CZ300722B6 - Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující - Google Patents
Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300722B6 CZ300722B6 CZ20060606A CZ2006606A CZ300722B6 CZ 300722 B6 CZ300722 B6 CZ 300722B6 CZ 20060606 A CZ20060606 A CZ 20060606A CZ 2006606 A CZ2006606 A CZ 2006606A CZ 300722 B6 CZ300722 B6 CZ 300722B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituents
- terpenoid
- branched
- inclusion complex
- Prior art date
Links
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- -1 rhamnosyl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 8
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 9
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical class COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003029 glycosylic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 6
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADUKOIDWZQRBNQ-LYOFKBFXSA-N benzyl (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylate Chemical compound O=C([C@]12CC[C@H]([C@@H]1[C@@H]1[C@@]([C@@]3(CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC1)C)(C)CC2)C(=C)C)OCC1=CC=CC=C1 ADUKOIDWZQRBNQ-LYOFKBFXSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPQUKCWUGUDXRY-AKIKKLFKSA-N 1-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-triacetyl-6-bromo-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)C(O)[C@H]1O[C@H](Br)[C@@](O)(C(C)=O)[C@](O)(C(C)=O)[C@@]1(O)C(C)=O VPQUKCWUGUDXRY-AKIKKLFKSA-N 0.000 description 2
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEERCCUVEABBNG-UHFFFAOYSA-N Arjunglucoside I Chemical compound CC1CCC2(CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CC(O)C(O)C(C)(CO)C5CCC34C)C2C1O)C(=O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O UEERCCUVEABBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWHJLXOOXXSARN-UHFFFAOYSA-N Sericoside Natural products CC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC23CCC(C)(C)C(O)C2C4=CCC5C6(C)CC(O)C(O)C(C)(CO)C6CCC5(C)C4(C)CC3 KWHJLXOOXXSARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMZFNIMQBCBHEX-UHFFFAOYSA-N arjunglucoside I Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(CO)C(O)C(O)CC3(C)C2CC=2)C)(C)C=2C2C(O)C(C)(C)CCC21C(=O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O CMZFNIMQBCBHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- OXWLZVSYHCZISK-BWXYOZBYSA-N ethyl (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](C(C)=C)CC[C@]3(C(=O)OCC)CC[C@]21C OXWLZVSYHCZISK-BWXYOZBYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- WKKBYJLXSKPKSC-UHFFFAOYSA-N niga-ichigoside F2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(CO)C(O)C(O)CC3(C)C2CC=2)C)(C)C=2C2C(O)(C)C(C)CCC21C(=O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WKKBYJLXSKPKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyridin-1-ium Chemical compound CC[N+]1=CC=CC=C1 OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFDKXBSQCTIKH-UHFFFAOYSA-M 1-ethylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CC=CC=C1 ABFDKXBSQCTIKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAGFHFUNLORMM-UHFFFAOYSA-N OCC(O)=O.c1cnccn1 Chemical compound OCC(O)=O.c1cnccn1 HEAGFHFUNLORMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPWGHLVUPBSLP-IJLUTSLNSA-N [(2r,3r,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- XPPMEJUNBZPYRN-UHFFFAOYSA-M butan-2-yl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCC(C)[N+](C)(C)C XPPMEJUNBZPYRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M ethyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](C)(C)C UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je popsán zpusob prípravy inkluzních komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu, pri nemž se ve vode nerozpustný pentacyklický nebo tetracyklický terpenoid mající volnou karboxylovou, hydroxylovou nebo amino funkcní skupinu derivatizuje na této funkcní skupine substituentem vybraným ze skupiny zahrnující substituenty obecného vzorce X.sup.a.n. pro navázání na hydroxyskupinu terpenoidu, kde X.sup.a.n. reprezentuje -OC-R.sup.1.n.-COOH, substituenty obecného vzorce X.sup.a.n. pro navázání na aminoskupinu terpenoidu, kde X.sup.a.n. je -OC-R.sup.1.n.-COOH, kvartérní amoniové substituenty obecného vzorce X.sup.b.n. pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu, kde X.sup.b.n. reprezentuje -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.N.sup.+.n.R.sup.2.n..sub.3.n.Y.sup.-.n., kvartérní amoniové substituenty obecného vzorce X.sup.c.n. pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu, kde X.sup.c.n. reprezentuje -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.(R.sup.3.n.).sup.+.n.Y.sup.-.n., substituenty obecného vzorce X.sup.d.n. pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu, kde X.sup.d.n. reprezentuje -R.sup.4.n.-COOH, glykosylové substituenty X.sup.e.n. pro navázání .alfa.- nebo .beta.-glykosidickou vazbou na hydroxyskupinu terpenoidu, kde X.sup.e.n. je vybrán ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, cellobiosyl, maltosyl a jejich 2-deoxyanaloga, a následne se pripravený derivát rozpustí v roztoku obsahujícím vodu a nativní nebo substituovaný .gama.-cyklodextrin za tvorby inkluzního komplexu s uvedeným cyklodextrinem, nacež se inkluzní komplex s uvedeným cyklodextrinem izoluje z vodného roztoku, s výhodou lyofilizací. Popsána je i príprava farmaceutického pros
Description
Způsob přípravy inkluzního komplexu pentacy klických a tetracy klič kých terpenoidů a farmaceutického prostředku obsahujícího tento inkluzní komplex, in kluzní komplex pentacy klického nebo tetracyklického terpenoidů a farmaceutický prostředek obsahující tento inlduzní komplex
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy rozpustných inkluzních komplexů pentacyklických a tetraio cyklických terpenoidů, které jsou samy o sobě ve vodě nerozpustné, způsobu přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzního komplexu pentacy klického nebo tetracyklického terpenoidů a farmaceutického prostředku obsahujícího tento inkluzní komplex.
Dosavadní stav techniky
Pentacyklické a tetracyklické terpenoidy představují skupinu přírodních látek - isoprenoidů s širokou paletou biologických aktivit (Dzubak, P.; Hajduch, M.; Vydra, D.; Hustova. A.; Kvasni20 ca, M.; Biedermann, D.; Markova, L.; Urban, M,; Šarek, J. Nat Prod. Rep. 2006, 23, 394-411), díky kterým se stávají středem zájmu farmaceutického průmyslu. Avšak ani modifikované ani sem Í syn tetické deriváty těchto přírodních látek většinou nemají optimální farmako logické vlastnosti. Mezi jejich nevýhody patří zejména nízká rozpustnost v médiích založených na vodné bázi a dále nevýhodné farmakokinetické ukazatele, jako např. nízká biologická dostupnost, krátký poločas vylučování a nedostatečná stabilita, které jsou naprosto nevhodné pro provádění in vivo testů na zvířatech, jakož i následné využití pro léčbu pacientů.
Pentacyklické a tetracy klické terpenoidy jsou jako slouěeniny s lipofilním rigidním skeletem, tvořeným 25 až 30 atomy uhlíku, ve vodě téměř nerozpustné, a to i když nesou polární funkční skupiny jako -OH, -COOH, =0, -NH2 a další. Pro rozpouštění pro farmaceutické účely není možné využít rozpouštědel běžně používaných v chemické praxi, jako je chloroform, aceton, ethylacetát apod., z důvodu jejich inkompatibility s živými organismy. Z literatury je však známo, že pentacyklické triterpenoidní kyseliny vytvářejí v přítomnosti alkalických uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu s cyklodextriny inkluzní sloučeniny, které jsou za přídavku vhodných aditiv rozpustné v médiích založených na vodné bázi (WO 92/09553). Je popsáno, že nejlepší rozpustnosti triterpenoidních kyselin lze dosáhnout použitím vyšších cyklodextrinů, jmenovitě β a γ, a jako aditiv je využíváno nižších alkoholů (methanol) nebo glykolů (propylenglykol, butandiol) (Uekama K., Hírayama F., Irie T.: Chem. Rev. 1998, 98, 2045-2076, Hedges A. R.: Chem. Rev. 1998, 98, 2035-2044). V používaných vehikulech dosahují triterpenoidní kyseliny rozpust40 nosti mezi 10 až 50 mg/ml (WO 92/09553). Inkluzní sloučeniny lze izolovat z jejich roztoků pomocí lyofilizace jako pevné látky ve formě prášků. Avšak takto lze rozpustit v médiích založených na vodné bázi pouze nativní triterpenoidní karboxylové kyseliny s volnou karboxylovou funkcí, nikoli jejich funkční deriváty nebo takové terpenoidy, které karboxylovou funkci nemají. Navíc ve farmaceutické praxi se často biologicky aktivní volné triterpenoidní kyseliny, které mají řadu nevýhodných farmako logických vlastností, např. obtížnou purifíkovatelnost a nestabilitu, převádějí na deriváty, které přinášejí často pomalejší metabolizací (zvýšení poločasu rozpadu), zvýšení stability nebo působí jako prodrug. Jedním typem takových derivátů jsou různé biologicky štčpitelné estery, jako např. morfolinoethylestery, acetoxymethytestery, heptylestery a další (Gewehr M„ Kunz H.: Synthesis 1997, 1499; Urban M., Šarek J., Tislerova I,, Dzubak P., Haj50 duch M.: Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5527). WO 03/026606 popisuje kosmetickou formulaci, obsahující sericosid nebo směsi terpenoidů rostlinného původu obsahující sericosid a cyklodextrin. US 6 403 816 popisuje formulaci některých derivátů betulinové kyseliny s β-cyklodextriny s příměsí methanolu, kde dochází až za sonifikace k tvorbě čirého roztoku.
Deriváty karboxylových kyselin jsou však obecně ještě méně kompatibilní s vodnými vehikuly než jsou volné kyseliny. Pro využití derivátů karboxylových kyselin ve farmaceutické praxi je tedy nezbytné nalézt formulaci, která umožní jejich použití s vehikuly na vodné bázi.
Z výše uvedených důvodů je zřejmé, že pro další vývoj je nutné připravit takové deriváty nerozpustných biologicky aktivních pentacyklíckých a tetracyklických terpenoidů, které jsou rozpustné v médiích založených na vodné bázi, jsou biodostupné (nejlépe orálně dostupné), mají vhodný poločas vylučování a jsou stabilní neboli mají optimální farmakokinetícké parametry.
io Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy inkluzních komplexů biologicky aktivních pentacyklických a tetracyklických terpenoidů, jehož podstata spočívá v tom, že se ve vodě nerozpustný terpenoid mající volnou karboxylovou, hydroxylovou nebo amino funkční skupinu derivatizuje na této funkční skupině substituentem vybraným ze skupiny zahrnující
a) substituenty obecného vzorce X\ kde Xa reprezentuje -OC RJ-COOH, kde R1 je lineární či větvený C[ až C8 alkylen, lineární či větvený C| až C8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na hydroxy20 skupinu terpenoidů:
zbytek / derivatizace zbytek / terpenoidů «t * terpenoidů ;
/ OH Z OXa
b) substituenty obecného vzorce Xa, kde Xa je -OC-R'-COOH, kde R1 je lineární či větvený
C) ažCg alkylen, lineární či větvený C| ažC8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na aminoskupinu terpenoidů:
zbytek / derivatizace zbytek / terpenoidů £ terpenoidů
Z NH2 Z NHXa
c) kvartémí amoniové substituenty obecného vzorce Xb, kde Xb reprezentuje -(CHjjnbfRSYX kde n je 2-8, R je lineární nebo větvený C[ až C8 alkyl, případně substituovaný -OH, -NH? nebo halogenem, a Y“ je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidů:
zbytek terpenoidů derivatizace zbytek terpenoidů
CO2H .
CO2Xb
d) kvartémí amoniové substituenty obecného vzorce Xc, kde Xc reprezentuje -(CH?)n(R3)+Y, kde n je 2-8, (R'V je protonovaný dusíkatý heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy N a 4 až 9 atomů C a obsahuje alespoň jeden aromatický cyklus a Y” je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidů:
zbytek terpenoidů derivatizace zbytek * terpenoidů
CO2H ,
CO2XC
e) substituenty obecného vzorce Xd, kde Xd reprezentuje -R4COOH, kde R4 je lineární či větvený Ci až C4 alkylen, lineární či větvený C| až C4 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu:
zbytek terpenoidu derivatizace r Zbytek * terpenoidu
CO2H 1 'C02Xd
f) glykosy lové substituenty Xe kde Xe je vybrán ze skupiny zahrnující glukosy I, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, cellobiosyl, maltosyl ajejich 2-deoxyanaloga, pro navázání α nebo β glykosidickou vazbou na hydroxyskupinu terpenoidu:
zbytek terpenoidu derivatizace _ zbytek * terpenoidu
OH Xoxe reakcí se sloučeninou poskytující daný substítuent a následně se připravený derivát rozpustí v 15 roztoku obsahujícím vodu a nativní nebo substituovaný γ-cyklodextrin, načež se vzniklý inkluzní komplex s nativním nebo substituovaným γ-cyklodextrinem izoluje z vodného roztoku, s výhodou lyofilizací.
Ve výhodném provedení vynálezu se jako sloučenina poskytující substituční obecného vzorce Xa 20 použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny poskytující sukcinát, ftalát nebo glutarát.
Ve výhodném provedení vynálezu se jako sloučenina poskytující substítuent obecného vzorce Xb použije sloučenina poskytující cholinový ester, kde n=2, R-CH3.
25
Ve výhodném provedení vynálezu se jako sloučenina poskytující substítuent obecného vzorce Xc použije sloučenina poskytující pyridiniovou sůl, kde n=2, (R3)+PyH+, Y”=Br“.
Ve výhodném provedení vynálezu se jako sloučenina poskytující substítuent obecného vzorce Xd so použije sloučenina poskytující glykolát, kde 4R=CH2.
Ve výhodném provedení vynálezu se jako sloučenina poskytující substítuent obecného vzorce Xe použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny poskytující glukosyl, galaktosyl, laktosyl ajejich 2-deoxy analoga.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu s nativním nebo substituovaným γcyklodextrinem, jehož podstata spočívá v tom, že se ve vodě nerozpustný pentacyklický nebo tetracyklický terpenoid mající volnou karboxylovou, hydroxylovou nebo amino funkční skupinu derivatizuje na této funkční skupině substituentem vybraným ze skupiny zahrnující
a) substituenty obecného vzorce X\ kde Xa reprezentuje -OC-Rl-COOH, kde R1 je lineární či větvený Ci ažC8 alkylen, lineární či větvený Ct ažC8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na hydroxy45 skupinu terpenoidu;
b) substituenty obecného vzorce Xa kde Xa je -OC- R' COOH, kde R1 je lineární či větvený Cj až C8 alkylen, lineární či větvený C( až Cs alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či sub-3CZ 300722 B6 stituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupínou, pro navázání na aminoskupinu terpenoidu;
c) kvartérní amoniové substituenty obecného vzorce Xb, kde Xb reprezentuje -(CH2)nN^R23Y\ ? kde n je 2-8, R lineární nebo větvený C| až C8 alkyl, případně substituovaný -OH, -NH2 nebo halogenem, a Y je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát, pro navázání na karboxy skupinu terpenoidu;
d) kvartérní amoniové substituenty obecného vzorce Xc, kde Xc reprezentuje -(CH2)„(R3)+Y , io kde n je 2-8, (R3)+ je protonovaný dusíkatý heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy N a 4 až 9 atomů C a obsahuje alespoň jeden aromatický cyklus a Y je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu;
e) substituenty obecného vzorce Xd, kde Xd reprezentuje -R4-COOH, kde R4 je lineární či větvený C] až C4 alkylen, lineární či větvený C[ až C4 alkeny len, C(> arylen nesubstiluovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupínou, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu;
f) glykosylové substituenty Xe, kde Xe je vybrán ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, cellobiosyl, maltosyl ajejich 2-deoxyanaIoga, pro navázání a- nebo β-glykosidickou vazbou na hydroxyskupinu terpenoidu;
reakcí se sloučeninou poskytující daný substituent a následně se připravený derivát rozpustí v roztoku obsahujícím vodu, nativní nebo substituovaný γ-cyklodextrin a alespoň jednu farmaceu25 ticky přijatelnou pomocnou látku.
Pomocnými látkami mohou být biokompatibilní organická rozpouštědla, např. ethanol nebo propylenglykol, a látky usnadňující tvorbu inkluzních komplexů, jako např. alkalické uhličitany nebo hydrogenuhličitany.
Předmětem vynálezu je dále inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu s lipofilním rigidním skeletem, tvořeným 25 až 30 atomy uhlíku, obsahujícího alespoň jeden z následujících substituentů:
a) -OXa, kde Xa ~OC-R'-COOH, kde R1 je lineární Či větvený C| ažC8 alkylen, lineární či větvený C| ažC« alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupínou,
b) -NHXa, kde Xa je -OC-R’-COOH, kde R1 je lineární či větvený C] ažC8 alkylen, lineární či větvený C| až C8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupínou,
c) -COOXb, kde Xb je -(CH2)nN+R23Y“, kde n je 2-8, R2 je lineární nebo větvený Ci ažC8 alkyl, případně substituovaný -OH, -NH2 nebo halogenem, a Y“ je anion vybraný ze skupi45 ny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát,
d) -COOXC, kde Xc je -(CH2)n(R3)+Y, kde n je 2-8, (R’)’ je protonovaný dusíkatý heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy N a 4 až 9 atomů C a obsahuje alespoň jeden aromatický cyklus a Y'je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát,
e) -COOXd, kde Xd reprezentuje -R4-COOH, kde R4 je lineární či větvený Ci až C4 alkylen, lineární či větvený C] až C4 alkenylen, C6 aiylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupínou,
f) -OXe, kde Xeje vázán a nebo β glykosidickou vazbou aje vybrán ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, cellobiosyl, maltosy! a jejich 2-<Ieoxyanaloga, s nativním nebo substituovaným γ-cyklodextrinem vyrobený způsobem podle vynálezu.
Ve výhodném provedení vynálezu jsou substituenty obecného vzorce Xa vybrány ze skupiny zahrnující sukcinát, ftalát nebo glutarát.
io Ve výhodném provedení jsou substituenty obecného vzorce Xb cholinové estery, kde n=2, r2=ch3.
Ve výhodném provedení jsou substituenty obecného vzorce Xc pyridiniové soli, kde n=2, (R3)+=PyH+, Y”=Br”.
Ve výhodném provedení jsou substituenty obecného vzorce Xd glykoláty, kde R4=CH2.
Ve výhodném provedení jsou substituenty obecného vzorce Xc vybrány ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, laktosyl ajejich 2-deoxyanaloga.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, obsahující rozpustnou formulaci podle předloženého vynálezu, vodu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, vyrobený způsobem podle vynálezu.
Pomocnými látkami mohou být biokompatibilní organická rozpouštědla, např. ethanol nebo propylenglykol, a látky usnadňující tvorbu inkluzních komplexů, jako např. alkalické uhličitany nebo hydrogenuhličitany.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem voda.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. I znázorňuje farmakokinetický profil hemísukcinátu 2b podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2-hydroxypropyPy-cyklodextrinem při orálním podání myším.
Obr. 2 ukazuje farmakokinetický profil aldehydu 3 podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2-hydroxypropyl-y-cyklodextrinem při orálním podání myším.
Obr. 3 ukazuje farmakokinetický profil hemísukcinátu 3b podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2-hydroxypropyl~Y-cyklodextrinem při orálním podání myším.
Obr. 4 znázorňuje farmakokinetický profil hemísukcinátu 5a podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2-hydroxypropyl-Y-cyklodextrinem při orálním podání myším.
Obr. 5 ukazuje farmakokinetický profil diketon-dihemisukcinátu 5e podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2“hydroxypropyl-y-cvklodextrinem při orálním podání myším.
Obr. 6 znázorňuje farmakokinetický profil pyrazinu 6a podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2-hydroxypropyl~7-cyklodextrinem při orálním podání myším.
Obr. 7 ukazuje farmakokinetický profil hemísukcinátu 8a podávaného ve formě vodného roztoku inkluzního komplexu s 2-hydroxypropyl-y-cyklodextrinem při orálním podání myším.
- s CZ 300722 B6
Obr. 8 ukazuje farmakokínetícké profily látek 5c, 5d, 6, 7, 8 podávané jako suspenze s karboxymethylcelulózou (CMC) orálně myším.
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy farmaceutického prostředku s obsahem pentacykl ických a tetracykl ických terpenoidů se skládá ze dvou stupňů: a) derivatizace nerozpustné výchozí látky, b) příprava vodného roztoku inkluzního komplexu derivátu s nativním nebo substituovaným γ-cyklodextrinem.
Všechny v příkladech popisované sloučeniny a jejich zjišťované vlastnosti jsou shrnuty v Tabulce 1 a znázorněné ve vzorcích 1 až 8.
Jednotlivé obecné postupy derivatizace nerozpustných pentacykl ických a tetracykl ických tri15 terpenoidů jsou označeny H-l, H-l *, H-2, H-3, H—4, K-l, K-2 a jsou zde ukázány na konkrétních příkladech. Obecné postupy přípravy inkluzního komplexu, při níž dojde k rozpuštění látky, jsou označeny A a B. a) Derivatizace nerozpustné látky
Příklad 1
Příprava betulín-dihemisukcinátu (1 a) (postup H-l)
Do roztoku betulinu (1) (500 mg; 1,13 mmol) v pyridinu (20 ml) byl přidán sukcinanhydrid (1,2 g; 12,0 mmol) a V.V-dimethylaminopyridin, dále jen DMAP (1,2 g; 10,0 mmol) a reakční směs byla refluxována za míchání 12 h. Průběh reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografíe, dále jen TLC (hexan/ethylacetát 1:1). Poté byla reakční směs ochlazena, zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl Čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu gradientovou elucí z 20% ethylacetátu v hexanu do 100% ethylacetátu. Chromatografícky jednotný dihemisukcinát la byl lyofilizován z terc.butylalkoholu. Získaný hemisukcínát la (387 mg; 67%) měl t.t. 107 ’C, (a]D = 10° (c = 0,44). |5C NMR spektrum: 14,8, 16,0, 16,1, 16,5, 18,1, 19,1, 20,8, 23,6, 25,2, 27,0, 27,9, 29,0, 29,0, 29,1, 29,3, 29,5, 29,6, 34,1, 34,4, 37,0, 37,6, 37,8, 38,4,40,9,42,7,46,4,47,7,48,8,50,3,55,4,63,2,81,5, 109,9,150,1, 171,8,172,4, 177,8, 177,8.
Příklad 2
Příprava hemisukcinátu 5a (postup H-l)
Do roztoku hydroxydiketonu 5 (500 mg; 1,0 mmol) ve směsi pyridinu (15 ml) a tetrahydrofuranu, dále jen THF (5 ml) byl přidán sukcinanhydrid (900 mg; 9,0 mmol) a DMAP (982 mg; 8,0 mmol) a reakční směs byla refluxována za míchání 12 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (hexan/ethylacetát 1:1). Poté byla reakční směs ochlazena a zpracována analogickým způsobem jako při přípravě sloučeniny la. Chromatografícky jednotný hemisukcínát 5a byl krystalizován ze směsi acetonitril/voda. Získaný hemisukcínát 5a (383 mg; 64 %) měl t.t. 154 až 157 °C, [a]D = -99° (c = 0,24). I3C NMR spektrum: 16,1, 16,5, 16,7, 16,8, 18,0, 19,7, 19,8, 21,0, 23,5,
25,9,27,4, 27,8, 27,9, 28,4, 28,9, 29,2, 34,5, 37,1, 37,8, 38,5, 41,5, 45,5, 46,1, 50,8, 50,8, 53,4, 55,4,81,2, 150,6, 168,1,171,0, 171,9,177,6, 189,2, 194,3.
Příklad 3
Příprava hemisukcinátu 8a (postup H-l)
Do roztoku aminoalkoholu 8 (500 mg; 1,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán sukcinanhydrid (900 mg; 9,0 mmol) a reakční směs byla refluxována za míchání 5 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (hexan/ethylacetát Ll). Poté byla reakční směs ochlazena a zpracována analogickým způsobem jako při přípravě sloučeniny la. Chromatograficky jednotný hemtsukcinát 8a byl krystalizován ze směsi aceton itri 1/voda. Získaný hemisukcinát 8a (406 mg; 67 %) io měl t.t. 283 až 284 °C, [a]D = +65° (c = 0,34).
Příklad 4
Příprava hemisukcinátu volné kyseliny 2e (postup H-l *)
Ke směsi kyseliny betulinové (2) (500 mg; 1,1 mmol) a uhličitanu draselného (276 mg; 2,0 mmol) v/V,/V-dimethylfonnamidu, dále jen DMF (20 ml) byl přidán benzylbromid (178 μΐ;
1,5 mmol) a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toluen/diethylether 10:1), Poté byla reakční směs zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCl, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází byl toluen. Získaný surový benzylbetulinát (517 mg; 86 %) byl použit bez čištění do dalšího kroku.
Do roztoku benzylbetulinátu (500 mg; 0,9 mmol) v pyridinu (20 ml) byl přidán sukcinanhydrid (900 mg; 9,0 mmol) a DMAP (982 mg; 8,0 mmol) a reakční směs byla refluxována za míchání 15 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (hexan/ethylacetát 1:1). Poté byla reakční směs ochlazena, zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCl, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu gradientovou elucí z 10% ethylacetátu v hexanu do 50% ethylacetátu. Chromatograficky jednotný hemisukcinát benzylbetulinátu byl použit bez čištění do dalšího kroku,
Do roztoku hemisukcinátu benzylbetulinátu (389 mg; 0,6 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (5 ml) bylo přidáno palladium na uhlí (50 mg; 10%) a 1,4-cyklohexadien (568 μΙ; 6 mmol) a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 22 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (hexan/ethylacetát 1:1). Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu a eluát odpařen na rotační vakuové odparce. Krystalizací odparku z benzenu byl získán hemisukcinát 2e (366 mg; 91 %) o t.t. 265 °C, [a]D = 15°(c = 0,37). bC NMR spektrum: 14,6, 16,2, 16,2, 16,6, 18,2, 19,3, 20,9, 23,6, 25,4, 28,0, 29,2, 29,4, 29,7, 30,5, 32,1, 34,1, 37,1, 37,1, 37,9, 38,2,
38,4, 40,7, 42,4, 46,9, 49,2, 50,2, 55,3, 56,5, 81,5, 109,7, 150,3, 171,7, 178,3, 182,7.
Příklad 5
Příprava hemiftalátu 2c (postup H-2)
Do roztoku ethylbetulínátu 2a (500 mg; 1,0 mmol) v pyridinu (20 ml) byl přidán ftalanhydrid 50 (1,48 g; 10,0 mmol) a DMAP (366 mg; 3,0 mmol) a reakční směs byla refluxována za míchání 28
h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (hexan/ethylacetát 1:1). Poté byla reakční směs ochlazena a zpracována a produkt čištěn analogickým způsobem jako při přípravě sloučeniny la.
Chromatograficky jednotný hemiftalát 2c byl lyofilizován z terc.butylalkoholu. Získaný hemiftalát 2c (335 mg; 53 %) měl t.t. 131 °C, [a]D - 26° (c = 0,45).
-7 CZ 300722 B6
Příklad 6
Příprava betulin-dihemiftalátu (lb) (postup H-2)
Do roztoku betulinu (1) (500 mg; 1,13 mmol) v pyridinu (20 ml) byl přidán ftalanhydrid (1,33 g; 9,0 mmol) a DMAP (366 mg; 3,0 mmol) a reakční směs byla refluxována za míchání 37 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (hexan/ethylacetát 1:1). Poté byla reakční směs ochlazena a zpracována a produkt čištěn analogickým způsobem jako při přípravě sloučeniny la. Chromato10 graficky jednotný dihemiftalát lb byl lyofilizován z tercbutylalkoholu. Získaný dihemiftalát lb (633 mg; 76 %) měl t.t. 178 až 180 °C, [a]D = 28° (c = 0,55).
Příklad 7
Příprava glukosidu 4i (postup H-3)
i) Do roztoku ethylesteru 4g (1,00 g; 2,07 mmol) v bezvodém acetonitrilu (25 ml) byl přidán
2,3,4,6-tetraacetyl-a-D-glukopyranosylbromid (1,7 g; 4,1 mmol) a kyanid rtuťnatý (782 mg;
3,1 mmol) a směs byla poté refluxována pod zpětným chladičem s vyloučením vzdušné vlhkosti.
Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toluen/ether 6:1). Poté byla ochlazená reakční směs probublána vlhkým sulfanem, zfiltrována na křemelině, filtrát byla zředěn desetinásobkem vody a extrahován do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čiš25 těn sloupcovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází byl toluen $ gradientem diethyletheru. Získaný acetylovaný glukosid 4h (550 mg; 33 %) o t.t. 110 °C, [a]D = -33° (c = 0,32). IR spekl· rum: 1246 (C-O); 1609 (C=C); 1697, 1754 (C=O). 'H NMR spektrum: 0,73 s, 3H; 0,87 s, 3H; 0,90 s, 3H; 0,92 s, 3H; 1,02 s, 3H; 1,20 s, 3H; 1,22 s, 3H; (7xCH3); 1,26 t, 3H (J= 7,4; -CH2CHj); 2,01 s, 3H; 2,03 s, 3H; 2,04 s, 3H; 2,09 s, 3H (4xCH3COO); 2,46 d, IH (J=l8,6; H-22b);
2,46 m, IH (Σ>12,0; Η-16β); 2,68 dd, IH (J,= 12,7, J2=3.2; Η-13β); 3,08 m, IH, (ZJ-16,4; H3a); 3,20 septet, IH (J=7,1; H-20); 3,69 m, IH (J=20,0; H-5'); 4,10-4,28 m, 4H (O-CH2, H6'a,b); 4,54 d, IH (J=8,l; H-l'): 5,01-5,09 m, 2H (H-4', H-2'); 5,18-5,24 m, IH (SJ=24; H3 ). MS ESI m/z (%): [Pro C46HM5O,3. M* 828], 829 ([M+Hf, 10); (851 ([M+Naf, 40). Elementární analýza pro C46HmOi3: vypočteno C 66,64 %, H 8,27 %; nalezeno C 61,97 %, H
8,12%.
ii) Získaný acetylovaný glukosid 4h (330 mg; 0,39 mmol) byl smíchán s bezvodým methanolem (10 ml) a do směsi byl přidán kovový sodík (5 mg). Průběh reakce byl sledován reverzní TLC (voda/THF 1:1). Reakční směs byla poté okyselena kyselinou octovou na pH 6 a odpařena na rotační vakuové odparce. K odparku byla přidána voda a vzniklá suspenze byla odsáta a promyta vodou. Sraženina byla vysušena v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získaný volný glukosid 4i (180 mg; 0,28 mmol), 68 %) měl t.t. 196,0 °C, [a]D = -46° (c = 0,29). IR spektrum: 1609 (C=C); 1697, 1724 (C-O); 3411 (O-H). Ή NMR spektrum: 0,82 s, 3H; 0,89 s, 3H; 0,93 s, 3H;
l, 02 s, 3H;l,03 s,3H; 1,20 s,3H; 1,21 s,3H(7xCH3); 1,25 t, 3H (>7,2;-CHr-CH3); 2,14 d, IH (>18,5; H-22b); 2,45 d, IH (>18,8; H-22a); 2,42-2,52 m, IH (Σ>40; Η-16β); 2,68 dd, IH
0.=12,8, J2=2.6; Η^13β); 3,13-3,50 m, 6H (H-3a, H-20, H-5', H-3', H-4', H-2'); 3,75-3,87 m, 2H (H-6'a,b); 4,10-4,24 m, 2H (O-CH2); 3,79 d, IH (>7,ó; H-l'). MS ESI m/z (%): [Pro CisHóoOq, M+ 660], 683 ([M+Na]+, 60). Elementární analýza pro Ο38Η60θ9: vypočteno C 66,06 %, H 9,15 %; nalezeno C 66,39 %, H 8,98 %.
Příklad 8
Příprava bisglukosidu 7e, 7f (postup H-3)
i) Do suspenze diolu 7a (2,00 g; 3,92 mmol) v bezvodém acetonitrilu (25 ml) byl přidán
2,3,4,6-tetraacetyI-a-D-gIukopyranosylbromid (6,4 g; 15,7 mmol) a kyanid rtuťnatý (3,0 g; 11,8 mmol) a směs byla poté refluxována pod zpětným chladičem s vyloučením vzdušné vlhkosti. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toluen/ether 6:1). Poté byla ochlazená reakční směs probublána vlhkým sulfanem, zfiltrována na křemelině, filtrát byla zředěn desetinásobkem vody a extrahován do ethylaeetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silíkagelu, mobilní fází byl toluen s gradientem diethyletheru. Získaný acetylovaný bisglukosid 7d (2,50 g; 54 %) měl t.t. 102,7 °C, [a]o - +14° (c = io 0,28). IR spektrum: 1234 (C-O); 1603 (C=C); 1755 (CO). ]H NMR spektrum: 0,73 s, 3H; 0,87 s, 3H; 0,89 s, 3H; 0,90 s, 3H; 1,09 s, 3H (5xCH3); 1,99 s, 3H; 2,01 s, 3H; 2,02 s, 3H; 2,02 s, 3H; 2,03 s, 3H; 2,03 s, 3H; 2,04 s, 3H; 2,08 s, 3H (8xCH3COO); 2,38 dt, IH (3)=14,0, 32=4,9; H16a); 3,58 dd, IH (3,=11,8, J2=3,5; Η-13β); 3,07 dd, IH (J,=l 1,6, 32=4,9; H-3a); 3,51 m, IH (Σ3=16,8; H-5'); 3,67 m, IH (ZJ-17,7; H-5'); 3,99 d, IH (3=1 1,0; H-28a); 4,11 m, 2H (H15 6'a,b); 4,20 d, 1H (J= 10,7; H-28b); 4,25 m, 2H (H-6'a,b); 4,53 d, IH (J=7,9; H-l'); 4,63 d, IH (3=8,2; H-l'); 4,89 dd, IH (3,=9,5, J2=7,9; H-3'); 5,03 m, 1H (223=24,0; H-3'); 5,07-5,16 m, 3H (2x H-2'); 5,17-5,23 m, 2H (2x H^f); 5,19 bs, 2H (Bn); 7,37 m, 5H (Ph). MS ESI m/z (%): [Pro CóoH82023, M+ 1170], 1193 ([M+Na]+, 60). Elementární analýza pro C(,oH820?.3: vypočteno C 61,53 %, H 7,06 %; nalezeno C 63,86 %, H 7,52 %.
ii) Získaný acetylovaný bisglukosid 7d (2,30 g; 1,97 mmol) byl smíchán s bezvodým methanolem (250 ml) a do směsi byl přidán kovový sodík (10 mg). Průběh reakce byl sledován reverzní TLC (voda/THF 1:1). Reakční směs byla poté okyselena kyselinou octovou na pH 6 a odpařena na rotační vakuové odparce. K. odparku byla přidána voda a vzniklá suspenze byla odsáta a pro25 myta vodou. Sraženina byla vysušena v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získaný volný bisglukosid 7e (1,36 g; 54 %) měl t.t, 186 °C, [afo = +5° (c - 0,33). IR spektrum (měřeno technikou ATR): 1034, 1076 (CO); 1708, 1726 (C-O); 3403 (O-H). *H NMR spektrum: 0,84 s, 3H; 0,89 s, 3H; 0,93 s, 3H; 1,02 s, 3H; 1,12 s, 3H (5xCH3);2,39 dt, IH (3,=13,0, J2=3,7; H-16a); 2,71 d, IH (3=9,0; Η-13β); 3,17m, IH (H-3a); 3,24-3,34 m, 4H (2xH-5\ 2xH-2'); 3,36-3,48 m, 4H (H-3', H-4'); 3,68-3,80 m, 2H (H-6'a,b); 3,84 m, 2H (H-6'a,b); 3,94 d, IH (3=9,8; H-28a);
4,30 d, IH (3=10,0; H-28b); 4,33 d, IH (J=7,6; H-l'); 4,34 d, IH (3=7,6; H-l') 5,20 bs, 2H (Bn); 7,35 m, 5H (ZJ=3,2; Ph). !3C NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3. MS ESI m/z (%): [Pro C44H6óO|s, M+ 834], 858 ([M+Naf, 40). Elementární analýza pro C44H66O,5: vypočteno C 63,29 %, H 7,97 %; nalezeno C 63,44 %, H 7,52 %.
iii) Bisglukosid 7e (1,10 g; 1,32 mmol) byl rozpuštěn ve směsi THF (10 ml) a methanolu (10 ml) a benzylová skupina odchráněna v autoklávu za přítomnosti Pd/C (100 mg; 10%) pod přetlakem vodíku (0,6 MPa) za stálého míchání. Průběh reakce byl kontrolován reverzní TLC (voda/THF 1:1). Po 24 h byl autokláv otevřen a reakční směs zfiltrována přes sloupec křemeliny.
Eluát byl odpařen na rotační vakuové odparce a odparek překrystalizován z methanolu. Získaná bisglukosidická kyselina 7f (785 mg; 42 %) měla t.t. 194 °C, [a]D = +19 (c = 0,31). IR spektrum (měřeno technikou ATR): 1033, 1079 (C-O); 1693, 1707 (CO); 3386 (O-H). Ή NMR spektrum: 0,85 s, 3H; 0,93 s, 3H; 0,96 s, 3H; 1,05 s, 3H; 1,18 s, 3H (5xCH3); 2,32-2,45 m, IH (H16a); 2,87 dd, IH 0,=11,2, 32=2,8; Η-13β); 3,11-3,15 m (Σ3=17,2; H-3a); 3,15-3,22 m, 4H;
3,24-3,30 m, 4H; 3,65 d, 2H (J=4,7; 2xH-6'a); 3,68 d, 2H (3=4,9; 2xH-ó'b); 3,85 d, IH (3=12,4;
H-28a); 4,29 d, 2H (J=8,l; H-l'); 4,31 d, IH (3=13,7; H-28b); 4,32 d, IH (3=7,7; H-l'). MS ESI m/z (%): [Pro C37H60O15, M+ 734], 767 ([M+Na]+ 40). Elementární analýza pro C^H^O^: vypočteno C 59,66 % , H 8,12 %; nalezeno C 59,93 %, H 8,01 %.
Příklad 9
Příprava 2-deoxygalaktosidu 4k (postup H^l)
-9CZ 300722 B6
i) Do roztoku triterpenického hydroxyderivátu 4g (500 mg; 1,0 mmol) v suchém aeetonitrilu (30 ml) byl přidán tri-O-acetylgalaktal (1,2 mmol), molekulové síto 4A (500 mg), bromid lithný (730 mg) a vysušený katex v H' cyklu (900 mg). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 hodin. Průběh reakce byl kontrolován tenkovrstvou chromatografií s mobilní fází hexan :ethy lacetát 2:1. Reakční smés pak byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny a sloupec byl promyt ethylaeetátem. Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml), extrahována ethylaeetátem (2x 20 ml) a organická fáze odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (5 ml) a roztok byl prolit přes krátký sloupec silikagelu (eluce ethylaeetátem). Eluát byl odpařen na rotační vakuové odparce. Surový produkt byl poté separován sloupcovou chromatoio grafit na silikagelu, eluce toluenem. Produkt byl poté lyofilizován z 2-methylpropan-2-olu, byl získán bílý lyofilizát 4j (360 mg; 47 %) s teplotou tání 100,8 °C, [a]D - +38,9° (c 0,52).
i i) 2-deoxygalaktosid 4j (200 mg; 0,26 mmol) byl rozpuštěn suchém methanolu (300 ml) a do roztoku bylo přidáno katalytické množství sodíku (5 mg). Průběh reakce byl sledován tenkovrst15 vou chromatografií na reverzní fázi (mobilní fáze voda/tetrahydrofuran 1:1). Reakční směs byla zneutralizována kyselinou octovou a odpařena na rotační vakuové odparce, K odparku byla přidána voda (300 ml) a vyloučená sraženina produktu odfiltrována. Filtrační koláč byl promýván vodou. Byl získán bílý krystalický 2-deoxyglukosid 4k (161 mg; 97 %) s teplotou tání 158,0 °C a [a]D = +17,2° (c-0,51).
Příklad 10
Příprava 2-deoxygl úkos idu 4m (postup FM)
i) Do roztoku triterpenického hydroxyderivátu 4d (500 mg; 1,0 mmol) v suchém aeetonitrilu (30 ml) byl přidán tri-O-acety lgl ukal (1,2 mmol), molekulové síto 4A (500 mg), bromid lithný (730 mg) a vysušený katex v H+ cyklu (900 mg). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 hodin. Průběh reakce byl kontrolován tenkovrstvou chromatografií s mobilní fází hexan:ethylacetát 2:1. Reakční směs pak byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny a sloupec byl promyt ethylaeetátem. Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml), extrahována ethylaeetátem (2x 20 ml) a organická fáze odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (5 ml) a roztok byl prolit přes krátký sloupec silikagelu (eluce ethylaeetátem). Eluát byl odpařen na rotační vakuové odparce. Surový produkt byl poté separován sloupcovou chromato35 grafu' na silikagelu, eluce toluenem. Produkt byl poté lyofilizován z 2-methylpropan- 2-olu, byl získán bílý lyofilizát 41 (245 mg; 34 %), teplota tání 204,1 °C, [a]D = +24,2 (c - 0,43).
ii) 2-deoxyglukosid 41 (60 mg; 0,08 mmol) byl rozpuštěn suchém methanolu (100 ml) a do roztoku bylo přidáno katalytické množství sodíku (5 mg). Průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií na reverzní fázi (mobilní fáze voda:tetrahydrofuran 1:1). Reakční směs byla zneutralizována kyselinou octovou a odpařena na rotační vakuové odparce. K odparku byla přidána voda (100 ml) a vyloučená sraženina produktu odfiltrována. Filtrační koláč byl promýván vodou. Byl získán bílý krystalický 2-deoxyglukosid 4m (39 mg; 74 %) s teplotou tání 208,0 °C, [a]D = +14,0 (c = 0,40). L,C NMR spektrum: 15,7, 16,1, 16,5, 16,6, 18,0, 19,7, 19,8, 21,0, 21,6,
24,9, 27,5, 28,3, 28,9, 33,5, 34,7, 37,0, 37,6, 38,2, 38,3, 41,1, 45,1, 45,2, 47,4, 50,9, 52,4, 53,0, 55,4, 62,7,68,6,71,2, 72,1,81,4,93,1, 174,9, 145,5, 172,7,208,0.
MS m/z (%): [Pro C,7HS8O8, M+ 630], 653 ([M+Na]*, 30), 631 ([M+H]*, 30). Pro C„HS8O8 (630,9) vypočteno: C 70,44 %, H 9,27 %. Nalezeno: C 70,58 %, H 9,13 %.
Příklad 11
Příprava glykolátu 4a (postup K-l) cz. jwi/zz Bb
i) Ke směsi 21-oxokyseliny 4 (500 mg; 0,98 mmol) a uhličitanu draselného (276 mg; 2,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a acetonitrilu (5 ml) byl přidán benzylbromacetát (240 μ|;
1,5 mmol) a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toiuen/diethylether 6:1). Poté byla reakční směs zředěna desetinásobkem vody a extrahována do dichlormethanu. Spojené organické podíly byly jednou vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází byl toluen. Získaný surový benzylglykolát 21-oxokyseliny (509 mg; 79 %) byl použit do dalšího kroku.
io ii) Do roztoku benzyl-glykolátu 21-oxokyseliny (350 mg; 0,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (10 ml) bylo přidáno palladium na uhlí (75 mg; 10%) a 1,4-cyklohexadien (473 μΙ; 5 mmol) a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 20 b. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toiuen/diethylether 4:1). Poté byla reakční smčs zfiltrována přes křemelinu a eluát odpařen na rotační vakuové odparce. Krystalizaci odparku ze směsi aceton/voda byl získán glykolát 21-oxokyseliny 4a (272 mg; 90 %) o t.t. 267 až 269 °C, [ol]d - -33° (c = 0,39). ”c NMR spektrum: 15,9, 16,5, 16,6, 16,8, 18,1, 20,0, 20,1, 21,2, 21,3, 27,7, 29,0, 23,6, 25,1, 27,9,33,5,34,9,37,1,37,7,38,5,41,4,45,3,45,3,47,3,51,1,53,1,55,4,60,4,80,8, 146,0, 171,2,
171,7, 172,4, 173,7, 208,0. MS, m/z (%): [Pro Cí4HS0O7, M* 570], 570 (M+, 18), 527 (5), 510 (22), 495 (6), 467 (23), 375 (4), 359 (3), 320 (16), 307 (98), 229 (10), 203 (31), 189 (52). Pro CmHmO, (570.4) vypočteno: 71,55 % C, 8,83 % H; nalezeno: 71,52 % C, 8,85 % H.
Příklad 12
Příprava glykolátu 7d (postup K-l)
i) Ke směsi pentanorkyseliny 7 (600 mg; 1,2 mmol), uhličitanu stříbrného (440 mg;
1,6 mmol) ve směsi chloroformu (10 ml) a acetonitrilu (7 ml) byl přidán benzylbromacetát (260 μΙ; 1,6 mmol) a reakční směs byla míchána 28 h za laboratorní teploty. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toiuen/diethylether 6:1). Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu a filtrát zpracován a produkt čištěn analogickým způsobem jako při přípravě benzylglykolátu 21-oxokyseliny. Získaný surový benzylglykolát pentanorkyseliny (358 mg; 46%) o t.t. 156 až 157 °C (methanol), [a]D = +57° (c = 0,31) byl použit do dalšího kroku.
ii) Do roztoku benzylglykolátu pentanorkyseliny (300 mg; 0,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (3 ml) bylo přidáno palladium na uhlí (75 mg; 10%) a reakční směs byla hydrogenována vodíkem v autoklávu za míchání za teploty místnosti 5 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (chloroform). Poté byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu a eluát odpařen na rotační vakuové odparce. Krystalizaci odparku ze směsi aceton/voda byl získán glykolát 7d (215 mg; 83 %) o t.t. 230 až 230 °C, [a]D = 66° (c = 0,23). nC NMR spektrum: 16,0, 16,2,
16.5, 16,7, 18,1, 19,7, 20,7, 21,3, 21,8, 23,6, 26,5, 27,1, 27,9, 34,0, 37,1, 37,8, 38,5, 41,0,46,7,
50.5, 50,4, 55,4, 61,0,63,2, 80,6,170,2, 170,7, 171,0, 171,2,210,5. MS, m/z (%): [ProC.nH^O,, M+ 562], 562 (M+, 1), 516 (36), 502 (38), 487 (18), 459 (19), 415 (10), 339 (8), 313 (54), 223 (11), 204 (15), 189 (70). Pro C31H49O9 (562,3) vypočteno: 66,17 % C, 8,24 % H; nalezeno: 66,24 %C, 8,31 % H.
Příklad 13
Příprava kvartémí amoniové soli 2f (postup K-2)
i) Do suspenze kyseliny betulinové 2 (1*37 g; 3 mmol) ve směsi dichlormethanu (15 ml) a acetonitrilu (1 ml) byl přidán uhličitan draselný (0,42 g; 3 mmol) a 1,2-dibromethan (550 μΙ;
4,5 mmol) a reakční směs byla míchána za teploty místnosti. Průběh reakce byt sledován pomocí
TLC (toluen/ether 6:1). Poté co byla veškerá výchozí látka spotřebována, byla filtrací odstraněna použitá báze, směs byla zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient ethylacetátu v hexanu). Získaný 2'-bromethylbetulinát (480 mg; 28 %) měl t.t, 184 °C, [a]D = +7° (c = 0,24).
io ii) 2 '-brorncthyl betu línat (200 mg; 0,35 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml). K roztoku byl přidán trimethylamin (0,5 ml; 5,67 mmol), reakění nádoba byla uzavřena a ponechána 1 h při 60 °C. Po ochlazení byla reakční směs zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byt čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (gradient methanolu v chloroformu). Získaná kvartémí amoniová sůl 2f (163 mg; 75 %) měla t.t. 155 až 156 °C, [a]D = +22° (c = -0,40). 13C NMR spektrum:
15.1, 16,1, 16,6, 16,7, 19,3, 19,5, 21,9, 26,6, 27,9, 28,6, 30,8, 31,3, 32,7, 35,4, 37,5, 38,2, 39,3, 39,8, 39,9, 41,8, 43,4, 50,5, 51,8, 54,4, 56,6, 57,7, 58,4, 59,5, 65,9, 78,7, 79,1, 79,4, 79,5, 110,5,
128.1, 137,3, 151,2, 176,1. Elementární analýza pro C35H60BrNO3: vypočteno C 67,50 %, H 9,71 %; nalezeno C 67,46 %, H 9,68 %.
Příklad 14
Příprava kvartémí amoniové soli 2g (postup K-2)
2'-bromethylbetulinát z příkladu 12 (285 mg; 0,46 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml), k roztoku byl přidán pyridin (Iml; 9,49 mmol), reakční nádoba byla uzavřena a ponechána 4 dny při 60 °C. Po ochlazení byla reakční směs zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient methanolu v chloroformu). Získaná kvartémí amoniová sůl 2g (527 mg; 86 %) měla t.t. 186 až 187 °C, [a]D = +45° (c = 0,39). 13C NMR spektrum: 15,0, 16,1, 16,7, 16,7, 19,4, 19,4, 21,9, 26,6, 28,0, 28,6, 30,8, 31,4, 32,7, 35,5, 37,5, 38,2, 39,5, 39,9, 40,0, 41,8, 43,4, 50,6, 51,8, 56,7, 57,9, 61,5, 63,6, 79,5, 79,5, 110,5, 129,7, 146,6, 147,7,
151,4, 176,3. Elementární analýza pro C^Hs^BrNOj: vypočteno C 69,14 % , H 8,78 %; nalezeno C69,18%, H 8,76 %.
Příklad 15
Příprava kvartémí amoniové soli 4o (postup K-2)
i) Do suspenze kyseliny 4 (5,0 g; 10 mmol) ve směsi dichlormethanu (150 mí) a acetonitrilu (5 ml) byl přidán uhličitan draselný (2 g; 14,2 mmol) a 1,2-dibromethan (1,65 ml; 13,5 mmol) a reakční smčs byla míchána při teplotě místnosti. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC (toluen/ether 6:1). Poté co byla veškerá výchozí látka spotřebována, byta filtrací odstraněna použitá báze, směs byla zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient ethylacetátu v hexanu). Získaný 2'-bromethylester kyseliny 4 (2,3 mg; 37 %) měl t.t. 210 °C, [a]D = 23° (c = 0,35).
ii) Získaný 2 -bromethyl ester kyseliny 4 (285 mg; 0,46 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (0,5 ml; 3,39 mmol), reakční nádoba byla uzavřena a ponechána 4 dny při 60 °C. Po ochlazení byla reakční směs zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce. Odparek byl čišCZ 300722 B6 těn sloupcovou ehromatografíí na sílikagelu (gradient methanolu v chloroformu). Získaný kvartémí amoniový ester 4o (68 mg; 19 %) měl t.t, 183 °C, [a]D - +15° (c = 0,31). l3C NMR spektrum: 16,4, 16,8, 17,2, 17,2, 18,7, 20,1, 21,4, 218, 24,2, 257, 28,3, 29,6, 29,8, 33,9, 35,5, 37,8,
38,4, 42,0, 45,9, 51,7, 53,9, 56,1, 65,3, 78,0, 78,3, 78,6, 81,9, 146,5, 172,5, 174,6, 209,1. Elementární analýza pro C^HbéBrNOj: vypočteno C 66,65 % , H 9,23 %; nalezeno C 66,66 %, H 9,26 %.
Příklad 16 io
Příprava kvartérní amoniové soli 4p (postup K-2)
2'-bromethyiester kyseliny 4 získaný v příkladu 14 (285 mg; 0,46 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml). K roztoku byl přidán triethanolamin (500 mg; 4,7 mmol), reakční nádoba byla uzavřena a is ponechána 10 dní při 60 ŮC. Po ochlazení byla reakční směs zředěna desetinásobkem vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené organické podíly byly třikrát vytřepány s 5% HCI, třikrát vodou, vysušeny síranem horečnatým a rozpouštědla byla odpařena na rotační vakuové odparce.
Odparek byl čištěn sloupcovou ehromatografíí na sílikagelu (gradient methanolu v chloroformu). Získaný kvartérní amoniový ester 4p (134 mg; 41 %) měl t.t. 162 až 163 °C, [a]D = +28° (c 20 0,13). ftC NMR spektrum 16,5,17,0,17,3, 17,4,19,2,20,3,20,6,21,1,22,4,2,6,26,4,28,4,28,8,
3,2, 34,5, 36,0, 38,3, 38,9, 39,6, 42,6, 46,0, 46,5, 46,8, 52,3, 54,3„54,5, 56,7, 57,9, 60,8, 64,6, 79,5, 146,8, 172,8, 14,4, 15,5, 209,7. Elementární analýza pro C40H66BrNO8: vypočteno C 62,49 %, H 8,65 %; nalezeno C 62,52 %, H 8,62 %.
b) Příprava farmaceutického prostředku
Postup A: Ve směsi vody (26,0 ml), roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5,0 ml; nasycený roztok) a ethanolu (7,0 ml; 99%) se za intenzivního míchání při teplotě 50 PC rozpustí 2- hydroxypropypy-cyklodextrin (10,0 g). Do vzniklého bezbarvého, viskózního roztoku se poté přidá najednou rozpustný derivát triterpenu (1,50 g) a opět se intenzivně míchá při teplotě 50 °C. K úplnému rozpuštění je většinou potřeba 20 až 40 min. Po úplném rozpuštění triterpenoidu se vzniklý čirý roztok ochladí na laboratorní teplotu, zfíltruje filtrem pro injekční stříkačku (hydrofilní, velikost pórů 0,22 pm), aby byl sterilní a umístí do chladničky. Získaný roztok lze bez znatelného rozkladu přechovávat v mrazničce při - 20 °C až do dalšího použití.
Postup B: Ve směsi vody (14,0 ml) a propylenglykolu (6,0 ml) se za intenzivního míchání při teplotě 50 °C rozpustí 2-hydroxypropyPy-cyklodextrin (7,00 g). Do vzniklého bezbarvého, viskózního roztoku se poté přidá najednou rozpustný derivát triterpenu (1,00 g) a opět se intenzivně míchá při teplotě 50 °C. K úplnému rozpuštění je většinou potřeba 20 až 40 min. Po úplném roz40 puštění triterpenoidu se vzniklý čirý roztok ochladí na laboratorní teplotu, zfíltruje filtrem pro injekční stříkačku (hydrofilní, velikost pórů 0,22 pm), aby byt sterilní a umístí do chladničky. Získaný roztok lze bez znatelného rozkladu přechovávat v mrazničce při - 20 °C po dobu několika měsíců.
Stanovení biodostupností a farmakokinetického profilu při orálním podání sloučenin pokusným myším
Rozpustné cyklodextrinové formulace terpenoidních sloučenin, připravené podle výše uvedených postupů A nebo B, byly neředěné podány outbredním myším CD-I intragastricky (200 μΐ v jedi50 né dávce) jako vodné roztoky injekční stříkačkou s žaludeční sondou. Nerozpustné sloučeniny byly podávány taktéž intragastricky (200 μΐ v jediné dávce), ale jako vodné suspenze v 0,5 až 1% karboxymethylcelulose. V časových intervalech 2, 4, 6, 8, 12 a 24 h byla myším odebrána krev, která byla centr Ífugována a získaná plasma následně analyzována technikou HPLC-ESI MS.
-13CZ 300722 B6
Analytické stanovení koncentrace rozpuštěného triterpenoidu v aplikační formě a vzorcích plazmy
Ke stanovení koncentrace rozpuštěných triterpenoidů byla použita technika HPLC-ESI MS. 5 Vzorky byly měřeny v jedné analytické šarži s kalibračními roztoky a slepým vzorkem. Vzorek pro měření byl připraven z 50 μΐ vodného roztoku obsahujícího inkluzní sloučeninu naředěním methanolem na 10 ml. Následně se 10 μ 1 roztoku vzorku po prvním ředění dále zředí na 1 ml mobilní fází. Slepý vzorek byl získán z 50 μΙ připraveného vodného roztoku 2-hydroxypropyl~ycyklodextrinu naředěním methanolem na 10 ml. Následně se 10 μΙ roztoku slepého vzorku po io prvním ředění dále zředí na 1 ml methanolem. Zásobní roztoky standardů (koncentrace
0,2 mg/ml) byly připraveny navážením 2,00 mg analytu do 10 ml odměrné baňky a rozpuštěním v methanolu. Naředěním zásobního roztoku mobilní fází byly poté připraveny kalibrační vzorky (0,4 resp. 4 pg/ml).
ií Analýza byla prováděna na koloně ODS Hypersil 125 x 2,1 mm, 5um, SN 0745415X, Thermo
EC, předkofona ODS 4,0 x 3,0 mm, Phenomenex, mobilní fáze A - 100 mmol/L roztok mravenčanu amonného ve vodě, pH se upraví na 5 kyselinou mravenčí, B l00 mmol/L roztok mravenčanu amonného v methanolu, teplota kolony: 25 °C, lineární gradientova nebo isokratická eluce, velikost nástřiku 30 μΐ. Koncentrace byla stanovena srovnáním se standardem a přepočtena na zo původní roztok obsahující inkluzní sloučeninu.
Farmakokinetické profily vybraných derivátů při jejich orálním podání myším (látky 2b, 3, 3b,
5a, 5f, 6a, 8a byly podány jako cyklodextrinové formulace, sloučeniny 5c, 5d, 6, 7, 8 jako suspenze s karboxymethylcelulosou) jsou znázorněny na obr. 1 až 8. Výsledky prokazují orální dos25 tupnost rozpustných cyklodextrinových formulací terpenoidů, nikoliv však nerozpustných suspenzí.
t 4
CZ JW/ZZ BO
Tabulka 1: Příklady rozpustnosti biologicky aktivních triterpenů (n=koncentrace nižší než detekční limit, tzn. 1 ng/ml; měsíce znamená dva a více měsíců)
| Výchozí sloučenina Rozpustný derivát | DerivatizaČní postup | Rozpouštěcí postup | Koncetrace rozp. látky | Stabilita roztoku pfi -20 °C |
| mg/ml | dny | |||
| Betulin | - | B | n | - |
| Betulin l/betulin-dihcmisukcinát la | H-l | A | 54 | měsíce |
| Betulin 1/ betulin-dihemiftalát lb | H-2 | A | 39 | měsíce |
| Betulin 1/betulin-diglukosid lc | H-3 | B | 55 | měsíce |
| Rthyl-betulinát 2a | - | B | n | - |
| Ethy l-bctulinát 2a/ hemisukcínát 2b | H-l | A | 45 | měsíce |
| Elhyl-betulinát 2a/ hemiftalát 2c | H-2 | A | 41 | měsíce |
| Ethyl-betulinát 2a/ glukosid 2d Kyselina betulinová 2 | H-3 | B | 43 | měsíce |
| A | 38 | měsíce | ||
| kyselina betulinová 2 / hemisukcínát 2e | H-l* | A | 51 | měsíce |
| kyselina betulinová 2 / ethy Itri methy lamoium bromíd-betulinát 2f | K-2 | B | 55 | měsíce |
| kyselina betulinová 2 / ethylpyridinium bromid-betulinát 2g | K-2 | B | 31 | měsíce |
| Aldehyd 3 | - | A | 35 | měsíce |
| Ethy l-ester 3a | - | B | π | - |
| Ethyl-ester 3a 3 / hemisukcínát 3b | H-l | A | 55 | měsíce |
| Ethyl-esler 3a/ hemiftalát 3b | H-2 | A | 40 | měsíce |
| 21-oxokyselina 4 | A | 48 | měsíc | |
| 21 -oxokvselina 4 / glykolát 4a | K-l | A | 59 | měsíc |
| 21-oxokyselina 4/ethy Itri methy lamoium bromidová sůl 4b | K-2 | B | 47 | měsíce |
| 21 oxokvselina 4/ethylpyridinium bromidová sůl 4c | K-2 | B | 33 | měsíce |
| 21-oxokyselina 4/ethyltriethy lamoium bromidová sůl 4o | K-2 | B | 37 | měsíce |
| 2I-ůxokyselina 4/ethyÍtriethanolarooium bromidová sůl 4p | K-2 | B | 41 | měsíce |
| Ethyl-ester 4d | - | B | n | - |
| Ethyl-ester 4gz hemisukcínát 4e | H-l | A | 53 | měsíce |
| Ethyl-ester 4g/ hemiftalát 41' | H-2 | A | 28 | měsíce |
| ethyl-ester 4g / glukosid 4i | H-3 | B | 56 | měsíce |
| ethyl-ester 4g / 2-deoxygalaktosid 4j | H-4 | B | 60 | měsíce |
| methyl-esler 4d / 2-deoxyglukosid 41H-4 | H | 61 | měsíce | |
| Diketon 5 | B | n | - | |
| diketon 5 ί diketon-hemisukcínát 5a | H-l | A | 50 | měsíc |
| diketon 5 / glukosid 5b | H-3 | B | 51 | měsíce |
| diketon 5 / diketon-díhemisukcinát 5e | H-l | A | 69 | měsíce |
| Pyrazin 6 | - | A | 1,2 | měsíce |
| pyrazin 6 / pyrazín-glykolát 6a | K-l | A | 56 | měsíce |
| pyrazin 6 / elhy Itrimethy lethy lamoníum bromidová sůl 6b | K-2 | B | 49 | měsíce |
| Pentanorkyselina 7 | - | Λ | 68 | týden |
| pentanorkyselina 7 / dihemisukcinát 7c | H-l* | A | 73 | měsíc |
| pentanorkyselina 7/diglukosid 7f | 11-3 | A/B | 72/79 | měsíce |
| pentanorkyselina 7 / glykolát 7d | K-l | A | 75 | měsíc |
| aminoalkohol 8 / hemisukcínát 8a | H-l | A | 37 | měsíce |
-15CZ 300722 B6
ta, R = CO(CH2)2CO2H lb. R = CO(C6H4)CO2H lc. R * 1 β-D-glukosyl,
2, r’ = r2 = h
2a, R’=H, R2 = CH2CH3 2b. R1 - CO(CH2)2CO2H, R2 = CH2CH3 2c, R1 = CO(C6H4)CO2H, R2 = CH2CH3 2d, R1 = 1 β-D-glukosyl, R2 = CH2CH3 2e, R1 = CO(CH2)2CO2H. R2 = H 2f, R1 = H, R2 - (CH2)2N+(CH3)3Br2g, R1-H, R2 = (CH2)2N+C5H5Br
3, R1 = R2 = H
3a.Ri»H, R2 = CH2CH3
3b, R1 * CO(CH2)2CO2H, R2 = CH2CH3
3c, R1 = C0(CflH4)CO2H, R2 - CH2CH3
5, R'- K. R1 - COjCH,
5a, R' COfCH,),COjH. R3 - CO,CH,
Sb. ft’ 1|)-D-glufceiy1. R’ ’ CO^Hj 5c, R' - Ac, R1 - COjCHj 5«f, R' - H, RJ« CHjOH
5a, R’ * CtXCH^COiH. R’ -C^qcOJCHjJjCOiH
4. R1»Ac,Ra»H
4a, R1=AC, RZ = CH2CO2K
46, R* - AC, R2 = (CHj)jN*(CH3)3Br
4c, R1 » Ac, R2 = (CH2feN+C9H5Br
4d, R1 = H, R2 = CHj
4e, R1 = CO(CH2)2CO;H, Rz = CH2CHj
4f, R1 * CO(C6H4>CO2H, R2 = CH2CH3
4g, R* - H, R2 » CHjCHj
4h, R1 = 2.3.4r6-tetra-O-aeatyl-10-D-glukosyl, R2 « CH2CH3 4i, R’ =» 10-O-glukosyl. R2 = CH2CH3
4), R1 » 3,4,e-tri-O-acetyk2-deoxy*1a-D-galaWosyl, R2 = CH?CH3
4k, R1 2-tíeoxy-1a-D-galakto$ylr R2 = CH2CH3
4I, R1 · SA.e-tn-O-acetyhZ-deoxy-la-O-glukosyl, R2 a CK3
4m, R1 = 2-deoxy-1a-D-glukosyl, R2 CH3
4o, R’ - Ac, Rz ’ (CH2}2N*{CH2CH3)3Br
4p, R1 ~ Ac, R2 = (CH2):N*(CH2CH2OH)3Br
6, R = H
6a, R — CH2CO2H 6b, R = {CH2)2N+C5H5Br-
7, R1 = Ac, R2 = H
7a, R^H, R2*CH2C6H5
7b, R1 = CO(CH2)2CO2H, R2 = CH2CeHs
7c. R’ = CO(CHj)jCO2H, R2 = H
74, R1 = 2,3,4.e4etfa-O-acetynp-O-flluko»yl, R2 = CH2CeHs 7e, R1 = 10-0-glukosyl, R2 = CHSC6HS 7f, R1 10-D-glukoayl, R2 = H
8, r1 = R2 = h
8a, R1 = CO(CH2)2CO2H, R2 = H zr
CZ JUU/ZZ uo
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy inkluzních komplexů pentacyklických a tetracyklických terpenoidů s nativními nebo substituovanými γ-cyklodextriny, vyznačený tím, že se ve vodě nerozpustný pentacyklický nebo tetracyklický terpenoid mající volnou karboxýlovou, hydroxylovou nebo amino funkční skupinu derivatizuje na této funkční skupině substituentem vybraným ze skupiny10 zahrnujícía) substituenty obecného vzorce Xa, kde Xa reprezentuje -OC-R’-COOH, kde R1 je lineární či větvený C( až C8 alkylen, lineární či větvený C( až C8 alkeny len, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na hydroxy15 skupinu terpenoidů;b) substituenty obecného vzorce Xa, kde Xa je -OC-R^OOH, kde R1 je lineární či větvený Ci ažC8 alkylen, lireámí či větvený Ci ažC8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na aminoskupinu20 terpenoidů;c) kvartémí amoniové substituenty obecného vzorce Xb, kde Xb reprezentuje -(ChDnN+R^Y“, kde n je 2-8, R2 je lineární nebo větvený C] až C8 alkyl, případně substituovaný -OH, -NH2 nebo halogenem, a Y” je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogen25 sulfát a triflát, pro navázání na karboxy skupinu terpenoidů;d) kvartémí amoniové substituenty obecného vzorce X’, kde Xc reprezentuje -(CH2)„(R3)+Y“, kde n je 2-8, (R3)+ je protonovaný dusíkatý heterocyklus obsahující l až 2 atomy N a 4 až 9 atomů C a obsahuje alespoň jeden aromatický cyklus a Y“ je anion vybraný ze skupiny zahr30 nující halogenid, sulfát, hydrogen sulfát a triflát, pro navázání na karboxyskupínu terpenoidů;e) substituenty obecného vzorce Xd, kde Xd reprezentuje -R4^COOH, kde R4 je lineární či větvený Ct až C4 alkylen, lineární či větvený C| až C4 alkenylen, Có arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na karboxy35 skupinu terpenoidů;f) glykosylové substituenty X\ kde Xe je vybrán ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, cellobiosyl, maltosy 1 ajejich 2-deoxyanaIoga, pro navázání a- nebo β-glykosidickou vazbou na hydroxyskupinu terpenoidů;reakcí se sloučeninou poskytující daný substituent a následně se připravený derivát rozpustí v roztoku obsahujícím vodu a nativní nebo substituovaný γ-cyklodextrin, načež se vzniklý inkluzní komplex s nativním nebo substituovaným γ-cyklodextrinem izoluje z vodného roztoku, s výhodou lyofilizaci.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako sloučenina poskytující substituent obecného vzorce Xa použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny poskytující sukcinát, ftalát nebo glutarát.50
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako sloučenina poskytující substituent obecného vzorce Xb použije sloučenina poskytující cholinový ester, kde n-2, R-CH3.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako sloučenina poskytující substituent obecného vzorce Xc použije sloučenina poskytující pyridiniovou sůl, kde n=2, (R3)^-PyH+, Y55 =Br‘.-17CZ 300722 B6
- 5. Způsob podle nároku I,vyznačený tím, že se jako sloučenina poskytující substituent obecného vzorce XJ použije sloučenina poskytující glykolát, kde R4=CH2.5
- 6, Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se jako sloučenina poskytující substituent obecného vzorce XL' použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny poskytující glukosyl, galaktosyl, laktosyl ajejich 2-deoxyanaloga.
- 7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího inkluzní komplex pentacyklicio kého nebo tetracyklického terpenoidu s nativním nebo substituovaným γ-cyklodextrinem, vyznačený t í m , že se ve vodě nerozpustný pentacyklický nebo tetracyklický terpenoid mající volnou karboxylovou, hydroxylovou nebo amino funkční skupinu derivatizuje na této funkční skupině substituentem vybraným ze skupiny zahrnující15 a) substituenty obecného vzorce X\ kde Xa reprezentuje -OC-R'-COOH, kde R! je lineární či větvený Ci až C8 alkylen, lineární či větvený C| až Cg alkeny len, C6 ary len nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na hydroxyskupinu terpenoidu;20 b) substituenty obecného vzorce Xa, kde Xa je -OC-R‘-COOH, kde R1 je lineární či větvený C| až Cg alkylen, lineární či větvený C[ až Cg alkenylen, Q arylen nesubstituovaný Či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na aminoskupinu terpenoidu;25 c) kvartérní amoniové substituenty obecného vzorce Xb, kde Xh reprezentuje -(CHo^N^^Y-, kde n je 2—S, R2 je lineární nebo větvený C) až C8 alkyl, případně substituovaný -OH, -NH2 nebo halogenem, a Y je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu;30 d) kvartérní amoniové substituenty obecného vzorce Xc, kde Xc reprezentuje -(CH2)n(R3)+Y”, kde n je 2-8, (R3)+ je protonovaný dusíkatý heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy N a 4 až 9 atomů C a obsahuje alespoň jeden aromatický cyklus a Y“ je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu:35 e) substituenty obecného vzorce Xd, kde Xd reprezentuje -R-COOH, kde R4 je lineární či větvený C| až C4 alkylen, lineární či větvený C( až C4 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou, pro navázání na karboxyskupinu terpenoidu;40 f) glykosylové substituenty X\ kde Xe je vybrán ze skupiny zahrnující gl úkosy I, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, ceilobiosyl, maltosyl ajejich 2-deoxyanaloga, pro navázání a- nebo β-glykosidickou vazbou na hydroxyskupinu terpenoidu;reakcí se sloučeninou poskytující daný substituent a následně se připravený derivát rozpustí v45 roztoku obsahujícím vodu, nativní nebo substituovaný γ-cyklodextrin a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že pomocnými látkami jsou biokompatibilní organická rozpouštědla a/nebo alkalické uhličitany nebo hydrogenuhličitany.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že biokompatibilními organickými rozpouštědly jsou ethanol nebo propylenglykol.1 oCZ 3UU7Z2 Bb
- 10. Inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoídu s lipofitním rigidním skeletem, tvořeným 25 až 30 atomy uhlíku, obsahujícího alespoň jeden z následujících substituentů:5 a) -OXa, kde Xa je ^OC-R'-COOH. kde R1 je lineární či větvený C| až C8 alkylen, lineární či větvený Ci ažC8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou,b) -NHXa, kde Xa je -OC-R'-COOH, kde R1 je lineární či větvený Ci azC8 alkylen, lineární io či větvený C| až C8 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný Či substituovaný halogenem, hydroxy lem nebo aminoskupinou,c) -COOXb, kde Xb je -(CH2)nN+R23Y; kde n je 2-8, R2 je lineární nebo větvený C, až C8 alkyl, případně substituovaný -OH, -NH2 nebo halogenem, a Y“ je anion vybraný ze sku15 piny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát,d) -COOX\ kde Xc je 4CH2)n(R3)+Y“, kde n je 2-8, (R3)+ je protonovaný dusíkatý heterocykl us obsahující 1 až 2 atomy N a 4 až 9 atomů C a obsahuje alespoň jeden aromatický cyklus a Y~ je anion vybraný ze skupiny zahrnující halogenid, sulfát, hydrogensulfát a triflát,e) -COOXd, kde Xd reprezentuje -R4-COOH, kde R4 je lineární Či větvený Ct až C4 alkylen, lineární či větvený Ci až C4 alkenylen, C6 arylen nesubstituovaný či substituovaný halogenem, hydroxylem nebo aminoskupinou,25 f) -OXe, kde Xe je vázán a nebo β glykosidickou vazbou aje vybrán ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, arabinosyl, rhamnosyl, laktosyl, cellobiosyl, maltosyI ajejich 2-deoxyanaloga, s nativním nebo substituovaným γ-cyklodextrinem, vyrobený způsobem podle nároku 1.
- 11. Inkluzní komplex podle nároku 10, vyznačený tím, že substituenty obecného vzorce Xa jsou vybrány ze skupiny zahrnující sukcinát, ftalát nebo glutarát.
- 12. Inkluzní komplex podle nároku 10, vyznačený tím, že substituenty obecného vzorce35 Xb jsou cholinové estery, kde n=2, R2=CH3.
- 13. Inkluzní komplex podle nároku 10, vyznačený tím, že substituenty obecného vzorce Xc jsou pyridiniové soli, kde n-2, (R3)+=PyH+, Y=Br'.40
- 14. Inkluzní komplex podle nároku 10, vyznačený tím, že substituenty obecného vzorceXd jsou glykoláty, kde R4;=CH2.
- 15. Inkluzní komplex podle nároku 10, vyznačený tím, že substituenty obecného vzorce Xc jsou vybrány ze skupiny zahrnující glukosyl, galaktosyl, laktosyl ajejich 2-deoxyanaloga.
- 16. Inkluzní komplex podle kteréhokoliv z nároků 10 až 15 pro použití jako léčivo.
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje inkluzní komplex podle kteréhokoliv z nároků 10 až 15, vodu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku,50 vyrobený způsobem podle nároku 7.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačený tím, že pomocnými látkami jsou biokompatibilní organická rozpouštědla a/nebo alkalické uhličitany nebo hydrogenuhličitany.- 19CZ 300722 B6
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že biokompatibilními organickými rozpouštědly jsou ethanol nebo propylenglykol.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060606A CZ300722B6 (cs) | 2006-09-27 | 2006-09-27 | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující |
| PCT/CZ2007/000088 WO2008037226A2 (en) | 2006-09-27 | 2007-09-25 | Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation |
| CA2666437A CA2666437C (en) | 2006-09-27 | 2007-09-25 | Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation |
| JP2009529508A JP2010504921A (ja) | 2006-09-27 | 2007-09-25 | 水不溶性の五環性テルペノイドおよび四環性テルペノイドの可溶性処方物の調製方法、五環性テルペノイドまたは四環性テルペノイドの可溶性処方物、およびこの可溶性処方物を含んだ薬学的組成物 |
| EP07801129.3A EP2068882B1 (en) | 2006-09-27 | 2007-09-25 | Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation |
| CA2762911A CA2762911C (en) | 2006-09-27 | 2007-09-25 | Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation |
| US12/443,304 US8653056B2 (en) | 2006-09-27 | 2007-09-25 | Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060606A CZ300722B6 (cs) | 2006-09-27 | 2006-09-27 | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006606A3 CZ2006606A3 (cs) | 2008-10-22 |
| CZ300722B6 true CZ300722B6 (cs) | 2009-07-22 |
Family
ID=39081570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060606A CZ300722B6 (cs) | 2006-09-27 | 2006-09-27 | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8653056B2 (cs) |
| EP (1) | EP2068882B1 (cs) |
| JP (1) | JP2010504921A (cs) |
| CA (2) | CA2666437C (cs) |
| CZ (1) | CZ300722B6 (cs) |
| WO (1) | WO2008037226A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301158B6 (cs) * | 2008-09-01 | 2009-11-18 | Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující |
| CZ301318B6 (cs) * | 2008-11-13 | 2010-01-13 | Univerzita Palackého v Olomouci | 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo |
| JP6372025B2 (ja) * | 2014-05-13 | 2018-08-15 | 日本製粉株式会社 | トリテルペン類を含有する咀嚼組成物 |
| JP2019052105A (ja) * | 2017-09-14 | 2019-04-04 | 国立大学法人静岡大学 | オレアノール酸誘導体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009553A1 (fr) * | 1990-11-21 | 1992-06-11 | Hokkaidosugar Co., Ltd. | Composition de triterpene pentacyclique, soluble dans l'eau, et production de cette composition |
| US6403816B1 (en) * | 1997-09-30 | 2002-06-11 | Dabur Research Foundation | Betulinic acid derivatives having antiangiogenic activity, processes for producing such derivatives and their use for treating tumor associated angiogenesis |
| WO2003026603A1 (de) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und/oder dermatologische wirkstoffkombination von triterpenen und cyclodextrinen |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2659466A1 (de) * | 1976-12-30 | 1979-02-15 | Roecar Holdings Nv | Steroline und deren verwendung |
| JPH04316597A (ja) * | 1991-04-12 | 1992-11-06 | Kyokuto Internatl Corp | トリテルペンアルコールのフェルラ酸エステル−分岐シクロデキストリン複合体 |
| JP4105258B2 (ja) * | 1997-08-19 | 2008-06-25 | 大塚製薬株式会社 | コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬 |
| JP3282583B2 (ja) * | 1998-05-08 | 2002-05-13 | 株式会社微生物化学研究所 | アジュバント組成物およびそれを用いたワクチン並びに新規サポニン |
| JP2002536382A (ja) * | 1998-11-18 | 2002-10-29 | ダーバー リサーチ ファンデイション | 新規ベツリン酸誘導体、この誘導体の製造法、ならびにその癌増殖阻害物質としての使用 |
| JP4351314B2 (ja) * | 1998-12-24 | 2009-10-28 | 大塚製薬株式会社 | コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬 |
| GB2362648A (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-28 | Univerzita Palackeho V Olomouc | Triterpenoid derivatives |
| AU2001284934A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-25 | Brigham Young University | Steroid derived antibiotics |
| GB0128071D0 (en) * | 2001-11-22 | 2002-01-16 | Cyclacel Ltd | Medicament |
| DK1594885T3 (da) * | 2003-02-11 | 2009-04-20 | Novelix Pharmaceuticals Inc | Lægemiddel til vækstinhibering af tumorer |
| JP2007529544A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | パナコス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ３−ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸の製薬的な塩 |
| TW200628161A (en) * | 2004-11-12 | 2006-08-16 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| TWI373473B (en) * | 2005-09-02 | 2012-10-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anticancer agent |
-
2006
- 2006-09-27 CZ CZ20060606A patent/CZ300722B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-25 CA CA2666437A patent/CA2666437C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-25 JP JP2009529508A patent/JP2010504921A/ja active Pending
- 2007-09-25 WO PCT/CZ2007/000088 patent/WO2008037226A2/en active Application Filing
- 2007-09-25 US US12/443,304 patent/US8653056B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-25 EP EP07801129.3A patent/EP2068882B1/en not_active Not-in-force
- 2007-09-25 CA CA2762911A patent/CA2762911C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009553A1 (fr) * | 1990-11-21 | 1992-06-11 | Hokkaidosugar Co., Ltd. | Composition de triterpene pentacyclique, soluble dans l'eau, et production de cette composition |
| US6403816B1 (en) * | 1997-09-30 | 2002-06-11 | Dabur Research Foundation | Betulinic acid derivatives having antiangiogenic activity, processes for producing such derivatives and their use for treating tumor associated angiogenesis |
| WO2003026603A1 (de) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und/oder dermatologische wirkstoffkombination von triterpenen und cyclodextrinen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8653056B2 (en) | 2014-02-18 |
| CA2762911A1 (en) | 2008-04-03 |
| WO2008037226A3 (en) | 2008-07-31 |
| WO2008037226A2 (en) | 2008-04-03 |
| JP2010504921A (ja) | 2010-02-18 |
| US20090325919A1 (en) | 2009-12-31 |
| EP2068882A2 (en) | 2009-06-17 |
| EP2068882B1 (en) | 2017-08-23 |
| CZ2006606A3 (cs) | 2008-10-22 |
| CA2666437C (en) | 2012-04-24 |
| CA2666437A1 (en) | 2008-04-03 |
| CA2762911C (en) | 2013-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI316942B (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| SK48398A3 (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| HU217446B (hu) | Norepesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| TWI326687B (en) | Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof | |
| WO2014027777A2 (ko) | 신규한 우르솔릭산 유도체 및 이의 제조 방법 | |
| CZ300722B6 (cs) | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující | |
| HK60297A (en) | Androstane 17-carboxylic-acid esters, their preparation and medicaments containing them | |
| US4332797A (en) | Chlorambucil derivatives | |
| US20070021380A1 (en) | Novel drug delivery compositions | |
| EP1001799B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio | |
| JP5566392B2 (ja) | トリテルペノイド２−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用 | |
| HU214338B (hu) | Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására | |
| US4069322A (en) | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids | |
| JPS63502180A (ja) | アミノグリコシド ステロイド、それらの製造方法、それらの使用法及びそれらを含有する治療用組成物 | |
| EP0886654B1 (fr) | Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation | |
| FR2510583A1 (fr) | Derives nouveaux d'acide ursodesoxycholique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS627200B2 (cs) | ||
| JP2024512441A (ja) | 抗体薬物複合体中間体の調製方法及び精製方法 | |
| JP3786462B2 (ja) | タキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法 | |
| JP3786463B2 (ja) | タキソイド誘導体包接物の製造法 | |
| CN112730015B (zh) | 一种稳定他克莫司的稀释液及其应用 | |
| JPH04103586A (ja) | イベルメクチン誘導体化合物及びその調製方法 | |
| CN112724200B (zh) | 一种稳定环孢霉素a的稀释液及其应用 | |
| EP4043447A1 (en) | Halogenated tetracyclic triterpene derivative, preparation and application thereof | |
| JPS6132319B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170927 |