PT1457492E

PT1457492E - Cristais de um derivado de taxano e processo para a sua produção

Info

Publication number: PT1457492E
Application number: PT02785977T
Authority: PT
Inventors: S Uchida; Y Takayanagi; Makoto Ono
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2002-11-29
Publication date: 2008-02-28
Also published as: CA2468953C; DE60224440D1; AU2002354126A1; EP1457492B1; KR20040081426A; DE60224440T2; ES2299612T3; CA2468953A1; EP1457492A1; CN1295229C; NO20042723L; WO2003045953A1; EP1457492A4; RU2004119547A; US20050070579A1; JP4310191B2; JPWO2003045953A1; US7410980B2; TW200301114A; CN1596259A

Description

1

DESCRIÇÃO

"CRISTAIS DE UM DERIVADO DE TAXANO E PROCESSO PARA A SUA PRODUÇÃO"

Domínio Técnico A invenção presente diz respeito a um novo cristal de um derivado de taxano, que possui uma actividade anti-tumoral, e a um método para o preparar.

Estado dos Conhecimentos ã Data da Invenção

Espera-se que o taxol, um composto que exibe uma actividade anti-tumoral com base numa acção inibidora da despolimerização dos microtúbulos durante a divisão celular, seja eficaz em aplicações clínicas a título de agente anti-tumoral que possua um modo de acção diferente do dos agentes anti-tumorais convencionais. Foram jã divulgados em publicações diversos tipos de derivados de taxol. Por exemplo, foram descritos compostos nos quais se introduziu um substituinte no anel de piridina, na posição 13, ' para suprimir a modificação dos compostos pelo metabolismo (Publicação Internacional WO 01/27.115). Em particular, o composto descrito no Exemplo 7 da publicação internacional mencionada acima, o (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4- acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS)-2- (dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll- 2 en-13-ilo quase não é metabolizado pelos microssomas do fígado humano, e portanto espera-se que seja um agente anti-tumoral que possa ser administrado por via oral.

No que toca ao composto descrito no Exemplo 7 da publicação internacional mencionada acima, o método de preparação do composto também foi descrito no Exemplo 9 da publicação, bem como no Exemplo 7. No Exemplo 9 descreve-se que o composto alvo foi obtido "levando a cabo uma operação semelhante â descrita no Passo 4 do Exemplo 8" . De acordo com essa explicação, considera-se que o solvente no extracto da mistura reaccional que continha o composto alvo foi evaporado, e que o resíduo foi purificado utilizando uma cromatografia sobre gel se sílica e recristalizado a partir de uma mistura de água e de etanol para se obter um sólido que se deduziu ser constituído por cristais do composto alvo. No entanto, não é apresentado qualquer valor fisico-químico nos Exemplos 7 e 9 da publicação internacional mencionada acima, que evidencie o isolamento do composto mencionado acima sob a forma de um cristal.

Descrição da Invenção

Os inventores da invenção presente repetiram numerosas experiências de acordo com o método do Exemplo 9 na publicação internacional mencionada acima. Eles concluíram finalmente em resultado disto, que era absolutamente impossível obter uma substância cristalina em resultado de precipitação, mesmo utilizando uma mistura de água e etanol a título de solvente, e que a substância alvo 3 era sempre obtida sob a forma de um óleo ou de uma substância amorfa. Nestas circunstâncias, os inventores da invenção presente conduziram diversas investigações para conseguir obter o composto mencionado acima sob a forma de um substância cristalina, e conseguiram pela primeira vez obter os cristais do composto mencionado acima pela utilização de um solvente orgânico diferente de uma mistura de água com etanol. Eles também verificaram que existem pelo menos dois tipos de polimorfismos dos cristais do composto mencionado acima, e que se obtinha uma mistura dos dois tipos de forma cristalina de acordo com as condições que fossem utilizadas, tal como o tipo de solvente para a se levar a cabo a cristalização dos cristais. A titulo de ingrediente activo de um medicamento, é desejável utilizar-se uma substância cristalina, e não uma substância amorfa, de um ponto de vista de se dispor de um fornecimento estável de um produto com uma qualidade constante e outras caracteristicas, e pretende-se que a substância cristalina seja constituída por um único tipo de cristal. Por estas razões, os inventores da invenção presente levaram a cabo diversas investigações para obter um único tipo de cristais do composto mencionado acima, e em resultado delas, eles verificaram que era possível obter uma substância cristalina do composto mencionado acima, constituída por um único tipo de cristais, utilizando um solvente orgânico tal como a acetona, uma mistura de acetona e água, ou uma mistura de acetonítrilo e água, para a cristalização do composto mencionado acima. A invenção presente foi conseguida com base nestes factos. 4 A invenção presente proporciona portanto um cristal de (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3- fluoro-2-piridil)-2-hidroxípropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoíloxi- 9,10-[(IS)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo, que apresenta picos característicos aos ângulos de difracção (2 Θ) de 6,2°, 10,3°, 10,7®, 11,4° e 12,0° num difractograma obtido por raios-X de pós. A invenção presente também proporciona um método de preparar o cristal mencionado acima neste documento, o qual inclui o passo de se levar a cabo a cristalização pela utilização de um solvente orgânico seleccionado de entre o conjunto constituído por um solvente do tipo cetona, um solvente do tipo nitrilo, e uma mistura de ambos estes tipos de solventes, ou uma mistura do solvente orgânico referido com água. Pode utilizar-se preferivelmente acetona ou acetonitrilo a titulo de solvente orgânico seleccionado de entre o conjunto constituído por um solvente do tipo cetona, um solvente do tipo nitrilo, e uma mistura de ambos estes tipos de solventes, bem como uma mistura de ambos, e pode utilizar-se a título de um solvente de cristalização preferido uma mistura de acetona com água ou uma mistura de acetonitrilo com água. Quando se utilizar como solvente uma mistura tal como se referiu acima, de um solvente orgânico com água a título de solvente, o conteúdo em água na mistura referida é de preferência de 60 %, em peso, ou menor, mais preferivelmente na gama de entre 40 e 50 %, em peso. 5

De acordo com uma concretização especialmente preferida do método referido acima, proporciona-se o método referido acima no qual se utiliza a titulo de solvente de cristalização uma mistura de acetona com água que contenha entre 40 e 50 %, em peso, de água, ou uma mistura de acetonitrilo e água, que contenha entre 40 e 50 %, em peso, de água, numa quantidade de entre 20 e 25 partes, em peso, do peso do composto, e cristaliza-se o composto a uma temperatura compreendida na gama de entre 0 e 45 °C, secando-se os cristais resultantes sob pressão reduzida agitando-se a uma temperatura compreendida na gama de entre 30 e 60°C. A invenção presente proporciona também um agente anti-tumoral contendo o cristal mencionado acima a titulo de ingrediente activo; um agente anti-tumoral sob a forma de uma composição farmacêutica que contenha o cristal mencionado acima a titulo de um ingrediente activo, e um ou mais tipos de aditivos farmacêuticos; a utilização do cristal mencionado acima para o fabrico do agente anti-tumoral mencionado acima; e um método para o tratamento terapêutico de um tumor, o qual inclua administrar-se a um paciente uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do cristal mencionado acima. A invenção presente também proporciona o cristal mencionado acima para se utilizado para o fabrico de um medicamento que contenha o (2R,3S)-3-{terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2- piridil)-2-hidroxipropionato] de [{IS,2S,3R,4S,5R,SR, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll- 6 en-13-ilo a título de um ingrediente activo.

Breve Explicação dos Desenhos A Fig. 1 mostra um difractograma de raios-X de pós do cristal da invenção presente {cristais β>· A Fig. 2 mostra um difractograma de raios-X de pós de uma mistura de uma forma polimórfica de um cristal (cristais a) , que é diferente do cristal da invenção presente, com o cristal da invenção presente (cristais β) . A Fig. 3 mostra uma curva de termogravimetria / análise térmica diferencial (TG/DTA) do cristal da invenção presente (cristais β). A Fig. 4 mostra uma curva de termogravimetria / análise térmica diferencial (TG/DTA) de uma mistura de um cristal polimórfico (cristais a) que é diferente dos cristais da invenção presente, com os cristais da invenção presente (cristais β). A Fig. 5 mostra uma curva de termogravimetria / análise térmica diferencial (TG/DTA) de um sólido amorfo. A Fig. 6 mostra os resultados de uma medição 7 dos comportamentos na absorção de humidade por parte dos cristais da invenção presente (cristais β) e os de uma substância amorfa, medidos a uma humidade relativa de entre 30 e 90 %.

Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção

Um especialista da técnica pode produzir facilmente o (2R,3S)-3 -(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2Ξ,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoíloxi- 9,10-[(IS)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo, um composto representado pela fórmula seguinte, de acordo com o método que se descreve no Exemplo 7 da publicação internacional WO 01/27115.

(Na fórmula, Me representa o grupo metilo, Ac representa um grupo acetilo, Bz representa o grupo benzilo, e Boc representa o grupo terc-butoxicarbonilo.) 0 cristal da invenção presente ê um cristal de (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2“ 8 piridil)-2-hidroxipropionato] de [(is,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS)-2-(dimetilaraino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo que é caracterizado por possuir picos característicos a ângulos de difracção (2θ) de 6,2a, 10,3°, 10,7°, 11,4° e 12,0°, num diagrama de difracção de raios-X (este cristal também é referido na especificação como o "cristal β"). Uma vez que os ângulos de difracção (20) num diagrama de difracção de pós apresentam em geral um erro experimental numa gama inferior a 5 %, cada um dos ângulos de difracção mencionados acima deve ser considerado como possuindo um valor numa gama numérica que inclua uma incerteza inferior a 5 %. Todos os cristais que possuam portanto, num difractograma de raios-X de pós, picos com ângulos idênticos aos ângulos acima adentro do erro experimental inferior a 5 %, bem como os cristais que apresentem picos de difracção completamente idênticos, estão incluídos no âmbito da invenção presente.

Pode produzir-se o cristal da invenção presente submetendo o composto preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 7 da publicação internacional WO 01/27.115 a uma cristalização a partir de um solvente, em que se utiliza um solvente orgânico seleccionado de entre o conjunto constituído por um solvente de tipo cetona, um solvente do tipo nitrilo, e uma mistura destes tipos de solventes, ou uma mistura do solvente orgânico mencionado acima com água. No que toca ao solvente do tipo cetona, pode utilizar-se a acetona, a metiletilcetona, e outras semelhantes, e no que toca ao solvente de tipo nitrilo pode 9 utilizar-se como solvente o acetonitrilo e outros semelhantes. Entre todos estes são preferidos a acetona e o acetonitrilo.

Quando se utiliza uma mistura do solvente orgânico com água como solvente para a cristalização, o conteúdo em água na mistura que se mencionou é preferivelmente de 60 %, em peso, ou inferior, mais preferivelmente na gama de 40 a 50 %, em peso. A título de mistura de solvente orgânico com agua, são preferidas, uma mistura de acetona com água e uma mistura de acetonitrilo com água. Um solvente de cristalização que é especialmente preferido é uma mistura de acetona com água que contenha entre cerca de 40 e 5 0 %, em peso, de água, ou uma mistura de acetonitrilo com água que contenha entre cerca de 40 e 50 %, em peso, de água. Para a precipitação do cristal, pode dissolver-se o composto mencionado acima numa mistura de acetona com água, numa mistura de acetonitrilo com água, ou em outras semelhantes. Em alternativa, pode dissolver-se o composto num solvente tal como a acetona ou o acetonitrilo, e depois pode adicionar-se a solução à quantidade adequada de água para se levar a cabo a cristalização. A quantidade de solvente que se utiliza na cristalização não tem qualquer limitação particular. Esta quantidade é em geral de entre cerca de 5 e 50 partes, em peso, preferivelmente entre cerca de 20 e 25 partes, em peso, com base no peso do composto mencionado anteriormente. A temperatura de cristalização não tem 10 qualquer limitação especial. A temperatura é preferivelmente, por exemplo, adentro da gama de 0 a 4 5"C. Um período de cristalização é em geral de entre cerca de 3 horas e 1 dia. Depois da cristalização, podem obter-se os cristais por filtração, e depois secar-se de um modo convencional, para se obterem os cristais da invenção presente. Quando se secam os cristais, é desejável que não se diminua rapidamente a temperatura dos cristais. Leva-se preferivelmente a cabo a secagem utilizando uma secagem em corrente de ar, ou então sob pressão reduzida enquanto se agita, a uma temperatura na gama de entre a temperatura ambiente e cerca de 60°C. Leva-se a secagem a cabo de preferência a uma temperatura na gama de entre 30 e 60°C. Se a temperatura de secagem for baixa, os cristais podem ficar contaminados com cristais de outras formas cristalinas (cristais a) . É fácil avaliar se os cristais da invenção presente foram obtidos recorrendo aos passos de cristalização e secagem descritos, com base na informação acerca de os diversos ângulos de difracção de raios-X de pós apresentados pelos cristais, serem idênticos aos ângulos de difracção mencionados acima. A Fig. 1 mostra o difractograma de raios-X dos cristais da invenção presente (cristais β) e a Fig. 2 mostra o difractograma de uma mistura de cristais α com cristais β. A substância cristalina da invenção presente tem uma estabilidade superior à de uma substância amorfa. Por exemplo, a higroscopicidade da substância cristalina da invenção presente é inferior à de uma substância amorfa tal como se evidencia nos exemplos, que revelam a estabilidade excelente da substância cristalina. Para além disto, também 11 se pode confirmar a estabilidade superior da substância cristalina da invenção presente por outras técnicas tais como uma experiência de irradiação com luz. A utilização do (2R,3S)-3-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S;3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4- acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS)-2- (dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo a título de agente anti-tumoral é descrita em pormenor na publicação internacional WO 01/27.115,e o cristal da invenção presente pode ser utilizado como um ingrediente activo do agente anti-tumoral mencionado acima. Incorpora-se neste documento, por citação, a totalidade da especificação da publicação internacional WO 01/27.115. Ao fazer-se referência à especificação da publicação internacional mencionada acima, os especialistas da técnica podem utilizar um medicamento contendo o cristal da invenção presente a título de um ingrediente activo num agente anti-tumoral. O cristal da invenção presente também pode ser utilizado para o fabrico de um medicamento que contenha o composto mencionado acima a título de um ingrediente activo. Por exemplo, pode utilizar-se o cristal da invenção presente para o fabrico de injecções ou de soluções proporcionadas sob a forma de uma solução.

Proporciona-se de preferência o medicamento que contém um cristal da invenção presente a título de um seu ingrediente activo, sob a forma de uma composição farmacêutica contendo o cristal da invenção presente a 12 título de um seu ingrediente activo, bem como um ou mais tipos de aditivos farmacêuticos. A via de administração do medicamento da invenção presente não é especialmente limitada, e pode administrar-se o medicamento por via oral ou parentérica. O (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetOxi-2-benzoíloxÍ- 9,10-[(IS)-2-{dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo, a título de ingrediente activo da invenção presente, é caracterizado por exibir um efeito anti-tumoral mesmo quando é administrado por via oral. De acordo com isto, a via de administração preferida é a via oral. Incluem-se nos exemplos dos aditivos aceitáveis farmacêutica e fisiologicamente que são utilizados na manufactura da composição farmacêutica mencionada acima, sem que a estes eles se limitem, os excipientes, os agentes desintegrantes ou os adjuvantes da desintegração, ligantes, lubrificantes, agentes de revestimento, corantes, diluentes, materiais de base, agentes de dissolução ou adjuvantes de solubilização, agentes isotónicos, modificadores do pH, estabilizantes, gases de arrastamento, agentes aglomerantes e outros semelhantes.

Incluem-se nos exemplos de preparações adequadas para a administração por via oral, por exemplo, os comprimidos, os põs, os grânulos, as cápsulas e outros semelhantes. Incluem-se nos exemplos das preparações adequadas para administração por via parentérica, por exemplo, injecções, preparações para gota a gota de infusão, supositórios, inalações, pachos e outros 13 semelhantes. Entre estes, são preferidas as cápsulas e os comprimidos. Para preparações adequadas para administração por via oral, por exemplo, podem utilizar-se excipientes tais como a glucose, a lactose, o D-manitol, o amido e a celulose cristalina; os agentes desintegrantes ou os adjuvantes de desintegração tais como a carboximetilcelulose, o amido e a carboximetilcelulose cãlcica; os ligantes tais como a hidroxipropilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, a polivinilpirrolidona e a gelatina; os lubrificantes tais como o estearato de magnésio e o talco; os agentes de revestimento tais como a hidroxipropilmetilcelulose, a sacarose, o polietilenoglicol e o óxido de titânio; os materiais de base tais como a vaselina, a parafina liquida, o polietilenoglicol, a gelatina, o caulino, a glicerina, a água purificada e a gordura endurecida, a título se aditivos aceitáveis dos pontos de vista farmacêutico e fisiológico.

Uma dose do medicamento da invenção presente não tem qualquer limitação particular, pelo que a dose pode ser adequadamente seleccionada de acordo com diversos tipos de condições tais como o tipo de um tumor, a idade, a massa corporal, os sintomas, e outras variáveis de um paciente, e outros aspectos semelhantes. Administra-se tipicamente o medicamento numa quantidade adentro da gama de entre cerca de 0,5 mg e 50 mg, preferivelmente entre cerca de 1 mg e 20 mg, por cada 1 m2 de área superficial do corpo.

Exemplos A invenção presente será doravante explicada mais especificamente, neste documento, através de exemplos. No 14 entanto, o âmbito da invenção presente não se limita aos exemplos que se seguem.

Exemplo 1

Adicionou-se (2R,3S)-3-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4- acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS)-2- (dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo (30,0 g, 34 mmoi) a acetona (45 mL) e dissolveu-se agitando em banho-maria a cerca de 45 °C. Adicionou-se gota a gota água (30 mL) a cerca de 45°C, com agitação, e completada a adição, agitou-se durante cerca de 2 horas. Em seguida, arrefeceu-se o banho-maria atê cerca de 23°C, e agitou-se a solução de um dia para o outro. Recolheram-se os cristais que precipitaram por filtração, lavou-se com uma mistura de acetona com água (3 0 mL) com um conteúdo de 6 0 % de água. Secaram-se os cristais sob uma pressão reduzida de cerca de 600 mm de Hg a cerca de 60 °C, durante 3 horas, com agitação. Em seguida secaram-se os cristais sob uma pressão reduzida de cerca de 150 mm de Hg durante 1,5 horas e sob 30 mm de Hg durante 1 hora, para se obterem 2 7 g (90 %) de cristais brancos.

Submeteram-se os cristais resultantes a uma analise por difracção de raios-X por pós. Em resultado disto, observaram-se picos caracteristicos a ângulos de difracção (2θ) de 6,18°, 10,30°, 10,68°, 11,38°, e 11,96°. Ilustra-se o resultado da difracção de raios-X por pós na 15

Fig. 1. Para além disto, os resultados da análise termogravimétrica e da análise térmica diferencial (TG/DTA) dos cristais estão ilustrados na Fig. 3.

Exemplo 2 A {2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3- fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi- 9,10-[(IS)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo {30,0 g, 34 mmol) adicionou-se acetona (45 mL) e dissolveu-se agitando num banho-maria a cerca de 45 °C. Adicionou-se água gota a gota a esta solução (30 mL) , a cerca de 45°C e com agitação, e completada a adição continuou a agitar-se durante cerca de 2 horas. Em seguida, arrefeceu-se o banho-maria até cerca de 23°C, e agitou-se a solução de um dia para o outro. Recolheram-se os cristais depositados por filtração e lavou-se com uma mistura de acetona com água (30,0 mL) contendo 60 % de água. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida de 60 mm de Hg a uma temperatura de 60°C para se obterem 27 g (90 %) de cristais brancos. Os cristais resultantes foram submetidos a uma análise por difracção de raios-X. Em resultado disto, observaram-se picos semelhantes aos dos cristais obtidos no Exemplo 1.

Exemplo 3 A {2R,3S)-3-{terc-butoxicarbonilamino)-3-(3- de fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] 16 í(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoíloxi- 9.10- [(IS)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo (2,5 g, 2,8 mmol) adicionou-se acetona (38 mL) e dissolveu-se por agitação num banho-maria a 45°C. A esta solução adicionou-se água gota a gota (25 mL) , a cerca de 45°C, com agitação, e completada a adição, continuou-se a agitar durante mais cerca de 2 horas. Em seguida arrefeceu-se o banho-maria até cerca de 23°C, e agitou-se a solução de um dia para outro. Recolheram-se por filtração os cristais que haviam precipitado, e lavou-se com uma mistura de acetona com ãgua (25 mL) contendo 60 % de ãgua. Secaram-se os cristais à temperatura ambiente (cerca de 19°C) para se obterem 2,3 g (92 %) de cristais brancos. Submeteram-se os cristais resultantes a uma análise por difracção de raios-X em pós. Em resultado desta análise, obtiveram-se picos semelhantes aos obtidos a partir dos cristais que se haviam obtido no Exemplo 1.

Exemplo 4 A (2R,3 S >-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3- fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoíloxi- 9.10- [ (IS)-2- (dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo (2,5 g, 2,8 mmol), adicionou-se acetonitrilo (5 mL) e agitou-se num banho-maria a cerca de 45°C. Adicionou-se a esta mistura, gota a gota, ãgua (3 mL) com uma temperatura de cerca de 45°C, e deixou-se repousar â temperatura ambiente durante 1 hora. Deixou-se em seguida repousar a solução durante 22 horas a cerca de 5oC. 17

Recolheram-se os cristais que haviam precipitado por filtração e lavou-se com acetonitrilo frio:ãgua (1:2,5 mL). Secaram-se os cristais sob pressão reduzida a 40°C durante 22 horas para se obterem 0,37 g (74 %) de cristais brancos de hábito acicular. Submeteram-se os cristais obtidos a uma análise por difracção de raios-X de põs. Em resultado desta análise, obtiveram-se picos semelhantes aos obtidos dos cristais que se obtiveram no Exemplo 1.

Exemplo 5

Mediram-se os comportamentos de absorção de humidade dos cristais da invenção presente (cristais β) e os de uma substância amorfa, sob humidade relativa de entre 3 0 e 90 %. Cada amostra de cerca de 20 mg foi utilizada alterando-se a humidade relativa de 3 0 %, com um passo de 10 % utilizando uma microbalança (aparelho automático de medição da humidade) A temperatura a que se fez a medição foi de 25 ° C. Determinou-se a intensidade da alteração quando a amostra evidenciava uma modificação de 0,03 % ou menos, durante 30 minutos (período de retenção máximo: 180 minutos). Mostram-se os resultados na Fig. 6. A substância amorfa absorvia mais humidade sob condições de humidade elevada, em cerca de 1 %, em comparação com os cristais da invenção presente.

Aplicabilidade Industrial A invenção presente proporciona uma substância cristalina constituída por um único tipo de cristais do 18 composto útil como agente anti-tumoral. Utilizando o cristal da invenção presente, pode fornecer-se continuadamente um medicamento com uma qualidade constante.

Lisboa, 18 de Fevereiro de 2008

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um cristal de {2R,3S)-3-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,lQR,13S}-4- acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS) - 2- {dimetilamino)etilidenodioxí]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo, que apresente picos de difracção característicos a ângulos {2θ) de 6,2°, 10,3°, 10,7, 11,4, e 12,0°, num difractograma de raios-X de pós.
2. Um método de preparação do cristal de acordo com a reivindicação 1, o qual inclua o passo de se levar a cabo a cristalização utilizando um solvente orgânico seleccionado de entre o conjunto constituído por um solvente de tipo cetona, um solvente de tipo nitrilo, e uma mistura destes tipos de solvente, ou uma mistura do solvente orgânicos referido com água.
3. 0 método de acordo com a reivindicação 2, no qual o solvente orgânico seleccionado de entre o conjunto constituído por um solvente de tipo cetona, um solvente de tipo nitrilo, e uma mistura destes tipos, seja um solvente seleccionado de entre o conjunto constituído por acetona, acetonitrilo, e uma mistura destes.
4. 0 método de acordo com a reivindicação 2, no qual a cristalização seja levada a cabo utilizando uma mistura de acetona com água ou uma mistura de acetonitrilo com água. 2
5. O método de acordo com a reivindicação 4, no qual a mistura de acetona com água ou a mistura de acetonitrilo com água tenha um conteúdo em ãgua de entre 40 e 50 %, em peso.
6. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 5, o qual inclua também o passo de se secarem os cristais obtidos pela cristalização, a uma temperatura de entre 30 e 60°C.
7. Um agente anti-tumoral que inclua a titulo de ingrediente activo o cristal de acordo com a reivindicação 1.
8. O cristal de acordo com a reivindicação 1, que seja utilizado para o fabrico de um medicamento contendo, a título de ingrediente activo, o (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato] de [(IS,2S,3R,4S,5R,8R, 9S,10R,13S)-4- acetoxi-2-benzoíloxi-9,10-[(IS)-2- (dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-l-hidroxitax-ll-en-13-ilo. I.isboa, 18 de Fevereiro de 2008