WO2005105807A1 - 五環性タキサンの製造方法 - Google Patents

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WO2005105807A1
WO2005105807A1 PCT/JP2005/008034 JP2005008034W WO2005105807A1 WO 2005105807 A1 WO2005105807 A1 WO 2005105807A1 JP 2005008034 W JP2005008034 W JP 2005008034W WO 2005105807 A1 WO2005105807 A1 WO 2005105807A1
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general formula
compound represented
boc
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PCT/JP2005/008034
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Akihiro Imura
Tatsuya Yamaguchi
Yoshihiro Takayanagi
Seishiro Uchida
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D493/08—Bridged systems
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an orally administrable taxane derivative having antitumor activity, particularly a pentacyclic taxane.
  • Taxane derivatives are known as compounds having antitumor activity (Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Documents 2 and 3 describe a method for synthesizing an orally administrable taxane derivative and a powerful orally administrable taxane derivative.
  • Patent Documents 2 and 3 disclose a method for synthesizing a taxane derivative using osmium tetroxide for the intermediate oxidation reaction (the following synthesis method 1 and synthesis method 2: wherein R 1 is a dimethylaminomethyl group or morpholinomethyl).
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and
  • R 3 represents a hydroxyl group which may have a protecting group).
  • Patent document 2 WOOlZ27115
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-332287
  • an object of the present invention is to avoid the use of osmium tetraacid, use a low-toxicity and low-cost raw material, and provide a highly efficient and inexpensive taxi used as an orally administrable antitumor conjugate. It is intended to provide a method for producing a sun derivative.
  • the present inventors have developed a method for obtaining a taxane derivative having a diol group by allowing an alkali metal permanganate to act on a taxane derivative having a terminal olefin.
  • alkali metal permanganate having a strong oxidizing power is allowed to act on a compound having a complex structure, it is considered that decomposition will be caused and the efficiency of production on an industrial scale will decrease.
  • this method it is possible to suppress the decomposition of the taxane derivative having a terminal olefin and obtain a taxane derivative having a diol group with high efficiency.
  • the present inventors have developed a method for efficiently obtaining a taxane derivative by reducing the amount of a solvent relative to a reaction substrate. Further, according to this method, the purification operation is easy and the number of times of purification is small, so that the loss of the product in the purification step can be reduced, and the yield of the product is also improved. Therefore, the method of the present invention can obtain a product with high efficiency. Furthermore, alkali metal permanganates are more inexpensive than osmium tetraoxide and can be produced at lower cost, which is advantageous. That is, the present invention provides the following general formula (1)
  • boc means a tert-butoxycarbol group
  • Ac means an acetyl group
  • Bz means a benzoyl group.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group;
  • the alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, and an alkylaminoalkyl group.
  • Groups, alkoxycarbyl groups, aryloxycarbyl groups, acyl groups, acylamino groups and acyloxy groups may also have one or more substituents selected as the substituent.
  • R 2 represents a hydroxyl group which may have a protecting group.
  • alkali metal permanganate is allowed to act on the compound represented by the following general formula (2):
  • the diol group of the taxane derivative represented by the general formula (2) obtained by the above-described production method is converted into a desired substituent according to a conventionally known method, and further, if necessary, the 6-position carbon By converting to a single bond when the bond between C and the carbon at position 7 is a double bond, and removing the protecting group when Z or R 2 is a hydroxyl group having a protecting group.
  • a taxane derivative having an antitumor effect can be easily obtained. That is, the present invention further provides:
  • boc means a tert-butoxycarbol group
  • Ac means an acetyl group
  • Bz means a benzoyl group.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group; these alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, cycloalkyl groups, aryl groups or heterocyclic groups
  • the ring group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a phenol group, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, an alkylaminoalkyl group, an alkoxycarbyl group, and an aryloxycarboxy group.
  • An acyl group, an acylamino group, and an acyloxy group may have one or more groups selected as substituents.
  • R 2 represents a hydroxyl group which may have a protecting group. )
  • the alkyl group, alkenyl group, alkyl group, aryl group or heterocyclic group is an alkoxy group, an amino group, Alkylamino group, aminoalkyl group, alkylaminoalkyl group, cycloalkylamino group and the following formula (3-a)
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH, CH—Y, NH or N—Y
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom represented by the formula (The heterocyclic group has one or more alkyl groups on a carbon atom that is a constituent atom of the ring. ) The group may have one or more groups selected as substituents. ⁇
  • the target taxane derivative represented by the general formula (3) is
  • boc represents a tert-butoxycarbyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Bz represents a benzoyl group.
  • R 4 represents a halogen atom or an alkoxy group
  • n represents 0 to 4 When n is 2 or more, two or more R 4 may be the same or different.
  • R 6 represents a dimethylaminomethyl group or a morpholinomethyl group.
  • the present invention further relates to a method for producing a taxane derivative which is easy to purify, highly efficient and inexpensive, as shown in the following items (i) to (iv).
  • boc means a tert-butoxycarbol group
  • Ac means an acetyl group
  • Bz means a benzoyl group.
  • R 4 represents a halogen atom or an alkoxy group
  • n is an integer of 0 to 4. When n is 2 or more, two or more R 4 may be the same or different.
  • R 5 It means a hydroxyl group which may have a protecting group.
  • boc means a tert-butoxycarbol group
  • Ac means an acetyl group
  • Bz means a benzoyl group.
  • R 4 represents a halogen atom or an alkoxy group
  • n is an integer of 0 to 4. When n is 2 or more, two or more R 4 may be the same or different.
  • R 5 represents a hydroxyl group which may have a protecting group.
  • the method comprises the step of removing the protecting group: [0043] [Formula 19]
  • R 4 means a dimethylaminomethyl group or a morpholinomethyl group.
  • boc represents a tert-butoxycarbyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Bz represents a benzoyl group
  • TIPS represents a triisopropylsilyl group.
  • potassium permanganate is allowed to act on the compound represented by the following formula in a hydrous pyridine, or in a hydrous pyridine in the presence of lithium hydroxide.
  • boc represents a tert-butoxycarbyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Bz represents a benzoyl group
  • TIPS represents a triisopropylsilyl group.
  • the present invention provides a novel intermediate (a compound represented by the general formula (12)) for obtaining a compound represented by the following general formula (16), and a compound represented by the general formula (16)
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the formula: That is, the present invention provides the following general formula (12) [0062] [Formula 27]
  • R 7 represents a halogen atom or an alkoxy group, and n is an integer of 0 to 4.
  • R 7 When n is 2 or more, two or more R 7 may be the same or different.
  • R 8 represents an alkyl group, an aryl group or an alkoxy group, and the alkyl group, aryl group or alkoxy group represents a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an amino group, an alkylamino group; Group, aminoalkyl group, alkylaminoalkyl group, alkoxycarbyl group, aryloxycarbol group, acyl group, acylamino group, and acyloxy group. You may have more than one.
  • R 9 represents a hydroxyl group which may have a protecting group.
  • R 1C> represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group, and these alkyl groups, alkaryl groups, alkyl groups, cycloalkyl groups, aryl groups Or a heterocyclic group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a phenol group, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, an alkylaminoalkyl group, an alkoxycarbon group, A group consisting of a lyloxycarbyl group, an acyl group, an acylamino group and an acyloxy group.
  • the compound may have one or more substituents as the substituent. )
  • R 7 , R 8 , R 9 , n, Ac, and Bz are as defined above.
  • the novel compound represented by the above general formula (12) is preferably a compound represented by the following general formula (13) [0071]
  • R represents a halogen atom or an alkoxy group
  • n is an integer of 0 to 4.
  • R 11 represents an alkyl group, an aryl group or an alkoxy group, and the alkyl group, aryl group or alkoxy group represents a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxy group.
  • R 13 represents a hydroxyl group which may have a protecting group.
  • R 14 represents a halogen atom, a pyrimidyl group, a nitrile group, an acyl group, or a methoxy group, and m is an integer of 0 to 5. When m is 2 or more, two or more R 14 may be the same or different.
  • boc means a tert-butoxycarbol group
  • TIPS means a triisopropylsilyl group.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (13),
  • the compound represented by the above general formula (14) is more preferably converted to a compound represented by the following formula (19); [0081]
  • the compound represented by the general formula (7) obtained by using the novel compound represented by the general formula (14) is a preferred embodiment of the taxane derivative aimed at by the present invention. It can be used for producing a compound represented by the above general formula (11). Therefore, the present invention further relates to a method for producing the compound represented by the general formula (13), using the novel conjugate represented by the general formula (14).
  • the present invention further provides a compound represented by the general formula (7) by reacting the compound represented by the general formula (14) with a compound represented by the general formula (19).
  • the compound represented by the above general formula (8) is produced by reacting potassium permanganate with the compound represented by the above general formula (7) in hydrous pyridine or in the presence of lithium hydroxide in hydrous pyridine.
  • a compound represented by the above general formula (8) After reacting with the lithium metal periodate and then reacting with sodium acetoborohydride in the presence of acetic acid and dimethylamine, the above formula (9) is obtained, and then represented by the formula (9).
  • a compound represented by the above general formula (10) by treating the compound with a nodium carbon catalyst in the presence of hydrogen gas, followed by the action of an ammonium fluoride salt.
  • the present invention relates to a method for producing the compound represented by (11), a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • a taxane derivative having an antitumor effect can be easily purified, highly efficiently and inexpensively produced using a low-toxicity and inexpensive raw material, which is suitable for production on an industrial scale. It is.
  • alkyl group may be straight or branched and may have 1 carbon atom (in the case of an alkyl group and an alkynyl group, Carbon number 2) Power Those with up to 6 carbon atoms are preferred.
  • the "alkoxy group” means a group in which an alkyl group is bonded to a group O 2.
  • the alkenyl group may be substituted with a phenyl group (which may have a substituent).
  • a phenyl group which may have a substituent.
  • Such examples include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a p-methoxybenzyloxy group and the like.
  • the alkyl moiety preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxycarbol group refers to a group in which an alkyl group is bonded to an oxygen atom of group COO, and the alkyl group is substituted with a phenyl group (which may have a substituent).
  • a benzyloxycarbol group a phenethyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbol group, and the like.
  • the alkyl moiety preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl group means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from the aromatic hydrocarbon, such as a phenyl group, a tolyl group, a biphenyl group, and a naphthyl group. And the like.
  • the bonding position of the amino group of the "aminoalkyl group” may be any position of the alkyl group.
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylamino group refers to an amino group substituted with one alkyl group or an amino group substituted with two alkyl groups (the two alkyl groups may be the same or different).
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • acyl group refers to a group in which a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group is bonded to a carboxyl group (one CO—), for example, a formyl group, an acetyl group, a propanol group, or a benzoyl group. And the like.
  • the alkyl group to be bonded preferably has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl group to be bonded is preferably a phenyl group.
  • heterocyclic group refers to a monocyclic or bicyclic group containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as constituent atoms of a ring structure.
  • Cyclic saturated or unsaturated heterocyclic compound means a substituent derived, and these heterocyclic groups may be bonded at any position.
  • Monocyclic heterocyclic groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, imidazole, pyrazole, imidazolidine, virazolidine, oxazole, thiazole, oxazidazole, thiadiazole, pyridine, Monocyclic heterocyclic compounds such as dihydropyridine, tetrahydropyran, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, dioxane, pyran, and morpholine.
  • bicyclic heterocyclic group examples include substituents derived from a bicyclic heterocyclic compound such as benzofuran, indolizine, benzothiophene, indole, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, and chroman.
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, CH
  • ⁇ means an alkyl group.
  • a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom. The heterocyclic group has one alkyl group on the carbon atom that constitutes the ring.) Or more than one.
  • R 1 in the general formula (1) is preferably an aryl group, a heterocyclic group, or an alkenyl group.
  • the “aryl group” of R 1 is preferably a feather group, and the “alkenyl group” is preferably a 2-methyl-1 probel group.
  • a monocyclic heterocyclic group is preferable, and further, a monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic group is preferable, for example, pyrrole, furan, Thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, imidazole, pyrazole, imidazolidine, virazolidine, oxazole, thiazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyran, piberidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazine, dioxane And substituents derived from pyran and morpholine.
  • heterocyclic groups of R 1 are monocyclic 5- or 6-membered oxygen atom as a constituent atom of the heterocyclic group ring ring nitrogen atom or a sulfur atom especially one containing heterocyclic group a good
  • examples of such groups include pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyridine, dihydropyridine, tetrahydrosilane, piperidine, and pyran.
  • a monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic group is most preferably an unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom as a constituent atom of the ring structure, Specifically, a group derived from furan, pyridine and pyrrolca is most preferred.
  • R 1 is particularly preferably a 2-methyl-1-probe group, a phenyl group, a furyl group, a pyridyl group or a pyrrolyl group, particularly a halogen atom (preferably a fluorine atom) or an alkoxyl group. And a pyridyl group, which is substituted with a group.
  • R 2 denotes a hydroxyl group which may have a protecting group.
  • the protecting group for R 2 include a substituted silyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a 1-ethoxyshethyl group, a benzyloxycarbyl group, and a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbyl group. I can do it.
  • Examples of the substituent of the substituted silyl group include an alkyl group, an aryl group and an aralkyl group.
  • Examples of the substituted silyl group include a trimethylsilyl group, an isopropyldimethylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a tribenzylsilyl group, and a t-benzylsilyl group.
  • Examples of the substituent of the substituted benzyl group include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and a nitro group.
  • Examples of the substituted benzyl group include a no-trobenzyl group and a noramethoxybenzyl group.
  • the protecting group for R 3 is preferably a triisopropylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or the like. Examples thereof include a trialkylsilyl group and a benzyl group, and particularly preferably a triisopropylsilyl group and a benzyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) is more preferably a compound represented by the above general formula (4), and particularly preferably a compound represented by the general formula (7).
  • the alkyl group is preferably tool especially a methyl group those having 1 to 6 carbon atoms, Echiru group, preferably a propyl group instrument Aruke - The group, carbon atoms Particularly preferred is an aryl group of 2-6.
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom (the heterocyclic group may have an alkyl group on a carbon atom as a constituent atom of the ring) Is preferred.
  • the alkyl moiety of the alkylamino group is preferably a dialkyl
  • the two alkyl groups may be the same or different! /).
  • a saturated heterocyclic group having the size of a 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom and represented by the above formula (3-a) (the heterocyclic group is a constituent atom of the ring). May have one or more alkyl groups on the carbon atom). Among them, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and a group from which a 4-C to C alkylpiperazine force is also derived are particularly preferable. Also, a heterocyclic group
  • a methyl group is preferable.
  • R 3 and more preferably a dimethyl ⁇ amino methyl or morpholinomethyl group, preferably in particular, dimethyl ⁇ amino methyl.
  • the compound represented by the general formula (3) is more preferably a compound represented by the general formula (6).
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (2) by reacting a compound represented by the above general formula (1) with an alkali metal permanganate. To produce a salt, a hydrate thereof, or a solvate thereof (hereinafter, also referred to as step (b)) And features.
  • Examples of the "alkali metal permanganate” used in the present invention include sodium permanganate, potassium permanganate, and cesium permanganate. Preferred is potassium permanganate.
  • the molar ratio of the “compound represented by the general formula (1)” to the “alkali metal permanganate” is typically 1: 0.5 to 1: 2, preferably 1: 1 to 1: 1. .5.
  • the base is not particularly limited, and pyridine, potassium carbonate, triethylamine, sodium hydroxide, lithium hydroxide, aqueous ammonia, and the like can be used. Preferred are pyridine, lithium hydroxide, sodium hydroxide and aqueous ammonia, and more preferred are pyridine and lithium hydroxide.
  • the molar ratio of the “compound represented by the general formula (1)” to the “base” is typically 1: 0.1 to 1: 1, preferably 1: 0.2 to 1: 0.8. .
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and ether solvents such as hydrous tetrahydrofuran, hydrous 1,4 dioxane, hydrous dimethoxyethane, etc., hydrous acetonitrile, hydrous pyridine, hydrous acetone Etc. can be used. Of these solvents, hydrous tetrahydrofuran, hydrous acetone or hydrous pyridine are preferred. More preferably, it is a hydrous pyridine.
  • the water content is typically 10-40%, preferably 20-40%, more preferably 20-35%.
  • water-containing used for water-containing pyridine, water-containing tetrahydrofuran, water-containing acetone, or water-containing solvent includes, for example, pyridine, tetrahydrofuran, acetone or other kinds of solvents and water during the reaction. Means that. Mixing of water with pyridine, tetrahydrofuran, acetone or another type of solvent may be performed before the reaction with the other compound, or simultaneously with the reaction with the other compound, They may be mixed during the reaction.
  • the solvent may be of a different type or the same type as the above base.
  • hydrous pyridine which is preferred by pyridine, is more preferable.
  • the reaction temperature is generally in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 20 ° C and the boiling point of the solvent, and more preferably in the range of 30 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to 2 hours, preferably 15 minutes to 1 hour.
  • the amount of the solvent relative to the reaction substrate is also an important consideration.
  • the production efficiency improves as the amount of the solvent relative to the reaction substrate decreases.
  • the amount of the solvent for the reaction substrate is preferably about 10 to 50 times, more preferably about 10 to 50 times.
  • the amount is 15 to 40 times, more preferably 15 to 30 times.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced, for example, by the method described in JP-A-9-12578.
  • the compound represented by the general formula (2) obtained according to the present invention can be obtained by a conventionally known method.
  • step (c) The CH (OH) CH OH group is converted to the above —R 3 group (hereinafter also referred to as step (c)), and if necessary,
  • step (d) when the bond between carbons 6 and 7 is a double bond, the reaction is converted to a single bond (hereinafter, also referred to as step (d)), and Z or R 2 has a protecting group.
  • the compound represented by the above general formula (3) can be obtained by performing a reaction for removing the protecting group in the case of a hydroxyl group (hereinafter, also referred to as step (e)).
  • an acid such as acetic acid and a reducing agent such as sodium acetoborohydride.
  • the R 3 group is a dimethylaminomethyl group
  • the source of the dimethylamino group is more preferably dimethylamine methanol solution or dimethylamine hydrochloride, which is more preferable!
  • Examples of the alkali metal periodate that can be used in step (c) include lithium periodate, sodium periodate, and potassium periodate. Preferred is sodium periodate.
  • the amount of the alkali metal periodate used is calculated based on the number of moles of the compound represented by the general formula (1) used in the above step (b), and the amount of the compound represented by the general formula (1)
  • the molar ratio of "" to "alkali metal periodate” is typically 1: 1 to 1: 4, preferably 1: 1 to 1: 3, particularly preferably 1: 2.
  • the solvent used when the alkali metal periodate is allowed to act on the compound represented by the general formula (2) is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Ether solvents such as dioxane and hydrated dimethoxyethane
  • alcoholic solvents such as hydrated methanol, hydrated ethanol and hydrated 2-propanol
  • hydrated acetonitrile hydrated pyridine
  • hydrated acetone and dimethylformamide can be used.
  • hydrous acetonitrile is preferred.
  • the water content is typically 10-90%, preferably
  • the base may or may not be added, but it is preferable to add the base.
  • the base to be added is not particularly limited, and pyridine, potassium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, sodium hydroxide, etc.
  • pyridine is used.
  • the temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction is for about 30 minutes to 24 hours, typically 2 hours to 18 hours.
  • the amount of the acid such as acetic acid used is calculated based on the number of moles of the compound represented by the general formula (1) used in the step (b),
  • the molar ratio of "" to "acid” is typically 1: 0
  • the amount of R (for example, dimethylamine) used is calculated based on the number of moles of the compound represented by the general formula (1) used in the step (b),
  • the molar ratio of R to R is typically from 1: 0.5 to 1: 4, preferably from 1: 1 to 1: 2, particularly preferably 1: 1.5.
  • the amount of the reducing agent such as sodium acetoborohydride used is calculated based on the number of moles of the compound represented by the general formula (1) used in the step (b), Is typically 1: 1 to 1: 6, preferably 1: 2 to 1: 4, and particularly preferably 1: 2. 3
  • the solvent used when the reducing agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (2) is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and dimethoxyethane may be used.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and dimethoxyethane may be used.
  • Acetate-based solvents such as methyl acetate and ethyl acetate, and other acetonitrile, pyridine, dimethylformamide and the like can be used. Of these solvents, tetrahydrofuran and ethyl acetate are preferred.
  • the reaction temperature when the reducing agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (2) is usually in the range of 78 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent. , Most preferably in the range of 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time when the reducing agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (2) is about 30 minutes to 5 hours, typically 1 hour to 3 hours.
  • step (d) for converting the bond between the carbon at position 6 and the carbon at position 7 to a single bond when the bond is a double bond is specifically obtained in the above step (c). It can be carried out by treating the mixed product with a reducing catalyst such as palladium carbon, platinum carbon or ruthenium carbon in the presence of hydrogen gas.
  • a reducing catalyst such as palladium carbon, platinum carbon or ruthenium carbon in the presence of hydrogen gas.
  • step (d) hydrogen gas, formic acid, and ammonium formate can be used, and preferably ammonium formate. These sources of hydrogen continue to be supplied until the reaction is virtually complete.
  • the amount of the catalyst such as palladium carbon used is calculated based on the weight of the compound represented by the general formula (1) used in the step (b), and the “compound represented by the general formula (1)” and “
  • the weight ratio of ⁇ a catalyst such as palladium carbon catalyst '' is typically 1: 0.05 to 1: 1, preferably 1: 0.1 to 1: 0.5, particularly preferably 1: 0.25 Is advantageous.
  • the solvent is not particularly limited and includes alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane, and acetate esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane
  • acetate esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • a system solvent, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide and the like can be used. Of these solvents, ethanol is preferred.
  • Typical moisture content is 0-50%, preferably 0-25%.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used.
  • the reaction temperature is generally in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 20 ° C and 60 ° C.
  • the reaction time ranges from about 1 hour to 3 days and continues until the reaction is substantially complete.
  • step (e) When R 2 is a hydroxyl group having a protecting group, the reaction for removing the protecting group (step (e)) is carried out under different deprotection conditions depending on the type of the protecting group. Deprotection can be achieved by allowing an ammonium fluoride salt to act on the compound obtained in (b) or the step (c).
  • the ammonium fluoride salt used in step (e) is not particularly limited. Trabutylammonium is preferred.
  • the amount of the ammonium fluoride salt to be used is calculated based on the number of moles of the compound represented by the general formula (1) used in the step (b), and is calculated as “the compound represented by the general formula (1)”.
  • the molar ratio of the “ammonia fluoride salt” to “ammonia fluoride salt” is typically 1: 0.5 to 1:10, but is not particularly limited, and is continuously supplied until the reaction is substantially completed.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and dimethoxyethane; acetate solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; , Ethanol, 2-propanol and other alcohol solvents, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide and the like. Of these solvents, ethyl acetate is preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but it is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 20 ° C.
  • the taxane derivative represented by the general formula (3) obtained by the present invention can be isolated by recrystallization after treating the reaction solution.
  • the solvent is not particularly limited, but alcoholic solvents such as hydrated methanol, hydrated ethanol, and hydrated 2-propanol; ethereal solvents such as hydrated tetrahydrofuran, hydrated 1,4-dioxane, and hydrated dimethoxyethane; and other hydrated acetone. Hydrated acetonitrile, hydrated N, N-dimethylformamide and the like can be used. Of these solvents, aqueous acetone is preferred.
  • the water content in the solvent is in the range of 10 to 90%, preferably 20 to 60%, particularly preferably 20 to 40%.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (3) that is finally obtained,
  • the compound represented by the formula (6) is preferred, and the compound represented by the general formula (11) is particularly preferred.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (8) obtained by reacting a compound represented by the formula (7) with an alkali metal permanganate in the presence of a base. A compound is produced (step (b)).
  • step (b) a compound represented by the formula (8) is obtained, and alkali metal periodate is allowed to act on compound (8), followed by hydrogenation in the presence of acetic acid and dimethylamine.
  • the compound represented by the formula (9) is obtained by reacting sodium acetoborohydride (step (c)), and if necessary, the compound (9) is treated with a hydrogen-carbon catalyst in the presence of hydrogen gas.
  • the compound is reduced to the compound represented by the formula (10) (step (d)), and then, if necessary, deprotection is carried out by the action of a Futirimi-ammonium salt (step (e)).
  • a Futirimi-ammonium salt step (e)
  • step (e) To produce the compound represented by the formula (11) or a salt thereof.
  • boc is tert- flop Toki deer Lupo sulfonyl group
  • TIPS means triisopropoxide building silyl group
  • a c is Asechiru group
  • B z is Benzoiru group.
  • the compound (7) can also be obtained by the method described in JP-A-2002-332287, but as shown in the following step (a), a novel compound represented by the formula (14)
  • the compound can also be produced by reacting the compound represented by the formula (19) with the compound.
  • the novel compound (14) is a compound represented by the formula (20) ⁇ (3R, 4S) -11- (tert-butoxycarbol) 4- (3-fluoro1-2pyridyl) 3 triisopropylsilyloxy-l-azetidinone ⁇ with 4-bromothiophenol to form a thiol ester (also referred to as "thioesteridani" in this specification).
  • Compound (20) is disclosed in It can be obtained by the method described in 2-332287.
  • Compound (14) can be obtained by thioesterifying the above compound (20) with 4-bromothiophenol.
  • Compound (14) can be obtained by reacting compound (20) with a compound having a thiol group according to a conventional method. Specifically, for example, the compound (14) can be obtained by reacting the compound (20) with a compound having a thiol group in an appropriate solvent in the presence of a base, if necessary.
  • the compound having a thiol group include, but are not limited to, 4-bromobenzenethiol, 4-chlorobenzenethiol, and 2-mercaptoimidazole.
  • Preferred examples of the compound having a thiol group include 4-bromobenzenethiol and 4-chlorobenzenethiol, more preferably 4-bromobenzenethiol.
  • the thioesteridani reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base is not particularly limited and includes amines such as 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine, N, N-pyridine, and alkali or alkaline earth metal salts such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and calcium carbonate.
  • the available force is preferably potassium carbonate.
  • the weight ratio of the compound (20) to the base is typically 1: 0.001 to 1: 1, preferably 1: 0.1 to 1: 0. 3.
  • Solvents are not particularly limited as long as they are inert to the reaction, and ether solvents such as diisopropyl ether, getinoleatenole, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and dimethoxyethane, and esters such as ethyl acetate and methyl acetate.
  • Solvents, ketone solvents such as acetone and methyl isobutyl ketone, amide solvents such as N, N dimethylformamide and 1,3 dimethylimidazolidinone, hydrocarbon solvents such as n -heptane, n-hexane and cyclohexane Acetonitrile, pyridine, toluene and the like can be used.
  • diisopropyl ether is preferred.
  • the reaction temperature is generally in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 15 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the reaction is for about 1 minute to 36 hours, typically 5 minutes to 3 hours.
  • Another production method of compound (14) also includes a reaction in which the side chain of the carboxylic acid type taxane derivative is protected with an appropriate protecting group and then thioesterich is added with 4-bromothiophenol.
  • a method for synthesizing a carboxylic acid type taxane derivative side chain is described, for example, in the following document [Org. Chem., 1991, 56, 6939-6942; Org. Chem., 1993, 58, 255]. -257; J. Org. Chem., 1994, 59, 1238-1240; Tetrahedr on Asymmetry, vol. 7, No. 1, 243-262, 1996; Tetrahedron Letters 44 (2003) 8685-8687.
  • step (a) As a method for obtaining compound (7) from compound (14) (step (a)), compound (19) is reacted with compound (14) in a non-reactive solvent in the presence of a base. Compound (7) can be obtained. Compound (19) can be obtained by the method described in JP-A-2002-332287. The molar ratio of compound (19) to compound (14) is typically from 1: 1 to 1: 3, preferably 1: 1: 1.5.
  • the base is not particularly limited, and is capable of using alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, and potassium hydride, and alkali metal amides such as lithium diisopropylamide.
  • the base is sodium hydride. is there.
  • the molar ratio of compound (19) to base is typically from 1: 1 to 1: 6, preferably Or 1: 2 to 1: 4.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran, ethyl ether, 1,4-dioxane and dimethoxyethane, and other solvents such as acetate nitrile, ethyl acetate, dimethylformamide, and toluene are used. be able to. Of these solvents, dimethoxyethane is particularly preferred, with ether being preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used.
  • the reaction temperature is usually 78 ° C.
  • the reaction temperature is in the range of the boiling point of the solvent, preferably in the range of 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction is continued for about 10 minutes to 10 hours, typically 1 hour to 5 hours, until substantially complete.
  • This step is preferably performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • Compound (7) can be isolated by recrystallization after treating the reaction solution.
  • the solvent is not particularly limited, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diisopropyl ether, etc., and acetonitrile, ethyl acetate, toluene and the like can be used. Of these solvents, ethanol is preferred.
  • the purity of the recrystallized compound (7) can be further increased by slurry purification.
  • the solvent hydrocarbon solvents such as hexane, heptane and cyclohexane and mixtures thereof, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, and diisopropyl ether, acetonitrile and the like can be used. Of these solvents, hexane-cyclohexane mixtures are preferred.
  • step (a) The compound (7) obtained in the above step (a) can be further subjected to the steps (b) to (e) to give the compound (11). Steps (b) to (e) and the resulting method for purifying the compound represented by the formula (11) are as described above.
  • the steps (a) to (e) can be performed on an industrial scale, and the target taxane derivative represented by the general formula (3) can be efficiently obtained. .
  • the compound obtained in the present invention may be a free form! / ⁇ , or may be an acid addition salt! / ⁇ .
  • the acid addition salt include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrogen bromide, hydrogen iodide, and phosphate, or acetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate.
  • Organic salts such as acid, citrate, maleate, fumarate and lactate. You can.
  • Examples of the solvent which may be a hydrate or a solvate include methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, acetonitrile, benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the compound obtained in the present invention as a medicine, a cancer treatment based on an antitumor effect can be achieved, and the treatment target is lung cancer, gastrointestinal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer. And various cancers such as liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, kidney cancer and testicular tumor.
  • the compound obtained by the present invention can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection or the like, or by various methods such as oral administration and transdermal administration. Of these administration methods, oral administration is preferred from the viewpoint of achieving the effects described below. In the case of oral administration, either free form or salt is acceptable.
  • an appropriate preparation is selected in accordance with an administration method, and can be prepared by a commonly used preparation method of various preparations.
  • the preparation for oral administration among the dosage forms of the antitumor agent of the present invention include tablets, powders, granules, capsules and the like.
  • the form of the preparation include a solution, a syrup, an elixir, an oily or aqueous suspension, and the like. Of these, capsules, tablets and solutions are preferred.
  • stabilizers, preservatives, solubilizing agents and the like can be used in the preparation. Solutions that may contain these adjuvants can be used as solid preparations by freeze-drying or the like as preparations for use.
  • liquid preparations examples include solutions, suspensions, and emulsions.
  • suspending agents, emulsifiers, and the like can also be used as additives.
  • the compound of the present invention can be used for treating cancer in mammals, especially humans. When administered to humans, it is preferably administered once a day and repeated at appropriate intervals.
  • the dose is preferably in the range of about 0.5 mg to 50 mg, preferably about 1 mg to 20 mg, per lm 2 of the body surface area!
  • Boc tert butoxycarbinole group
  • reaction proceeded in a solvent or tetrahydrofuran (THF) solvent, but many impurities were generated.
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction proceeded in acetone or THF.
  • Compound 7 was insoluble in acetonitrile.
  • a reaction solvent other than the THF solvent or the acetone solvent used in Example 1 was examined.
  • 11 types of solvents pyridine, acetylacetone, dimethoxyacetone, ether, piperidine, triethylamine, dimethylformamide, (Dimethylsulfoxide, acetic acid, acetic anhydride), it was found that the reaction proceeded favorably in a pyridine solvent.
  • Table 2 shows the results. Area% in Table 2 is the ratio of each peak area to the sum of each peak area, calculated based on each peak area obtained by HPLC. It is.
  • the amount of hydrous pyridine (volume) relative to compound 7 (weight) was varied while keeping the amount of solution (0.00995 mmol) constant.
  • Table 4 shows the results.
  • the area% in Table 4 is the ratio of each peak area to the sum of each peak area calculated based on each peak area obtained by HPLC.
  • dimethoxyethane was added to 6.37 g of sodium hydride (content: 55%, 146 mmol), and the system was replaced with nitrogen gas.After cooling with ice water, it was dissolved in 204 mL of dimethoxyethane (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1,13-dihydroxy-9,10-[(lS) -2-propylidenedoxy 25.5 g (44.9 mmol) of Tax-6,11-gen were added dropwise.
  • dimethoxyethane IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S
  • Og (29.8 mmol) was mixed with 450 mL of pyridine and 25.9 mL of water, stirred at room temperature, and stirred at room temperature with 1.49 mL (5.96 mmol) of 4N lithium hydroxide aqueous solution. 122.6 mL (38.8 mmol) of a 50 g ZL aqueous potassium permanganate solution was added thereto, and the mixture was stirred for about 30 minutes.
  • the concentrated solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed twice with a mixture of 2N hydrochloric acid and saturated saline, and then once with a mixture of 4% sodium bicarbonate and saturated saline.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the concentrated solution was treated with 300 mL of tetrahydrofuran, 1.70 mL (29.8 mmol) of acetic acid, and 22.4 mL (44.8 mmol) of a 2 mol ZL dimethylamine methanol solution. The mixture was stirred while cooling with ice water.
  • reaction mixture was added to a mixture of 315 mL of a 4% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 350 mL of ethyl acetate under cooling with ice water, and 175 mL of saturated saline was further added for extraction and liquid separation.
  • the organic layer was separated, washed with a mixed solution of 350 mL of water and 210 mL of saturated saline, and then with 315 mL of saturated saline, and then concentrated under reduced pressure.
  • Ethanol (805 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was heated and dissolved at 50 ° C., inoculated, and stirred at room temperature overnight.
  • the organic layer was separated, washed with a mixture of 120 mL of a 10% aqueous solution of citric acid and 120 mL of a saturated saline solution, and then washed with a mixed solution of 200 mL of a 4% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 120 mL of a saturated saline solution, and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated solution was extracted with 400 mL of ethyl acetate and 80 mL of saturated saline, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was separated twice, twice with a mixture of 80 mL of 2N hydrochloric acid and 80 mL of saturated saline, and then with 160 mL of 4% sodium bicarbonate. It was washed once with a mixed solution of 160 mL of saturated saline.
  • the organic layer is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to about 400 mL, 4.9 g (59.7 mmol) of dimethylamine hydrochloride and 4.9 g (59.7 mmol) of sodium acetate are added, and the mixture is stirred under ice-water cooling.
  • the compound 11 is obtained from the compound 7 according to the method described in Example 6 of the present invention, and the method described in JP-A-2002-332287 is used to react the compound 7 with diol. Then, the difference in yield between the case where compound 11 was obtained from compound 7 and the case where compound 11 was obtained was compared. The results are shown in the table below. Similarly, in the method described in Example 7 or 8, the yield was improved as compared with the conventional method.
  • the taxane derivative obtained by the production method of the present invention is useful as an orally administrable antitumor active compound.

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Abstract

　高効率で安価に、経口投与可能な抗腫瘍性化合物として有用なタキサン誘導体を製造する。 　式（１）（式中Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を意味する）の化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、経口投与可能な抗腫瘍性化合物の原料となる式（２）の化合物を製造する。

Description

明 細 書
五環性タキサンの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は経口投与可能な、抗腫瘍活性を有するタキサン誘導体、特に五環性タキ サンの製造方法に関する。
背景技術
[0002] タキサン誘導体は、抗腫瘍活性を有する化合物として知られて ヽる（特許文献 1〜3 )。特許文献 2および 3には、経口投与可能なタキサン誘導体および力かる経口投与 可能なタキサン誘導体の合成方法が記載されている。特許文献 2および 3には、途中 の酸化反応に四酸化オスミウムを用 、るタキサン誘導体の合成方法（下記の合成法 1及び合成法 2 :ここで、 R1はジメチルァミノメチル基またはモルホリノメチル基、 R2は ノ、ロゲン原子または炭素数 1〜6のアルコキシ基、 R3は保護基を有していてもよい水 酸基を意味する）が記載されて 、る。
[0003] [化 1]
合成法 1
Figure imgf000003_0001
[ a ] [ b ]
[0004] [化 2] 合成法 2
Figure imgf000004_0001
[0005] 化合物 [a]から化合物 [b]の合成方法又は化合物 [c]から化合物 [d]の合成方法 は、化合物 [a]又は化合物 [c]の末端ォレフィンを四酸化オスミウム触媒下で N—メ チルモルホリン— N ォキシド等の酸化剤によりジオールに変換後、過ヨウ素酸ナトリ ゥム等で酸ィ匕的に開裂させてアルデヒドとした後、対応するァミン等と反応させてィ匕 合物 [b]又は [d]を得る方法である（特許文献 3、段落番号〔0058〕〜〔0061〕参照） 特許文献 1：特開平 9 12578号公報
特許文献 2 :WOOlZ27115号公報
特許文献 3：特開 2002— 332287号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] し力しながら、上記方法では、毒性が強い四酸ィ匕オスミウムを触媒として用いるため 、環境負荷が大きぐ工業規模における製造を行う上で非常に不利であった。また、 上記方法は使用する四酸ィ匕オスミウムの除去に多段階の精製を必要とするので、煩 雑さと収率に問題があった。
従って、本発明の目的は、四酸ィ匕オスミウムの使用を回避し、毒性が低く安価な原 料を用い、高効率で安価に、経口投与可能な抗腫瘍性ィ匕合物として用いられるタキ サン誘導体を製造する方法を提供するものである。
課題を解決するための手段 [0007] 本発明者らは鋭意検討した結果、末端ォレフィンを有するタキサン誘導体に、アル カリ金属過マンガン酸塩を作用させることにより、ジオール基を有するタキサン誘導体 を得る方法を開発した。本来、複雑な構造を持つ化合物に、強力な酸化力を持つァ ルカリ金属過マンガン酸塩を作用させると、分解を引き起こし、工業規模における製 造を行う上で効率が低下すると考えられる。しかし、本方法では、末端ォレフィンを有 するタキサン誘導体の分解を抑え、効率よぐジオール基を有するタキサン誘導体を得 ることができる。また、本発明者らは、反応基質に対する溶媒の量を削減して、効率よ くタキサン誘導体を得る方法を開発した。また、この方法によれば、精製操作が容易 であり、かつ精製回数も少なくてすむため、精製工程での生成物のロスを低減させる ことができ、生成物の収率も向上する。従って、本発明の方法は、高効率で生成物を 得ることができる。更に、四酸ィ匕オスミウムに比して、アルカリ金属過マンガン酸塩は 安価であるため、安価に製造することができ、有利である。すなわち、本発明は、下 記一般式 (1)
[0008] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0009] (式（1)中、下記式（1 a)
[0010] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0011] で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R1はアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキ ル基、ァリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、ァ ルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリー ルォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群 力も選ばれる基を置換基として 1個または複数個有していてもよい。 R2は保護基を有 していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させることを特徴とする、下 記一般式（2)
[0012] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0013] (式（2)中、
Figure imgf000006_0002
boc、 Acおよび Bzは、それぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法に関するものである。
[0014] 上記製造方法で得られた一般式 (2)で表されるタキサン誘導体のジオール基を、 従来公知の方法に従い、 目的とする置換基に変換し、さらに必要に応じて、 6位炭素 と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応、及び Z又は、 R2が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応を行うことにより、 抗腫瘍作用のあるタキサン誘導体を容易に得ることができる。すなわち、本発明は、 さらに、
1)下記一般式 (1)
Figure imgf000007_0001
[0016] (式（1)中、下記式（1 a)
[0017] [化 7]
Figure imgf000007_0002
[0018] で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R1はアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキ ル基、ァリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、ァ ルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリー ルォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群 力も選ばれる基を置換基として 1個または複数個有していてもよい。 R2は保護基を有 していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、下記一般式（2) [0019] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0020] (式（2)中、 R R2、 boc、 Acおよび Bzは、それぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物を得る工程、
2)上記一般式（2)で表される化合物の— CH (OH) CH OH基を—R3基にこで、 R3
2
は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基または複素環基 を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキ-ル基、ァリール基または複素 環基は、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ アルキル基、シクロアルキルアミノ基および下記式（3— a)
[0021] [化 9]
Figure imgf000008_0002
[0022] (式（3— a)中、 Xは酸素原子、硫黄原子、 CH、 CH—Y、 NHまたは N—Yを意味し
2
、 Yはアルキル基を意味する。 )
で表される窒素原子を含む 5員環又は 6員環の飽和の複素環基 (該複素環基は、そ の環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個又は複数個有して 、てもよ ヽ 。）からなる群力 選ばれる基を置換基として 1個または複数個有していてもよい。 }に 変換する反応カゝらなる工程、
3) 6位炭素と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応か らなる工程、および
4) R2が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程 を含むことを特徴とする下記一般式 (3) [0023] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0024] (式（3)中、
Figure imgf000009_0002
R3、 boc、 Acおよび Bzはそれぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法に関するものである。
[0025] 本発明では、 目的とする上記一般式 (3)で表されるタキサン誘導体が、下記一般式
(6)
[0026] [化 11]
Figure imgf000009_0003
[0027] (式（6)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 を意味する。 R4はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R4は同一でも異なっていてもよい。 R6はジメチルアミ ノメチル基またはモルホリノメチル基を意味する。 )
で表される化合物であることが好ましく、特に下記一般式（11) [0028] [化 12]
Figure imgf000010_0001
[0029] (式（11)中、 boc、 Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物であることが好ましい。従って、本発明は、更に、下記の (i)〜(iv)項 に示す、精製が容易で、高効率且つ安価なタキサン誘導体の製造方法に関するもの である。
(i) 下記一般式 (4)
[0030] [化 13]
Figure imgf000010_0002
[0031] (式 (4)中、下記式 (4 a)
[0032] [化 14]
Figure imgf000010_0003
[0033] で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R4はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整 数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R4は同一でも異なっていてもよい。 R5は 保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水 テトラヒドロフランおよび含水アセトン力もなる群力も選択される少なくとも 1種類の溶 媒中で作用させることを特徴とする、下記一般式 (5)
[0034] [化 15]
Figure imgf000011_0001
[0035] (式（5)中、 R4、 n、 R5、 boc、 Acおよび Bzはそれぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[0036] (ii) l)下記一般式 (4)
[0037] [化 16]
Figure imgf000011_0002
[0038] (式 (4)中、下記式 (4 a)
[0039] [化 17]
Figure imgf000011_0003
[0040] で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R4はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整 数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R4は同一でも異なっていてもよい。 R5は 保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水 テトラヒドロフランおよび含水アセトン力もなる群力も選択される少なくとも 1種類の溶 媒中で作用させて、下記一般式 (5)
[0041] [化 18]
Figure imgf000012_0001
[0042] (式（5)中、 R4、 n、 R5、 boc、 Acおよび Bzはそれぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物を得る工程、
2)上記一般式（5)で表される化合物の CH (OH) CH OH基をジメチルアミノメチ
2
ル基またはモルホリノメチル基に変換する反応カゝらなる工程、
3) 6位炭素と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応か らなる工程、および
4) R5が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程 を含むことを特徴とする下記一般式 (6) [0043] [化 19]
Figure imgf000013_0001
[0044] (式（6)中、 R4、 n、 boc、 Ac、および Bzはそれぞれ前記と同義である。 R6はジメチル アミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味する。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[0045] (iii)下記一般式（7)
[0046] [化 20]
Figure imgf000013_0002
[0047] (式（7)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 及び TIPSはトリイソプロビルシリル基を意味する。 )
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを、含水ピリジン中で作用させる力、あるい は水酸化リチウムの存在下含水ピリジン中で作用させることを特徴とする、下記一般 式 (8) [0048] [化 21]
Figure imgf000014_0001
[0049] (式（8)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[0050] (iv)下記一般式（7)
[0051] [化 22]
Figure imgf000014_0002
(式（7)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 及び TIPSはトリイソプロビルシリル基を意味する。 )
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを、含水ピリジン中で作用させる力、あるい は水酸化リチウムの存在下含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式 (8) [0053] [化 23]
Figure imgf000015_0001
[0054] (式（8)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得、上記一般式 (8)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸 塩を作用させた後、酢酸及びジメチルァミンの存在下、水素化ァセトキシホウ素ナトリ ゥムを作用させることで、下記一般式 (9)
[0055] [化 24]
Figure imgf000015_0002
(式（9)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得た後、該一般式 (9)で表される化合物を水素ガス存在下、パ ラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（10) [0057] [化 25]
Figure imgf000016_0001
[0058] (式（12)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモ-ゥム塩を作用させることを特徴と する下記一般式（11)
[0059] [化 26]
Figure imgf000016_0002
[0060] (式（11)中、 boc、 Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[0061] さらに、本発明は、下記一般式（16)で表される化合物を得るための新規中間体（ 一般式（12)で表される化合物）、およびそれを用いた一般式（16)で表される化合 物の製造方法に関するものである。すなわち、本発明は、下記一般式（12) [0062] [化 27]
Figure imgf000017_0001
[0063] (式（12)中、 R7はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である。
nが 2以上であるとき、 2個以上の R7は同一でも異なっていてもよい。 R8はアルキル基 、ァリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、ァリール基またはアル コキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ -ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およ びァシルォキシ基力 なる群力 選ばれる基を置換基として 1個または複数個有して いてもよい。 R9は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R1C>はアルキル基、 ァルケ-ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基を意味 し、これらのアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、ァリール 基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコ キシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノア ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシ ルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群力 選ばれる基を置換基として 1個または 複数個有していてもよい。）
で表される新規化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物） に関し、更に本発明は、上記一般式（12)で表される化合物に、次式（15)； [0064] [化 28]
Figure imgf000018_0001
[0065] (式（15)中.下記式（15
[0066] [化 29]
Figure imgf000018_0002
[0067] で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物を作用させることを特徴とする、次式（16)；
[0068] [化 30]
Figure imgf000018_0003
[0069] (式 6)中、 R7、 R8、 R9、 n、 Acおよび Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法に関する。
[0070] 上記一般式（12)で表される新規ィヒ合物は、好ましくは下記一般式（13) [0071] [化 31]
Figure imgf000019_0001
[0072] (式（13)中、 R はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である
。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R11は同一でも異なっていてもよい。 R12はアルキ ル基、ァリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、ァリール基または アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基
、フエニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル 基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ 基およびァシルォキシ基カゝらなる群カゝら選ばれる基を置換基として 1個または複数個 有していてもよい。 R13は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R14はハロゲ ン原子、ピリミジ -ル基、二トリル基、ァシル基、またはメトキシ基を意味し、 mは 0〜5 の整数である。 mが 2以上であるとき、 2個以上の R14は同一でも異なっていてもよい。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物であり、 より好ましくは、下記一般式（14)
[0073] [化 32]
Figure imgf000019_0002
(式（14)中、 bocは tert—ブトキシカルボ-ル基、 TIPSはトリイソプロビルシリル基を 意味する。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物である 従って、本発明は、上記一般式（13)で表される化合物に、次式（17)
[0075] [化 33]
Figure imgf000020_0001
[0076] (式（ 17)中、下記一般式（ 17— a)
[0077] [化 34]
Figure imgf000020_0002
[0078] で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物を作用させることを特徴とする、次式（18)；
[0079] [化 35]
Figure imgf000020_0003
[0080] (式（18)中、尺11、 R12、 R13、 n、 Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法に関し、更に好ましくは上記一般式（14)で表される化合物を、次式（19)； [0081] [化 36]
Figure imgf000021_0001
[0082] (式（19)中、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (7)
[0083] [化 37]
Figure imgf000021_0002
[0084] (式（7)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法に関する。
[0085] 上記一般式（14)で表される新規化合物を用いて得られる一般式（7)で表される化 合物は、上記の通り、本発明の目的とするタキサン誘導体の好ましい態様である上記 一般式（11)で表される化合物の製造に用いることができる。従って、本発明は、更に 、上記一般式（14)で表される新規ィ匕合物を用いた、上記一般式（13)で表される化 合物の製造方法に関する。
すなわち、本発明は、更に、上記一般式（14)で表される化合物を、上記一般式（1 9)で表される化合物と反応させることにより、上記一般式（7)で表わされる化合物を 製造し、上記一般式（7)で表される化合物に過マンガン酸カリウムを、含水ピリジン中 で作用させるか、あるいは水酸化リチウム存在下含水ピリジン中で作用させることで、 上記一般式 (8)で表される化合物を得、上記一般式 (8)で表される化合物にアル力 リ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸及びジメチルァミン存在下、水素化ァセト キシホウ素ナトリウムを作用させることで、上記一般式 (9)を得た後、該一般式 (9)で 表される化合物を水素ガス存在下、ノ ジウム炭素触媒で処理することにより、上記 一般式（10)で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニゥム塩を作用させる ことを特徴とする上記一般式（11)で表される化合物、その塩、またはそれらの水和 物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関するものである。
発明の効果
[0086] 本発明によれば、毒性が低く安価な原料を用いて、抗腫瘍性作用を有するタキサ ン誘導体を精製容易で、高効率かつ安価に製造することができ、工業規模の製造に 好適である。
発明を実施するための最良の形態
[0087] まず、本発明において原料又は目的物としての各化合物について説明する。
本明細書にて用いられる、 "アルキル基"、 "ァルケ-ル基"および"アルキ-ル基" は直鎖でも分枝鎖でもよぐ炭素数 1 (ァルケ-ル基およびアルキニル基の場合は炭 素数 2)力 炭素数 6までのものが好まし 、。
[0088] "アルコキシ基"とは、基 O にアルキル基が結合したものを意味する力 該アル キル基にフエニル基 (置換基を有していてもよい。）が置換してもよぐこの様な例とし てはべンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 p—メトキシベンジルォキシ基等が挙げ られる。なお、アルキル部分は炭素数 1から 6のものが好ましい。
[0089] "アルコキシカルボ-ル基"とは、基 COO の酸素原子にアルキル基が結合した ものを意味するが、該アルキル基にフエニル基 (置換基を有していてもよい。）が置換 してもよく、この様な例としては、ベンジルォキシカルボ-ル基、フエネチルォキシ力 ルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。なお、アルキ ル部分は炭素数 1から 6のものが好まし 、。
[0090] "ァリール基"とは、芳香族炭化水素の核力も水素原子 1個を除いた 1価基のことを 意味し、例えば、フエ-ル基、トリル基、ビフヱ-リル基、ナフチル基等が挙げられる。
"アミノアルキル基"のァミノ基の結合位置はアルキル基のどの位置でもよ 、。また、 アルキル基の炭素数は 1から 6が好ましい。 "アルキルアミノ基"とは、ァミノ基にアルキル基が 1個置換したもの、あるいはァミノ 基にアルキル基が 2個置換したもの（2個のアルキル基は同一でも異なっても良い。 ) を意味する。また、アルキル基の炭素数は 1から 6が好ましい。
[0091] "ァシル基"とは、カルボ-ル基（一 CO— )に水素原子、アルキル基またはァリール 基が結合したものを意味し、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、ベン ゾィル基等が挙げられる。なお結合するアルキル基としては、炭素数 1から 6のものが 好ましぐ結合するァリール基としてはフエニル基が好ましい。
[0092] "複素環基"とは、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子か らなる群力 選ばれる原子の 1種以上を 1個または複数個含む、単環性あるいは二環 性の飽和もしくは不飽和の複素環化合物力 導かれる置換基を意味し、これら複素 環基はいずれの位置で結合してもよい。単環性の複素環基としては、例えば、ピロ一 ル、フラン、チォフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、イミダゾ ール、ピラゾール、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ォキサゾール、チアゾール、ォキサジ ァゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピぺリジン、 ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピぺラジン、ジォキサン、ピラン、モルホリン等の単環 性の複素環化合物力 導かれる置換基が挙げられる。二環性の複素環基としては、 ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチォフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン 、キナゾリン、クロマン等の二環性の複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる
[0093] "式（3— a) (Xは酸素原子、硫黄原子、 CH
2、 CH— Y、 ΝΗまたは Ν— Υを意味し、
Υはアルキル基を意味する。）で表される、窒素原子を含む 5員環から 6員環の大きさ の飽和の複素環基 (該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキ ル基を 1個または複数個有してもよい。）"とは、複素環基の構成原子として必ず窒素 原子を 1個含む 5員環から 6員環の大きさの飽和の複素環化合物力 導かれる置換 基を意味し、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ォキサゾリジン、チアゾ リジン、イソォキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、チ オモルホリンカ 導かれる置換基等が挙げられる。
[0094] 一般式（1)における R1としては、ァリール基、複素環基、アルケニル基が好ましい。 R1の "ァリール基"としては、フエ-ル基が好ましぐ "ァルケ-ル基"としては、 2— メチルー 1 プロべ-ル基が好ましい。 R1の複素環基としては、単環性の複素環基が 好ましぐさらには、単環性の 5員環または 6員環の複素環基が好ましぐ例えば、ピロ ール、フラン、チォフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、イミダ ゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ォキサゾール、チアゾール、ォキサ ジァゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピベリジ ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピぺラジン、ジォキサン、ピラン、モルホリンから 導かれる置換基等が挙げられる。 R1の複素環基の中では、単環性の 5員環または 6 員環の複素環基で環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を 1個含む複素環基が特に好ましぐ例えば、ピロール、フラン、チォフェン、ピロリジン 、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロビラ ン、ピぺリジン、ピラン等力も導かれる基が挙げられる。特に、単環性の 5員環または 6 員環の複素環基で環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を 1個含む不飽和の複素環基が最も好ましいものとして挙げられ、具体的には、フラン 、ピリジン、ピロ一ルカ 導かれる基が最も好ましい。
[0095] R1としては、 2—メチルー 1—プロべ-ル基、フエ-ル基、フリル基、ピリジル基、ピ 口リル基が特に好ましぐ特にハロゲン原子 (好ましくはフッ素原子)又はアルコキシ基 で置換されて 、てもよ 、ピリジル基が好ま U、。
[0096] 一般式（1)において、 R2は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R2におけ る保護基としては、置換シリル基、ベンジル基、置換べンジル基、 1 エトキシェチル 基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基等が挙 げられる。置換シリル基の置換基としては、アルキル基、ァリール基またはァラルキル 基等が挙げられ、置換シリル基としてはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリ ル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、 tーブチルジフエ-ルシ リル基等が挙げられる。置換べンジル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換べンジル基としては、ノ -トロベンジ ル基、ノラメトキシベンジル基等が挙げられる。 R3における保護基としては、好ましく はトリイソプロビルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基等の トリアルキルシリル基、および、ベンジル基が挙げられ、特に好ましくはトリイソプロピ ルシリル基およびべンジル基が挙げられる。
[0097] 一般式（1)で表される化合物は、より好ましくは、上記一般式 (4)で表される化合物 であり、特に好ましくは一般式（7)で表される化合物である。
[0098] 一般式（3)における R3において、アルキル基は炭素数 1から 6のものが好ましぐ特 にメチル基、ェチル基、プロピル基が好ましぐァルケ-ル基としては、炭素数 2から 6 のものが好ましぐ特にァリル基が好ましい。
[0099] R3におけるアルキル基、ァルケ-ル基またはフエ-ル基の置換基としては、アミノ基
、アルキルアミノ基、または上記式（3— a) (ここで、 Xは酸素原子、硫黄原子、 CH 、
2
( 11—¥、？《1または?^ー¥を意味し、¥は。 〜C アルキル基を意味する）で表され
1 3
る、窒素原子を含む 5員環または 6員環の大きさの飽和の複素環基 (該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を有してもよい。 )が好ましい。 アルキルアミノ基のアルキル部分は C 〜C アルキル基が好ましぐジアルキル置
1 3
換でもよ ヽ（ジアルキル置換の場合、その 2つのアルキル基は同一でも異なって!/、て ちょい)。
[0100] なお、上記式（3— a)で表される、窒素原子を含む 5員環または 6員環の大きさの飽 和の複素環基 (該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基 を 1個または複数個有してもよい。）の中では、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリ ン、 4— C 〜C アルキルピぺラジン力も導かれる基が特に好ましい。また、複素環基
1 3
の環の構成原子である炭素原子上に置換するアルキル基としては、メチル基が好ま しい。
[0101] R3として、より好ましくは、ジメチルァミノメチル基又はモルホリノメチル基であり、特 に好ましくは、ジメチルァミノメチル基である。
[0102] 一般式（3)で表される化合物は、より好ましくは一般式 (6)で表される化合物であり
、特に好ましくは一般式（11)で表される化合物である。
[0103] 本発明は、上記の通り、上記一般式（1)で表される化合物に、アルカリ金属過マン ガン酸塩を作用させることにより、上記一般式 (2)で表される化合物、その塩、または それらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造する（以下、工程 (b)とも称する）こ とを特徴とする。
[0104] 本発明で用いられる「アルカリ金属過マンガン酸塩」としては、過マンガン酸ナトリウ ム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸セシウムを挙げることができる。好ましくは過 マンガン酸カリウムである。「一般式（1)で表される化合物」と「アルカリ金属過マンガ ン酸塩」のモル比は、典型的には 1 :0. 5〜1 : 2、好ましくは 1 : 1〜1 : 1. 5である。
[0105] 塩基としては格別限定されず、ピリジン、炭酸カリウム、トリェチルァミン、水酸化ナト リウム、水酸化リチウム、アンモニア水等を用いることができる。好ましくは、ピリジン、 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アンモニア水であり、より好ましくは、ピリジン、水 酸化リチウムである。「一般式（1)で表される化合物」と「塩基」のモル比は、典型的に は 1 :0. 1〜1 : 1、好ましくは 1 :0. 2〜1 :0. 8である。
[0106] 溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、含水テトラヒドロフラン、含 水 1, 4 ジォキサン、含水ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、その他含水ァセト 二トリル、含水ピリジン、含水アセトン等を用いることができる。これらの溶媒のうち、含 水テトラヒドロフラン、含水アセトンまたは含水ピリジンが好ましい。より好ましくは、含 水ピリジンである。含水率は、典型的に 10〜40%、好ましくは 20〜40%であり、より 好ましくは 20〜35%である。なお、本明細書において含水ピリジン、含水テトラヒドロ フラン、含水アセトン、または含水溶媒等に用いられる「含水」とは、その反応中にピリ ジン、テトラヒドロフラン、アセトンまたは他の種類の溶媒等および水を含むことを意味 する。ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトンまたは他の種類の溶媒等と水との混合は、 他の化合物と反応させる前であってもよ 、し、他の化合物と反応させるときと同時であ つてもよいし、反応の途中に混合してもよい。
ここで、溶媒は上記塩基と異なる種類であっても同じ種類であってもよぐ溶媒と塩 基が同じである場合には、ピリジンが好ましぐ含水ピリジンがより好ましい。
[0107] 反応温度は、通常 0°Cから溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは 20°C力 溶媒の沸 点の範囲であり、より好ましくは 30°C〜50°Cの範囲である。反応時間は通常約 5分 〜2時間、好ましくは 15分〜 1時間である。
[0108] 工業レベルでィ匕合物を生成する際は、反応基質に対する溶媒量も重要な検討事 項である。反応基質に対する溶媒量が少ないほど、生産効率が向上する。工程 (b) の反応基質に対する溶媒量は、約 10〜50倍量であることが好ましぐより好ましくは
15〜40倍量、更に好ましくは 15〜30倍量である。
[0109] 本発明の一般式（1)で表される化合物は、例えば、特開平 9 12578号公報に記 載の方法により製造することができる。
[0110] 本発明により得られた一般式 (2)で表される化合物は、従来公知の方法により、
CH (OH) CH OH基を上記— R3基に変換し (以下、工程 (c)とも称する）、必要に応
2
じて、 6位炭素と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応 (以下、工程 (d)とも称する）、及び Z又は、 R2が保護基を有する水酸基である場合 に該保護基を除去する反応 (以下、工程 (e)とも称する)を行うことにより、上記一般 式（3)で表される化合物を得ることができる。
[0111] 上記 1, 2 ジオール基を R3基に変換する方法（工程 (c) )としては、アルカリ金属過 ヨウ素酸塩等の 1, 2—ジオール基を酸化的に開裂させる酸化剤で、該ジオールを開 裂させた後、対応する化合物 (R3H)と還元的に反応させることにより行うことができる 。還元的に反応させる際には、酢酸等の酸と水素化ァセトキシホウ素ナトリウム等の 還元剤を用いることが好ましい。また、 R3基がジメチルァミノメチル基である場合、ジメ チルァミノ基の供給源としては、ジメチルァミンメタノール溶液またはジメチルァミン塩 酸塩が好ましぐジメチルァミン塩酸塩がより好まし!/、。
[0112] 工程 (c)に用いることのできるアルカリ金属過ヨウ素酸塩としては、過ヨウ素酸リチウ ム、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム等を挙げることができる。好ましくは過ョ ゥ素酸ナトリウムである。使用するアルカリ金属過ヨウ素酸塩量は、上記工程 (b)で使 用した一般式（1)で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（1)で表される 化合物」と「アルカリ金属過ヨウ素酸塩」のモル比は典型的に 1 : 1〜1 :4、好ましくは 1 ： 1〜1： 3、特に好ましくは 1： 2である。
[0113] 一般式 (2)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させる際の溶媒と しては、反応に不活性であれば格別限定されず、含水テトラヒドロフラン、含水 1, 4 ジォキサン、含水ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、含水メタノール、含水エタノ ール、含水 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、その他含水ァセトニトリル、含水 ピリジン、含水アセトン、含水ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶 媒のうち、含水ァセトニトリルが好ましい。含水率は、典型的に 10〜90%、好ましくは
10〜50%、特に好ましくは 15〜30%である。
[0114] 一般式 (2)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させる際に、塩基 をカロえても加えなくてもよいが、加えた方が好ましい。加える塩基としては格別限定さ れず、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン、水酸ィ匕ナトリウム
、水酸化リチウム等を用いることができる力 好ましくはピリジンである。
[0115] 一般式（2)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させる際の温度は
、通常 0°Cから溶媒の沸点の範囲で、好ましくは 20°Cから 50°Cの範囲である。反応 は約 30分〜 24時間、典型的には 2時間〜 18時間である。
[0116] 使用する酢酸等の酸量は、工程 (b)で使用した一般式（1)で表される化合物のモ ル数を元に算出し、「一般式（1)で表される化合物」と「酸」のモル比は典型的に 1： 0
. 5〜 1： 4、好ましくは 1： 1〜 1： 2、特に好ましくは 1： 1である。
使用する R (例えば、ジメチルァミン）の量は、工程 (b)で使用した一般式（1)で 表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（1)で表される化合物」と「R 」の モル比は典型的に 1 :0. 5〜1 :4、好ましくは1 : 1〜1 : 2、特に好ましくは1 : 1. 5であ る。
[0117] 使用する水素化ァセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤の量は、工程 (b)で使用した 一般式（1)で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（1)で表される化合物 」と「還元剤（水素化ァセトキシホウ素ナトリウム）」のモル比は典型的に 1： 1〜1： 6、好 ましくは 1： 2〜 1： 4、特に好ましくは 1： 3である。
一般式 (2)で表される化合物に還元剤を作用させる際の溶媒としては、反応に不 活性であれば格別限定されず、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシエタ ン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル等の酢酸エステル系溶媒、その他 ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒 のうち、テトラヒドロフラン、酢酸ェチルが好ましい。
[0118] 一般式（2)で表される化合物に還元剤を作用させる際の反応温度は、通常 78°C から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは 0°C力 溶媒の沸点の範囲であり、最も好ましく は 0°C〜30°Cの範囲である。 一般式（2)で表される化合物に還元剤を作用させる際の反応時間は約 30分〜 5時 間、典型的には 1時間〜 3時間である。
[0119] 6位炭素と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応 (ェ 程 (d) )は、具体的には、上記工程 (c)で得られたィ匕合物を水素ガスの存在下、パラ ジゥム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素等の還元用触媒で処理することにより行うこと ができる。
[0120] 工程 (d)における水素の供給源としては、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモ-ゥムを用い ることができるが、好ましくはギ酸アンモ-ゥムである。これらの水素源は、反応が実 質的に終了するまで供給されつづける。
使用するパラジウム炭素等の触媒の量は、工程 (b)で使用した一般式 (1)で表され る化合物の重量を元に算出し、「一般式（1)で表される化合物」と「パラジウム炭素触 媒等の触媒」の重量比は典型的に 1 :0. 05〜1 : 1、好ましくは 1 :0. 1〜1 :0. 5、特 に好ましくは 1 :0. 25で行うのが有利である。
[0121] 溶媒としては、格別限定されず、メタノール、エタノール、 2 プロパノール等のアル コール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル 系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル等の酢酸エステル系溶媒、その他ァセトニトリル、 ピリジン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒のうち、エタノー ルが好ましい。
使用する溶媒により異なるが、溶媒に水を加えるのが有利である。典型的な含水率 は 0〜50%であり、好ましくは 0〜25%である。
反応温度は、使用する溶媒により異なる力 通常 0°Cから溶媒の沸点の範囲で、好 ましくは 20°C力 60°Cの範囲である。
反応時間は約 1時間〜 3日間にわたり、実質的に反応が完了するまで続けられる。
[0122] R2が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応 (工程 (e) )は、 保護基の種類により脱保護の条件は異なるが、典型的には、上記工程 (b)又は工程 (c)で得られたィ匕合物にフッ化アンモ-ゥム塩を作用させることにより、脱保護するこ とがでさる。
[0123] 工程 (e)で用いられるフッ化アンモ-ゥム塩としては格別限定されないが、フッ化テ トラブチルアンモ-ゥムが好ましい。使用するフッ化アンモ-ゥム塩量は、工程 (b)で 使用した一般式（1)で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（1)で表され る化合物」と「フッ化アンモ-ゥム塩」のモル比は典型的に 1 : 0. 5〜1 : 10であるが、 格別限定されず、反応が実質的に終了するまで供給され続ける。
[0124] 溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、テトラヒドロフラン、 1, 4— ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル等の酢 酸エステル系溶媒、メタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒 、その他ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これら の溶媒のうち、酢酸ェチルが好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、通常 0°Cから溶媒の沸点の範囲で、好ま しくは 20°C力も溶媒の沸点の範囲である。
[0125] 本発明により得られた一般式 (3)で表されるタキサン誘導体は、反応液を処理後、 再結晶により単離することができる。溶媒としては、特に制限はないが、含水メタノー ル、含水エタノール、含水 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、含水テトラヒドロ フラン、含水 1, 4 ジォキサン、含水ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、その他 含水アセトン、含水ァセトニトリル、含水 N, N—ジメチルホルムアミド等を用いることが できる。これらの溶媒のうち、含水アセトンが好ましい。溶媒中の含水率は、 10〜90 %の範囲であるが、好ましくは 20〜60%であり、特に好ましくは 20〜40%である。
[0126] 本発明は、上記の通り、最終的に得られる一般式 (3)で表される化合物が、一般式
(6)で表される化合物であることが好ましぐ特に、一般式（11)で表される化合物で あることが好ましい。
以下、一般式（11)で表される化合物を本発明に従 、製造する方法につ!、て具体 的に説明する。
[0127] 即ち、本発明の最も好ましい態様は、本発明は、式 (7)で表される化合物に塩基存 在下、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、式 (8)で表される化合物を製造す る（工程 (b) )ものである。
[0128] 更に本発明によれば、下記の工程で表される通り、化合物（7)に過マンガン酸カリ ゥムを含水ピリジン中で作用させる力、あるいは水酸化リチウム存在下、含水ピリジン 中で作用させることで、式 (8)に示される化合物を得 (工程 (b) )、化合物 (8)にアル カリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸、ジメチルァミン存在下、水素化ァセトキ シホウ素ナトリウムを作用させることで、式 (9)に示される化合物を得た後（工程 (c) )、 必要に応じて、化合物（9)を水素ガス存在下、ノ ジウム炭素触媒で処理することに より、式（10)に示される化合物へ還元し（工程 (d) )、その後、必要に応じて、フツイ匕 アンモ-ゥム塩を作用させて脱保護を行う（工程 (e) )ことにより、式（11)に示される 化合物またはその塩を製造することができる。
[0129] [化 38]
Figure imgf000032_0001
b o cは tert-プトキシカルポニル基、 T I P Sはトリイソプロビルシリル基、 A cはァセチル基、 B zはベンゾィル基を意味する。 ）
[0130] 上記化合物（7)は、特開 2002— 332287号公報に記載の方法により得ることもで きるが、下記に工程 (a)に示すとおり、式（14)で表される新規ィ匕合物に式（19)で表 される化合物を作用させること〖こより製造することもできる。また、新規化合物（14)は 、下記工程に示すとおり、式（20)で表される化合物 { (3R, 4S)— 1一（tert—ブトキ シカルボ-ル） 4— (3 フルォロ一 2 ピリジル） 3 トリイソプロビルシリロキシ一 2 ァゼチジノン }に 4 ブロモチオフェノールでチオールエステル化（本明細書中、 チォエステルイ匕とも称する）することにより得ることができる。化合物（20)は特開 200 2— 332287号公報に記載の方法により得ることができる。
[0131] [化 39]
Figure imgf000033_0001
(20)
[0132] 化合物（14)は、 4ーブロモチォフ ノールで上記化合物（20)をチォエステル化す ること〖こよって得ることができる。
化合物（14)は、化合物（20)とチオール基を有する化合物とを常法に従って反応 させることによって得ることができる。具体的には、例えば、化合物（14)は、必要に応 じて塩基の存在下で、適当な溶媒中で化合物（20)とチオール基を有する化合物と を反応させることにより得ることができる。チオール基を有する化合物としては、 4ーブ ロモベンゼンチオール、 4 クロ口ベンゼンチオール、 2 メルカプトイミダゾール等が 挙げられるがこれらに限定されない。チオール基を有する化合物としては、好ましくは 、 4 ブロモベンゼンチオールおよび 4 クロ口ベンゼンチオールが挙げられ、より好 ましくは 4 ブロモベンゼンチオールである。
このチォエステルイ匕反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては格 別限定されず、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ピリジン等の アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ またはアルカリ土類金属塩類等を用いることができる力 好ましくは炭酸カリウムであ る。使用する塩基の量は、用いる塩基によっても異なるが、化合物（20)対塩基の重 量比は、典型的に 1 : 0. 001〜1 : 1、好ましくは 1 : 0. 1〜1 : 0. 3である。
溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、ジイソプロピルエーテル、 ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン等のエー テル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルイソブ チルケトン等のケトン系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 3 ジメチルイミダゾリ ジノン等のアミド系溶媒、 n—ヘプタン、 n—へキサン、シクロへキサン等の炭化水素 系溶媒、その他ァセトニトリル、ピリジン、トルエン等を用いることができる。これらの溶 媒のうち、ジイソプロピルエーテルが好ましい。
反応温度は、通常 0°Cから溶媒の沸点の範囲で、好ましくは 15°C力 溶媒の沸点 の範囲である。反応は約 1分〜 36時間、典型的には 5分〜 3時間である。
[0133] 化合物（14)の他の製造方法としては、カルボン酸型のタキサン誘導体側鎖を適切 な保護基で保護した後に 4 プロモチオフェノールでチォエステルィヒする反応も挙 げられる。カルボン酸型のタキサン誘導体側鎖を合成する方法は、例えば以下の文 献【こ開示されて ヽる: Org. Chem. , 1991, 56, 6939— 6942 ; Org. Chem. , 1993, 58, 255 - 257 ;J. Org. Chem. , 1994, 59, 1238 - 1240 ; Tetrahedr on Asymmetry, vol. 7, No. 1, 243— 262, 1996 ;Tetrahedron Letters 4 4 (2003) 8685— 8687。
[0134] 化合物（14)から化合物（7)を得る方法 (工程 (a) )としては、化合物（19)を非反応 性溶媒中、塩基存在下で化合物（14)と反応させることでィ匕合物（7)を得ることができ る。化合物（19)は特開 2002— 332287号公報に記載の方法により得ることができる 化合物（ 19)対化合物（14)のモル比は典型的には 1： 1〜 1： 3、好ましくは 1： 1. 5 である。
この反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては格別限定されず、水 素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、リチウム ジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類を用いることができる力 好ましくは水 素化ナトリウムである。化合物（19)対塩基のモル比は、典型的には1 : 1〜1 : 6、好ま しくは1 : 2〜1 : 4でぁる。
溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、テトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテル、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、その他ァセト 二トリル、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、トルエン等を用いることができる。これら の溶媒のうち、エーテル系が好ましぐ特にジメトキシェタンが好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なる力 通常 78°C力 溶媒の沸点の範囲で、 好ましくは 0°Cから 30°Cの範囲である。反応は約 10分〜 10時間、典型的には 1時間 〜5時間にわたり実質的に完了するまで続けられる。
本工程は、窒素あるいはアルゴン等の不活性ガス雰囲気化で実施することが好まし い。
化合物（7)は、反応液を処理後、再結晶により単離することができる。溶媒としては 、特に制限はないが、メタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶 媒、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、その他ァセトニトリル、酢酸ェチル 、トルエン等を用いることができる。これらの溶媒のうち、エタノールが好ましい。
再結晶された化合物（7)は、スラリー精製することで、さらに純度を高める事ができ る。溶媒としては、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素系溶媒およびそ の混液、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、その他、 ジイソプロピルエーテル、ァセトニトリル等を用いることができる。これらの溶媒のうち、 へキサン シクロへキサン混液が好まし 、。
[0135] 上記工程 (a)により得られた化合物（7)は、更に工程 (b)〜工程 (e)を経て化合物（ 11)を得ることができる。工程 (b)〜工程 (e)及び得られる式（11)で表される化合物 の精製方法は、上記で説明した通りである。
更に本発明によれば、上記工程 (a)〜工程 (e)を工業的規模で行うことができ、 目 的物である一般式 (3)で表されるタキサン誘導体を効率よく得ることができる。
[0136] 本発明で得られる化合物は遊離体でもよ!/ヽが、酸付加塩であってもよ!/ヽ。酸付加塩 としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩等の無機 酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル ホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機塩類を挙げるこ とができる。更に水和物または溶媒和物であってもよぐ溶媒としてはメタノール、エタ ノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン、テト ラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
[0137] また、本発明で得られる化合物を医薬として用いることにより、抗腫瘍作用に基づく 癌の治療が達成でき、その治療対象としては、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳 癌、肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の各種癌が挙げられる。
本発明で得られる化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射 剤として、あるいは、経口投与、経皮投与等の種々の方法によって投与することがで きる。これらの投与法の中では、後に述べる効果達成の面から、経口投与が好ましい 。経口投与の場合は遊離体や塩の何れでも良 ヽ。
[0138] 医薬および抗腫瘍剤の製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し 、通常用いられている各種製剤の調製方法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤 型のうち経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙 げられる。その剤の形態としては、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水 性の懸濁液等が挙げられる。このうち、カプセル剤、錠剤や溶液剤が好ましい。注射 剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用することもできる。これら の補助剤等を含むこともある溶液を凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の 製剤として利用できる。
[0139] 液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤 を調製する際、添加剤として懸濁剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明の化合物は哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができ、ヒトに投与する場 合、 1日あたり 1回投与し、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。
投与量としては、体表面積 lm2にっき約 0. 5mgから 50mg、好ましくは約 lmgから 20mgの範囲で投与するのが好まし!/、。
実施例
[0140] 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限 定されるものではない。
本明細書にぉ 、て、簡便化のために以下の略語を用いる場合がある。 Boc： tert ブトキシカルボ二ノレ基
A ァセチル基
Bz:ベンゾィル基
TIPS：トリイソプロビルシリル基
化合物 19: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -5,20-エポキシ- 1, 13-ジヒドロキシ -9,10-[(lS)-2 -プロぺニリデンジォキシ]タクス -6, 11-ジェン
化合物 14： S- (4-ブロモフエ-ル) (2R,3S)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -3- (3-フルォロ- 2-ピリジ-ル )-2- [(トリイソプロビルシリル)ォキシ]プロパンチォエート 化合物 7 : (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9， 10- [(lS)-2-プロぺニリデンジォキシ]タクス -6, 11- ジェン -13-ィル（2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ- 3-(3-フルォロ- 2-ピリジ 化合物 8 : (1S, 2S, 3R， 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9,10-[(lS)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジォキシ]タ タス- 6,11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ -2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート
化合物 9 : (1S， 2S， 3R， 4S， 5R， 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタ タス- 6,11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォ 口- 2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート
化合物 10 : (1S， 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -9，10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシタ クス- 11-ェン- 13-ィル（2R， 3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート
化合物 11 : (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタ タス- 11-ェン- 13-ィル（2R， 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-ヒドロキシプロピオネート
[0142] 実施例 1
く過マンガン酸カリウム (KMnO )による化合物 7のジオールィ匕反応の確認 >
4
KMnOにより化合物 7のジオールィ匕反応が進行するかどうかを確認した。化合物 7
4
、 100mg (0. O995mmol)を 2mLの溶媒と水（H O)に溶解し、室温中、 0. 0995m
2
molの KMnOを添加し、 HPLCで反応の進行を確認した。結果を表 1に示す。
4
[0143] [表 1]
Figure imgf000038_0001
[0144] 本実験により、 KMnOによる化合物 7のジオールィ匕反応が確認された。アセトン溶
4
媒またはテトラヒドロフラン (THF)溶媒中で反応が進行したが、不純物の生成が多か つた。溶媒の含水率を上げると、アセトンまたは THF中で反応が進行した。化合物 7 はァセトニトリル中では不溶であった。
[0145] 実施例 2
<KMnOによる化合物 7のジオールィ匕反応における溶媒の影響 >
4
実施例 1に用いた THF溶媒またはアセトン溶媒以外の反応溶媒を検討した。化合 物 7を溶解し、かつ、水との混合溶液で反応可能な溶媒を検討した結果、 11種類の 溶媒（ピリジン、ァセチルアセトン、ジメトキシアセトン、エーテル、ピぺリジン、トリェチ ルァミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、無水酢酸）のうち、ピリ ジン溶媒にて良好に反応が進行することが判明した。ピリジンに化合物 7、 100mg (0 • 0995mmol)を溶解し、 H Oを加えた後、 KMnOを添加し、 15分後、 HPLCにて
2 4
反応の進行を確認した。結果を表 2に示す。表 2中の area%とは、 HPLCで得られた 各ピーク面積を元にして算出した、各ピーク面積の総和に対する各ピーク面積の割 合である。
[0146] [表 2]
Figure imgf000039_0001
d . は検出されなかったことを意味する。
[0147] 上記実験から、ピリジン溶媒中での KMnOによる化合物 7のジオールィ匕反応が確
4
認された。また、ピリジン溶媒に水を添加しないと反応は進行しないことが示された（ 例 6)。
[0148] 実施例 3
<KMnOによる化合物 7のジオールィ匕反応における塩基の影響 >
4
KMnOによる化合物 7のジオールィヒ反応における塩基の影響を検討した。各溶 媒に溶解した 50mgの化合物 7 (0. 0497mmol)を種々の塩基の存在下で、室温に て KMnOと反応させ、 HPLCにて反応の進行を確認した。結果を表 3に示す。表 3 中の area%とは、 HPLCで得られた各ピーク面積を元にして算出した、各ピーク面積 の総和に対する各ピーク面積の割合である。
[0149] [表 3]
Figure imgf000040_0001
[0150] 塩基を添加することにより不純物の生成が低下した。これは、強い酸化能力を有す る KMn04の反応性が、出発物質の分解を抑えつつ酸化反応を進行させる程度に、 塩基の添カ卩によって調整されたからと考えられる。
[0151] 実施例 4
< KMnO
4による化合物 7のジオール化反応に対する溶媒の容積量の影響 > 工業レベルでィ匕合物を生成する際は、反応基質に対する溶媒量も重要な検討事 項である。反応基質に対して使用する溶媒の量が少ないほど、生産効率が向上する 。そこで、 KMnOによる化合物 7のジオール化反応に対する含水ピリジン溶媒の量
4
について検討した。
化合物 7、 50mg (0. 0497mmol)、 KMnO (0. 0647mmol)および水酸化リチウ
4
ム（0. 00995mmol)の量を一定に保ち、化合物 7 (重量）に対する含水ピリジン (体 積）の倍量を変化させた。結果を表 4に示す。表 4中の area%とは、 HPLCで得られ た各ピーク面積を元にして算出した、各ピーク面積の総和に対する各ピーク面積の 割合である。
[0152] [表 4]
Figure imgf000041_0001
[0153] 上記実験より、化合物 7 (重量）に対する含水ピリジン (体積)の量が 15倍以上のとき に化合物 8が良好に生成されることが示された (例 1と例 4との比較、または例 5と例 8 との比較)。
[0154] 実施例 5
< (1S, 2S， 3R, 4S, 5R， 8R， 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5，20- ェポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(13)-2-プロぺニリデンジォキシ]タクス-6,11-ジェン -13-ィル（2R， 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2- トリイソプロビルシリロキシプロピオネート (化合物 7)の合成〉
[0155] く S- (4-ブロモフエ-ル) (2R,3S)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]- 3- (3-フルォロ -2-ピリジニル )-2- [(トリイソプロビルシリル)ォキシ]プロパンチォエート (化合物 14)の 合成〉
(3R,4S)- 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4- (3-フルォロ- 2-ピリジル) - 3-トリイソプロピ ルシリロキシ -2-ァゼチジノン (化合物 20)の濃縮残渣（70. 9mmol)をジイソプロピ ルエーテル 240mLに溶解し、 4—ブロモチォフエノール 15. 5g (82. Ommol)、炭 酸カリウム 3gをカ卩え、室温で 25分攪拌した。（3R,4S)- 1- (tert-ブトキシカルボニル )-4- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -3-トリイソプロピノレシリロキシ- 2-ァゼチジノンの消失を 確認後、水 200mL、ジイソプロピルエーテル 120mLをカ卩え、分液した。有機層を分 離後、水 150mL次いで飽和食塩水 150mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧濃縮し、残渣として S-(4-ブロモフエニル )(2R，3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル） ァミノ) -3-(3-フルォロ- 2-ピリジ-ル） -2- [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]プロパンチ ォエート (化合物 14) 45. 3gを得た。 [0156] 化合物 14： S- (4-ブロモフエ-ル )(2R,3S)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]- 3- (3- フルォロ- 2-ピリジ-ル )-2- [(トリイソプロビルシリル)ォキシ]プロパンチォエート 1H-NMR (400 MHz, CDC1 , TMS) δ :1.07—1.10 (21H, m), 1.42 (9H, s), 4.82 (1H,
3
d, J=4.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 6.10 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J=8.8 Hz) 7.52 (2H, dt, 8.5, 2.2 Hz) 8.39 (1H, d, J=4.6 Hz)
[0157] 〈化合物 7の合成〉
水素化ナトリウム 6. 37g (含量 55%, 146mmol)にジメトキシェタン 179mLをカロえ 、系内を窒素ガスで置換した後、氷水冷却下、ジメトキシェタン 204mLに溶解した (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-ェポ キシ -1 , 13-ジヒドロキシ -9, 10-[(lS)-2-プロべ-リデンジォキシ]タクス -6, 11-ジェン 25 . 5g (44. 9mmol)を滴下した。次にジメトキシェタン 128mLに溶解した先の反応の 残渣 S- (4-ブロモフエニル )(2R,3S)- 3- [(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]- 3- (3-フルォ 口- 2-ピリジ-ル )-2- [(トリイソプロビルシリル)ォキシ]プロパンチォエート 45. Og (約 67 . 4mmol)を 10分間で滴下後、氷水冷却を止め、約 1時間攪拌した。反応の終了を 確認後、 4%炭酸水素ナトリウム水溶液 300mLと酢酸ェチル 500mLをカ卩えて抽出、 分液した。有機層を分取し、飽和食塩水 300mLで洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残 渣にエタノール 510mLをカ卩え、 50°Cで加温溶解した後、室温で一夜攪拌した。その 後、氷水冷却下、 4時間攪拌を継続し、析出晶を濾取した。結晶をヘプタン 530mL でスラリーした後、濾取し、 50°C減圧乾燥することにより標記化合物 31. 7g (31. 5m mol)を得た。
[0158] 化合物 7 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-ェポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(13)-2-プロぺニリデンジォキシ]タクス-6,11-ジ ェン- 13-ィル（2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3-(3-フルォロ- 2-ピリジル )-2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート [0159] [化 40]
Figure imgf000043_0001
[0160] 'H-NMR (400 MHz, CDC1 , TMS) δ :0.88—0.92 (21H, m), 1.33 (3H, s), 1.38 (9H,
3
s), 1.56 (3H, s), 1.60 (3H,s), 1.76 (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.14 (1H, d, J= 5.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.19-5.22 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.58-5.64 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 5.96—6.14 (5H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59(1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz).
[0161] 実施例 6
く（IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ
-9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタク ス- 11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-ヒドロキシプロピオネート（化合物 11)の合成法 1 >
[0162] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-ェ ポキシ - 1-ヒドロキシ -9,10-[(lS)-2-プロべ-リデンジォキシ]タクス ^ 卜ジェン- - ィル (2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイ ソプロビルシリロキシプロピオネート（化合物 7) 1. 31kg (1. 30mol)にピリジン 39Lと 水 9. 2Lをカ卩えて室温で攪拌し、 1規定水酸化リチウム水溶液 0. 98L (0. 98mol)、 50g/L過マンガン酸カリウム水溶液 5. 35L (1. 69mol)を添カロし、約 30分攪拌した 。反応液に酢酸ェチル、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水を加え、抽出、分液した 。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水混液、次いで 4%炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水混液で洗浄した後、減圧濃縮し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-エポキシ- 1-ヒド ロキシ-9,10-[(13)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジォキシ]タクス-6,11-ジェン-13-ィ ル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソ プロビルシリロキシプロピオネート（化合物 8)を得た。
[0163] この残渣をァセトニトリル 26Lに溶解し、ピリジン 1. 3L、水 5. 2Lに溶解した過ヨウ素 酸ナトリウム 0. 557kg (2. 61mol)を加え、室温で約 5時間攪拌した。反応の終了を 確認し、 20%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、セライト濾過し、濾 液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を分取し、 2規定塩酸と飽 和食塩水の混液で 2回、その後、 4%炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水の混液で 1回 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、濃縮液にテトラヒド 口フラン 13L、酢酸 74. 5mL (l. 30mol)、 2molZLジメチルァミンメタノール溶液 0. 98L (1. 95mol)をカ卩えて、氷水冷却下攪拌した。水素化ァセトキシホウ素ナトリウム 552g (2. OOmol)を添加し、約 2時間攪拌後、反応の終了を確認し、 4%炭酸水素 ナトリウム、酢酸ェチルを加え、抽出、分液した。有機層を水、飽和食塩水混液で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァ ミノ)ェチリデンジォキシ ]-5, 20-エポキシ- 1-ヒドロキシタクス -6, 11-ジェン -13-ィル (2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソプ 口ビルシリロキシプロピオネート (化合物 9)を得た。
[0164] この残渣をエタノール 17Lに溶解し、ギ酸アンモ-ゥム 0. 41kg, 10%パラジウム炭 素 0. 65kg (水分 50%)をカ卩え、約 45°Cで約 1時間攪拌し、ギ酸アンモ-ゥム 0. 41k gを再び加え、さらに 2時間攪拌した。反応の終了を確認後、パラジウム炭素を濾去し 、濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァ セトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ] -5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタクス- 11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカル ボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート (化合物 10)を得た。
[0165] この残渣を酢酸ェチル 13Lに溶解し、 ImolZLフッ化テトラブチルアンモ-ゥムテト ラヒドロフラン溶液 1. 3L (1. 30mol)をカ卩え、室温で約 1時間攪拌した。 HPLCにて 反応の終了を確認後、酢酸ェチル、 4%炭酸水素ナトリウムを加え、抽出、分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮乾固した。この残渣をアセトン 15. 2Lに 溶解し、水 10. 2Lを加えた後、種晶を加え、一夜攪拌した。その後攪拌を継続しつ つ氷水冷却し、約 7時間冷却後、結晶を濾取し、減圧乾燥により標記化合物 (化合物 l l) 543gを得た。
[0166] 化合物 8 : (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-ェポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(13)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジォキシ]タク ス- 6,11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ -2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート
[0167] [化 41]
Figure imgf000045_0001
[0168] MS (FAB) m/z： 1039 [M+H]
HRMS (FAB) m/z： 1039.4967 [M+H]+としての計算値 1039.4999
[0169] 化合物 9 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタク ス- 6, 11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ -2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート [0170] [化 42]
Figure imgf000046_0001
[0171] Ή-NMR (400 MHz, CDCl , TMS) δ :0.87—0.92 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.38 (9H,
3
s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H,s), 1.75 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.42-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (IH, dd, J=5.1, 13.2 Hz), 2.74 (IH, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14 (IH, d, J=5.8 Hz), 4.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, s), 4.90—4.94 (2H, m), 5.00(1H, t, J = 4.9 Hz), 5.15 (IH, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (IH, d, J = 9.8 Hz), 5.69 (IH, dd, J = 9.8,
4.4 Hz), 5.95 (IH, d, J = 5.8 Hz), 6.07—6.13 (3H, m), 7.26-7.28(lH, m), 7.41 (IH, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (IH, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J =
7.5 Hz), 8.40 (IH, d,J = 4.4 Hz).
[0172] 化合物 10 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタ タス- 11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート
[0173] [化 43]
Figure imgf000046_0002
[0174] 'H-NMR (400 MHz, CDCl , TMS) δ :0.83—0.93 (21H, m), 1.35 (3H, s), 1.38 (9H s), 1.52 (3H, s), 1.56-2.07(5H, m), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m): 2.38 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.66 (IH, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (IH, dd, J = 3.4, 13.2 Hz), 2.98 (IH, d, J= 5.4 Hz), 4.17 (IH, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (IH, d, J=7.8 Hz), 4.36 (IH, d, J=8.3 Hz), 4.96 (2H, s), 5.00 (IH, t, J = 4.8 Hz), 5.22 (IH, d, J = 7.3 Hz), 5.60 (IH, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (IH, d, J = 4.9Hz), 6.08—6.10 (2H, m),
7.26-7.28 (IH, m), 7.40 (IH, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (IH, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (IH, d, J = 3.9 Hz).
[0175] 化合物 11 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキ シ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタ タス- 11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-ヒドロキシプロピオネート
[0176] [化 44]
Figure imgf000047_0001
[0177] H-NMR (400 MHz, CDC1 , TMS) δ :1.29 (3Η, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63
3
(3H, s), 1.79 (3H, s), 1.86—2.08 (5H, m), 2.32—2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (6H s), 2.66 (IH, dd, J=5.4, 13.6 Hz), 2.75 (IH, dd, J=3.9, 13.6 Hz), 2.94 (IH, d, J=4.9Hz), 4.14 (IH, d, J=6.9 Hz), 4.23 (IH, d, J=8.3 Hz), 4.33 (IH, d, J=8.3Hz), 4.68 (IH, d, J=2.9 Hz), 4.92 (IH, s), 5.02 (IH, t, J=4.9 Hz), 5.25(1H, d, J=6.8 Hz), 5.65 (IH, d, J=8.3 Hz), 6.00 (IH, d, J=4.9 Hz), 6.09(1H, t, J=7.8 Hz), 6.21 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (IH, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.60 (IH, t, J=7.3Hz), 8.14 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (IH, d, J=4.4 Hz).
[0178] 実施例 7
く（IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ
-9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタク ス- 11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-ヒドロキシプロピオネート（化合物 11)の合成法 2 >
[0179] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-ェ ポキシ - 1-ヒドロキシ -9,10-[(lS)-2-プロべ-リデンジォキシ]タクス ^ 卜ジェン- - ィル (2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイ ソプロビルシリロキシプロピオネート（化合物 7) 30. Og (29. 8mmol)にピリジン 450 mLと水 25. 9mLをカ卩えて室温で攪拌し、 4規定水酸化リチウム水溶液 1. 49mL (5. 96mmol)、 50gZL過マンガン酸カリウム水溶液 122. 6mL (38. 8mmol)を添加し 、約 30分攪拌した。反応液に酢酸ェチル、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水を加え 、抽出、分液した。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水混液、次い で 4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水混液で洗浄した後、減圧濃縮し、残渣 として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20-ェポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(13)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジォキシ]タク ス- 6,11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ -2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート (化合物 8)を得た。
[0180] この残渣をァセトニトリル 300mLに溶解し、ピリジン 30mL、水 lOOmLに溶解した 過ヨウ素酸ナトリウム 12. 8g (59. 7mmol)を加え、 40°Cで約 2時間攪拌した。反応 の終了を確認し、 20%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、セライト濾 過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を分取し、 2規定 塩酸と飽和食塩水の混液で 2回、その後、 4%炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水の混 液で 1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、濃縮液に テトラヒドロフラン 300mL、酢酸 1. 70mL (29. 8mmol)、 2molZLジメチルァミンメタ ノール溶液 22. 4mL (44. 8mmol)をカ卩えて、氷水冷却下攪拌した。水素化ァセトキ シホウ素ナトリウム 13. 9g (65. 6mmol)を添加し、約 2時間攪拌後、反応の終了を 確認し、 4%炭酸水素ナトリウム、酢酸ェチルを加え、抽出、分液した。有機層を水、 飽和食塩水混液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残渣と して (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタク ス- 6, 11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ -2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート (化合物 9)を得た。
[0181] この残渣をエタノール 240mLに溶解し、活性炭 5. 10gを加え、 40°Cで約 30分間 攪拌した後、濾過し、濾液にエタノール 150mL、水 83mL、ギ酸アンモ-ゥム 9. 5g、 10%パラジウム炭素 15g (水分 50%)を加え、約 45°Cで約 30分間攪拌した。さらに、 ギ酸アンモ-ゥム 4. 7gを加え、約 30分間攪拌した。反応の終了を確認後、パラジゥ ム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮液に酢酸ェチル 300mLを加え、抽出 、分液後、有機層を 4%炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -9,10-[(lS)-2- (ジメチ ルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタクス -11-ェン- 13-ィル (2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソプ 口ビルシリロキシプロピオネート（化合物 10)を得た。
[0182] この残渣を酢酸ェチル 300mLに溶解し、 ImolZLフッ化テトラブチルアンモ -ゥム テトラヒドロフラン溶液 30mL (30mmol)を加え、室温で約 1時間攪拌した。反応の終 了を確認後、 4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水混液を加え、抽出、分液後 、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮乾固した。この残渣をアセトン 332mL に溶解し、水 222mLを加えた後、種晶を加え、一夜攪拌した。その後攪拌を継続し つつ氷水冷却し、約 5時間冷却後、結晶を濾取し、減圧乾燥により標記化合物 (化合 物 11) 15. 2gを得た。
[0183] 実施例 8
< (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ
-9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタク ス- 11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ- 2- ピリジル) -2-ヒドロキシプロピオネート（化合物 11)の合成法 3 >
[0184] (3R, 4S)- 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4- (3-フルォロ- 2-ピリジル) - 3-トリイソプロピ ルシリロキシ- 2-ァゼチジノンの濃縮残渣（92. 7mmol)をジイソプロピルエーテル 41 OmLに溶解し、 4—ブロモチォフエノール 18. 4g (97. 3mmol)、炭酸カリウム 14. 7 gを加え、室温で約 30分攪拌した。（3R, 4S)-l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -4-(3-フル ォロ- 2-ピリジル) -3-トリイソプロビルシリロキシ- 2-ァゼチジノンの消失を確認後、水 2 90mLを加え、分液した。有機層を分離後、飽和食塩水 290mLで洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで有機層を乾燥した。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、残渣として S-(4-ブロモ フエ-ル )(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -3-(3-フルォロ- 2-ピリジ-ル )-2- [(トリイソプロビルシリル)ォキシ]プロパンチォエートを得た。
[0185] 一方、水素化ナトリウム 7. 41g (含量 60%, 185mmol)にジメトキシェタン 280mL を加え、系内を窒素ガスで置換した後、氷水冷却下、ジメトキシェタン 245mLに溶解 した (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5,20- エポキシ- 1,13-ジヒドロキシ -9, 10-[(lS)-2-プロべ-リデンジォキシ]タクス -6, 11-ジェ ン 35. 0g (61. 8mmol)を滴下した。次にジメトキシェタン 175mLに溶解した先の反 応の残渣 S-(4-ブロモフエニル) (2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ] -3-(3-フ ルォ口- 2-ピリジ-ル )-2- [(トリイソプロビルシリル)ォキシ]プロパンチォエートを 15分 間で滴下後、氷水冷却を止め、約 2時間攪拌した。反応の終了を確認後、 4%炭酸 水素ナトリウム水溶液 315mLと酢酸ェチル 350mL混液に氷水冷却下、反応液を加 えた後、さらに飽和食塩水 175mLを加え、抽出、分液した。有機層を分取し、水 350 mLと飽和食塩水 210mLの混液、次いで飽和食塩水 315mLで有機層を洗浄後、減 圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール 805mLを加え、 50°Cで加温溶解した後、接種し 、室温で一夜攪拌した。その後、氷水冷却下、 3時間攪拌を継続し、析出晶を濾取し た。結晶を減圧乾燥後、シクロへキサン: n—ヘプタン（1 : 1)混液 690mLでスラリー した後、濾取し、 50°C減圧乾燥することにより (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5 ,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9, 10-[(1 S)-2- プロべ-リデンジォキシ]タクス -6, 11-ジェン -13-ィル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカル ボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネート 52. 5g (52. 2mmol)を得た。
[0186] この内の 40. 0g (39. 8mmol)をピリジン 600mLに溶解後、水 94mLを加え、 35 °Cで 50gZL過マンガン酸カリウム水溶液 164mL (51. 7mmol)を添カ卩し、約 30分 攪拌した。反応液に酢酸ェチル 600mL、 10%クェン酸水溶液 200mL、飽和食塩水 120mLを加え、抽出、分液した。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液 120mLと 飽和食塩水 120mLの混液、次いで 4%炭酸水素ナトリウム水溶液 200mLと飽和食 塩水 120mLの混液で洗浄した後、減圧濃縮し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ -5, 20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9,10-[(13)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジォキシ]タクス-6,11-ジェン-13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソプロピル シリロキシプロピオネートを得た。
[0187] この残渣をァセトニトリル 280mLに溶解し、活性炭 6gを加え、約 30分間室温で攪 拌した。不溶物を濾去し、ァセトニトリル 120mLで洗い込み、ピリジン 40mL、水 130 mLに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム 17. Og (79. 6mmol)をカ卩え、室温でー晚攪拌し た。反応の終了を確認し、 20%チォ硫酸ナトリウム水溶液 200mLを加えてしばらく攪 拌後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液に酢酸ェチル 400mL、飽和食 塩水 80mLをカ卩えて抽出し、有機層を分取し、 2規定塩酸 80mLと飽和食塩水 80m Lの混液で 2回、その後、 4%炭酸水素ナトリウム 160mLと飽和食塩水 160mLの混 液で 1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、約 400mL程度まで減 圧濃縮し、ジメチルァミン塩酸塩 4. 9g (59. 7mmol)、酢酸ナトリウム 4. 9g (59. 7m mol)を加えて、氷水冷却下攪拌した。約 20分後、水素化ァセトキシホウ素ナトリウム 12. 6g (59. 7mmol)を添加し、約 1. 5時間攪拌した。反応の終了を確認し、 15% 炭酸水素カリウム水溶液 280mL、飽和食塩水 120mLをカ卩え、抽出、分液した。有 機層を水 200mLと飽和食塩水 120mLの混液で洗浄後、減圧濃縮し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ- 2-ベンゾィルォキシ
-9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシタク ス- 6, 11-ジェン -13-ィル（2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 3- (3-フルォロ -2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネートを得た。
[0188] この残渣をエタノール 320mLに溶解し、活性炭 6gをカ卩えて室温で攪拌した。不溶 物を濾去後、エタノール 200mLで洗い込み、水 110mL、ギ酸アンモ-ゥム 12. 5g、 10%パラジウム炭素 20g (水分 50%)を加え、約 45°Cで約 1. 5時間攪拌した。反応 の終了を確認後、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチ ル 600mLに溶解し、 4%炭酸水素ナトリウム 280mLと飽和食塩水 120mLの混液を 加え、抽出、分液した。有機層を飽和食塩水 280mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧濃縮し、残渣として (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセ トキシ- 2-ベンゾィルォキシ -9, 10-[(1 S)-2- (ジメチルァミノ)ェチリデンジォキシ ]-5 ,20- エポキシ- 1-ヒドロキシタクス -11-ェン- 13-ィル（2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボ-ル ァミノ) -3-(3-フルォロ- 2-ピリジル) -2-トリイソプロビルシリロキシプロピオネートを得た
[0189] この残渣を酢酸ェチル 600mLに溶解し、氷水冷却下 ImolZLフッ化テトラブチル アンモ-ゥムテトラヒドロフラン溶液 40mL (40. Ommol)をカロえ、約 1時間攪拌した。 反応の終了を確認後、 4%炭酸水素ナトリウム水溶液 400mLと飽和食塩水 200mL の混液を加え、抽出、分液後、有機層を飽和食塩水 400mLで洗浄し、減圧濃縮し た。この残渣をアセトン 290mLに溶解し、活性炭 5. 46gを加え、室温で約 30分攪拌 した。不溶物を濾去し、アセトン 146mLで洗い込み、濾液に攪拌しながら水 290mL を加えた後、一夜攪拌した。その後攪拌を継続しつつ氷水冷却し、約 5時間冷却後、 結晶を濾取し、減圧乾燥により標記化合物 20. 7gを得た。
[0190] 実施例 9 :従来方法との比較
本発明の実施例 6に記載される方法に従って化合物 7から化合物 11を得る場合と 、特開 2002— 332287号公報に記載される方法に従って化合物 7のジオールィ匕反 応に四酸ィ匕オスミウムを用いて化合物 7から化合物 11を得る場合との間で、収率の 差を比較した。結果を以下の表に示す。また、実施例 7または 8に記載の方法におい ても同様に、従来法と比較して収率が向上した。
[0191] [表 5]
Figure imgf000052_0001
[0192] 本発明の方法によれば、従来方法と比較して、粗晶においても精晶においても収 率が改善された。 [0193] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2004年 4月 30日出願の日本特許出願 (特願 2004— 136359)に基づ くものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0194] 本発明の製造方法により得られるタキサン誘導体は、経口投与可能な抗腫瘍活性 化合物として有用である。

Claims

Figure imgf000054_0001
(式（1)中、下記式（1 a)
[化 2]
Figure imgf000054_0002
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R1はアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキ ル基、ァリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、ァ ルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリー ルォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群 力も選ばれる基を置換基として 1個または複数個有していてもよい。 R2は保護基を有 していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させることを特徴とする、下 記一般式（2)
[化 3]
Figure imgf000055_0001
(式（2)中、 R R2、 boc、 Acおよび Bzは、それぞれ前記と同義である。 ) で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
下記一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000055_0002
(式 (4)中、下記式 (4 a)
[化 5]
Figure imgf000055_0003
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R4はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整 数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R4は同一でも異なっていてもよい。 R5は 保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 ) で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水 テトラヒドロフランおよび含水アセトン力もなる群力も選択される少なくとも 1種類の溶 媒中で作用させて、下記一般式 (5)
[化 6]
Figure imgf000056_0001
(式（5)中、 R4、 n、 R"、 boc、 Acおよび Bzはそれぞれ前記と同義である。 ) で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造 することを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
下記一般式 (7)
[化 7]
Figure imgf000056_0002
(式（7)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 及び TIPSはトリイソプロビルシリル基を意味する。 )
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを水酸化リチウムの存在下、含水ピリジン 中で作用させて、下記一般式 (8)
[化 8]
Figure imgf000057_0001
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造 することを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
1)下記一般式 (1)
[化 9]
Figure imgf000057_0002
(式（1)中、下記式（1 a)
[化 10]
Figure imgf000057_0003
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R1はアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキ ル基、ァリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、ァ ルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミ ノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリー ルォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群 力も選ばれる基を置換基として 1個または複数個有していてもよい。 R2は保護基を有 していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、下記一般式（2) [化 11]
Figure imgf000058_0001
(式（2)中、
Figure imgf000058_0002
boc、 Acおよび Bzは、それぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物を得る工程、
2)上記一般式（2)で表される化合物の— CH (OH) CH OH基を—R3基にこで、 R3
2
は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基または複素環基 を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキ-ル基、ァリール基または複素 環基は、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ アルキル基、シクロアルキルアミノ基および下記式（3— a)
[化 12]
Figure imgf000058_0003
(式（3— a)中、 Xは酸素原子、硫黄原子、 CH、 CH—Y、 NHまたは N—Yを意味し
2
、 Yはアルキル基を意味する。 )
で表される窒素原子を含む 5員環又は 6員環の飽和の複素環基 (該複素環基は、そ の環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個又は複数個有して 、てもよ ヽ 。）からなる群力 選ばれる基を置換基として 1個または複数個有していてもよい。 }に 変換する反応カゝらなる工程、
3) 6位炭素と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応か らなる工程、および
4) R2が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程 を含むことを特徴とする下記一般式 (3)
[化 13]
Figure imgf000059_0001
(式（3)中、 R R3、 boc、 Acおよび Bzはそれぞれ前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
1)下記一般式 (4)
[化 14]
Figure imgf000059_0002
(式 (4)中、下記式 (4 a)
[化 15]
Figure imgf000059_0003
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベン ゾィル基を意味する。 R4はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整 数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R4は同一でも異なっていてもよい。 R5は 保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 )
で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水 テトラヒドロフランおよび含水アセトン力もなる群力も選択される少なくとも 1種類の溶 媒中で作用させて、下記一般式 (5)
[化 16]
Figure imgf000060_0001
(式（5)中、 R4、 n、 R5、 boc、 Acおよび Bzはそれぞれ前記と同義である。 ) で表される化合物を得る工程、
2)上記一般式（5)で表される化合物の CH (OH) CH OH基をジメチルアミノメチ
2
ル基またはモルホリノメチル基に変換する反応カゝらなる工程、
3) 6位炭素と 7位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応か らなる工程、および
4) R5が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程 を含むことにより、下記一般式 (6)
[化 17]
Figure imgf000061_0001
(式 (6)中、 R4、 n、 boc、 Ac、および Bzはそれぞれ前記と同義である。 R6はジメチル アミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味する。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造 することを特徴とする請求項 4記載の製造方法。
下記一般式 (7)
[化 18]
Figure imgf000061_0002
(式（7)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 及び TIPSはトリイソプロビルシリル基を意味する。 )
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを水酸化リチウムの存在下、含水ピリジン 中で作用させることで、下記一般式 (8)
[化 19]
0H
HO. J (式（8)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 ) で表される化合物を得、上記一般式 (8)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸 塩を作用させた後、酢酸及びジメチルァミンの存在下、水素化ァセトキシホウ素ナトリ ゥムを作用させることで、下記一般式 (9)
[化 20]
Figure imgf000062_0001
(式（9)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得た後、該一般式 (9)で表される化合物を水素ガス存在下、パ ラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（10)
[化 21]
Figure imgf000062_0002
(式（10)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモ-ゥム塩を作用させて、下記一般 式 (11)
[化 22]
Figure imgf000063_0001
(式（11)中、 boc、 Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造 することを特徴とする請求項 4記載の製造方法。
[7] 前記含水ピリジンの含水率が 20〜40%である、請求項 3または 6に記載の製造方 法。
[8] 前記一般式（7)で表される化合物と前記水酸化リチウムのモル比が 1 : 0. 2〜1 : 0.
8である、請求項 3または 6に記載の製造方法。
[9] 下記一般式（12)
[化 23]
Figure imgf000063_0002
(式（12)中、 R7はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R7は同一でも異なっていてもよい。 R8はアルキル基 、ァリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、ァリール基またはアル コキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ -ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およ びァシルォキシ基力 なる群力 選ばれる基を置換基として 1個または複数個有して いてもよい。 R9は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R1C>はアルキル基、 ァルケ-ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基を意味 し、これらのアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、ァリール 基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコ キシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノア ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシ ルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群力 選ばれる基を置換基として 1個または 複数個有していてもよい。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。 一般式（12)で表される化合物が、下記一般式（13)
[化 24]
Figure imgf000064_0001
(式（13)中、 R はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である 。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R11は同一でも異なっていてもよい。 R12はアルキ ル基、ァリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、ァリール基または アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基
、フエニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル 基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ 基およびァシルォキシ基カゝらなる群カゝら選ばれる基を置換基として 1個または複数個 有していてもよい。 R13は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R14はハロゲ ン原子、ピリミジ -ル基、二トリル基、ァシル基、またはメトキシ基を意味し、 mは 0〜5 の整数である。 mが 2以上であるとき、 2個以上の R14は同一でも異なっていてもよい。 )
で表されることを特徴とする請求項 9に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和 物もしくはそれらの溶媒和物。
一般式（12)で表される化合物が、下記一般式（14) [化 25]
Figure imgf000065_0001
(式（14)中、 bocは tert—ブトキシカルボ-ル基、 TIPSはトリイソプロビルシリル基を 意味する。 )
で表されることを特徴とする請求項 9に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和 物もしくはそれらの溶媒和物。
下記一般式 (12)
[化 26]
Figure imgf000065_0002
(式（12)中、 R7はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R7は同一でも異なっていてもよい。 R8はアルキル基 、ァリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、ァリール基またはアル コキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フエ -ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ基およ びァシルォキシ基力 なる群力 選ばれる基を置換基として 1個または複数個有して いてもよい。 R9は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R1C>はアルキル基、 ァルケ-ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基または複素環基を意味 し、これらのアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、ァリール 基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコ キシ基、フエ-ル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノア ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシ ルァミノ基およびァシルォキシ基力 なる群力 選ばれる基を置換基として 1個または 複数個有していてもよい。）
で表される化合物に、下記一般式（15)
[化 27]
Figure imgf000066_0001
(式（15)中、下記式（15— a)
[化 28]
Figure imgf000066_0002
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物を作用させることを特徴とする、下記一般式（16)
[化 29]
Figure imgf000066_0003
(式（16)中、 R7、 R8、 R9、 n、 Ac、および Bzは前記と同義である。 ) で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
下記一般式 (13)
[化 30]
Figure imgf000067_0001
(式（13)中、 R はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、 nは 0〜4の整数である 。 nが 2以上であるとき、 2個以上の R11は同一でも異なっていてもよい。 R12はアルキ ル基、ァリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、ァリール基または アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基
、フエニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル 基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァシル基、ァシルァミノ 基およびァシルォキシ基カゝらなる群カゝら選ばれる基を置換基として 1個または複数個 有していてもよい。 R13は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。 R14はハロゲ ン原子、ピリミジ -ル基、二トリル基、ァシル基、またはメトキシ基を意味し、 mは 0〜5 の整数である。 mが 2以上であるとき、 2個以上の R14は同一でも異なっていてもよい。 )
で表される化合物に、下記一般式（17)
[化 31]
Figure imgf000067_0002
(式（17)中、下記一般式（17— a) [化 32]
Figure imgf000068_0001
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることも あることを意味する。 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物を作用させて、下記一般式（18)
[化 33]
Figure imgf000068_0002
(式 8)中、 1、 R"、 Rld、 n、 Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造 することを特徴とする請求項 12記載の製造方法。
[14] 下記一般式（14)
[化 34]
Figure imgf000068_0003
(式（14)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 TIPSはトリイソプロビルシリル基を意 味する。）
で表される化合物を、下記一般式（19)
[化 35]
Figure imgf000069_0001
(式（19)中、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (7)
[化 36]
Figure imgf000069_0002
(式（7)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造 することを特徴とする請求項 12記載の製造方法。
下記一般式 (14)
[化 37]
Figure imgf000069_0003
(式（14)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 TIPSはトリイソプロビルシリル基を意 味する。）
で表される化合物を、下記一般式（19)
[化 38]
Figure imgf000070_0001
(式（19)中、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を意味する。 )
で表される化合物と反応させることにより、下記一般式（7)
[化 39]
Figure imgf000070_0002
(式（7)中、 boc、 TIPS, Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表わされる化合物を製造し、上記一般式 (7)で表される化合物に過マンガン酸カリ ゥムを水酸化リチウム存在下、含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式 (8) [化 40]
Figure imgf000070_0003
(式（8)中、 boc、 TIPS, Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物を得、上記一般式 (8)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸 塩を作用させた後、酢酸及びジメチルァミン存在下、水素化ァセトキシホウ素ナトリウ ムを作用させることで、下記一般式 (9) [化 41]
Figure imgf000071_0001
(式（9)中、 boc、 TIPS, Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物を得た後、該一般式 (9)で表される化合物を水素ガス存在下、パ ラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（10)
[化 42]
Figure imgf000071_0002
(式（10)中、 boc、 Ac、 Bz、および TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモ-ゥム塩を作用させることを特徴と する下記一般式（11)
[化 43]
I
ゝ
ο八 ο (式（11)中、 boc、 Ac、および Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
[16] 前記含水ピリジンの含水率が 20〜40%である、請求項 15に記載の製造方法。
[17] 前記一般式（7)で表される化合物と前記水酸化リチウムのモル比が 1 : 0. 2〜1 : 0.
8である、請求項 15または 16に記載の製造方法。
[18] 塩基および溶媒が含水ピリジンである、請求項 2に記載の製造方法。
[19] 前記含水ピリジンの含水率が 20〜40%である、請求項 18に記載の製造方法。
[20] 下記一般式 (7)
[化 44]
Figure imgf000072_0001
(式（7)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 、および TIPSはトリイソプロビルシリル基を意味する。 )
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを含水ピリジン中で作用させて、下記一般 式 (8)
[化 45]
Figure imgf000072_0002
(式（8)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 ) で表される化合物、その塩またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造す ることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
Figure imgf000073_0001
(式（7)中、 bocは tert -ブトキシカルボ-ル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基 、および TIPSはトリイソプロビルシリル基を意味する。 )
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを含水ピリジン中で作用させて、下記一般 式 (8)
[化 47]
Figure imgf000073_0002
(式（8)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得、上記一般式 (8)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸 塩を作用させた後、酢酸およびジメチルァミン存在下、水素化ァセトキシホウ素ナトリ ゥムを作用させることで、下記一般式 (9)
[化 48]
Figure imgf000074_0001
(式（9)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得た後、該一般式 (9)で表される化合物を水素ガス存在下、パ ラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（10)
[化 49]
Figure imgf000074_0002
(式（10)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモ-ゥム塩を作用させて、下記一般 式 (11)
[化 50]
Figure imgf000074_0003
(式（11)中、 boc、 Acおよび Bzは前記と同義である。 ) で表される化合物、その塩またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造す ることを特徴とする請求項 4記載の製造方法。
下記一般式 (14)
[化 51]
Figure imgf000075_0001
(式（14)中、 bocは tert-ブトキシカルボ-ル基、 TIPSはトリイソプロビルシリル基を意 味する。）
で表される化合物を、下記一般式（19)
[化 52]
Figure imgf000075_0002
(式（19)中、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を表す。）
で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (7)
[化 53]
Figure imgf000075_0003
(式（7)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 ) で表される化合物を製造し、上記一般式 (7)で表される化合物に過マンガン酸力リウ ムを含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式 (8)
[化 54]
Figure imgf000076_0001
(式（8)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得、上記一般式 (8)で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸 塩を作用させた後、酢酸及びジメチルァミン存在下、水素化ァセトキシホウ素ナトリウ ムを作用させることで、下記一般式（9)
[化 55]
Figure imgf000076_0002
(式（9)中、 boc、 Ac、 Bzおよび TIPSは前記と同義である。 )
で表される化合物を得た後、該一般式 (9)で表される化合物を水素ガス存在下、パ ラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（10)
[化 56]
Figure imgf000077_0001
で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニゥム塩を作用させることを特徴と する下記一般式（11)
[化 57]
Figure imgf000077_0002
(式（11)中、 boc、 Acおよび Bzは前記と同義である。 )
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造 方法。
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