosiče, jako jsou cukry, škroby, křemičitany, biopolymery a další.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit tak, že se reaguje látka obecného vzorce 1, kde R6 je COO(CH2)nY a ostatní skupiny mají významy uvedené výše, s terciárním aminem N[(CH2)mOH]3, NRlb3 nebo Rlc, kde m, Rlb a Rk mají významy uvedené výše, za vzniku látky obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.
NMR spektra byla měřena na přístroji Varian ,JN1! YZM7E4-400 (*H při 399,95 MHz, ’ ’C při 100,58 MHz) v roztoku v CD3OD. Chemické posuny l3C NMR spekter byly referencovány vůči ó(CDCb)=77,00 ppm.
Průběh reakcí a čistota vzorků byla sledována pomocí TLC na fóliích Kieselgel 60 Τ254 (Měrek). Detekce TLC fólií byla prováděna nejprve UV zářením (model UVS-54; 254 nm) a poté postřikem 10 % kyselinou sírovou a zahřátím na 110-200 °C.
Průběh reakcí a čistota vzorků byla sledována pomocí TLC na fóliích Kieselgel 60 F254 (Měrek). Detekce TLC fólií byla prováděna nejprve UV zářením (model UVS-54; 254 nm) a poté postřikem 10 % kyselinou sírovou a zahřátím na 110-200 °C.
Příklad 1
Příprava bromethylesteru kyseliny dihydrobetulinové 5:
Do roztoku dihydrobetulinové kyseliny (3,2 g, 6,15 mmol) ve směsi N,N‘-dimethylformamidu (20 ml) a acetonitrilu (3 ml) byl suspendován uhličitan draselný (0,8 g). přidán 1.2dibromethan (2,2 ml, 18,0 mmol) a reakční směs byla míchána pří laboratorní teplotě po dobu jednoho týdne. Světlý roztok obsahující suspenzi byl poté nalit do vody (400 ml), třikrát extrahován chloroformem a spojené organické podíly byly odpařeny. Získaný žlutý odparek byl separován kolonovou chromatografií v toluenu. Bylo získáno 1,15 g (33%) bromethylesteru 5. I3C NMR δ (ppm) =38,70, 27,36, 78,99, 38,84, 55,28, 18,27, 34,36, 40,72, 50,28, 37,13, 20,89, 26,91, 38,16, 42,53, 31,93, 29,18, 57,10, 48,86, 44,16, 29,71, 22,75, 37,33,27,97,16,08,16,01,15,37,14,61,175,94,14,66, 22,98, 63,25, 29,65.
* · ' ! » » » 4 · « I » « ‘’ « · ♦ 4 411 f · » » i í » * * > i ♦» «11 > ·< *
Příklad 2
Příprava kvartémí soli 1:
K roztoku bromethylesteru 5 (305 mg, 0,51 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán triethylamin (1 ml, 12,66 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na °C po dobu 120 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 159 mg (90 %) bílých krystalů látky 1 o teplotě tání 253 °C. 13C NMR δ (ppm) = 7,9, 15,0, 15,0, 16,1, 16,7, 19,4, 22,1, 23,4, 23,6, 28,0, 28,2, 28,6, 30,9, 31,0, 32,7,
« » l I · · I II « ' Λ «ti
I i « r f
Příklad 3
Příprava kvartérní soli 2:
K roztoku bromethylesteru 5 (203 mg, 0,36 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán trimethylamin (0,5 ml, 5,7 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 156 mg (69 %) bílých krystalů látky 2 o teplotě tání 265 °C. 13C NMR δ (ppm) = 15,0,15,0,16,2,16,7,19,4,22,2,23,4,23,6,28,0,28,2,28,6,30,9,31,0,32,8,35,6,
Příklad 4
Příprava terciárního aminu 3:
K roztoku bromethylesteru 5 (258 mg, 0,43 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán triethanolamin (1 ml, 7,5 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 240 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 128 mg (40 %) bílých krystalů látky 3 o teplotě tání 187 °C. I3C NMR
61,5,78,9,176,3.
* ·
Příklad 5
Příprava kvartérní soli 4:
K roztoku bromethylesteru 5 (277 mg, 0,45 mmol) v N,N‘-dimethyiformamidu (5 mL) byl přidán pyridin (1 ml, 9,9 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 96 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 240 mg (81 %) bílých krystalů látky 4 o teplotě tání 273 °C. 13C NMR δ (ppm) = 15,0,
39,3, 39,9,40,0, 41,8,43,5,45,4, 51,5, 56,7, 58,3, 61,5, 63,5, 79,5,129,6,146,5,147,7,176,4.
Příklad 6
Příprava bromethylesteru kyseliny betulinové 10:
Do roztoku betulinové kyseliny (1,37 g, 3,0 mmol) ve směsi N,N‘-dimethylformamidu (10 ml) a acetonitrilu (1 ml) byl suspendován uhličitan draselný (0,4 g), přidán dibromethan (0,55 ml, 4,5 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu jednoho týdne.
* «< I * ·I v » t «4 » 1 I 4 *· » * i I *ti « i I 1 * ·» ·
Světlý roztok obsahující suspenzi byl poté nalit do vody (200 ml), třikrát extrahován chloroformem a spojené organické podíly byly odpařeny. Získaný žlutý odparek byl separován kolonovou chromatografií v toluenu. Bylo získáno 480 mg (28 %) bromethylesteru 10. 13C NMR δ (ppm) = 14,70, 15,34, 15,99, 16,12, 18,27, 19,36, 20,87, 25,51, 27,39, 27,97, 29,15, 29,66, 30,57, 32,04, 34,29, 36,98, 37,17, 38,32, 38,71, 38,84, 40,72, 42,39, 46,94, 49,40, 50,53,55,33,56,67,63,32,78,97,109,67,150,44,175,72.
Příklad 7
Příprava kvartémí soli 6:
K roztoku bromethylesteru 10 (9,7 g, 16,11 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (50 mL) byl přidán triethylamin (15 ml, 108,4 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 55 °C po dobu 144 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 10,7 g (99 %) bílých krystalů látky 6 o teplotě tání 255 °C. t3C NMR δ (ppm) = 15,1, 16,1, 16,7, 16,8, 19,4, 19,5, 22,0, 26,7, 28,0, 28,6, 30,9, 31,4, 32,8, 35,5, 37,5, 38,3,39,5,39,9, 40,0, 41,9, 43,5, 50,7, 51,9,54,7, 56,1, 56,8, 57,8, 58,0, 79,5, 110,5, 151,5,
176,4.
t ♦ «I * <4 44»
I 4 141 * f fi ta a»» · « « a< i
Příklad 8
Příprava kvartérní soli 7:
K roztoku bromethylesteru 10 (200 mg, 0,33 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán trimethylamin (0,5 ml, 5,7 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 163 mg (79 %) bílých krystalů látky 7 o teplotě tání 279 °C. I3C NMR δ (ppm) = 15,1,16,1,16,6,16,7,19,3, 19,5,21,9,26,6,27,9,28,6, 30,8, 31,3, 32,7, 35,4, 37,5,
Příklad 9
Příprava terciárního aminu 8:
K. roztoku bromethylesteru 10 (291 mg, 0,45 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán triethanolamin (1 ml, 7,5 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na . * · »· f , 5 } 4' * > ·1 Í i i i «» i 114 t °C po dobu 240 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 134 mg (39 %) bílých krystalů látky 8 o teplotě tání 146 °C. 13C NMR δ (ppm) = 15,2,16,1,16,7,16,7,19,3,19,6,21,9,26,6,27,8,28,6, 30,7,31,5,33,0,35,4,37,8,
78,7, 79,0, 79,4, 79,5,110,3,151,5,177,4.
Příklad 10
Příprava kvartémí soli 9:
K roztoku bromethylesteru 10 (285 mg, 0,47 mmol) v N.NMimethylformamidu (5 mL) byl přidán triethylamin (1 ml, 12,66 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 120 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 257 mg (94 %) bílých krystalů látky 9 o teplotě tání 262 °C. 13C NMR 5(ppm)= 15,0, 16,1, 16,7,16,7,19,4,19,4, 21,9,26,6,28,0, 28,6, 30,8,31,4, 32,7, 35,5,37,5,
147,7,151,4,176,3.
>1'1 * · I »i » t > ll|» «I < * · · * I 1 1 i t í i i l í, , I i I I i < II.1
Přikladli
Příprava bromethylesteru oxokyseliny 15:
Do roztoku 3p-acetoxy-21-oxolup-19-en’28-ové kyseliny (5 g, 9,76 mmol) ve směsi N,N‘dimethylformamidu (50 ml) a acetonitrilu (5 ml) byl suspendován uhličitan draselný (2 g), přidán dibromethan (2,5 ml, 35,92 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu jednoho týdne. Světlý roztok obsahující suspenzi byl poté nalit do vody (500 ml), třikrát extrahován chloroformem a spojené organické podíly byly odpařeny. Získaný žlutý odparek byl separován kolonovou chromatografií v toluenu. Bylo získáno 3,48 g (58%) bromethylesteru 15. BC NMR δ (ppm) = 15,9, 16,5, 16,7, 16,8, 18,1, 19,9, 20,2, 21,2, 21,3,
55,4,64,3, 80,7,145,9,171,0,171,4,174,0,207,0.
Příklad 12
Příprava kvartérní soli 11:
K roztoku bromethylesteru 15 (285 mg, 0,46 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán triethylamin (1 ml, 12,66 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 55 °C po dobu 144 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 68 mg (21 %) bílých krystalů látky 11 o teplotě tání 196 °C. 13C NMR δ (ppm) = 7,9, 15,0, 15,0, 16,1, 16,7,19,4, 22,1, 23,4, 23,6, 28,0, 28,2, 28,6, 30,9, 31,0, 32,7,
176,5.
Příklad 13
Příprava kvartérní soli 12:
K roztoku bromethylesteru 15 (191 mg, 0,31 mmol) v N,N‘-dimethylformamÍdu (5 mL) byl přidán trimethylamin (0,5 ml, 5,7 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 182 mg (87 %) bílých krystalů látky 12 o teplotě tání 232 °C. 13C NMR 8 (ppm) = 16,5, 17.0, 17,4, 17.4, 19.2, 20.3, 20,7, 21.1, 22,4, 24.6, 26.4, 28.4, 28.9, 30.1,
34.4, 36.0, 38.3, 38.9, 39.7, 42.6, 46.6, 46.9, 52,3, 54.3, 54.5, 56.7, 59.8, 82.3, 147.2, 172.8, 173.6,174.3,209.3.
* i • t 4 fi * «I *'11
I IT
Příklad 14
Příprava terciárního aminu 13:
K roztoku bromethylesteru 15 (250 mg, 0,40 mmol) vN,N‘-dimethyíformamidu (5 mL) byl přidán triethanolamin (1 ml, 7,5 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 240 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 125 mg (40 %) bílých krystalů látky 13 o teplotě tání 173 °C. 13C NMR δ (ppm) = 16,5,17,0,17,3,17,4,19,2,20,3,20,6,21,1,22,4,24,6,26,4,28,4,28,8,30,2,34,5,
146,8,172,8,174,4,175,5,209,7.
til
Příklad 15
Příprava kvartémí soli 14:
K roztoku bromethylesteru 15 (308 mg, 0,50 mmol) v N,N‘-dimethylformamidu (5 mL) byl přidán pyridin (1 ml, 9,9 mmol) a roztok byl v uzavřené skleněné nádobě zahříván na 60 °C po dobu 120 hodin. Po ochlazení byl roztok přefiltrován, filtrát byl promyt vodou a vysušen. Bylo získáno 280 mg (80 %) bílých krystalů látky 14 o teplotě tání 249 °C. 13C NMR δ (ppm) =
Příklad 16
Protinádorová účinnost in vitro
K hodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii K562 (lidská myeloidní leukémie), CEM (T-lymfoblastická leukémie) a linie A549 (lidský adenokarcinom plic).
Cytotoxická aktivita byla testována následujícím způsobem: Testovaná sloučenina byla v šesti různých zředěních (250 - 10 pmol/l) přidána ke tkáňové kultuře buněk v jamkách kultivačního panelu. Konečná koncentrace buněk byla 50000 buněk/ml. Každá koncentrace sloučeniny byla testována v dubletu. Inkubace buněčné suspenze v prostředí s analyzovanou sloučeninou trvala 72 h při 37 °C, v 5% atmosféře CO2 a 100% vlhkosti. Poté byl do každé jamky panelu přidán MTT, tedy 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazolium bromid, a inkubace
I > I - · * * 1 .
i » II ι · -i * pokračovala další 4 h. Inkubace byla ukončena přidáním 10% dodekansulfonátu sodného a procento přežívajících buněk bylo stanoveno spektrofotometricky pří 540 nm. Z křivek dávkové závislosti je vypočítána koncentrace usmrcující 50 % nádorových buněk - IC50. Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (Noskova, V.; Dzubak, P.; Kuzmina, G.; Ludkova, A.; Stehlík, D.; Trojanec, R.; Janostakova, A.; Kořínkova, G.; Míhal, V.; Hajduch, M., Neoplasma, 49, 418, (2002)., Šarek, J.; Klinot, J.; Dzubak, P.; Klinotova, E.; Noskova, V.; Křeček, V.; Kořínkova, G.; Thomson, J. O.; Janostakova, A.; Wang, S.; Parsons, S.; Fischer, P. M.; Zhelev, N. Z.; Hajduch, M., Joumal of Medicinal Chemistry, 46, 5402, (2003).
Výsledky testování jsou shrnuty v Tabulce I. Testované látky vykazovaly obecně dobrou cytotoxicitu na širokém spektru nádorových linií různého histogenetického původu.
Tabulka 1
| IC.5 [μπιοΐ/lj | ||||||||||||
| č. sl. | R'-R3 | R* | a | X’ | 3 | CEM | A549 | MCF-7 | ||||
| 1 | CHj | COO(CH2)2N*(CH2CHj)j Br' | CHj | ednoduchá | CHOH | CH2 | ch2 | ch2 | ednoduchá | 3 | 9 | 30 |
| 2 | ch3 | COO(CH2)2N4(CHj)j Bf | CHj | ednoduchá | CHOH | CHj | ch2 | CHj | ednoduchá | 13 | 22 | 16 |
| 3 | CHi | COO(CH2)2N(CH2CH2OH)2 | CHj | ednoduchá | CHOH | ch2 | ch2 | ch2 | .ednoduchá | 7 | 6 | 35 |
| 4 | CHj | COO(CH2j2N'C5H5 Br' | CHj | ednoduchá | CHOH | CHj | ch2 | CHj | ednoduchá | 9 | 17 | 12 |
| 5 | CHj | COO(CH2)2Br | CHj | ednoduchá | CHOH | CHj | CHj | ch2 | ednoduchá | 226 | 189 | 250 |
| 6 | CHj | COO(CH2)jN‘(CH2CHj)j Br’ | CHj | dvojná, R’ eCH2 | CHOH | CHj | CHj | CHj | ednoduchá | 7 | 8 | |
| 7 | CH3 | ČOO(CH2)2N‘(CH3)j Br' | CHj | dvojná, Re je CHj | CHOH | CHj | CHj | CHj | ednoduchá | 12 | 19 | 19 |
| 8 | CHj | COO(CH2)2N(CH2CH2OH)2 | CHj | dvojná, R’jeCH2 | CHOH | ch2 | ch2 | ch2 | jednoduchá | 11 | 39 | 54 |
| 9 | CHj | COO(CH2)2N*C5Hs Bf | CHj | dvojná, R* je CHj | CHOH | CHj | ch2 | CHj | ednoduchá | 9 | 12 | 12 |
| 10 | CHj | COO(CH2)2Br | CHj | dvojná, R’jeCH2 | CHOH | ch2 | ch2 | CHj | ednoduchá | 64 | 89 | 112 |
| 11 | CHj | COO(CHz)2N\CH2CHj)j Br’ | CHj | ednoduchá | CHOCOCHj | CHj | co | ch2 | dvojná | 14 | d | 32 |
| 12 | CHj | COO(CH2)2N*(CHj)3 Bf | CHj | ednoduchá | CHOCOCHj | ch2 | co | CHj | dvojná | 12 | 26 | 18 |
| 13 | CHj | COO(CH2)2N(CH2CH2OH)2 | CHj | ednoduchá | CHOCOCHj | ch2 | CO | ch2 | dvojná | 22 | 17 | 18 |
| 14 | CHj | COO(CH2)XC,Hs Bf | CHj | ednoduchá | CHOCOCHj | CHj | CO | CHj | dvojná | 19 | 18 | 16 |
| 15 | CHj | COO(CH2)2Br | CHj | ednoduchá | CHOCOCHj | ch2 | CO | CHj | dvojná | 192 | 198 | 155 |
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučenin obecného vzorce I kde:R1 R2 R3 R4 Rs jsou nezávisle na sobě C| až C4 alkyl;R6 je vybrán ze skupiny zahrnující COO(CH2)nN[(CH2)mOH]2, COO(CH2)nN®Rlb3Y a C00(CH2)nRlc®Y , kde n a m jsou nezávisle na sobě rovny 1-10 a Y je halogenid nebo triflát;R7 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci až C4 alkyl, C00(CH2)nN[(CH2)m0H]2, (CH2)nN*Rlb3 Y ,(CH2)nRlc®Y ,kde Y je halogenid nebo triflát an= 1-4;X1 je vybrán ze skupiny zahrnující CHORla, CH0(C=0)Rla;X2 je vybrán ze skupiny zahrnující CH2, C=O, CHOH;X3 a X4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující CH2 a C=O;'la” je dvojná nebo jednoduchá vazba;η ϋ pokud je „a“ dvojná vazba, R je CH2 nebo O; pokud je „a“ jednoduchá vazba, R je CH3;“b” je dvojná nebo jednoduchá vazba;kde R1,1 je C1-C10 alkyl nebo vodík, s výhodou C1-C4 alkyl nebo vodík;Rlb C1-C10 alkyl nebo vodík, s výhodou CrC4 alkyl;Rlc je dusíkatý heterocyklyl, s výhodou aromatický, obsahující 4 - 10 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy dusíku;halogenid je vybrán ze skupiny zahrnující fluorid, chlorid, bromid a jodid; 1 · pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocněni a karcinomy plic a prsu.
- 2. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2 R3 R4 R5 a R7 znamenají methyl, Rla je methyl nebo vodík, Rlb je methyl nebo ethyl, Ric je pyridin.
- 3. Farmaceutická kompozice určená pro léčení nádorových onemocnění, zejména pro léčení nemoci vybrané ze skupiny zahrnující leukemická onemocnění a karcinomy plic a prsu, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, přičemž když X4 je CH2 a X1 je CHOH nebo CH0(O0)CH3, R6 není COO(CH2)2N®(CH3)3Br' , COO(CH2)2N®(CH2CH3)3Br nebo COO(CH2)2N®C2H5Br , a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve formě inkluzní sloučeniny s cyklodextrinem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080528A CZ301158B6 (cs) | 2008-09-01 | 2008-09-01 | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080528A CZ301158B6 (cs) | 2008-09-01 | 2008-09-01 | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008528A3 true CZ2008528A3 (cs) | 2009-11-18 |
| CZ301158B6 CZ301158B6 (cs) | 2009-11-18 |
Family
ID=41297126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080528A CZ301158B6 (cs) | 2008-09-01 | 2008-09-01 | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ301158B6 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307165B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-02-14 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované heterocyklické triterpeny lupanového typu a jejich využití |
| CZ307229B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-04-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití |
| CZ307227B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-04-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-3 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924558A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-02-13 | 贵州大学 | 桦木酸酯类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN112592293B (zh) * | 2020-12-16 | 2023-06-16 | 云南大学 | 四环三萜类衍生物的合成及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124362A (en) * | 1998-07-17 | 2000-09-26 | The Procter & Gamble Company | Method for regulating hair growth |
| JP2003508543A (ja) * | 1999-09-09 | 2003-03-04 | ダブール リサーチ ファンデーション | 抗脈管形成活性を有する新規なベツリン酸誘導体、該誘導体を調整する方法、および腫瘍に関連する脈管形成を処置するためのそれらの使用 |
| GB2362648A (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-28 | Univerzita Palackeho V Olomouc | Triterpenoid derivatives |
| GB0604535D0 (en) * | 2006-03-07 | 2006-04-12 | Sndv Sprl | Betulonic acid derivatives |
| CZ300722B6 (cs) * | 2006-09-27 | 2009-07-22 | Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující |
-
2008
- 2008-09-01 CZ CZ20080528A patent/CZ301158B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307165B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-02-14 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované heterocyklické triterpeny lupanového typu a jejich využití |
| CZ307229B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-04-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití |
| CZ307227B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-04-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-3 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ301158B6 (cs) | 2009-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL89503A (en) | Taxol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation thereof | |
| CN102532235B (zh) | 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 | |
| SK15012000A3 (sk) | Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje, a jej použitie | |
| CN103570792B (zh) | 蟾毒灵衍生物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| BRPI0714553A2 (pt) | compostos derivados de camptotecina, processo para a preparaÇço dos mesmos, composiÇço farmacÊutica, bem como o uso dos referidos compostos | |
| AU2013284487A1 (en) | Compounds and therapeutic uses thereof | |
| CZ2008528A3 (cs) | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující | |
| JP2009522239A (ja) | トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに腫瘍および寄生生物性疾患の治療のためのそれらの適用 | |
| EP4114468A1 (en) | Glucose triptolide conjugates and uses thereof | |
| CN101012227A (zh) | 具有抗肿瘤作用的13－正－辛基小檗碱新衍生物 | |
| EP2349283B1 (en) | Triperpenoid 2-deoxy glycosides and use thereof as medicaments | |
| US7732493B2 (en) | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 | |
| US4069322A (en) | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids | |
| KR101208956B1 (ko) | 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| CN114478561B (zh) | 一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途 | |
| PT2044080T (pt) | Derivados da camptotecina com atividade antitumoral | |
| ES2312965T3 (es) | Sulfamatos de d-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-2-sustituidos con efectos antitumoral. | |
| JP6099052B2 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| EP4534542A1 (en) | Thiosugar based isothiocyanates and uses thereof | |
| JP6708670B2 (ja) | ステロイド系ラクタムおよびビス（２−クロロエチル）アミノフェノキシプロパン酸誘導体のエステル | |
| EP4474386A1 (en) | Anthracyclines | |
| US10507212B2 (en) | Method for use of homopiperazinium compounds in the treatment of cancer | |
| CN113150033A (zh) | 青蒿素钌金属配合物及其制备方法和医药用途 | |
| JP2024503572A (ja) | 癌の治療に使用するための５α－ヒドロキシ－６β－［２－（１ｈ－イミダゾール－４－イル）エチルアミノ］－コレスタン－３β－オールのプロドラッグおよびそれを含む医薬組成物 | |
| WO2024089683A1 (en) | Anticancer drug conjugates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200901 |