JP2002332287A - 五環性タキサン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗腫瘍活性を維持しつつも、毒性面も改善さ
れ、ヒト肝ミクロソームでの代謝を受けにくく、経口投
与に適した安全性を確保できる化合物を提供すること。 【解決手段】 各種置換基を有する下記式で表される経
口投与可能な抗腫瘍性化合物として用いられる新規タキ
ソール誘導体、その製造方法及びその側鎖形成に用いら
れる化合物及びその製造法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は経口投与可能な、抗
腫瘍活性を有するタキソール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキソールは次に示す化学構造式で表さ
れる天然物で、西洋イチイの幹等から微量得られる。

【０００３】

【化１５】

【０００４】タキソールは抗腫瘍活性を有することが知
られているが、その作用機作は細胞分裂における微小管
の解重合阻害作用に基づくものとされており、従来の抗
腫瘍剤とは異なる作用機作を有する抗腫瘍剤としてその
臨床応用が期待されている。これまでは、タキソールは
天然から極く微量しか得られなかった。しかし、イチイ
類の葉等から比較的多量に得ることのできる次式で表さ
れるタキソール前駆体である１０−Ｏ−デアセチルバッ
カチンIIIを原料に用いて合成したタキソール誘導体が
報告されている。

【０００５】

【化１６】

【０００６】なかでも次式で表される構造を有する化合
物（タキソテール、以下、化合物Ａと記す）は、タキソ
ールと同等以上の抗腫瘍活性を有する化合物として注目
され、抗腫瘍剤としての開発が進んでいる。

【０００７】

【化１７】

【０００８】本発明者らは、９位ケトンの還元によって
生じる水酸基と１０位水酸基を環状アセタール型に変換
した化合物が強い抗腫瘍活性を有することを報告してい
る（特開平9-12578号）。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】タキソール、タキソテ
ールおよび特開平9-12578号に開示された化合物は抗腫
瘍剤として有望なものである。しかしながら、特開平9-
12578号に開示された実施例の化合物については毒性が
比較的高く、また、これらの化合物の経口投与における
有効性は知られていない。患者の投与時負担の軽減、医
療経済性の観点等から、経口投与可能な、タキソール誘
導体が望まれている。本発明者は高い抗腫瘍活性を維持
しつつ、毒性面も改善され、経口投与に適した高い安全
性を確保できるタキソール誘導体を得るべく、種々の研
究を行った結果、マウスを用いた抗腫瘍試験等におい
て、経口投与においても有意な抗腫瘍活性を示す次の式

【００１０】

【化１８】 に示す化合物（以下、化合物Ｂと記す）を得た。本化合
物は、特開平9-12578号に開示された実施例の化合物に
比べて、毒性面が改善されていた。しかし、本化合物は
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験により、
ヒト肝ミクロソームで急速に代謝を受けることが判明
し、ヒトでの経口投与での適用性が保証できなかった。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者は代謝による化
合物修飾の抑制を目的に、新たなドラッグデザイン研究
を行い、１３位側鎖のピリジン環に置換基を導入した化
合物が、抗腫瘍活性を維持しつつも、毒性面も改善さ
れ、ヒト肝ミクロソームでの代謝を受けにくく、経口投
与に適した安全性を確保できることを見出し、本発明を
完成した。すなわち本発明は、次の式で表される化合
物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶
媒和物、並びに、次の式で表される化合物、その塩、ま
たはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物からなる
医薬、更には次の式で表される化合物、その塩、または
それらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有する抗
腫瘍剤を提供するものである。

【００１２】

【化１９】 （式中、Ｒ¹はジメチルアミノメチル基またはモルホリ
ノメチル基を意味し、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数
１〜６のアルコキシ基を意味する。）

【００１３】さらに、本発明は、次の各々に関するもの
である。Ｒ²がメトキシ基またはフッ素原子である化合
物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶
媒和物；次式（ＩＩ）で表される化合物、その塩、また
はそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物；

【００１４】

【化２０】 上記化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそ
れらの溶媒和物を含有する医薬；上記化合物、その塩、
またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を含有
する抗腫瘍剤；次の１）、２）、３）、４）、および
５）の工程を含むことを特徴とする次式（Ｉ）

【００１５】

【化２１】 （式中、Ｒ¹はジメチルアミノメチル基またはモルホリ
ノメチル基を意味し、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数
１〜６のアルコキシ基を意味する。）で表される化合物
の製造方法； １）次式（ＩＩＩ）

【００１６】

【化２２】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
酸基を意味する。ここで、β−ラクタム環上の3位のＲ³
と4位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
化合物および次式（ＩＶ）

【００１７】

【化２３】 （式中、次式（Ｖ）

【００１８】

【化２４】 で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の
結合が二重結合となることもあることを意味する。）で
表される化合物を反応させて、式（ＶＩ）

【００１９】

【化２５】 で表される化合物を得る工程、 ２）この化合物のビニル基をアルデヒド基に変換する反
応からなる工程、 ３）そのアルデヒド基をジメチルアミノメチル基または
モルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、およ
び ４）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合
に単結合に変換する反応からなる工程、および ５）Ｒ³が保護基を有する水酸基である場合に該保護基
を除去する反応からなる工程； 次式（ＩＩＩ）

【００２０】

【化２６】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ³
と４位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
化合物が、光学活性体であって次式（ＶＩＩ）

【００２１】

【化２７】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
酸基を意味する。）で表される化合物である上記の製造
方法； 次式（ＩＩＩ）

【００２２】

【化２８】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有することもある水
酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ³
と４位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
化合物がラセミ体である上記の製造方法； 次式（ＩＶ）

【００２３】

【化２９】 で表される化合物の次式（Ｖ）

【００２４】

【化３０】 で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合
が単結合である上記の製造方法； 次式（ＩＶ）

【００２５】

【化３１】 で表される化合物の次式（Ｖ）

【００２６】

【化３２】 で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合
が二重結合である上記の製造方法；Ｒ²がメトキシ基ま
たはフッ素原子である上記の製造方法； 次式（ＶＩＩ）

【００２７】

【化３３】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有することもある水
酸基を意味する。）で表される光学活性化合物；Ｒ²が
メトキシ基またはフッ素原子である上記の化合物；Ｒ³
がトリイソプロピルシリロキシ基である上記の化合物； 次式（ＶＩＩＩ）

【００２８】

【化３４】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味する。）で表される化合物に次式（Ｉ
Ｘ）

【００２９】

【化３５】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基を有していて
もよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有して
いてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を
有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいア
ラルキル基、または置換シリル基を意味する。）で表さ
れる化合物を反応させて、得られた次式（Ｘ）

【００３０】

【化３６】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基を
有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換
基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル
基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケ
ノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味す
る。）で表される化合物に次式（ＸＩ）

【００３１】

【化３７】 （式中、Ｒ⁵は水酸基の保護基を意味する。Ｑはハロゲ
ン原子を意味する。）で表される化合物を反応させて次
式（ＸＩＩ）

【００３２】

【化３８】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基を
有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換
基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル
基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケ
ノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味
し、Ｒ⁵は水酸基の保護基を意味する。ここで、βラク
タム環上の３位の保護基を有する水酸基と４位のピリジ
ル基とはシス配置である。）で表される化合物を得て、
必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱保護反
応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基を導入
する反応をさせて、βラクタム環内の窒素原子の保護基
であるＲ⁴を除去して得られる次式（ＸＩＩＩ）

【００３３】

【化３９】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有することもある水
酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ³
と４位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
ラセミ体化合物を光学分割処理し、βラクタム環内の窒
素原子にｔ−ブトキシカルボニル基を導入することを特
徴とする次式（ＶＩＩ）

【００３４】

【化４０】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有することもある水
酸基を意味する。）で表される光学活性化合物の製造方
法；Ｒ²がメトキシ基またはフッ素原子である上記の製
造方法；Ｒ⁵がアセチル基である上記の製造方法；Ｒ⁴が
４−メトキシフェニル基またはビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル基である上記の製造方法；Ｒ³がトリイソ
プロピルシリロキシ基である上記の製造方法； 次式（ＩＩＩ）

【００３５】

【化４１】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有することもある水
酸基を意味する。ここで、βラクタム環の３位のＲ³と
４位のピリジル基とはシス配置である。）で表されるラ
セミ体化合物；Ｒ²がメトキシ基またはフッ素原子であ
る上記の化合物；Ｒ³がトリイソプロピルシリロキシ基
である上記の化合物； 次式（ＶＩＩＩ）

【００３６】

【化４２】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味する。）で表される化合物に次式（Ｉ
Ｘ）

【００３７】

【化４３】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基を有していて
もよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有して
いてもよい炭素数１から６のアルカノイル基、置換基を
有していてもよい炭素数２から６のアルケノイル基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいア
ラルキル基、または置換シリル基を意味する。）で表さ
れる化合物を反応させて、得られた次式（Ｘ）

【００３８】

【化４４】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基を
有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換
基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル
基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケ
ノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味す
る。）で表される化合物に次式（ＸＩ）

【００３９】

【化４５】 （式中、Ｒ⁵は水酸基の保護基を意味する。Ｑはハロゲ
ン原子を意味する。）で表される化合物を反応させて次
式（ＸＩＩ）

【００４０】

【化４６】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基を
有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換
基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル
基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケ
ノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味
し、Ｒ⁵は水酸基の保護基を意味する。ここで、βラク
タム環上の３位の保護基を有する水酸基と４位のピリジ
ル基とはシス配置である。）で表される化合物を得て、
必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱保護反
応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基を導入
する反応をさせて、βラクタム環内の窒素原子にｔ−ブ
トキシカルボニル基を導入することを特徴とする次式
（ＩＩＩ）

【００４１】

【化４７】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有することもある水
酸基を意味する。ここで、βラクタム環の３位のＲ³と
４位のピリジル基とはシス配置である。）で表されるラ
セミ体化合物の製造方法；Ｒ²がメトキシ基またはフッ
素原子である上記の製造方法；Ｒ⁵がアセチル基である
上記の製造方法；Ｒ⁴が４−メトキシフェニル基または
ビス（４−メトキシフェニル）メチル基である上記の製
造方法；Ｒ³がトリイソプロピルシリロキシ基である上
記の製造方法；等に関する。

【００４２】本発明は、次式（Ｉ）で表される化合物
（以下、化合物（Ｉ）または本発明の化合物と記す。他
の式で表される化合物も同様に記す）、その塩、または
それらの水和物もしくはそれらの溶媒和物に関する。

【００４３】

【化４８】 化合物（Ｉ）において、Ｒ¹はジメチルアミノメチル基
またはモルホリノメチル基を意味し、Ｒ²はハロゲン原
子または炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。Ｒ²
は好ましくは、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子等が
挙げられる。特に好ましくはフッ素原子、メトキシ基が
挙げられる。化合物（Ｉ）は、下記化合物（ＩＩ）、つ
まり、(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ア
セトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチル
アミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロ
キシタクス-11-エン-13-イル(2R, 3S)-3-(tert-ブトキ
シカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒ
ドロキシプロピオネートが特に好ましい。

【００４４】

【化４９】

【００４５】化合物（Ｉ）は、次の１）、２）、３）、
４）、および５）の工程から合成することができる。 １）化合物（ＩＩＩ）

【００４６】

【化５０】 と化合物（ＩＶ）

【００４７】

【化５１】 を反応させて、化合物（ＶＩ）

【００４８】

【化５２】 で表される化合物を得る工程、 ２）この化合物（ＶＩ）のビニル基をアルデヒド基に変
換する反応からなる工程、 ３）そのアルデヒド基をジメチルアミノメチル基または
モルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、 ４）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合
に単結合に変換する反応からなる工程、および ５）Ｒ³が保護基を有する水酸基である場合に該保護基
を除去する反応からなる工程。

【００４９】化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ³は保護基
を有していてもよい水酸基を意味する。ここで、β−ラ
クタム環上の3位のＲ³と4位のピリジル基とはシス配置
である。Ｒ³における保護基としては、置換シリル基、
ベンジル基、置換ベンジル基、１−エトキシエチル基、
ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基等が挙げられる。置換シリル基の
置換基としては、アルキル基、アリール基またはアラル
キル基等が挙げられ、置換シリル基としてはトリメチル
シリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチ
ルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブ
チルジフェニルシリル基等が挙げられる。置換ベンジル
基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アル
コキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換ベンジル基とし
ては、パラニトロベンジル、パラメトキシベンジル等が
挙げられる。Ｒ³における保護基としては、好ましくは
トリイソプロピルシリル基、第三ブチルジメチルシリル
基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基、お
よび、ベンジル基が挙げられ、特に好ましくはトリイソ
プロピルシリル基およびベンジル基が挙げられる。ま
た、化合物（ＩＩＩ）は、ラセミ体でも、光学活性体
（ＶＩＩ）であってもよい。また、化合物（ＩＶ）の部
分構造、

【００５０】

【化５３】 で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合
は、単結合でも二重結合であってもよい。化合物（ＶＩ
Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ）は、次の本発明法により製造
される。化合物（ＶＩＩＩ）

【００５１】

【化５４】 に化合物（ＩＸ）

【００５２】

【化５５】 を反応させて、得られた化合物（Ｘ）

【００５３】

【化５６】 に化合物（ＸＩ）

【００５４】

【化５７】 を反応させて化合物（ＸＩＩ）

【００５５】

【化５８】 を得、必要に応じてβラクタム環上の３位の水酸基の脱
保護反応をさせて、該水酸基に必要に応じて再度保護基
を導入する反応をさせて、β−ラクタム環内の窒素原子
の保護基であるＲ⁴を除去して得られるラセミ体化合物
（ＸＩＩＩ）

【００５６】

【化５９】 を光学分割処理し、β−ラクタム環内の窒素原子にｔ−
ブトキシカルボニル基を導入することで、光学活性化合
物（ＶＩＩ）

【００５７】

【化６０】 を得ることができる。また、ラセミ体化合物（ＩＩＩ）
は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との反応によ
り化合物（Ｘ）を得、これと化合物（ＸＩ）を反応させ
て化合物（ＸＩＩ）を得、必要に応じてβラクタム環上
の３位の水酸基の脱保護反応をさせて、該水酸基に必要
に応じて再度保護基を導入する反応をさせて、βラクタ
ム環内の窒素原子にｔ−ブトキシカルボニル基を導入す
ることにより製造できる。上記Ｒ²はハロゲン原子また
は炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、メトキシ基ま
たはフッ素原子が好ましい。上記Ｒ³は保護基を有する
こともある水酸基を意味し、トリイソプロピルシリロキ
シ基が好ましい。上記Ｒ⁴は水素原子、水酸基、置換基
を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置
換基を有していてもよい炭素数１から６のアルカノイル
基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケ
ノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味す
る。置換シリル基の置換基としては、アルキル基、アリ
ール基またはアラルキル基等が挙げられ、置換シリル基
としてはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジル
シリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げら
れる。置換基を有していてもよいアリール基、置換基を
有していてもよいアリーロイル基または置換基を有して
いてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハ
ロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニ
トロ基、カルバモイル基、およびシアノ基が挙げられ
る。これらアリール基、アリーロイル基及びアラルキル
基は、上記置換基を１または２以上有することができ
る。Ｒ⁴としては置換基を有していてもよいフェニル基
または置換基を有していてもよいアラルキル基が好まし
い。置換基としては、アルコキシ基が好ましい。中でも
Ｒ⁴は４−メトキシフェニル基またはビス（４−メトキ
シフェニル）メチル基が好ましい。Ｒ⁵は水酸基の保護
基を意味し、アセチル基が好ましい。Ｑはハロゲン原子
を意味し、塩素原子が好ましい。また、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）の光学分割処理としては、光学活性カラムによる方
法等が挙げられる。本発明の化合物は特開平9-12578号
で報告されている方法に従って合成できる。なお、反応
に際しては、必要に応じて置換基を保護基で保護して行
うが、脱保護の操作順序は、特に限定されない。例え
ば、以下の合成法１及び２が例示される。 合成法１

【００５８】

【化６１】

【００５９】化合物（１）と化合物（２）を塩基の存在
下で縮合させて化合物（３）を得る。次いで、水酸基の
保護基を除去して化合物（４）に導く。末端オレフィン
を四酸化オスミウム触媒下でＮ−メチルモルホリン−Ｎ
−オキシド等の酸化剤によりジオールに変換後、過ヨウ
素酸ナトリウム等で酸化的に開裂させてアルデヒドとし
た後、対応するアミンと還元的に反応させて化合物
（５）を得ることができる。 合成法２

【００６０】

【化６２】

【００６１】合成法１と同様に化合物（６）を化合物
（２）と縮合させて化合物（７）を得る。次いで、合成
法１と同様に末端オレフィン部分を変換して化合物
（８）を得ることができる。次いで、６，７位のオレフ
ィンを水素添加により還元して化合物（９）を得た後、
最後に水酸基の保護基を除去して化合物（１０）（化合
物（５）と同じ）を得ることができる。原料となる化合
物（１）の合成法は特開平９−１２５７８号に記載され
ている。化合物（６）については特開平９−１２５７８
号に記載されている化合物（１０）から一工程で合成で
きる。

【００６２】

【化６３】

【００６３】β−ラクタム化合物（２）の合成は種々の
文献（例えば、J. Org. Chem., 61巻，2664-2676頁，19
96年またはTetrahedron Letters 39巻，3559-3562頁，1
998年、特開平３−８６８６０またはＥＰ０４００９７
１Ａ３等）で報告されている方法に準じて合成できる。
以下にその一例を示す。

【００６４】

【化６４】

【００６５】化合物（１１）の合成法は文献（J. Med.
Chem., 13巻，1124頁，1970年）で報告されている。化
合物（１１）をｐ−アニシジンと脱水縮合させて得たイ
ミン化合物に、アセトキシアセチルクロリドを塩基の存
在下反応させると（Staudinger反応として知られてい
る）、化合物（１２）を得ることができる。化合物（１
２）をメタノール溶媒中塩基で処理してアセチル基を除
去し、続いてイミダゾール存在下トリイソプロピルシリ
ルクロリドを反応させると化合物（１３）を得ることが
できる。化合物（１３）に硝酸第二セリウムアンモニウ
ムを作用させると化合物（１４）のラセミ体を得ること
ができる。このラセミ体を光学活性カラムクロマトグラ
フィーで分割することにより表記立体配置を持つ化合物
（１４）を得ることができる。最後に、化合物（１４）
にジ-tert-ブチルジカーボネートを作用させることによ
り化合物（２）を得ることができる。

【００６６】また、化合物（２）の合成過程において光
学分割せず化合物（２）のラセミ体を過剰量用いて化合
物（１）または（６）と縮合反応させ、生成したジアス
テレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離させる方法でも所望の立体配置を持つ化合物（３）ま
たは（７）を得ることができる。

【００６７】

【化６５】

【００６８】上記合成法のＲ¹、Ｒ²およびＲ³の意味は
前記と同じである。略号については、Ｂｏｃは第三ブト
キシカルボニル基、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル
基、Ｂｚはベンゾイル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピル
シリル基を意味する。各反応について詳しく説明する。

【００６９】イミン（Ｘ）の合成 アルデヒド（ＶＩＩＩ）とアミン（ＩＸ）を溶媒中ある
いは無溶媒で混合すると、イミン（Ｘ）が生成し水が分
離してくる。反応混合物に無水硫酸ナトリウム、塩化カ
ルシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えて濾
去することにより、分離した水を除くことができる。水
を除く別の方法として、トルエンやベンゼン等、水と共
沸混合物を作る溶媒を用い、減圧留去することにより
（必要ならば溶媒を加えて再び減圧留去する操作を繰り
返す）水を除くことができる。ここで、反応に溶媒を用
いるときはトルエン、ベンゼン、塩化メチレン等、また
はこれらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されな
い。反応温度は通常−２０℃から１５０℃もしくは溶媒
の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００
℃もしくは溶媒の沸点までの範囲である。

【００７０】βラクタム（ＸＩＩ）の合成 イミン（Ｘ）とトリエチルアミンに代表される三級アミ
ン等の塩基を溶媒に溶解し、室温以下（好ましくは０℃
以下）で酸ハライド（ＸＩ）の溶液を加えることで合成
できる。この酸ハライド（ＸＩ）溶液は滴下することが
好ましい。この反応は、酸ハライドと塩基の反応により
ケテンが一旦生成し、これにイミンが反応してシス配置
選択的にβラクタム環が構築されると考えられている。
また、このβラクタム環構築反応の立体配置について
は、反応条件やイミンおよび酸ハライドの構造により選
択性が変化することが知られている。従って、Ｒ²、
Ｒ⁴、またはＲ⁵の種類に合わせて反応条件を適切に選択
することで目的とするシス配置が選択的に得られる。こ
こで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、トルエン、ベ
ンゼン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限
定されないが、乾燥したものが好ましい。また、滴下後
の反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒
の沸点までの範囲であるが、−７８℃から室温が好まし
い。

【００７１】３位保護基の入れ替え反応 Ｒ⁵およびＲ³の種類によって反応条件は異なる。Ｒ⁵が
ベンジル基、トリアルキルシリル基等の場合、保護基を
入れ替えずに次の工程に進むことも可能である。Ｒ⁵の
脱保護反応は通常の反応条件で行えるが、Ｒ⁵がアセチ
ル基の場合の例を示す。化合物（ＸＩＩ）を溶媒に溶解
し、反応に必要な量の炭酸カリウム等の塩基を加えるこ
とにより、Ｒ⁵が水素原子である化合物を得ることがで
きる。ここで、反応に用いる溶媒はメタノール、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン等、またはこれらの混合溶
媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好
ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは
溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から室
温までの範囲である。続く水酸基の保護もＲ³の種類に
より反応条件は異なるが、通常の方法で行うことができ
る。Ｒ³がトリイソプロピルシリルオキシ基等のトリア
ルキルシリルオキシ基の場合を示す。原料を溶媒に溶解
し、イミダゾール等のアミン型塩基またはその他の塩基
（シリル化反応には塩基としてイミダゾールが好ましい
ことが知られている）とトリイソプロピルシリルクロリ
ド等のトリアルキルシリルクロリドを加えることによ
り、トリアルキルシリルオキシ化合物を得ることができ
る。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン等、またはこれら
の混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥した
ものが好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃
もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０
℃から室温までの範囲である。

【００７２】Ｎ保護基の脱保護反応 Ｒ⁴はβラクタム環１位の窒素原子の保護基であり、例
えば、４−メトキシフェニル基（アニシル基）、２，４
−ジメトキシフェニル基等の置換フェニル基型保護基、
２，４−ジメトキシベンジル基、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル基等のアリール置換メチル基型保護基、
または第三ブチルジフェニルシリル基等のトリアルキル
シリル基型保護基等を挙げることができる。脱保護の方
法はＲ⁴の種類に応じて通常の手法で行えるが、４−メ
トキシフェニル基の例を示す。前項で得られたトリアル
キルシリルオキシ化合物を溶媒に溶解あるいは懸濁し、
硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤あるいはその
水溶液を加えることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得る
ことができる。ここで、反応に用いる溶媒については、
例えば、水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロ
フラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水
と任意の比率で混合可能な有機溶媒もしくは該有機溶媒
と水の混合溶媒が好ましい。反応温度は通常−７８℃か
ら１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好
ましくは−２０℃から室温まで、さらに好ましくは−５
℃から５℃の範囲である。

【００７３】Boc基の導入反応 化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒に溶解し、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下、ジ-tert-ブチルジカーボ
ネートを加えることにより化合物（ＩＩＩ）を得ること
ができる。ここで、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、
テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げ
られ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。
反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸
点までの範囲であるが、好ましくは０℃から室温までの
範囲である。

【００７４】化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の縮合反応 化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を溶媒に溶解し、−７
８℃から室温にて（以下に示す塩基により好ましい温度
は異なるが冷却した方が好ましい）リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水
素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド等の塩基を加
える。あるいは、化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の一
方の溶液に塩基を加えておき、他方の溶液を加えてもよ
い。これらの操作は水分の少ない条件で行うことが好ま
しい。その後、混合時の温度で反応させるかあるいは必
要に応じて反応温度を室温付近の温度まで上昇させるこ
とにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。ここで、
反応に用いる溶媒は塩化メチレン、テトラヒドロフラン
等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定され
ないが、乾燥したものが好ましい。

【００７５】化合物（ＶＩ）から（Ｉ）へ導く反応 化合物（ＶＩ）のビニル基をアルデヒド基に変換する工
程 ：化合物（ＶＩ）をテトラヒドロフラン、アセトン、
ブタノール、アセトニトリル、水等、またはこれらの混
合溶媒（含水溶媒が好ましい）に溶解し、四酸化オスミ
ウム、オスミウム酸カリウム等のオレフィンをジオール
に変換する酸化剤を反応させる、あるいはＮ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキサイド等の酸化剤の存在下、触媒量
の四酸化オスミウム等を加えることにより、オレフィン
部分をジオールに変換した化合物を得ることができる。
続いて、このジオール化合物をテトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール、アセトニトリル、水等、または
これらの混合溶媒（含水溶媒が好ましい）に溶解し、例
えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム等の１，２−ジオールを
酸化的に解裂させる酸化剤を加えることにより、アルデ
ヒド基に変換された化合物を得ることができる。この工
程はジオール化反応後、反応液にそのままメタ過ヨウ素
酸ナトリウムあるいはその溶液を加えることによりワン
ポットで行うこともできる。反応温度は通常−７８℃か
ら１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好
ましくは室温付近の温度である。アルデヒド基をジメチルアミノ基あるいはモルホリノ基
に変換する工程 ：上記で得たアルデヒド化合物を溶媒に
溶解し、ジメチルアミンもしくはモルホリンのいずれか
一方、酢酸等の酸、および水素化シアノホウ素ナトリウ
ムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の
還元剤を加えることにより、アルデヒド基をジメチルア
ミノメチル基もしくはモルホリノメチル基に変換するこ
とができる。ここで、反応に用いる溶媒はエタノール、
テトラヒドロフラン等、またはこれらの混合溶媒が挙げ
られ、特に限定されないが、反応の終了までに還元剤を
反応が完結するのに必要なだけ溶解するものが好まし
い。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒
の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近の温度
である。式中（Ｖ）で示す部分が二重結合の場合単結合に還元す
る工程 ：上記で得たジメチルアミノ化合物またはモルホ
リノメチル化合物を溶媒に溶解し、パラジウム炭素、白
金炭素、ルテニウム炭素等の還元用触媒を加え、水素雰
囲気下またはギ酸もしくはギ酸アンモニウム等の水素源
存在下で攪拌することにより、二重結合が単結合に還元
された化合物を得ることができる。ここで、反応に用い
る溶媒は水、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等またはこれらの
混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、極性溶媒が
好ましい。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしく
は溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近
の温度である。Ｒ³を除去する工程 ：Ｒ³の種類により脱保護の条件は異
なるが、Ｒ³がトリイソプロピルシリルオキシ基等のト
リアルキルシリルオキシ基である例を示す。上記で得た
還元体の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解
し、テトラブチルアンモニウムフロリド等の四級アンモ
ニウムのフッ化物を反応させることにより脱保護ができ
る。反応温度は０℃前後から室温が望ましい。また、ピ
リジン溶媒中フッ化水素とピリジンの複合体を用いて脱
保護する方法もある。ここで、反応に用いる溶媒はテト
ラヒドロフランが挙げられるが、特に限定されない。反
応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点
までの範囲であるが、好ましくは−５℃から室温までの
範囲である。

【００７６】化合物（ＩＶ）の合成方法 〔Ｃ６−Ｃ７が二重結合の場合〕１０−Ｏ−デアセチル
バッカチンIIIを溶媒に溶解し、水素化ホウ素テトラブ
チルアンモニウム等の還元剤を反応させると９位がβ水
酸基に還元された化合物が得られる。この化合物を溶媒
に溶解し、カンファースルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸等の強酸性化合物、もしくはこれらの酸のトリエチ
ルアミン等に代表される三級アミン等の塩、または塩化
亜鉛等のルイス酸触媒として機能する化合物の存在下、
ジエチルアセタールに代表されるアクロレインのアセタ
ールを反応させることにより、化合物（ＩＶ）の７位水
酸化体を得ることができる。この化合物を溶媒に溶解
し、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、無
水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させると脱水反
応が進行し、化合物（ＩＶ）を得ることができる。ここ
で、反応に用いる溶媒は塩化メチレン、ジクロロエタン
等またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定さ
れない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは
溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−５℃から
室温までの範囲である。〔Ｃ６−Ｃ７位が単結合の場
合〕１０−Ｏ−デアセチルバッカチンIIIの７位水酸基
が水素原子に置換された化合物が知られている。この化
合物をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ボラン−
テトラヒドロフラン複合体等のボラン複合体あるいはジ
ボラン等と反応させることにより、９位ケトンがβ水酸
基に還元された化合物を得ることができる。この化合物
を塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒に溶解し、カ
ンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の強酸
性化合物あるいはこれら酸のトリエチルアミン等に代表
される三級アミン等の塩、あるいは塩化亜鉛等のルイス
酸触媒として機能する化合物の存在下、ジエチルアセタ
ールに代表されるアクロレインのアセタールを反応させ
ることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。反
応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点
までの範囲であるが、好ましくは−５℃から室温までの
範囲である。

【００７７】本発明の化合物は遊離体でもよいが、酸付
加塩であってもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩等の
無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機塩類を
挙げることができる。更に水和物または溶媒和物であっ
てもよく、溶媒としてはメタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。

【００７８】また、本発明の医薬は、抗腫瘍作用に基づ
く癌の治療が達成でき、その治療対象としては、肺癌、
消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸部癌、血
液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の各種癌が挙げられる。本発明
の化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各
種注射剤として、あるいは、経口投与、経皮投与等の種
々の方法によって投与することができる。これらの投与
法の中では、後に述べる効果達成の面から、経口投与が
好ましい。経口投与の場合は遊離体や塩の何れでも良
い。本発明の化合物は、非坦癌マウスを用いた試験の結
果、腎毒性は認められなかった。

【００７９】本発明の化合物の経口剤としての適用性は
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により予測す
ることができる。経口投与では、薬物は胃腸管で溶解
し、消化管内および肝臓での代謝を受けた後に血流の循
環系に入る。そのため、肝臓における薬物の代謝は薬物
の薬効発現に影響をおよぼすと考えられる。特に、本発
明の化合物およびその類縁化合物は肝ミクロソーム内の
酵素であるCYP3Aにより代謝を受けることが予測されて
いる。そこで、肝ミクロソームを用いたin vitro試験に
よる代謝予測は実際の臨床での使用を考える上で重要で
ある。肝ミクロソームを用いたin vitro試験からの代謝
予測値がヒト臨床試験における実測値にほぼ対応するこ
とはPharm. Tech. Japan 13 17-39, 1997、J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 283 46-58, 1997等に記載されている。
ヒト肝ミクロソームはXenotech LLC社等から入手可能で
あり、代謝速度の測定は上記文献等を参考におこなえ
る。

【００８０】肝ミクロソームにおける薬物代謝速度を測
定すると、さらに、その薬物のバイオアベイアビリティ
を理論値として計算することができる（J. Pharmacol.
Exp.Ther. 283 46-58, 1997）。バイオアベイアビリテ
ィは全身循環血中に到達する薬物の投与薬物に対する相
対的な量とその速度と定義されている（医薬品開発にお
ける薬物動態研究 杉山雄一編 p.15 薬事時報社）。
経口投与では薬物が循環血に入るまでに、胃腸管での溶
解、消化管粘膜の通過、消化管内および肝臓での代謝等
の様々な障害が存在する。このため、最終的血中濃度す
なわちバイオアベイアビリティの個体間ばらつきの幅は
循環血内直接投与に比較して大きくなると考えられる。
Hellriegelらは市販されているさまざまな薬物１４９品
目についてバイオアベイアビリティ値とその個体間ばら
つき（ＣＶ値）を調査し、両者に負の相関があることを
報告している（Clin. Pharmacol. Ther. 60 601-607, 1
996）。つまり、バイオアベイアビリティの個体間にお
けるばらつきの幅は、バイオアベイアビリティの値が小
さいほど大きくなることが知られている。

【００８１】抗腫瘍剤の場合、奏効率を上げるために、
最大耐量近辺の用量で投与される場合が多く、それに伴
って治療域と毒性域は近接し、結果として安全域は狭く
なる。したがって、個体間バイオアベイアビリティのば
らつきの幅が大きい薬物の抗腫瘍剤としての使用は困難
となる。本発明の化合物はヒト肝ミクロソームにおける
代謝速度が低減され、未変化体の理論バイオアベイアビ
リティ値も向上した。したがって、個体間での未変化体
バイオアベイアビリティ値のばらつきの幅が小さいこと
が予測された。この効果により、有効な薬効発現と安全
域を大きくするという安全性の面から、本発明の化合物
は経口投与が充分可能である。なお、未変化体のバイオ
アベイアビリティ値のばらつきの幅を低減するために
は、未変化体の理論バイオアベイアビリティ値は０．４
以上であることが好ましく、０．７以上であることがさ
らに好ましい。さらに、本発明の化合物の経口剤として
の適用性はサルを用いたＢＡ試験によっても予測するこ
とができる。化合物Ｂは、マウスおよびイヌの肝ミクロ
ソームによる代謝は遅く実際にマウスでの経口吸収性は
優れている。一方、サルの肝ミクロソームによる代謝は
ヒト肝ミクロソームによる場合と同様に早かった。この
場合、化合物Ｂについてはサルにおける経口吸収性は低
かった。これに対し、本発明の化合物についてはサルの
肝ミクロソームによる代謝はヒト、マウスおよびイヌの
肝ミクロソームの場合と同様に遅かった。そこで、代謝
の抑制による経口吸収改善効果を確認する目的で、サル
を用いてバイオアベイラビリティー（ＢＡ）を測定した
ところ、本発明の化合物は化合物Ｂに比べサルにおける
経口吸収が大幅に改善されたことが確認された。

【００８２】医薬および抗腫瘍剤の製剤の調製方法とし
ては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられて
いる各種製剤の調製方法にて調製できる。本発明の抗腫
瘍剤の剤型のうち経口投与用製剤としては、例えば、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その剤
の形態としては、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、
油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。このうち、カ
プセル剤、錠剤や溶液剤が好ましい。注射剤の場合は製
剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用することも
できる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を凍結
乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤として利
用できる。

【００８３】液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤
等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する
際、添加剤として懸濁剤、乳化剤等を使用することもで
きる。本発明の化合物は哺乳類、特にヒトの癌治療に用
いることができ、ヒトに投与する場合、１日あたり１回
投与し、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。投与量と
しては、体表面積１ｍ²につき約０．５ｍｇから５０ｍ
ｇ、好ましくは約１ｍｇから２０ｍｇの範囲で投与する
のが好ましい。

【００８４】

【実施例】次に実施例で詳しく説明する。なお、実施例
の記載において、以下の略語を用いることもある。Ｂｏ
ｃは第三ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂ
ｚはベンゾイル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル
基を意味する。 （参考例）

【００８５】

【化６６】

【００８６】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,1
3-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキ
シ]タクス-6,11-ジエン (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)-4-アセ
トキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-9,10-[(1R)
-2-プロペニリデンジオキシ]-1,7,13-トリヒドロキシタ
クス-11-エン18 g、4-ジメチルアミノピリジン37.7 g
を塩化メチレン360 mlに溶解し、氷冷下トリフルオロメ
タンスルフォン酸無水物20.7 mlを加え同温で1.5時間攪
拌した。反応液を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液の混液に注ぎ、二層を分離した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、先の有機層とあわせて水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：アセトン＝５０：１(v／v)で溶出）を用い
て精製し、標記化合物11.5 gを白色物質として得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ :1.15 (3H, s), 1.5
2 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.77 (1H, s), 1.90 (3H,
s), 2.07 (1H, dd, J=6.8, 15.1 Hz), 2.23 (1H, d, J=
9.3 Hz), 2.36 (3H, s), 3.21(1H, d, J=5.9 Hz), 4.00
(1H, d, J=7.4 Hz), 4.30 (2H, ABq, J=7.8 Hz), 4.79
-4.83 (2H, m), 5.25-5.27 (2H, m), 5.48 (1H, d, J=1
0.3 Hz), 5.60 (1H, d,J=17.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J=
3.9, 10.2 Hz), 5.96 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.98-6.07
(1H, m), 6.13 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.49 (2H, t, J=
7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J=7.
3 Hz).

【００８７】（実施例１）

【００８８】

【化６７】

【００８９】工程1：(±)-シス-3-アセトキシ-4-(3-フ
ルオロ-2-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-アゼチ
ジノン 3-フルオロ-2-ホルミルピリジン20 gと4-アニシジン15.
6 gをベンゼン100 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウム20
gを加え室温で1時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下
濾液を濃縮した。残分を塩化メチレン400 mlに溶解し、
-60℃でトリエチルアミン26.5 ml、2-アセトキシアセチ
ルクロリド20.4 mlを加え一晩かけて室温まで昇温し
た。反応液に水300 mlを加え、二層を分離した。水層を
クロロホルムで抽出し、先の有機層とあわせて飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残分
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで
溶出）を用いて精製し、標記化合物33.2 gを白色物質と
して得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ :1.80 (3H, s), 3.7
4 (3H, s), 5.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.09 (1H, d, J=
5.1 Hz), 6.78-6.82 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.3
0-7.33 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 8.44-8.46 (1H,
m).

【００９０】工程2：(±)-シス-4-(3-フルオロ-2-ピリ
ジル)-1-(4-メトキシフェニル)-3-トリイソプロピルシ
リロキシ-2-アゼチジノン 上記工程1で得た化合物18 gをテトラヒドロフラン180 m
lとメタノール180 mlの混液に溶解し、炭酸カリウム500
mgを加え室温で1時間攪拌した。反応液に強酸性樹脂を
加えて中和後、不溶物を濾去し、減圧下濾液を濃縮し
た。残分をジメチルホルムアミド180 mlに溶解し、氷冷
下イミダゾール5.6 g、トリイソプロピルシリルクロリ
ド17.5 mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残分をヘキサンで洗浄して、標記化合
物20 gを白色物質として得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.91-1.07 (21H,
m), 3.74 (3H, s), 5.38 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.50 (1
H, d, J=4.9 Hz), 6.78-6.81 (2H, m), 7.23-7.28 (3H,
m), 7.34-7.39 (1H, m), 8.41-8.43 (1H, m).

【００９１】工程3：(3R, 4S)-4-(3-フルオロ-2-ピリジ
ル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン 上記工程2で得た化合物1.0 gをアセトニトリル50 mlに
溶解し、氷冷下硝酸第二セリウムアンモニウム3.7 gの
水溶液20 mlを加え、同温で30分間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム
水溶液、酢酸エチルを加え、二層を分離した。水層を酢
酸エチルで抽出し、先の有機層とあわせて飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１(v／v)で溶出）を用い
て精製し、(±)-シス-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-ト
リイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン0.4 gを得
た。本化合物を光学活性カラムで分割し、標記化合物0.
18 gを白色物質として得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ :0.89-1.06 (21H,
m), 5.17 (1H, dd, J=1.0, 4.9 Hz), 5.35 (1H, dd, J=
1.4, 4.9 Hz), 6.24 (1H, br s), 7.23-7.28 (1H, m),
7.37 (1H, dt, J=1.5, 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=4.4 H
z). [α]_D ²³ + 38 ° (c=0.11, CHCl₃).

【００９２】分割条件 カラム：ダイセル化学工業CHIRALCEL OD (20 mm x 250
mm) 溶媒：ヘキサン：2-プロパノール＝９２：８(v／v) 流速： 10 ml/min 保持時間：10分［(3S, 4R)-体］、14分［(3R, 4S)-体］

【００９３】工程4：(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボ
ニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピル
シリロキシ-2-アゼチジノン 上記工程3で得た化合物0.18 gとジ-tert-ブチルジカー
ボネート0.17 gをテトラヒドロフラン5 mlに溶解し、4-
ジメチルアミノピリジン13 mgを加え室温で1時間攪拌し
た。減圧下反応液を濃縮し、残分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１(v／
v)で溶出）を用いて精製し、標記化合物0.24 gを油状物
質として得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ :0.88-1.03 (21H,
m), 1.44 (9H, s), 5.27 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.46 (1
H, d, J=5.8 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, t, J
=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=3.9Hz). [α]_D ¹⁸ + 86 ° (c=1.03, CHCl₃).

【００９４】（実施例２）

【００９５】

【化６８】

【００９６】(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4
-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロ
キシ-2-アゼチジノン 3-フルオロ-2-ホルミルピリジンの代わりに5-メトキシ-
2-ホルミルピリジンを使用して、実施例１の工程と同様
の操作を行うことにより、標記化合物を油状物質として
得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ :0.88-1.01 (21H,
m), 1.43 (9H, s), 3.85 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=5.8
Hz),5.29 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 8.
27 (1H, d, J=3 Hz).

【００９７】（実施例３）

【００９８】

【化６９】

【００９９】(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4
-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキ
シ-2-アゼチジノン 3-フルオロ-2-ホルミルピリジンの代わりに5-クロロ-2-
ホルミルピリジンを使用して、実施例１の工程と同様の
操作を行うことにより、標記化合物を油状物質として得
た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ :0.88-1.02 (21 H,
m), 1.44 (9H, s), 5.12 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.31 (1
H, d,J=4.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (1H,
dd, J=2.4, 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.4 Hz).

【０１００】（実施例４）

【化７０】

【０１０１】(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4
-(5-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロ
キシ-2-アゼチジノン 3-フルオロ-2-ホルミルピリジンの代わりに5-フルオロ-
2-ホルミルピリジンを使用して、実施例１の工程と同様
の操作を行うことにより、標記化合物を油状物質として
得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ : 0.88-1.01 (21 H, m), 1.44 (9H, s), 5.14 (1H, d, J=
4.9 Hz), 5.33 (1H, d,J=4.9 Hz), 7.33-7.45 (2H, m),
8.44 (1H, d, J=2.9 Hz)

【０１０２】（実施例５）

【０１０３】

【化７１】

【０１０４】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)-2-
トリイソプロピルシリロキシプロピオネート (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキ
シ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロ
キシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-11
-エン 300 mgを乾燥したテトラヒドロフラン10 mlに溶
解し、−60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モ
ル−テトラヒドロフラン溶液）0.63 mlを加え25分間攪
拌した。同温度で反応液に (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソプ
ロピルシリロキシ-2-アゼチジノン280mgのテトラヒドロ
フラン5 ml 溶液を加え、氷冷下で40分間攪拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加
え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１(v／v)）で精製し、標記化合物540 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.89-0.95 (21H,
m), 1.32 (3H, s), 1.33-1.62 (3H, m), 1.41 (9H, s),
1.52(3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.92-2.3
2 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=4.9 Hz),
3.85 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (1H, d,
J=6.8 Hz), 4.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.95 (1H, s),
5.21 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.26-5.29 (2H, m), 5.39-5.
47 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.96-6.02 (2
H, m), 6.11 (1H, t-like, J=8.3 Hz), 7.15 (1H, dd,
J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H,
t, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d,
J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=3.0 Hz).

【０１０５】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-2
-ピリジル)プロピオネート 上記工程1で得た化合物530 mgを乾燥したテトラヒドロ
フラン10 mlに溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）1.0 m
lを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に水および
酢酸エチルを加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出
した。有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１(v／
v)）で精製し、標記化合物410 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.43
(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.60-1.91 (3H, m), 1.64 (3
H, s), 1.74 (3H, s), 1.91 (1H, s), 2.04-2.16 (2H,
m), 2.32-2.37 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.93 (1H, d,
J=5.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=7.3 Hz),4.
22 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.79
(1H, br s), 4.85 (1H, br s), 4.92 (1H, br s), 5.2
3 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.29-5.30 (2H, m), 5.46 (1H,
d, J=10.3 Hz), 5.58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.90 (1H,
d, J=9.7 Hz),5.96-6.03 (2H, m), 6.09 (1H, t-like,
J=8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34 (1H,
d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H,
t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, d,
J=2.4 Hz).

【０１０６】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メ
トキシ-2-ピリジル)プロピオネート 上記工程2で得た化合物400 mgをテトラヒドロフラン5 m
lに溶解し、アセトン5ml、水5 ml、四酸化オスミウム5.
9 mg、およびN-メチルモルホリン-N-オキシド270 mgを
加え、室温で4.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルお
よび 10 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液操作
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をテトラヒド
ロフラン5 mlに溶解し、メタノール5 ml、水 5 mlおよ
びメタ過ヨウ素酸ナトリウム990 mgを加え、室温で1.5
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液
操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール30
mlに溶解し、モルホリン0.2 ml、酢酸 0.13 mlおよび
水素化シアノホウ素ナトリウム140 mgを加え、室温で1
時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、酢酸エチルおよび
水を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝50：1 (v／v)）を用いて精製し、標記化合
物220 mgを得た。 融点：160-161℃¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.27 (3H, s), 1.43
(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.72 (3H,
s), 1.78-2.12 (6H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.34 (3
H, s), 2.58-2.68 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J=5.4, 13.
2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz), 2.93 (1H, d,
J=5.3 Hz), 3.75 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s),
4.12 (1H, d, J7.3 Hz),4.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33
(1H, d, J=8.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.85 (1H, br
s), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, t, J=4.6 Hz), 5.23 (1
H, d, J=6.9 Hz),5.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.90 (1H,
d, J=9.3 Hz), 5.98 (1H, d, J=4.9 Hz),6.08 (1H, t-l
ike, J=8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 7.34
(1H, d,J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1
H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d,J=7.8 Hz), 8.22 (1H,
d, J=2.9 Hz). 元素分析（C₄₉H₆₅N₃O₁₅として） 計算値 : C, 62.87; H, 7.00; N, 4.49 実測値 : C, 62.66; H, 7.08; N, 4.28

【０１０７】（実施例６）

【０１０８】

【化７２】

【０１０９】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-ト
リイソプロピルシリロキシプロピオネート (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ
-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチ
ジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-(5-クロロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリ
ロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例５の工程1と
同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.87-0.94 (21H,
m), 1.18-1.69 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.41 (9H, s),
1.52(3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.72-2.0
5 (2H, m), 2.24-2.34 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.97
(1H, d, J= 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 4.33 (1H,
d, J= 7.8 Hz), 4.95 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.8
Hz), 5.27-5.31 (2H, m),5.42-5.47 (3H, m), 5.58 (1
H, d, J = 17.5 Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.11 (1H,
t, J= 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1
H, dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.13 (2H, d,J = 7.3 H
z), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【０１１０】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-(2-プロペニリデンジオキシ)
タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキ
シプロピオネート 上記工程1で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程2
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.22
-1.65 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.64 (3
H, s), 1.74 (3H, s), 1.75-2.09 (2H, m), 2.30-2.39
(2H, m), 2.33 (3H, s), 2.94 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.
18 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz) 4.32 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.61 (1H, br s), 4.92 (2
H, m), 5.24 (1H, d, J= 6.3 Hz), 5.30 (1H, d, J =
6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1H,d, J =
10.5 Hz), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.87 (1H, d,
J = 9.3 Hz), 5.96-6.05 (2H, m), 6.11 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd,
J = 8.3Hz, 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.5
1 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【０１１１】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-2-ピリジ
ル)-2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程3
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。 融点：146-150℃¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.20
-1.72 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3
H, s), 1.73 (3H, s), 1.75-2.03 (2H, m), 2.33 (3H,
s), 2.30-2.38 (2H, m), 2.59-2.69 (4H, m), 2.72 (1
H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2
Hz), 2.92 (1H, d, J= 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J= 4.9
Hz), 4.12 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.22 (1H, d, J= 8.8 H
z), 4.32 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.59 (1H, brs), 4.91
(2H, m), 5.05 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.24 (1H, d, J
= 6.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.87 (1H, d,
J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H,
t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2
H, t, J =7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69
(1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3
Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.5 Hz). 元素分析（C₄₈H₆₂ClN₃O₁₄・H₂Oとして） 計算値 :C, 60.15; H, 6.73; N, 4.38; Cl, 3.70 実測値 :C, 60.15; H, 6.74; N, 4.20; Cl, 3.63

【０１１２】（実施例７）

【０１１３】

【化７３】

【０１１４】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-
トリイソプロピルシリロキシプロピオネート (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ
-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチ
ジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシ
リロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例５の工程1
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.87-0.94 (21H,
m), 1.20-1.70 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.42 (9H, s),
1.52(3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.75-2.0
7 (2H, m), 2.26-2.32 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.97
(1H, d, J= 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 4.33 (1H,
d, J= 8 Hz), 4.96 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.9 H
z), 5.27-5.32 (2H, m), 5.43-5.49 (3H, m), 5.58 (1
H, d, J = 17.5 Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.12 (1H,
t, J= 8 Hz), 7.36-7.47 (4H, m), 7.57 (1H, t, J =
7.3 Hz), 8.13 (2H, d,J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J =
2.4 Hz).

【０１１５】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-
ヒドロキシプロピオネート 上記工程1で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程2
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.27 (3H, s), 1.20
-1.68 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.64 (3
H, s), 1.74 (3H, s), 1.75-2.05 (2H, m), 2.30-2.39
(2H, m), 2.34 (3H, s), 2.93 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.
18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz)4.
33 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.62 (1H, d, J = 2.5 Hz),
4.90-4.92 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.30
(1H, d, J = 6.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.46
(1H, d, J = 10.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 17 Hz), 5.
90 (1H, d, J= 10.2 Hz), 5.96-6.05 (2H, m), 6.10 (1
H, t, J = 7.8 Hz), 7.40-7.49 (4H,m), 7.60 (1H, t,
J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H,
s).

【０１１６】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリ
ジル)-2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程3
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。 融点：148-152℃¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.20
-1.69 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.62 (3
H, s), 1.72 (3H, s), 1.75-2.02 (2H, m), 2.33 (3H,
s), 2.30-2.39 (2H, m), 2.59-2.69 (4H, m), 2.71 (1
H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.9, 13.2
Hz) 2.92 (1H, d, J= 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J= 4.9
Hz), 4.12 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J= 8.3 H
z), 4.32 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.90-
4.92 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H,
d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.89 (1
H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J =4.9 Hz), 6.09
(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.60 (1H,
t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2
H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H, s). 元素分析（C₄₈H₆₂FN₃O₁₄・H₂Oとして） 計算値 :C, 61.19; H, 6.85; N, 4.46; F, 2.02 実測値 :C, 61.16; H, 6.85; N, 4.36; F, 2.05

【０１１７】（実施例８）

【０１１８】

【化７４】

【０１１９】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジ
メチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メトキ
シ-2-ピリジル)プロピオネート 実施例５の工程2で得た化合物を原料に用いて、モルホ
リンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶
液）を使用して実施例５の工程3と同様な操作を行うこ
とにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.43
(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73 (3H,
s), 1.83-1.97 (3H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.31-2.3
8 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.64-2.76
(2H, m), 2.93 (1H, d, J=4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.1
3(1H, d, J=7.4 Hz), 4.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33
(1H, d, J=8.3 Hz), 4.84(1H, d, J=2.4 Hz), 4.92 (1
H, s), 5.01 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.24 (1H, d, J=6.8
Hz), 5.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.91 (1H, d, J=9.3 H
z), 5.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.08 (1H, t, J=7.8 H
z), 7.23 (1H, dd, J=3.0, 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J=
8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.
8 Hz), 8.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J=3.0
Hz).

【０１２０】（実施例９）

【０１２１】

【化７５】

【０１２２】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジ
メチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-フルオロ-2-ピリジ
ル)-2-ヒドロキシプロピオネート 実施例７の工程2で得た化合物を原料に用いて、モルホ
リンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶
液）を使用して実施例５の工程3と同様な操作を行うこ
とにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.20
-1.70 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.62 (3
H, s), 1.73 (3H, s), 1.75-2.01 (3H, m), 2.33 (3H,
s), 2.38 (6H, s), 2.32-2.39 (2H, m), 2.66 (1H, dd,
J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J= 4.0, 13.2 Hz),
2.93 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 7.3 Hz),
4.22 (1H, d, J= 8.3Hz), 4.32 (1H, d, J= 8.3 Hz),
4.90-4.92 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.25
(1H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.9
0 (1H, d, J =8.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.
09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42-7.49 (4H, m), 7.60 (1
H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41
(1H, s).

【０１２３】（実施例１０）

【０１２４】

【化７６】

【０１２５】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-
トリイソプロピルシリロキシプロピオネート (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ
-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチ
ジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシ
リロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例５の工程1
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.89-0.93 (21H,
m), 1.28 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.66
(3H,s), 1.82 (3H, s), 1.61-1.64 (3H, m), 1.89-1.9
6 (2H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.98
(1H, d, J=4.8 Hz), 4.21-4.23 (2H, m), 4.36 (1H, d,
J=7.8 Hz), 4.96 (2H, br s), 5.20 (1H, d, J=5.9 H
z), 5.27 (1H, d, J=6.8Hz), 5.46 (1H, d, J=9.8 Hz),
5.58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.61 (1H, d, J=6.8Hz),
5.96-6.03 (2H, m), 6.08-6.12 (2H, m), 7.25-7.29 (1
H, m), 7.40 (1H,t, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 H
z), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.16 (2H,d, J=7.8 Hz),
8.39 (1H, d, J=3.4 Hz).

【０１２６】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-
ヒドロキシプロピオネート 上記工程1で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程2
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.30 (3H, s), 1.41
(9H, s), 1.51 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.81 (3H,
s), 1.57-1.63 (3H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.03-2.1
0 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.43-2.49 (1H, m), 2.95
(1H, d, J=4.9 Hz), 4.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.23 (1
H, d, J=8.8 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.68 (1H,
d, J=2.5 Hz), 4.92 (1H, s), 5.24 (1H, d, J=6.4 H
z), 5.31 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.46 (1H, d, J=9.8Hz),
5.58 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3 Hz),
5.97-6.05 (2H, m), 6.10 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.21 (1
H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.43-7.49 (3H,
m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=7.3 H
z), 8.41 (1H, d, J=4.9 Hz).

【０１２７】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリ
ジル)-2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例５の工程3
と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.29 (3H, s), 1.40
(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H,
s), 1.70-2.03 (5H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.35 (3
H, s), 2.61-2.65 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 2.94
(1H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (4H, t, J=4.9 Hz), 4.14 (1
H, d, J=7.3 Hz), 4.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H,
d, J=7.8 Hz), 4.67 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.05 (1
H, t, J=4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.65(1H,
d, J=7.8 Hz), 5.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.09 (1H, t,
J=7.8 Hz), 6.20(1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33 (1H,
m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.1
3 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.9 Hz).

【０１２８】（実施例１１）

【０１２９】

【化７７】

【０１３０】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジ
メチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジ
ル)-2-ヒドロキシプロピオネート 実施例１０の工程2で得た化合物を原料に用いて、モル
ホリンの代わりにジメチルアミン（2モル−メタノール
溶液）を使用して実施例５の工程3と同様な操作を行う
ことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.29 (3H, s), 1.41
(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.79 (3H,
s), 1.86-2.08 (5H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.34 (3
H, s), 2.38 (6H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.6 H
z), 2.75 (1H, dd, J=3.9, 13.6 Hz), 2.94 (1H, d, J=
4.9Hz), 4.14 (1H, d, J=6.9 Hz), 4.23 (1H, d, J=8.3
Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3Hz), 4.68 (1H, d, J=2.9 H
z), 4.92 (1H, s), 5.02 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.25(1H,
d, J=6.8 Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.00 (1H,
d, J=4.9 Hz), 6.09(1H, t, J=7.8 Hz), 6.21 (1H, d,
J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.
60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40
(1H, d, J=4.4 Hz).

【０１３１】（実施例１２）

【０１３２】

【化７８】

【０１３３】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ-3-(5-メトキシ-2-ピリジル)
-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキ
シ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロ
キシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,
11-ジエン 300 mgを乾燥したテトラヒドロフラン10 ml
に溶解し、−60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド
（1モル−テトラヒドロフラン溶液）0.63 mlを加え20分
間攪拌した。同温で反応液に (3R, 4S)-1-(tert-ブトキ
シカルボニル)-4-(5-メトキシ-2-ピリジル)-3-トリイソ
プロピルシリロキシ-2-アゼチジノン280 mgのテトラヒ
ドロフラン5 ml 溶液を加え、氷冷下で30分間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを
加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層
をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
(v／v)で溶出）で精製し、標記化合物530 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.87-0.93 (21H,
m), 1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.69
(3H,s), 1.75 (3H, s), 1.82 (1H, s), 2.29 (1H, dd,
J=9.8, 15.1 Hz), 2.40 (1H,dd, J=8.8, 15.1 Hz), 2.
53 (3H, s), 3.13 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.85 (3H, s),
4.04 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.30 (2H, br s), 4.90 (1H,
d, J=3.9 Hz), 5.20-5.23 (2H, m), 5.28 (1H, d, J=
9.8 Hz), 5.38 (1H, s), 5.47-5.49 (2H, m), 5.60 (1
H, d, J=17.0 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.4, 10.2 Hz),
5.96-6.06 (2H, m), 6.09-6.14 (2H, m), 7.16 (1H, d
d, J=2.9, 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2
H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.14 (2H,
d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 Hz).

【０１３４】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3
-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-メトキシ-2-
ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネー
ト 上記工程1で得た化合物520 mgをテトラヒドロフラン 5
mlに溶解し、アセトン5 ml、水 5 ml、四酸化オスミウ
ム 13 mg、およびN-メチルモルホリン-N-オキシド 300
mgを加え、室温で7.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルおよび 10 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液操
作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を
テトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、メタノール5 ml、
水 5 mlおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム1.1 gを加え、
室温で1.5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水
を加え分液操作し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機
層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタ
ノール 30 mlに溶解し、氷冷下モルホリン0.22 ml、酢
酸 0.15 mlおよび水素化シアノホウ素ナトリウム 160 m
gを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、
酢酸エチルおよび水を加え分液操作し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：２(v／v)で溶出）を用いて精製
し、標記化合物290 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.87-0.93 (21H,
m), 1.28 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.55
(3H,s), 1.73 (3H, s), 1.80 (1H, s), 2.26 (1H, dd,
J=8.8, 15.1 Hz), 2.39 (1H,dd, J=9.8, 15.1 Hz), 2.
53 (3H, s), 2.60-2.68 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J=4.
9, 13.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 3.12
(1H, d, J=5.4 Hz), 3.76 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.85 (3
H, s), 3.99 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.30 (2H, s),4.89
(1H, d, J=3.9 Hz), 5.02 (1H, t, J=3.9 Hz), 5.14 (1
H, d, J=7.3 Hz),5.27 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.37 (1H,
d, J=1.5 Hz), 5.47 (1H, d, J=9.8 Hz),5.69 (1H, dd,
J=3.9, 10.5 Hz), 5.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.07-6.1
3 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 7.30 (1H,
d, J=6.3 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H,
t, J=7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d,
J=2.9 Hz).

【０１３５】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-メトキシ-2-ピリ
ジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート 上記工程2で得た化合物235 mgをエタノール10 mlに溶解
し、5％パラジウム炭素触媒（ウエット）235 mg を加え
水素加圧下（4kg/cm²=392kPa）、10時間振盪した。触媒
をろ去後、ろ液を濃縮し、標記化合物230 mgを得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.88-0.94 (21H,
m), 1.30 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.60
(3H,s), 1.79 (3H, s), 1.84-2.30 (7H, m), 2.50 (3
H, s), 2.60-2.84 (4H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.95
(1H, d, J=4.4 Hz), 3.80 (4H, t, J=4.4 Hz), 3.85 (3
H, s), 4.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.19 (1H, d, J=8.7
Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.96 (1H, s), 5.10 (1
H, br s), 5.22-5.28 (2H, m), 5.40 (1H, s), 5.48 (1
H, d, J=10.3 Hz), 5.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.10 (1
H, t, J=8.3 Hz),7.12-7.17 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=
8.3 Hz), 7.45 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.57(1H, t, J=7.8
Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 H
z)

【０１３６】工程4：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-(モルホリノ)エチリ
デンジオキシ]タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-(5-メ
トキシ-2-ピリジル)プロピオネート 上記工程3で得た化合物230 mgを乾燥したテトラヒドロ
フラン5 mlに溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウム
フルオリド（1モル−テトラヒドロフラン溶液）0.43 ml
を加え、同温で30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水お
よび酢酸エチルを加え分液操作し、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層をあわせて飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１(v／v)で溶
出）で精製後、含水エタノールより再結晶を行い、標記
化合物110 mgを得た。機器データは実施例５の工程3で
得た化合物と一致していた。

【０１３７】（実施例１３）

【０１３８】

【化７９】

【０１３９】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオ
キシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)
-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ
-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチ
ジノンの代わりに (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシ
リロキシ-2-アゼチジノンを使用して、実施例１２の工
程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得
た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.88-0.92 (21H,
m), 1.33 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.60
(3H,s), 1.76 (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.51 (3
H, s), 3.14 (1H, d, J= 5.8 Hz), 4.06 (1H, d, J =
7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz),
4.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.19-5.22 (2H, m), 5.48
(1H, d, J = 10.3 Hz), 5.58-5.64 (2H, m), 5.70 (1H,
dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 5.96-6.14 (5H, m), 7.26-7.
30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, t,
J = 7.5 Hz), 7.59(1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H,
d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz).

【０１４０】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)
-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキ
シ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)
-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2
-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネ
ート 上記工程1で得た化合物を原料に用い、モルホリンの代
わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使
用して実施例１２の工程2と同様な操作を行うことによ
り、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.87-0.92 (21H,
m), 1.32 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.57
(3H,s), 1.75 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.42-2.45 (2
H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.1, 13.2 H
z), 2.74 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14 (1H, d,
J=5.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, s),
4.90-4.94 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.15
(1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.
69 (1H, dd, J = 9.8, 4.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.8
Hz), 6.07-6.13 (3H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.41
(1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.5
9 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz),
8.40 (1H, d,J = 4.4 Hz).

【０１４１】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)
-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキ
シ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-
(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピ
リジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート 上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例１２の工
程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得
た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:0.83-0.93 (21H,
m), 1.35 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.56
-2.07(5H, m), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.34-2.4
3 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.66 (1H, d
d, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 3.4, 13.2 H
z), 2.98 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.3
Hz), 4.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.36 (1H, d, J=8.3 H
z), 4.96 (2H, s), 5.00 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.22
(1H, d, J = 7.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.9
8 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.08-6.10 (2H, m), 7.26-7.28
(1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H, t, J
= 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, d,
J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.9 Hz).

【０１４２】工程4：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)
-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキ
シ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-
(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピ
リジル)-2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程3で得た化合物を原料に用い、実施例１２の工
程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得
た。機器データは実施例１１の工程3で得た化合物と一
致していた。

【０１４３】（実施例１４）

【０１４４】

【化８０】

【０１４５】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシ-9,10-(2-プロペニリデンジオキシ)タクス-
6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキ
シプロピオネート 実施例１３の工程1で得た化合物を原料に用いて、実施
例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合
物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.29 (3H, s), 1.39
(9H, s), 1.54 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (3H,
s), 1.91 (1H, s), 2.35-2.48 (2H, m), 2.41 (3H, s),
3.11 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.92 (1H, br s), 4.03 (1
H, d, J=7.6 Hz), 4.27 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.33 (1H,
d, J=8.2 Hz), 4.67 (1H, br s), 4.87 (1H, d, J=4.1
Hz), 5.22-5.25 (2H, m), 5.48 (1H, d, J=10.8 Hz),
5.60 (1H, d, J=17.3 Hz), 5.62-5.64 (1H, m), 5.69
(1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.98-6.13 (4H, m), 6.21
(1H, d, J=8.3 Hz),7.29-7.33 (1H, m), 7.43-7.50 (3
H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.15 (2H,d, J=7.6 H
z), 8.39 (1H, d, J=4.6 Hz).

【０１４６】（実施例１５）

【０１４７】

【化８１】

【０１４８】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジ
メチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(t
ert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリ
ジル)-2-ヒドロキシプロピオネート 実施例１３の工程2で得た化合物を原料に用いて、実施
例５の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合
物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.28 (3H, s), 1.39
(9H, s), 1.52 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.72 (3H,
s), 1.86 (1H, s), 2.27-2.46 (2H, m), 2.39 (6H, s),
2.41 (3H, s), 2.69 (1H, dd,J=5.2, 13.2 Hz), 2.79
(1H, dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.11 (1H, d, J=5.9 Hz),
3.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.
33 (1H, d, J=8.3 Hz),4.66 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.87
(1H, d, J=4.1 Hz), 5.02 (1H, dd, J=4.2, 4.8 Hz),
5.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.62 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.
68 (1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.96 (1H, m), 6.10 (2
H, m), 6.20 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.27-7.60 (6H, m),
8.15 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.6 Hz).

【０１４９】（実施例１６）

【０１５０】

【化８２】

【０１５１】工程1：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポ
キシ-1-ヒドロキシ-9,10-(2-プロペニリデンジオキシ)
タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-2-ベンジルオキ
シ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ
-2-ピリジル)プロピオネート (3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-メトキシ
-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチ
ジノンの代わりに (3R, 4S)-3-ベンジルオキシ-1-(tert
-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-
アゼチジノンを使用して、実施例１２の工程1と同様な
操作を行うことにより、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.32 (3H, s), 1.39
(9H, s), 1.56 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H,
s), 1.85 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (2H, m), 3.13
(1H, d, J=6.1 Hz), 4.07 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.18
(1H, d, J=12.0 Hz), 4.31 (3H, m), 4.68 (1H, d, J=1
2.2 Hz), 4.90 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.23 (2H, t, J=7.
1 Hz), 5.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.59 (2H, m), 5.70
(1H, dd, J=4.4, 10.5 Hz), 6.02 (1H, m), 6.13(2H,
d, J=10.2 Hz), 6.26 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.88 (2H,
d, J=7.1 Hz), 7.19 (3H, m), 7.29 (2H, t, J=6.8 H
z), 7.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t,J=7.3 Hz),
8.16 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.42 (1H, m).

【０１５２】工程2：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)
-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキ
シ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)
-2-ベンジルオキシ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)プロピオネート 上記工程1で得た化合物を原料に用い、モルホリンの代
わりにジメチルアミン（2モル−メタノール溶液）を使
用して実施例１２の工程2と同様な操作を行うことによ
り、標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃, TMS) δ:1.26 (3H, s), 1.39
(9H, s), 1.54 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H,
s), 1.82 (1H, s), 2.31 (3H, s), 2.36-2.39 (2H, m),
2.38 (6H, s), 2.71 (1H, dd,J=5.2, 13.2 Hz), 2.77
(1H, dd, J=4.1, 13.2 Hz), 3.12 (1H, d, J=5.6 Hz),
4.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.19 (1H, d, J=12.2 Hz),
4.31 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=2.9 Hz), 4.68 (1H, d,
J=12.7 Hz), 4.88 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.01 (1H, t,
J=4.7 Hz), 5.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.60 (1H, d, J=
8.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J=4.2, 10.3 Hz), 5.93 (1H,
d, J=5.6 Hz), 6.11 (2H, m), 6.23 (1H,d, J=9.3 Hz),
6.88 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.16-7.31 (5H, m), 7.48
(2H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.15 (2
H, dd, J=1.5, 7.1 Hz), 8.41 (1H,d, J=2.9 Hz).

【０１５３】工程3：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10
R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)
-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキ
シ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-
(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピ
リジル)-2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程2で得た化合物を原料に用い、実施例１２の工
程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得
た。機器データは実施例１１の工程3で得た化合物と一
致していた。

【０１５４】（実施例１７）

【０１５５】

【化８３】

【０１５６】(±)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-
フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-
2-アゼチジノン 実施例１の工程３において光学分割を行わずに得られる
ラセミ体に工程４の操作を行ない、表記化合物を得た。
ＮＭＲデータは実施例１の工程４で得た化合物と一致し
ていた。

【０１５７】（実施例１８）

【０１５８】

【化８４】

【０１５９】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシ-9,10-[(1S)-(2-プロペニリデンジオキシ)]
タクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイ
ソプロピルシリロキシプロピオネート (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキ
シ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロ
キシ-9,10-[(1S)-(2-プロペニリデンジオキシ)]タクス-
11-エン0.56 gを乾燥したテトラヒドロフラン20 mlに溶
解し、-60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モル
−テトラヒドロフラン溶液）1.2 mlを加え20分間攪拌し
た。同温で反応液に (±)-シス-1-(tert-ブトキシカル
ボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピ
ルシリロキシ-2-アゼチジノン1.1gのテトラヒドロフラ
ン5 ml 溶液を加え、氷冷下で20分間攪拌した。反応液
に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え二層を
分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層とあ
わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１(v／v)で溶出）で精製
し、標記化合物0.9 gを白色物質として得た。機器デー
タは実施例１０の工程１で得た化合物と一致していた。

【０１６０】（実施例１９）

【０１６１】

【化８５】

【０１６２】(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)
-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-
ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タ
クス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシ
カルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリ
イソプロピルシリロキシプロピオネート (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキ
シ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロ
キシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,
11-ジエン21 gを乾燥したテトラヒドロフラン400 mlに
溶解し、-60℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（1モ
ル−テトラヒドロフラン溶液）44.5 mlを加え20分間攪
拌した。同温で反応液に (±)-シス-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプ
ロピルシリロキシ-2-アゼチジノン39 gのテトラヒドロ
フラン100 ml 溶液を加え、氷冷下で20分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニア水および酢酸エチルを加え
二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機
層とあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１(v／v)で溶出）
で精製し、標記化合物33 gを白色物質として得た。機器
データは実施例１３の工程１で得た化合物と一致してい
た。

【０１６３】（試験例１）マウス（系統名；Balb/c）に
マウス繊維肉腫Meth Aを皮下移植し、移植後6,8,10日後
（あるいは６日後のみ）に化合物をエタノール、Tween8
0、５％グルコース（5:5:90(v/v)）の混合溶媒に溶解し
て静脈内投与した。17日目に解剖し、腫瘍重量、血小板
数、腎毒性、を検索した。マウスは各群６匹を使用し
た。抗腫瘍効果は、次の式で算出した。 [１−（化合物投与群の腫瘍重量／溶媒投与群の腫瘍重
量）]×１００ 血小板数は（化合物投与群の血小板数／溶媒投与群の血
小板数）×１００で表記した。腎毒性所見は、解剖時の
肉眼的観察で退色等の変化が認められた場合または組織
学的検査で腎尿細管細胞・細胞質内の硝子滴物質の沈着
等の変化が認められた場合に変化ありと表記した。

【０１６４】

【表１】

【０１６５】（試験例２）マウス（C57BL/6）にB16メラ
ノーマBL6を皮下移植し、４日後に化合物を投与した。
静脈内投与では、化合物Ａはエタノール、Tween80、５
％グルコース（5:15:80(v/v)）の混合溶媒に溶解して、
実施例１１の化合物は5:5:90(v/v)の同混合溶媒に溶解
して投与した。経口投与では、0.5%カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁させて投与した。投与
後２、３日毎に体重を測定し、移植15日後に解剖して腫
瘍重量を測定した。抗腫瘍効果は、次の式で算出した。 [１−（化合物投与群の腫瘍重量／溶媒投与群の腫瘍重
量）]×１００ マウスは各群６匹を使用した。

【０１６６】

【表２】

【０１６７】（試験例３） ヒトミクロソームP４５０における代謝 評価検体をアセトニトリル/水(1:1, v/v)に500 μＭと
なるように溶解し、これをヒト肝ミクロソーム（Xenote
ch LLC社製）および各種補酵素、緩衝液等と混合し、37
℃で代謝反応を起こさせた。反応液の組成はリン酸緩衝
液（最終濃度、以下同じ、0.076 M）、評価検体（10 μ
M）、ヒト肝ミクロソーム（1 mg/ml）、グルコース6-リ
ン酸（10 mM）、グルコース6-リン酸脱水素酵素（1 uni
t/ml）、塩化マグネシウム（4 mM）、ニコチンアミドア
デニンジヌクレオチド-リン酸還元型（β-NADPH、1 m
M）であり、一つの反応に対して500 μｌを使用した。
なお、β-NADPHを除いた反応液を37℃で2分間温めてお
き、β-NADPH水溶液（50 mM，10 μl）を添加すること
で反応を開始した。反応開始後1, 2および5分後に氷冷
したアセトニトリル１mlを添加し反応を停止した。

【０１６８】なお、反応開始後0分はβ-NADPH水溶液の
代わりに水を加えて、直ちにアセトニトリル1 mlを加え
て作製した。これらサンプルに内部標準物質を100 μl
添加し、反応液を15分間遠心した。上清を高速液体クロ
マトグラフィー(HPLC)に注入し、評価検体の濃度を測定
した。反応開始0分の濃度からの減少量を代謝物の生成
量 (nmol/mg protein)とした。代謝物の生成量を反応時
間に対してプロットし、最小二乗法で直線回帰を行い、
傾きより1分間あたりの代謝物生成量（代謝速度定数：
ｋ（nmol/min/mg protein））を算出した。求められた
代謝速度定数ｋ(nmol/min/mg protein）より肝固有クリ
アランス（CLint ）を以下の式より算出した。 CLint (ml/min/kg体重) =k×[(g肝重量)/(kg体重)]×(4
5mgのミクロソーム蛋白質)/(g肝重量) ただし、体重1kgあたりの肝重量は20ｇとした。さらにC
LintよりWell-stirred model（J. Pharmacol. Exp. The
r. 283 46-58,1997）に従い肝クリアランス(CLh)を算出
した。 CLh（ml/min/kg体重） = CLh（ml/min/kg体重）＝Q×CL
int/（Q+CLint） ただし、Qはヒトにおける肝血流量で20 ml/min/kgとし
た。CLhより以下の式から代謝物の理論バイオアベイラ
ビリティ（Ｆ）値を算出した。 F =（1−CLh／Q） さらに、１−Ｆ式により、未変化体の理論バイオアベイ
アビリティ値を算出した。結果を表３に示した。

【０１６９】

【表３】

【０１７０】本発明の化合物の未変化体の理論Ｆ値は、
対照化合物（化合物Ｂ）の未変化体理論Ｆ値０．２７よ
りも大きな値を示し、これは、バイオアベイアビリティ
のばらつき幅が抑えられ、ひいては、治療域と毒性域の
乖離がより精度良く図れ、経口投与可能なことを示して
いる。

【０１７１】（試験例４）化合物Ｂまたは実施例１１の
化合物をサルに単回で静脈内または経口投与し、血中濃
度推移を測定してＡＵＣ_0-( を算出した。ＡＵＣ_0-(は
投与時を０ｈとした場合の無限時間までの薬物血中濃度
の濃度−時間曲線下面積のことを指し、文献記載の方法
を用いて算出することができる（薬物速度論入門 山岡
清・谷川原祐介共著 ｐ．１１６−１１７ 南江堂）。
さらに、静脈内投与時のＡＵＣに対する経口投与時のＡ
ＵＣの割合を経口ＢＡとして算出した。化合物Ａでは静
脈内および経口投与において別個体で１匹ずつのサルを
用いて実施し、実施例１１の化合物では静脈内および経
口投与で同一個体で４匹ずつのサルで実施しＡＵＣを平
均値で求めた。 動物：雌カニクイサル、投与方法（化合物Ｂ）[静脈内]
EtOH: Tween 80 : 5%Glucose = 5: 5: 90 ，[経口]
0.1N HCl solution、（実施例１１の化合物）[静脈内]
10%βCyD-SBE7 (pH = 3.5生理食塩水), [経口] 40mM酢
酸緩衝液(pH4.0)

【０１７２】

【表４】

【０１７３】

【発明の効果】本発明の化合物は毒性面で改善され、腎
毒性は認められなかった。また、本発明の化合物はマウ
スで経口投与による高い抗腫瘍性効果が認められた。更
に、本発明の化合物は未変化体の理論Ｆ値が大きく、こ
れにより、バイオアベイアビリティのばらつき幅が抑え
られ、治療域と毒性域の乖離が図られる。本発明の化合
物はサルでの優れた経口吸収性を示した。このことによ
り、本発明の化合物は経口投与可能な抗腫瘍剤として用
いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 武田 泰幸 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC11 DD02 EE05 4C071 AA03 AA07 AA08 BB01 BB07 CC13 DD40 EE03 FF04 GG01 GG05 HH05 JJ01 JJ05 JJ08 KK14 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）で表される化合物、その塩、
   またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。 【化１】 （式中、Ｒ¹はジメチルアミノメチル基またはモルホリ
   ノメチル基を意味し、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数
   １〜６のアルコキシ基を意味する。）
2. 【請求項２】 Ｒ²がメトキシ基またはフッ素原子であ
   る請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水
   和物もしくはそれらの溶媒和物。
3. 【請求項３】 次式（ＩＩ）で表される化合物、その
   塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。 【化２】
4. 【請求項４】 請求項１から請求項３のいずれか１項に
   記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは
   それらの溶媒和物を含有する医薬。
5. 【請求項５】 請求項１から請求項３のいずれか１項に
   記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくは
   それらの溶媒和物を含有する抗腫瘍剤。
6. 【請求項６】 次の１）、２）、３）、４）、および
   ５）の工程を含むことを特徴とする次式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ¹はジメチルアミノメチル基またはモルホリ
   ノメチル基を意味し、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数
   １〜６のアルコキシ基を意味する。）で表される化合物
   の製造方法。 １）次式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
   コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
   酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ³
   と４位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
   化合物および次式（ＩＶ） 【化５】 （式中、次式（Ｖ） 【化６】 で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の
   結合が二重結合となることもあることを意味する。）で
   表される化合物を反応させて、式（ＶＩ） 【化７】 で表される化合物を得る工程、 ２）この化合物のビニル基をアルデヒド基に変換する反
   応からなる工程、 ３）そのアルデヒド基をジメチルアミノメチル基または
   モルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、 ４）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合
   に単結合に変換する反応からなる工程、および ５）Ｒ³が保護基を有する水酸基である場合に該保護基
   を除去する反応からなる工程。
7. 【請求項７】 次式（ＩＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
   コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
   酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ³
   と４位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
   化合物が、光学活性体であって次式（ＶＩＩ） 【化９】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
   コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
   酸基を意味する。）で表される化合物であることを特徴
   とする請求項６に記載の製造方法。
8. 【請求項８】 次式（ＩＩＩ） 【化１０】 （式中、Ｒ²はハロゲン原子または炭素数１〜６のアル
   コキシ基を意味し、Ｒ³は保護基を有していてもよい水
   酸基を意味する。ここで、βラクタム環上の３位のＲ³
   と４位のピリジル基とはシス配置である。）で表される
   化合物がラセミ体であることを特徴とする請求項６に記
   載の製造方法。
9. 【請求項９】 次式（ＩＶ） 【化１１】 で表される化合物の次式（Ｖ） 【化１２】 で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合
   が単結合であることを特徴とする請求項６から請求項８
   のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 次式（ＩＶ） 【化１３】 で表される化合物の次式（Ｖ） 【化１４】 で表される部分構造の６位炭素と７位炭素との間の結合
    が二重結合であることを特徴とする請求項６から請求項
    ８のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ²がメトキシ基またはフッ素原子で
    ある請求項６から請求項１０のいずれか１項に記載の製
    造方法。