JPS63132829A

JPS63132829A - 消化器潰瘍治療予防剤

Info

Publication number: JPS63132829A
Application number: JP27918286A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Hitoshi Yasuda; 均安田; Toshiaki Shiyou; 晶　利明; Masakazu Iwai; 岩井　正和; Chikamitsu Okano; 岡野　周充; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1986-11-22
Filing date: 1986-11-22
Publication date: 1988-06-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、シクロヘキサン誘導体を有効成分とする消化
器潰瘍治療予防剤に関する。

〔従来技術・解決すべき問題点〕

従来、消化器潰瘍治療予防剤として各種タイプのものが
知られているが、近年潰瘍は増加の傾向にあるところか
ら、有効な治療予防剤の開発が重要な課題となっている
。

従って、本発明の目的は、抗潰瘍活性等に優れた新規消
化器潰瘍治療予防剤を従供することである。

（問題点を解決するための手段〕本発明者らは、消化器潰瘍治療予防剤を開発すべく鋭意
研究を重ねてきたところ、後記一般式（■）で表わされ
る化合物が優れた抗′ａ瘍活性を有すること、特にエタ
ノール潰瘍、セロトニン潰瘍に対しても予防、治療効果
のあることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
した。

即ち、本発明は、一般式（１）る基（Ｘは式＝Ｃ＝ＣＨ−で表わされる基、エチニレン
、ビニレンまたはエチレンを、Ｙはオキソまたは水ｆｌ
Ｉ基を、Ｒ″は水素原子またはアルキルを示す）、Ｒ■
、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子またはアルキルを
、ＲｚおよびＲ６はそれぞれ水素原子または有機残基を
示す〕で表わされるシクロヘキサン誘導体〔以下、化合物（Ｎ
ともいうこともある〕を有効成分とする消化器潰瘍治療
予防剤に関する。

一般式（１）中のＲ＋、Ｒｚ、Ｒ４およびＲ５で表わさ
れるアルキルとしては炭素数１〜６、特に１〜４のもの
が好ましく、それらは直鎖状、分岐状のいずれでもよく
、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ〜ブチル、ｎ−ペンチルなど
が例示される。

当該アルキルはその任意の位置が置換されていてもよい
。

本発明の消化器潰瘍治療予防剤における活性部分は式で表わされる部分である。従って、Ｒ２およびＲ６で表
わされる有機残基は、薬理学的に許容されるものであれ
ば特に限定されるものではない。かかる有機残基として
は、たとえば次のごときものが例示される。即ち、アル
キル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアル
キルカルボニル、環状アセタール、糖単位１〜３のオリ
ゴ糖残基などが例示される。

有機残基であるアルキルとしては炭素数１〜６、特に１
〜４のものが好ましく、それらは直鎖状、分岐状のいず
れでもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルなどが例示される。また、アルコキシとしては炭
素数１〜６、特に１〜４のものが好ましく、それらは直
鎖状、分岐状のいずれでもよく、具体的にはメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が例示される。アシルとして
は脂肪族系、芳香族系のいずれでもよく、脂肪族系とし
ては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルな
どの炭素数１〜６、特に２〜５のものが例示され、芳香
族系としてはベンゾイルなどが例示される。アルコキシ
カルボニルにおけるアルコキシ部分としては上述と同様
のものが例示され、当１亥基としては、たとえばメトキ
シカルボニルエトキシカルボニル等が例示される．アル
コキシカルボニルアルキルにおけるアルコキシ部分およ
びアルキル部分としては上述と同様のものが例示され、
当１亥基としては、たとえばメトキシカルボニルメチル
等が例示される．カルボキシアルキルにおけるアルキル
部分としては上述と同様のものが例示され、当該基とし
ては、たとえばカルボキシメチルが例示される。カルボ
キシアルキルカルボニルにおけるアルキル部分は上述の
通りであり、当該基としては、たとえばカルボキシエチ
ルカルボニルテトラヒドロピラニルなどが例示される。糖単位１〜３
のオリゴ糖残基としては、モノ−、ジー、あるいはトリ
ルグリコシド残基のことである。その構成糖は特に限定
されない．具体的には、モノグリコシド残基としてはグ
ルコシル基、アラビノシル基、ガラクトシル基、マンノ
シル基、フルクトシル基、キシロシル基、リボシル基、
アピオシル基、グルコサミン基など、ジグリコシド残基
としてはアビオシルグルコシル基、スクロシル基、マル
トシル基、ラクトシル基、ゲンチオビオシル基など、ト
リグリコシド残基としてはアピオシルゲンチオビオシル
基、ゲンチアノシル基、ラフイノシル基などが挙げられ
る。これらの糖部分の水酸基は、その一部または全部が
上記した低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル
、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル
、カルボキシアルキルカルボニルまたは環状アセタール
で置換されていてもよい。

この化合物（１）は公知化合物であり、たとえば、ＦＪ
、Ｎａｄｅｒら、　Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ、月８．４３１４
（１９８５）、Ｊ８Ｍｅｉｎｉｖａｌｄら、　Ｔｅｔ、
Ｌｅｔｔ、、　１６５７（１９６９）の記載の方法また
はこれに準する方法により得られる。

化合物（＋）としては、たとえは次の如き化合物が例示
される。

（ａｌｌ、５．５−）ジメチル−１，３−シクロヘキサ
ンジオール（１，５，５−ｔｒｙｍｅｔｈｙｌ　−１，
３−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）（ｂ１４−（２，４−ジヒドロキシ−２，６，６−ドリ
メチルシクロへキシリデン）ブドー３−エン−２−オー
ル（４−（２，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２，６゜６−
ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ）
　ｂｕｔ　−３−ｅｎ　−次に、化合物（＋）の薬理効
果、急性毒性試験および投与方法等を確認するために行
った実験の方法ならびにその結果を示す。

なお、使用する化合物（１−１）は１．５．５−トリメ
チル−１，３−シクロヘキサンジオール、化合物（１−
２）は４−　（２，４−ジヒドロキシ−２゜６．６−ド
リメチルシクロへキシリデン）ブドー３−エン−２−オ
ールである。

く薬理効果）実験方法：（１）セロトニン潰瘍ウィスター系雄性ラット（体重１６０〜１８０ｇ）を１
日間絶食後実験に用いた。セロトニン・タレアチニン硫
酸塩（３０■１５ａ＋７）をラット背部皮下に体重１　
ｋｇ当たり５−投与した。胃をセロトニン投与６時間後
に摘出し、出血性びらんの面積の総和を潰瘍指数とした
。被検薬物はセロトニン投与３０分前にラットに経口ゾ
ンデにより胃内投与した。

（２）エタノール潰瘍ウィスター系雄性ラット（体重１６０−１８０ｇ）を１
日間絶食後、７０％（Ｖ／Ｖ）エタノールをラット１匹
当たり１−経口ゾンデにより胃内投与した。被検薬物は
エタノール投与３０分前に経口ゾンデにより胃内投与し
た。エタノール投与１時間後に胃を摘出し、腺胃部の出
血性びらんの長径を測定し、その総和を潰瘍指数とした
。

実験結果：表中の括弧内数値は対照群の潰瘍指数に対する各被検薬
物投与群の潰瘍指数の抑制率を％で表したものである。

被検薬物（本発明化合物）はいずれも経口ゾンデにより
胃内投与した。′はｐ＜０．０５を示す。

（毒性）本発明化合物（１）のｄｄＹｔｌｉ性マウスを使った急
性毒性実験では、静脈内投与で動物での有効用量の約ｔ
　、　ｏｏｏ〜１００，０００倍にあたる１■／ｋｇの
投与量でも動物を死に至らしめるような毒性は認められ
なかった。

（投与量および投与方法）本発明の化合物（１）を有効成分とする消化器潰瘍治療
予防剤は、哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、ラッ
トなど）に対する潰瘍の治療、予防剤として有用である
。

本発明の消化器潰瘍治療予防剤は、経口でも非経口でも
投与されるが、経口の場合、化合物（１）を適宜医薬上
許容される添加剤（担体、賦形剤、希釈剤など）と混合
し、散剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、水剤、シロッ
プ剤、顆粒剤として用いられる。非経口の場合、水溶液
もしくは非水性懸濁剤として、静注、筋注、皮下注射な
どの注射剤、坐剤等として用いられる。

投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうる
が、通常成人１日あたり、化合物（＋）として０．１〜
１．５曙が好ましく、これを１回または数回に分けて投
与する。

〔作用・効果〕

化合物（１）からなる消化器′ａ瘍治療予防剤は極めて
優れた消化器潰瘍治療予防作用を存し、かつ毒性が極め
て低く、また、その薬理効果は著効を示すもので、′ａ
瘍の治療予防用医薬品として極めて有用である。

〔実施例〕

実施例１：錠剤（１）化合物（’ｌ　）　　　　　　　　　　　　０．
５■（２）直打用微粒１１ｈ　２０９　（富士化学社製
＞　　　４６．６■メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
２０％トウモロコシデンプン　　　　　　　３０％乳ｔ
Ｊ！　　　　　　　　　　　　　　　　５０％（３）結
晶セルロース　　　　　　　　　２４．０■［４１ＣＭ
　Ｃカルシウム　　　　　　　　　４．０　＋ｑｒ（５
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．４■＋１１
、（３）および（４）はいずれも予め１００メンシユの
篩を通す、この（１）、（３）、（４）と（２）をそれ
ぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割
合で混谷機を用いて混合する。金賞均等にした混合末に
（５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を
打錠（杵６．３ＩＩφ、６．０１■Ｒ）して、１錠７５
．５■の錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（例、ポリビニルアセクールジエチルア
ミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。

実施例２：カプセル剤ｉｌｌ化合物（ｒ）　　　　　　　　　　　　２．５■
で２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　９３５　　■
（３）ステアリン酸マグネシウム　　　　　１５　　■
上記成分をそれぞれ秤量した後向−に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに１９０■ずつ充填した。

実施例３：注射剤＋１１化合物（Ｔ　）　　　　　　　　　　　　０．５
■（２）ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　１００
　　　■（３）生理食塩水　　　　　　　　　　　１０
１１７上記の混合液をメンブランフィルタ−で濾過後、
再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに
分注し、窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤と
した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素原子または▲数式、化学式、表等があ
ります▼で表わされる基（Ｘは式＝Ｃ＝ＣＨ−で表わさ
れる基、エチニレン、ビニレンまたはエチレンを、Ｙは
オキソまたは水酸基を、Ｒ＾３は水素原子またはアルキ
ルを示す）、Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水
素原子またはアルキルを、Ｒ＾２およびＲ＾４はそれぞ
れ水素原子または有機残基を示す〕で表わされるシクロヘキサン誘導体を有効成分とする消
化器潰瘍治療予防剤。