JPH03500533A

JPH03500533A - 医薬品に安定な白金化合物

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Publication number: JPH03500533A
Application number: JP63506438A
Authority: JP
Inventors: テイルバイアン，アブドルホッセン; グリーン，ダイアナ・シー; ハンマー，チャールス・エフ; スキーン，フィリップ・エス
Original assignee: ジョージタウン・ユニバーシティー
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1991-02-07
Also published as: US4956459A; DE3886950D1; CA1307523C; EP0394262A1; EP0394262B1; EP0394262A4; DE3886950T2; AU616196B2; AU2130988A; WO1989000575A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】医薬品用に安定な白金化合物発明の背景白金系抗癌剤は文献で公知である。白金系抗癌剤の最もよく公表されているものの１つはｃｉｓ−ＤＤＰおよびシスブラチンとしても知られているシスージアミンージクａＣ白金（］７）である。シスプラチンならびに精巣癌、膀胱癌、卵巣癌、および頭部および頚部癌のごとき種々のタイプの癌の治療におけるその有用性についての考察がズウェリング（Ｚｕｅｌｌｉｎｇ）、キでンサー・ケモセラビー（ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、１０．５〜１２２頁（１９８，５）に見い出すことができる。

しかしながら、かかる白金剤を癌治療で用いる場合には問題が生じる。骨髄および腎臓に対する白金の毒性により、事実、かかる治療を効果のないものとしかねない大サイズの投与量が排除される。

また、公知白金有効成分に基づく化学療法の総じての要望およびその信頼性は毒性製置の白金の使用の骨髄および腎臓に対するひどい結果のために減少している。

発明の要約本発明は増加した水溶性を有する白金系抗癌剤に指向される。かかる水溶性の増加は、白金が系を通過して排出される点において身体を補助し、か（して健康的な骨髄および腎臓を維持する。白金系抗癌剤の水溶性は白金有効成分化合物上の単糖類または三糖類の基の存在によって増大される。

該有効成分を含有してなる医薬組成物および該組成物を癌に罹った患者に投与することによって癌を治療する方法も記載する。

発明の詳細な記載本発明の第１の態様において、式：Ｅ式中、Ｒ７およびＲ１は独立してハロゲン、ヒドロキシ、またはモノカルボン酸よりなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ９は一緒になって多官能カルボン酸の２個の酸素を介して白金原子と環を形成する該多官能カルボン酸の残基である；およびＲ５はデオキシ単糖類もしくは三糖類またはその誘導体；およびＲ４は水素、Ｃｌ−４−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルよりなる群から選択され、ここに、置換基はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１−アルコキシ、カルボキシ、カルボニルエステルまたはフェニルを意味するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明の単糖類または三糖類としては、いずれの通常の単糖類または三糖類も考えられる。該糖類はピラノシル形またはフラノシル形であってよい。本発明の糖類として好ましい形態はピラノシル形である。単糖類の例には、グルコース、マンノース、ガラクトース、セドヘプツロース、ソルボース、フラクトース、リブロース、およびキシロースがある。三糖類の例には、スクロース、ラクトース、七ロビオース、マルトースおよびイソマルトースがある。単糖類または三糖類のデオキシ形を本発明で用いる。

カルボニルエステルとしては　ＲｌがＣ３−４アルキル、フェニルまたはベンジルである式−〇〇−Ｃ−Ｒ”の基が考えろれる。

単糖類または三糖類の該誘導体としては、糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、配糖体、アセチル置換物、アミノ置換物、Ｎ−アセチルアミノ置換物等が挙げられる。１の糖についての種々の前記置換基の組み合わせも考えられる。例えば、６−ジオキシ−１，２，３，４−ジー０−インプロピリデン −アルファーＤ−６−ガラクトピラノシル糖基が本発明で考えられる。

本発明のモノカルボン酸としては、いずれの天然または合成モノカルボン酸も考えられる。かかるカルボン酸（式ＲＣＯＯＨ）の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等がある。これらのロＲ−基は低級アルキル、ヒドロキシ等のごとき生物学的に適合する置換基で置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。

本発明の多官能カルボン酸の２個の酸素を介して白金原子と環を形成する該多官能カルボン酸の残基としては、単環系または多環系が考えられる。かかる多官能カルボン酸残基の例には、式：で示される残基がある。

ｎの値は０および６間の全数値であって、ｎ、の値はＯまたは１である。これらの残基は低級アルキル、ヒドロキシ等のごとき生物学的に適合する置換基で置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。

また、第２の環、すなわちカルボン酸基を含有しない環は窒素、酸素もしくは硫黄いずれかの１個またはそれ以上あるいはその組み合わせを有する複素環の三員または六員環であり得る。かかる環のｆＲＩｌこはフラン、ピラン、ピペリジン等がある。

医薬上許容される塩としては、経口摂取または注射に安全で、生物学的に不活性であって、従って有効成分に干渉しないいずれの塩も考えられる。かかる医薬上許容される塩としては、硫酸塩、リン酸塩等が挙げろれる。

本発明の好ましい具体例は、Ｒ，およびＲ３がハロゲンである式（１）の化合物である。本発明のより好ましい具体例はＲ７およびＲ２が塩素である式（１）の化合物を含む。

本発明のもう１つの好ましい具体例はＲ８およびＲ９がヒドロキシである式（１）の化合物を含む。

さらに、本発明の好ましい具体例はＲ７およびＲ１がモノカルボン酸である式（１）の化合物を含む。

なおさろに、本発明の好ましい具体例はＲ３およびＲ２が一緒１；すって式：の基を形成する式（１）の化合物である。

さらに、本発明のもう１つの好ましい具体例はＲ１およびＲ２が一緒になって式：の基を形成する式（１）の化合物である。

本発明のもう１つの好ましい具体例は、Ｌがグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンｔらひにその誘導体よりなる群がる選択される単糖類もしくは三糖類またはその誘導体である式（Ｉ）の化合物を含む。

ざるに、本発明の好ましい具体例は、該医薬上許容される塩が硫酸塩である式（１）の化合物を含む。

本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医薬組成物は、医薬上有効な量の式（１）の化合物および医薬上許容される担体よりなる。

有効量の医薬の経口、非経口、筋肉内または静脈内投与を可能とするために、有効成分を医薬上許容される固体または液体担体と混合する。

経口投与用投与形態としては、経口にて投与されるいずれの投与形態も考えられる。すなわち、錠剤、コート錠剤、カプセル剤、カプレソ）　（ｃａｐｌｅｔ）またはいずれの他の経口投与形態も本発明で考えられる。

該医薬上許容される不活性成分としては、該化合物の抗癌活性に干渉しない医薬、賦形剤、充填剤等が考えられる。

所望ならば、クレイまたはケイ賃上のごとき充填剤を利用して投与形態のサイズを調整できる。さらに、投与形態の所望の物理特性を付与するためには、賦形剤および担体のごとき成分が必要になり得る。かかる物理特性は、例えば、放出速度、投与形態のテキスチー−およびサイズである。経口投与形態で有用な賦形剤および担体の例には、蜜ろう、海狸香ワックス（ｃａｓｔｏｒ　ｗａｘ）、グリコワックス（ｇｌｙｃｏ％ａＸ）およびカルナウバろうのごときワックス類、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのごときセルロース化合物、ポリビニルクロライド、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、グリセリンモノステアレート、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートのごときメタクリレート化合物、ポリエチレングリコール、なるびに親水性ガムがある。

腹腔内、筋肉内または静脈内投与形態としては、注射目的に安全で、自活性白金化合物を、精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹った患者に投与できるいずれの投与形態も考えられる。かかる溶液の例は等張溶液である。本発明の等張溶液には、該化合物以外に、水および塩、またグルコースのごとき通常の成分も含有させてよい。

本発明の好ましい組成物は、Ｒ３およびＲ３がハロゲンである式（１）の化合物を含有する組成物である。本発明のより好ましい組成物はＲ８およびＲ２が塩素である式（１）の化合物を含有する組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい具体例は、Ｒ，およびＲ１がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を含む。

さらに、本発明の好ましい組成物は、Ｒ，およびＲ３がモノカルボン酸である式（１）の化合物を含有する組成物を含む。

なおさらに、本発明の好ましい組成物は、Ｒ８およびＲ７が一緒になって式：の基を形成する式（１）の化合物を含有する組成物である。

さらに、本発明のもう１つの好ましい組成物は、Ｒ７およびＲ３が一緒になって式：の基を形成する式（１）の化合物を含有する組成物である。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、Ｒ８がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される単糖類または三糖類あるい゛はその誘導体である式（１）の化合物を含有する組成物を含む。

さらに、本発明の好ましい組成物は、該医薬上許容される塩が硫酸塩である式（１）の化合物を含有する組成物を含む。

さろに、本発明により、医薬上有効な量の式（１）の化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、頭部および頚部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹った患者に投与することを特徴とする該病気の治療方法が提供される。

投与は、経口、腹腔内、筋肉内および静脈内経路を介して行うことができる。患者の必要度に応じて、該化合物を投与する治療処置の概要を定めることができる。患者の必要度は病気の進行度、患者の年令、一般的な健康等のごとき典型的な因子に依存する。毎日、毎週、２または３週間毎に投与するというのが、可能な治療プロトコルの例である。静脈内投与に関しては、該化合物を絶えず投与することができる。７日までの期間は静脈内処置プロトコルの例である。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は患者の体表面積１ｍ！当たり約１ないし約１０００ｍｇである。活性化合物の好ましい用量は、患者の体表面積１　ｍ　！当たり約ＩＯないし約２００ｍｇの投与を含む。活性化合物のより好ましい用量は、患者の体表面積１　ｍ　２当たり約５０ないし約１５０ｍｇの投与を含む。

本発明の好ましい方法は、Ｒ，およびＲ７がハロゲンである式（＋）の化合物を投与する方法である。本発明のより好ましい方法は％Ｒ１およびＲ２が塩素である式（１）の化合物を投与する方法を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである式（１）の化合物を投与する方法を含む。

さろに、本発明の好ましい方法は、Ｒ，およびＲ１がモノカルボン酸である式（Ｉ）の化合物を投与する方法を含む。

なおさらに、本発明の好ましい方法は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって式：の基を形成する式（１）の化合物を投与する方法である。

さらに、本発明のもう１つの好ましい方法は、Ｒ，およびＲ２が一緒になって式：の基を形成する式（１）の化合物を投与する方法である。

本発明のもう１つの好ましい方法は、Ｒ８がグルツース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よＩりなる群から選択される単糖類または三糖類あるいはその誘導体である式（１）の化合物を投与する方法を含む。

さらに、本発明の好ましい方法は、該医薬上許容される塩が硫酸塩である式（１）の化合物を投与する方法を含む。

本発明の式（Ｔ）の化合物は以下の反応経路に従って調製できる。

化合物４．５および６は本発明の化合物である。もし本発明で用いるデオキシ単糖類または三糖類に糖−ヒドロキシブロック基が存在するならば、かかるブロック基は６Ｎ塩酸または水性ＣＦ３ＣＯＯＨいずれかを添加することによって除去できる。このブロック基の除去は白金化合物の添加の前または後で行うことができる。

以下は本発明の実施例である。

実施例】１．２：３，４−ジー０−イ７プｃピ’）デン−６−０−ｐ−１’）ルスルホニルーアルファーＤ−ガラクトピラノース７．２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍｇに添加し、１００℃で３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得られた半固体状の残渣をＣＨ，ＣＱ　、および１０％ＮａＨＣＯ，間に分配する。

ＣＨｘＣＱｔ層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。エチルエーテルかろ再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．００１６５ミリモルを、水１０ｍ１２中のテトラクロロ白金（ｎ）酸カリウムＯ，０Ｏ１８２ミリモルの濾過した溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、Ｐ、０．上で乾燥しながら精製を継続して式４の生成物を得る。

該生成物１００ｍｇを６Ｎ塩酸１０ｍ（に溶解し、８０’Ｃまで加熱する。次いで、溶液を冷却し、凍結乾燥する。固体残渣を水１゜ｍＱに再溶解し、続いて、凍結乾燥してンスージクロロー７−Ｘ−（６−ゾオキシーアルフアーＤ−ガラクトピラノシル）−１，２−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ−二白金（ＩＩ）を得る。

次いで、この溶液を水５ｍＱに懸濁し、水３０ｍＱに溶解した硫酸銀を添加する。混合物を光から保護し、室温で２４時間撹拌する。

次いで、硫酸バリウムを濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固して式５の生成物を得る。

次いで、１．１−シクロブタンジカルボン酸の硫酸塩の当量を該生成物に添加して弐６の生成物を得る。

実施例２実施例１の式４の生成物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、１３０ｍ　ｇ　／　ｍ　”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１０式５の生成物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、１１０ｍ　ｇ　／　ｍ　’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１０式６の生成物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、８Ｃ）１１ｇ／ｍ２患者体表面積を該患者に投与する。

寒皇豊溢５−Ｏ−ｐ−）リルスルホニルグルコピラノース７．２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍ１２に添加し、１００℃で３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得られた半固体状の残渣をＣＨ，Ｃ（！および１０！”ｊＮａＨｃ○２間に分配する。

ＣＨ，ＣＩ２　を層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。

エチルエーテルから再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．０Ｏ１６５ミリモルを、水１０ｍ（！中のテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム０．００１８２ミリモルの濾過した溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、Ｐ、Ｏ，上で乾燥しなから精製を継続して式４の生成物を得る。

次いで、この溶液を水５ｍＱに懸濁し、水３０ｍ＋２に溶解した硫酸銀を添加する。混合物を光から保護し、室温で２４時間撹拌する。

次いで、硫酸バリウムを濾過して除去し、ｌｌｉ！液を減圧下で蒸発乾固して式５の生成物を得る。

実施例４実施例３の式４の生成物をヒドロキシプロピルセルロースと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、１００ｍｇ／ｍ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例・３０式５の生成物をヒドロキシプロピルセルロースと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、１５０ｍｇ／ｍ’患者体表面積−・該患者に投与する。

実施例３の弐６の生成物をヒドロキシプロピルセルロースと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、７０ｍｇ７　ｍ２患者体表面積を該患者に投与する。

去皇理１６−Ｏ−ｐ−）リルスルホニルーアルファーＤ−マンノピラ／−スフ、２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍＣに；呑カロし、１００℃で３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得られた半固体状の残渣をＣＨ，（Ｊ！　、および１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ開に分配する。ＣＨ，ＣＩ２　、層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。エチルエーテルかみ再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．００１６３ミリモルを、水１０ｍ＆中のテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム０．００１８２ミリモルの濾過した溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、ｐ、ｏ、上で乾燥しながら精製を継続して式４の生成物を得る。

次いで、この溶液を水５ｍＱＩ’、懸濁し、水３０ｍ（！に溶解した硫酸銀を添加する。混合物を光から保護し、室温で２４時間撹拌する。

実施例６実施例５０式４の生成物を等張溶液と混合して腹腔的投与に適した投与形態を得る。３週間毎の腹腔的投与を介して、１５０ｍｇ／ｍ２患者体表面積を該患者に投与する。

実施例５の式５の生成物を等張溶液と混合して腹腔的投与に適した投与形態を得る。３週間毎の腹腔的投与を介して、６０ｍｇ／ａ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例５０式６の生成物を等張溶液と混合して腹腔的投与に適した投与形態を得る。３ｉ！間毎の腹腔的投与を介して、１１０ｍｇ／ｍ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例７Ｎ−アセチル−５−〇−ｐ−）リルスルホニルーアルファーＤ−ガラクトサミンビラノース７．２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍ１２に添加し、１００℃ で３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得られた半固体状の残渣をＣＨｔＣｉ）ｔおよび１０％ＮａＨＣＯｓ間に分配する。ＣＨ，Ｃｆｆ　２層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。エチルエーテルから再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．０Ｏ１６５ミリモルを、水１０ｍ０中のテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム０．００１８２ミリモルの濾過した溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、Ｐ＝Ｏｓ上で乾燥しながら精製を継続して式４の生成物を得る。

次いで、この溶液を水５ｍＱに懸濁し、水３０ｍＣに溶解した硫酸銀を添加する。混合物を光から保護し、室温で２４時間撹拌する。

次いで、硫酸バリウムを濾過して除去し、濾液を減圧下に蒸発乾固して式５の生成物を得る。

次いで、１，１−シクロブタンジカルボン酸の硫酸塩の当量を該生成物に添加して式６の生成物を得る。

実施例８実施例７の式４の生成物を等張溶液と混合して筋肉的投与に適した投与形態を得る。毎日の筋肉的投与を介して、５０ｍｇ／ｍ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例７の式５の生成物を等張溶液と混合して筋肉的投与に適した投与形態を得る。毎日の筋肉的投与を介して、１４０ｍｇ／ｒｂ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例７０弐６の生成物を等張溶液と混合して筋肉的投与に適した投与形態を得る。毎日の筋肉的投与を介して、９０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

寒凰烈旦Ｎ−アセチル−６−ｏ−ｐ−）リルスルホニルーアルフ７−Ｄ−グルコサミンピラノース７．２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍ（！ｌ：添加し、１００’ Ｃで３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得られた半固体状の残渣をＣＨｘＣＱｔおよび１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ間に分配する。

ＣＨ，ＣＩ２１層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、芳発乾固する。エチルエーテルかろ再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．０Ｏ１６５ミリモルを、水１０ｍＩ２中のテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム０．００１８２ミリモルの濾過した溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、ＰｔＯｓ上で乾燥しながろ精製を継続して式４の生成物を得る。

次いで、この溶液を水３ｍｆｆに懸濁し、水３０ｍｆ２に溶解した硫酸銀を添加する。混合物を光から保護し、室温で２４時間撹拌する。

次いで、酢酸のナトリウム塩の当量を該生成物に添加して弐６の生成物を得る。

実施例１０実施例９の式４の生成物をグリセリンモノステアレートと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、７０ｍｇ／ｍ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例９０式５の生成物をグリセリンモノステアレートと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、１５０ｍｇ／ｍ”患者体表面積を該患者に投与する。

実施例９の弐６の生成物をグリセリンモノステアレートと混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投与を介して、１７０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１１６−０−ｐ−）リルスルホニルーアルファーＤ−ガラクトピラノース７．２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍｆｆに添加し、１００°Ｃで３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得ちれた半固体状の残渣をＣＨｔｃ　Ｉ２ｔおよび１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３間に分配する。ＣＨ＝ＣＩ２２層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。エチルエーテルから再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．００１６５ミリモルを、水１０ｒｒｌ中のテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウム０．００１８２ミリモルの６１４した溶液に添加する。

混合物を室温で撹拌し、得られた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、ｐ、ｏ、上で乾燥しながら精製を継続して式４の生成物を得る。

次いで、この溶液を水５ｍＲに懸濁し、水３０ｍ１２に溶解した硫酸銀を添加する。混合物を光から保護し、室温で２４時間撹拌する。

次いで、プロピオン酸の硫酸塩の当量を該生成物に添加して式６の生成物を得る。

実施例１２実施例１１０式４の生成物を等張溶液と混合して復腔内投与に適した投与形態を得る。毎週の腹腔的投与を介して、１５０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１１０式５の生成物を等張溶液と混合して狸腔内投与に適した投与形態を得る。毎週の腹腔的投与を介して、６０ｍｇ／＋ｎ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１１の式６の生成物を等張溶液と混合して腹腔的投与に適した投与形態を得る。毎週の経口投与を介して、１１０ｍｇ／ｍ”患者体表面積を該患者に投与する。

大嵐例ユ１１．２；３．４−ジー０−インプロピリデン−６−０−ｐ−トリルスルホニル− アルファーＤ−グルフフラノース７．２４ミリモルをエチレンジアミン２０ｍ１２に添加し、１００°Ｃで３時間激しく撹拌する。減圧下で過剰のエチレンジアミンを除去し、得られた半固体状の残渣をＣＨ，（Ｊ！　、および１０％Ｎ　ａ　ＨＣ０３間に分配する。

ＣＨ，ＣＣ，ｌ’ｉｉを水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。エチルエーテルから再結晶して式３の中間体を得る。

次いで、この生成物０．００１６５ミリモルを、水１０ｍＣ中のテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウムＯ，０Ｏ１８２ミリモルの濾過した溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、得ろれた沈澱を濾過して除去する。次いで、濾液を水、メタノールおよびアセトンで洗浄する。真空中、ＰｔＯｓで乾燥しながら精製を継続して式４の生成物を得る。

該生成物１００ｍｇを６Ｎ塩酸１０ｍＣに溶解し、８０°Ｃまで加熱する。次いで、溶液を冷却し、凍結乾燥する。固体残基を水１０ｍＱに再溶解し、続いて、凍結乾燥してシス−ジクロロ−二Ｎ−（６−ゾオキシーアルフアーＤ−グルコピラノシル）−１，２−エチレンジアンミン］白金（ｎ）を得る。

次イテ、１．１−シクロブタンジカルホン酸の硫酸塩の当量を該生成物に添加して弐６の生成物を得る。

実施例１４実施例１３０式４の生成物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、１３０ｍｇ／ｍ’患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１３の式５の生成物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、１００ｍ　ｇ　／　ｍ″患者体表面積を該患者に投与する。

実施例１３０弐６の生成物を等張溶液と混合して静脈内投与に適した投与形態を得る。２４時間にわたる静脈内投与を介して、８０ｍ　ｇ　／　ｍ　’患者体表面積を該患者に投与する。

大奥■土支二ｌ追エチレンジアミンに代えて１．２−イソプロピルジアミンで置き換えて実施例１〜１４を繰ｆ）返し、Ｒ４がメチルである化合物を得実施例３１〜４６エチレンジアミンに代えて１−フェニル−エチレンジアミン装置シスージクロロ −ＣＮ−（６−ジオキシ−１，２：３，４−ジーＯ−インプロピリデン−アルファーＤ−６−ガラクトピラノシル）−１，２−エチレンジアンミン−Ｎ、Ｎ’ｌ −白金（ＩＩ）およびシスプラチンをマウスＰ３８８白血病に対してテストした。マウスＰ３８８白血病系はシスプラチンに対して感受性であることが知られている。該白血病を雌ＤＢＡ／２マウスで腹腔内に維持した。

投与に先立ち、各化合物をエタノールに溶解した。次いで、溶液を５％エタノール、９５％滅菌水に調整した。

１　ｘ　１０’Ｐ３８８白血病細胞の腹腔内移植の後第１日に各化合物をＣＤ２Ｆ、雄マウスの群に腹腔内投与した。化合物のＰ３８８抗白血病活性を平均生存日数および寿命増加のパーセンテージ（％ＩＬＳ）によって評価した。

％ＩＬＳは以下のごとくに計算する：％Ｉ　ＬＳ＝　（Ｔ−Ｃ）／Ｃｘ　１００ここに、Ｔは処理マウスの平均生存日数であり、Ｃは未処理マウスの平均生存日数である。実験の結果を以下の表に示す。

シスプラチン　１０ｍｇ／ｋｇ　８３　１７．４本発明　１５０ｍｇ／ｋｇ　７２　１６．３国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してハロゲン、ヒドロキシ、またはモノカルボン酸よりなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって多官能カルボン酸の２個の酸素を介して白金原子と環を形成する該多官能カルボン酸の残基であり；およびＲ３はデオキシ単糖類もしくは二糖類またはその誘導体；およびＲ４は水素、Ｃ１−４−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルよりなる群から選択され、ここに、置換基はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−２−アルコキシ、カルボキシ、カルボニルエステルまたはフェニルよりなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．Ｒ１およびＲ２がハロゲンである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ１およびＲ２が塩素である請求の範囲第２項記載の化合物。
４．Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
５．Ｒ１おびＲ２がモノカルボン酸である請求の範囲第１項記載の化合物。
６．Ｒ１およびＲ２が一緒になって式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは６未満であるかまたは６に等しい］で示される基を形成する請求の範囲第１項記載の化合物。
７．Ｒ１およびＲ２が一緒になって式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１、２、３、４、５または６であってｎ１は０または１を意味する］で示される基を形成する請求の範囲第１項記載の化合物。
８．Ｒ３がグルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択される車輻顛または二糖類あるいはその誘導体である請求の範囲第１項記載の化合物。
９．該医薬上許容される塩が硫酸塩である請求の範囲第１項記載の化合物。