JP2720897B2 - 持続性抗精神病薬 - Google Patents
持続性抗精神病薬Info
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- JP2720897B2 JP2720897B2 JP62213802A JP21380287A JP2720897B2 JP 2720897 B2 JP2720897 B2 JP 2720897B2 JP 62213802 A JP62213802 A JP 62213802A JP 21380287 A JP21380287 A JP 21380287A JP 2720897 B2 JP2720897 B2 JP 2720897B2
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はＳ−アシル化チミペロンを含有する持続性抗
精神病薬注射製剤、特に懸濁化注射剤である用時調製注
射剤に関する。 従来の技術 チミペロンは、化学名を４′−フルオロ−［４−（２
−チオキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］
ブチロフェノンといい、ブチロフェノン系の抗精神病薬
であり、精神分裂病の幻覚・妄想等の異常体験や興奮状
態に対して優れた鎮静効果を示し、また、自発性欠如、
感情鈍麻、接触性障害等に対して賦活作用を発揮する
（特公昭54−16505号参照）。このものの注射剤は精神
分裂病のほかに躁病にも有用性が認められている。本発
明で使用するＳ−アシル化合物のうちの一つは特公昭58
−7634号公報に記載されているが、持続製剤については
全く触れられていない。 解決すべき問題点 抗精神病薬は、患者のなかには医師や薬剤師の指示通
りに服用しない人があることから長期持続化が必要であ
る。フルフェナジン、フルフェンチキソーソル、ハロペ
リドール等の抗精神病薬はデカン酸又はエナント酸のエ
ステルとして患者に投与され、その長期持続性が確認さ
れている。 発明の構成 本発明は一般式 （式中、ｎは４乃至18の整数を意味する）で表される化
合物を主成分とする持続性抗精神病薬注射製剤、特に懸
濁化注射剤である用時調製注射剤に関する。 この化合物Ｉはチミペロンを酸クロリドIIを用いてア
シル化することにより容易に合成することができる。 チミペロン＋CH3(CH2)nCOCl→化合物Ｉ II 本アシル化反応はよく知られた方法によって、たとえ
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミド、ベンゼン等のもとで反応成分を一緒に攪拌するこ
とによって行うのが好ましい。いくらか高い温度にすれ
ば反応の速度を速めることができる。反応中に放出され
る塩化水素を捕捉するために適当な塩基、たとえばピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭
酸ナトリウム等を加えるのが好ましい。 化合物Ｉは、解決すべき問題点に述べたように、指示
通りに服用しない人を対象とするので非経口投与、特に
注射剤が望ましく、剤型としては化合物Ｉの物性より懸
濁液等の注射剤が好適である。 化合物Ｉの製剤化は常法により行うことができる。以
下に例を挙げる。 化合物Ｉを懸濁化注射液として使用可能な大きさに細
かくし、用時、注射用蒸留水又は注射剤として使用可能
な液体に懸濁し懸濁化注射剤とする。 合成例１ チミベロン4g及びジメチルアミノピリジン1.5gをベン
ゼン100m1中に懸濁させ、強く攪拌しながら塩化デカノ
イル2m1を加える。得られた混合物を２時間加熱還流す
る。冷後ベンゼンを留去し、残留物にクロロホルム100m
1を加えて残留物を溶解させる。クロロホルム層を、0.1
N塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム各々200m1ずつで２回洗
浄後、クロロホルム層を無水炭酸ナトリウムで乾燥させ
る。クロロホルムを留去し、残留物をクロロホルム：メ
タノール（98:2）を溶離液としてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する。溶媒を留去し、エタノールより再
結晶を行うとＳ−デカノイルチミベロン3.05gが白色結
晶として得られる。 合成例２ 合成例１の塩化デカノイルの代りに塩化ヘキサノイル
を用いて処理し、Ｓ−ヘキサノイルチミベロン2.10gを
得た。同様にして、各種の化合物を製造した。 構造は元素分析、NMR及びマススペクトルで確認し
た。それらの化合物の性状を表に示す。 溶解度は、25℃のブリットン−ロビンソン緩衝液（pH
7）に各化合物のエタノール溶液を加えて攪拌し、析出
した沈殿を濾過し、濾液について高速液体クロマトグラ
フィーで各化合物の濃度（μg/m1）を求めた。また、化
合物Ｉ及びチミペロンは全て白色結晶であった。 化合物Ｉは水に溶けず、その溶解度は炭素鎖の長いほ
ど小さいことが確認された。化合物Ｉは水に溶解後は速
やかにチミペロンとなり、活性本体となって薬効を発揮
する。 また、化合物Ｉを微分化してブリットン−ロビンソン
緩衝液（pH7）に懸濁させて透析チューブに入れ、37℃
の同緩衝液へのチミペロンの放出を時間の経過に従って
紫外部吸収スペクトルで測定した。結果を第１図に示す
が、長期的な０次放出が確認され、炭素鎖が長いほど放
出の速度は遅いことが確認された。図面中○、●、△、
▲、□、■、◎はそれぞれチミペロン、およびｎの数が
２、４、６、８、10、12の化合物Ｉである。 以上のことから、化合物Ｉの炭素鎖の長さ（ｎの大き
さ）を変えることにより生体内での効果の持続化の程度
を変えることができ、意図する投与間隔に従って炭素鎖
の長さを選択すればよく、数日乃至数週間の薬効が期待
できる。 投与量は脂肪酸の炭素鎖の長さ、つまり持続化の程度
によっても異なるが、通常は１人当り１回10〜200mgが
好ましく、年令症状等に応じて適宜増減できる。
精神病薬注射製剤、特に懸濁化注射剤である用時調製注
射剤に関する。 従来の技術 チミペロンは、化学名を４′−フルオロ−［４−（２
−チオキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］
ブチロフェノンといい、ブチロフェノン系の抗精神病薬
であり、精神分裂病の幻覚・妄想等の異常体験や興奮状
態に対して優れた鎮静効果を示し、また、自発性欠如、
感情鈍麻、接触性障害等に対して賦活作用を発揮する
（特公昭54−16505号参照）。このものの注射剤は精神
分裂病のほかに躁病にも有用性が認められている。本発
明で使用するＳ−アシル化合物のうちの一つは特公昭58
−7634号公報に記載されているが、持続製剤については
全く触れられていない。 解決すべき問題点 抗精神病薬は、患者のなかには医師や薬剤師の指示通
りに服用しない人があることから長期持続化が必要であ
る。フルフェナジン、フルフェンチキソーソル、ハロペ
リドール等の抗精神病薬はデカン酸又はエナント酸のエ
ステルとして患者に投与され、その長期持続性が確認さ
れている。 発明の構成 本発明は一般式 （式中、ｎは４乃至18の整数を意味する）で表される化
合物を主成分とする持続性抗精神病薬注射製剤、特に懸
濁化注射剤である用時調製注射剤に関する。 この化合物Ｉはチミペロンを酸クロリドIIを用いてア
シル化することにより容易に合成することができる。 チミペロン＋CH3(CH2)nCOCl→化合物Ｉ II 本アシル化反応はよく知られた方法によって、たとえ
ばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミド、ベンゼン等のもとで反応成分を一緒に攪拌するこ
とによって行うのが好ましい。いくらか高い温度にすれ
ば反応の速度を速めることができる。反応中に放出され
る塩化水素を捕捉するために適当な塩基、たとえばピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭
酸ナトリウム等を加えるのが好ましい。 化合物Ｉは、解決すべき問題点に述べたように、指示
通りに服用しない人を対象とするので非経口投与、特に
注射剤が望ましく、剤型としては化合物Ｉの物性より懸
濁液等の注射剤が好適である。 化合物Ｉの製剤化は常法により行うことができる。以
下に例を挙げる。 化合物Ｉを懸濁化注射液として使用可能な大きさに細
かくし、用時、注射用蒸留水又は注射剤として使用可能
な液体に懸濁し懸濁化注射剤とする。 合成例１ チミベロン4g及びジメチルアミノピリジン1.5gをベン
ゼン100m1中に懸濁させ、強く攪拌しながら塩化デカノ
イル2m1を加える。得られた混合物を２時間加熱還流す
る。冷後ベンゼンを留去し、残留物にクロロホルム100m
1を加えて残留物を溶解させる。クロロホルム層を、0.1
N塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム各々200m1ずつで２回洗
浄後、クロロホルム層を無水炭酸ナトリウムで乾燥させ
る。クロロホルムを留去し、残留物をクロロホルム：メ
タノール（98:2）を溶離液としてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する。溶媒を留去し、エタノールより再
結晶を行うとＳ−デカノイルチミベロン3.05gが白色結
晶として得られる。 合成例２ 合成例１の塩化デカノイルの代りに塩化ヘキサノイル
を用いて処理し、Ｓ−ヘキサノイルチミベロン2.10gを
得た。同様にして、各種の化合物を製造した。 構造は元素分析、NMR及びマススペクトルで確認し
た。それらの化合物の性状を表に示す。 溶解度は、25℃のブリットン−ロビンソン緩衝液（pH
7）に各化合物のエタノール溶液を加えて攪拌し、析出
した沈殿を濾過し、濾液について高速液体クロマトグラ
フィーで各化合物の濃度（μg/m1）を求めた。また、化
合物Ｉ及びチミペロンは全て白色結晶であった。 化合物Ｉは水に溶けず、その溶解度は炭素鎖の長いほ
ど小さいことが確認された。化合物Ｉは水に溶解後は速
やかにチミペロンとなり、活性本体となって薬効を発揮
する。 また、化合物Ｉを微分化してブリットン−ロビンソン
緩衝液（pH7）に懸濁させて透析チューブに入れ、37℃
の同緩衝液へのチミペロンの放出を時間の経過に従って
紫外部吸収スペクトルで測定した。結果を第１図に示す
が、長期的な０次放出が確認され、炭素鎖が長いほど放
出の速度は遅いことが確認された。図面中○、●、△、
▲、□、■、◎はそれぞれチミペロン、およびｎの数が
２、４、６、８、10、12の化合物Ｉである。 以上のことから、化合物Ｉの炭素鎖の長さ（ｎの大き
さ）を変えることにより生体内での効果の持続化の程度
を変えることができ、意図する投与間隔に従って炭素鎖
の長さを選択すればよく、数日乃至数週間の薬効が期待
できる。 投与量は脂肪酸の炭素鎖の長さ、つまり持続化の程度
によっても異なるが、通常は１人当り１回10〜200mgが
好ましく、年令症状等に応じて適宜増減できる。
【図面の簡単な説明】
第１図はチミペロンの経時放出図である。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式 （式中、ｎは4乃至18の整数を意味する）で表わされる
化合物を主成分とする持続性抗精神病薬注射製剤 ２．剤型が懸濁化注射剤である特許請求の範囲第１項記
載の持続性抗精神病薬注射製剤 ３．懸濁化注射剤が用時調製注射剤である特許請求の範
囲第１項または第２項記載の持続性抗精神病薬注射製剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62213802A JP2720897B2 (ja) | 1987-08-27 | 1987-08-27 | 持続性抗精神病薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62213802A JP2720897B2 (ja) | 1987-08-27 | 1987-08-27 | 持続性抗精神病薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6456617A JPS6456617A (en) | 1989-03-03 |
| JP2720897B2 true JP2720897B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=16645288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62213802A Expired - Fee Related JP2720897B2 (ja) | 1987-08-27 | 1987-08-27 | 持続性抗精神病薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2720897B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2651030B2 (ja) * | 1990-01-17 | 1997-09-10 | 株式会社日立製作所 | 発電機の制御装置及び制御方法とそれを応用した車両用発電機の制御装置及び制御方法 |
| DE19952146A1 (de) * | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP4742707B2 (ja) * | 2005-07-07 | 2011-08-10 | 井関農機株式会社 | 多条施用機 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS587634B2 (ja) * | 1974-12-13 | 1983-02-10 | 第一製薬株式会社 | ベンズイミダゾリ−ルピペリジンユウドウタイノ セイゾウホウ |
-
1987
- 1987-08-27 JP JP62213802A patent/JP2720897B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１１１６−１１２０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6456617A (en) | 1989-03-03 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |