HU214338B - Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására - Google Patents

Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214338B
HU214338B HU9401425A HU9401425A HU214338B HU 214338 B HU214338 B HU 214338B HU 9401425 A HU9401425 A HU 9401425A HU 9401425 A HU9401425 A HU 9401425A HU 214338 B HU214338 B HU 214338B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
taxol
beta
water
inclusion product
organic solvent
Prior art date
Application number
HU9401425A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71251A (en
HU9401425D0 (en
Inventor
Hiroki Hamada
Nobuhiro Kuwahara
Katsuhiko Mikuni
Kyoko Saito
Hideki Takahashi
Original Assignee
Ensuiko Sugar Refining Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ensuiko Sugar Refining Co. Ltd. filed Critical Ensuiko Sugar Refining Co. Ltd.
Publication of HU9401425D0 publication Critical patent/HU9401425D0/hu
Publication of HUT71251A publication Critical patent/HUT71251A/hu
Publication of HU214338B publication Critical patent/HU214338B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás taxőltartalmú ciklődextrin zárványtermékelőállítására őly módőn, hőgy szűbsztitűált alfa-, béta- vagy gamma-ciklődextrint, ahől egy vagy több hidrő ilcsőpőrt éteres kötésenkeresztül legalább egy metilcsőpőrttal, hidrőxi-etil-csőpőrttalés/vagy hidrőxi-prőpil-csőpőrttal van szűbsztitűálva taxőllalreagáltatnak szerves őldószer/víz elegyben végze t kevertetés vagyrázás közben. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás taxol-tartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására, valamint a taxol vízoldékony ságának j avítására.
A taxol a Taxus brevifolia, egy Észak-Amerikában honos tiszafafajta kérgéből extrahálható vegyület. Ez a vegyület gátolja a rákos sejtek szaporodását. Megfigyelték, hogy a vegyület különösen hatékony petefészekrákban szenvedő betegeknél. A vegyületet ezért új és hatékony rákellenes hatóanyagként tartják számon. A taxol azonban a betegnek adagolva nehezen szívódik fel, mivel vízben oldhatatlan.
A taxolt nemrég fedezték fel, és csak keveset tudunk oldékonyságáról. A JP 339 495/1992 számú irat szerint a taxol oldékonysága javítható, ha a vegyületet szerves oldószer és víz elegyében alfa-ciklodextrinnel, béta-ciklodextrinnel, gamma-ciklodextrinnel vagy olyan szubsztituált alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrinnel reagáltatják, amelyben legalább egy hidroxilcsoport éteres kötésen keresztül legalább egy glükozilcsoporttal, maltozilcsoporttal vagy maltooligoszacharidcsoporttal van szubsztituálva.
A fenti eljárásban tehát a ciklodextrin (továbbiakban CD) zárványtermék előállításához szerves oldószert használnak, de a komplexképzők köre meghatározott ciklodextrinekre korlátozódik.
A találmány feladata olyan új eljárás kidolgozása taxoltartalmú CD zárványtermék előállítására, amely fokozza a taxol vízoldékonyságát és lehetővé teszi további ciklodextrinek felhasználását, ezért gazdaságilag előnyös módon megvalósítható.
A találmány tárgya ezért eljárás taxoltartalmú CD zárványtennék előállítására, amelynek során szubsztituált alfa-, béta- vagy gamma-CD-t, ahol egy vagy több hidroxilcsoport éteres kötésen keresztül legalább egy metilcsoporttal, hidroxi-etil-csoporttal és/vagy hidroxipropil-csoporttal van szubsztituálva, taxollal reagáltatunk szerves oldószer/víz elegyben végzett kevertetés vagy rázás közben.
Az 1. ábra a taxol oldékonyságát mutatja 0,1 mól/1 koncentrációjú, vizes 2,6-di-O-metil-béta-CD (DM-béta-CD) oldatban az idő függvényében.
A „ciklodextrin” kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely alfa-l,4-kötésekkel összekapcsolt 6-8 D-glükózból álló gyűrűt tartalmaz, amelyen belül a 6 D-glükóz egységből álló vegyület az alfa-CD, a 7 D-glükóz egységből álló vegyület a béta-CD és a 8 D-glükóz egységből álló vegyület a gamma-CD.
A találmány értelmében az alfa-, béta- vagy gamma-CD alkalmazható önmagában vagy szubsztituált formában, ahol legalább egy hidroxilcsoport éteres kötésen keresztül legalább egy funkciós csoporttal van szubsztituálva. A szubsztituált CD-vegyületeknél funkciós csoportként alkalmazható szacharid egység, például glükozilcsoport, maltozilcsoport vagy maltooligoszacharid maradék; alkilcsoport, például metilcsoport vagy etilcsoport; hidroxi-alkil-csoport, például hidroxi-etil-csoport vagy hidroxi-propil-csoport és hasonló csoportok. A szubsztituált CD-vegyületeknél az egyes szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek.
A taxoltartalmú CD zárványtermék szerves oldószer/víz elegyben történő előállítása során úgy járunk el, hogy a taxolt először egy szerves oldószerben oldjuk. Szerves oldószerként alkalmazható például etil-acetát, metanol, etanol, aceton, acetonitril, tetrahidrofurán vagy dimetil-szulfoxid. Ezenbelül előnyösen alkalmazható az acetonitril és a metanol. A szerves oldószert tetszőleges mennyiségben alkalmazzuk, feltétel csupán, hogy a taxolt oldja.
Emellett, a CD-t vízben oldjuk, és így olyan vizes oldatot állítunk elő, amely 1-100 000 000 mól, előnyösen 100-100 000 mól CD-t tartalmaz 1 mól taxolra vonatkoztatva. Ezt a vizes oldatot a taxol szerves oldószerben felvett oldatához adjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a CD-t közvetlenül adagoljuk a taxol oldatához. Az adagolás befejezése után a taxolos oldatot intenzíven kevertetjük. A reakcióhőmérséklet tetszőleges, és a reakciósebesség általában szobahőmérsékleten is kielégítő. A reakcióidő néhány perc és több óra között változhat.
A reakció során a taxol beépül a CD-be. A kapott oldat kívánt esetben szárítható, amelynek során stabil taxoltartalmú CD zárványterméket kapunk. Az így előállított termék vízben jól oldódik.
A találmány szerint előállított taxoltartalmú CD zárványtermék a betegnek adagolva, ami megvalósítható például intravénás injekció formájában vagy orálisan, kisebb dózisban is hatékonyan eljuttatható a beteg területhez. Ezért a taxol fiziológiai hatékonysága hatásosan kihasználható.
A találmány szerint előállított taxoltartalmú CD zárványtermék különböző formákban alkalmazható. Felhasználható például injekciós készítmény formájában, valamint az eredeti poralakban is. Ez utóbbi esetben a port előnyösen granulátummá vagy tablettává alakítjuk, vagy kapszulába töltjük. A zárványkészítmény felhasználható természetesen oldat formájában is.
A találmány szerint előállított taxoltartalmú CD zárványtermék vizes fázisban lényegesen jobb oldékonyságot mutat, és így a rákos beteg szervezetén belül a megbetegedett területre szállítható.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése:
DM-béta-CD=2,6-di-0-metil-béta-CD,
HE-béta-CD=hidroxi-etil-béta-CD, amelyben az egy béta-CD molekulában található 2 hidroxilcsoport közül átlagban 1,6 csoport éteres kötéssel hidroxi-etil-csoporttal van szubsztituálva.
1. példa ml metanol/víz 1 : 1 térfogatarányú elegybe, azonos térfogatú acetonitril/víz 1 : 1 térfogatarányú elegybe, azonos térfogatú aceton/víz 1 : 1 térfogatarányú elegybe és azonos térfogatú tetrahidrofurán/víz 1 : 1 térfogatarányú elegybe egyenként 5 mg taxolt mérünk. A kapott taxololdatokhoz egyenként 500 mg DM-bétaCD-t adunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük. 2 óra kevertetés után mindegyikhez 100 ml vizet adunk, és a kapott oldatokat fagyasztva
HU 214 338 Β egyenként 1 ml vízben oldjuk. Kevertetés után a kapott elegyet 0,45 pm pórusméretü szűrőn szűrjük, és a szűrletben meghatározzuk a taxol koncentrációját. Az eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
szárítjuk. A víz és a szerves oldószer teljes eltávolítása után por alakú terméket kapunk. A kapott porból egyenként 8 mg-ot 1 ml vízben oldunk kevertetés közben, és a kapott oldatot 0,45 pm pórusméretű szűrőn szűrjük. A szűrletben HPLC-vizsgálattal mérjük a DM-béta-CD és a taxol koncentrációját. A 3. táblázatban a taxol oldékonyságát adjuk meg 6 mmól/1 DM-béta-CD koncentráció mellett.
1. táblázat
Szerves oldószer Taxol oldékonysága (pg/ml)
metanol 63,2
acetonitril 78,6
aceton 43,9
tetrahidrofürán 10,3
2. példa
Két külön taxol oldatot állítunk elő egyenként 5 mg taxol 100-100 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyben történő feloldásával. Az oldatokhoz 50 mg HE-béta-CD-t, illetve HP-béta-CD-t adunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük. Két óra kevertetés után 300 ml vízzel hígítjuk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A víz és a szerves oldószer teljes eltávolítása után por alakú terméket kapunk.
A kapott por egy részletét (9,8 mg a HE-béta-CD készítménynél, és 9,0 mg a HP-béta-CD készítménynél)
2. táblázat
CD Taxol oldékonysága (pg/ml)
HE-béta-CD 1,3
HP-béta-CD 6,1
A fenti adatok igazolják, hogy a taxol vízoldékonysága a szerves oldószer alkalmazásával a felsorolt ciklodextrinek esetében is javítható.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztituált alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrint, ahol egy vagy több hidroxilcsoport éteres kötésen keresztül legalább egy metilcsoporttal, hidroxi-etil-csoporttal és/vagy hidroxi-propil-csoporttal van szubsztituálva, taxollal reagáltatunk szerves oldószer/víz elegyben végzett kevertetés vagy rázás közben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként metanolt vagy acetonitrilt alkalmazunk.
HU9401425A 1993-08-19 1994-05-06 Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására HU214338B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5224999A JPH0753396A (ja) 1993-08-19 1993-08-19 タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401425D0 HU9401425D0 (en) 1994-08-29
HUT71251A HUT71251A (en) 1995-11-28
HU214338B true HU214338B (hu) 1998-03-02

Family

ID=16822503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401425A HU214338B (hu) 1993-08-19 1994-05-06 Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0639380B1 (hu)
JP (1) JPH0753396A (hu)
AU (1) AU662467B2 (hu)
CA (1) CA2123946C (hu)
DE (1) DE69423683T2 (hu)
HU (1) HU214338B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU213200B (en) 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
HUP9701945A3 (en) * 1997-11-10 2000-04-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids
NZ506389A (en) * 1998-02-05 2003-07-25 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing epothilone which can be optionally lyophilised
GB0127677D0 (en) * 2001-11-19 2002-01-09 Vianex S A Inclusion complex
FR2862649B1 (fr) * 2003-11-26 2006-01-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux dimeres de cyclodextrines et leurs derives, leurs procedes de preparation et leur utilisation notamment pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives
CN100486645C (zh) 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN100411688C (zh) 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
KR101502533B1 (ko) * 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
CN101250288B (zh) * 2008-01-18 2010-06-02 南通大学 环维黄杨星D羟丙基－β－环糊精包合物及制备方法
EP2153821A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-17 BioAlliance Pharma Oral formulations of camptothecin derivatives
WO2010029575A2 (en) * 2008-08-18 2010-03-18 Vishwanath Kannan Docetaxel lyophilized parentaral formulation for safe drug delivery system and process of making thereof
JP7264452B2 (ja) * 2019-04-15 2023-04-25 塩水港精糖株式会社 ライソゾーム病の治療または予防のための医薬組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
JPS61200965A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規包接化合物及びそれを含有する薬剤
JP2651567B2 (ja) * 1986-03-20 1997-09-10 花王株式会社 メチル化β−シクロデキストリン
JPH072629B2 (ja) * 1987-07-01 1995-01-18 花王株式会社 水溶性抗菌剤およびこれを含有する化粧料
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
JP2929108B2 (ja) * 1988-10-28 1999-08-03 株式会社資生堂 化粧料および粉末化粧料
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
JP2916689B2 (ja) * 1989-11-16 1999-07-05 株式会社資生堂 化粧料
JPH06157330A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP0639380B1 (en) 2000-03-29
DE69423683T2 (de) 2000-08-03
AU6183594A (en) 1995-03-02
HUT71251A (en) 1995-11-28
HU9401425D0 (en) 1994-08-29
AU662467B2 (en) 1995-08-31
CA2123946A1 (en) 1995-02-20
DE69423683D1 (de) 2000-05-04
CA2123946C (en) 2006-02-28
EP0639380A1 (en) 1995-02-22
JPH0753396A (ja) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86140B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel.
US20200054766A1 (en) Inclusion Compounds of Fumagillol Derivative or its Salt, and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same
HU214338B (hu) Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására
KR930007386B1 (ko) γ-사이클로덱스트린 유도체의 제조방법
CZ289570B6 (cs) Farmaceutické formulace obsahující vorikonazol
US5760017A (en) Cyclodextrin derivatives usable in particular for solubilizing hydrophobic chemical compounds such as medicaments and their preparation process
HU213200B (en) The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
EP0886654B1 (fr) Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation
EP1272531B1 (en) Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds
EP1608687A1 (fr) Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leur utilisation notamment pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives
CZ300722B6 (cs) Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující
EP2943224A1 (en) Voriconazole inclusion complexes
IL97714A (en) Inclusion complexes of N-ethoxycarbonyl-3-morphonilo-Sidnonamine or salts formed with the history of cyclodextrin, their preparation and pharmaceutical preparations
JPH11279139A (ja) ジヨードメチル−ｐ−トリルスルホンとシクロデキストリン誘導体との包接化合物およびそれからなる防腐剤
JP3135912B2 (ja) ルチン包接複合体及びその製造法
JP3786463B2 (ja) タキソイド誘導体包接物の製造法
FI65072C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kloralderivat anvaendbara saosom hypnotica
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
JPS63132829A (ja) 消化器潰瘍治療予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees