EA022342B1 - Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2 - Google Patents

Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2 Download PDF

Info

Publication number
EA022342B1
EA022342B1 EA201391662A EA201391662A EA022342B1 EA 022342 B1 EA022342 B1 EA 022342B1 EA 201391662 A EA201391662 A EA 201391662A EA 201391662 A EA201391662 A EA 201391662A EA 022342 B1 EA022342 B1 EA 022342B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
methyl
oxo
amino
Prior art date
Application number
EA201391662A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391662A1 (ru
Inventor
Фабио Ранкати
Андреа Рицци
Габриэле Амари
Маттео Бьяджетти
Йен Линней
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201391662A1 publication Critical patent/EA201391662A1/ru
Publication of EA022342B1 publication Critical patent/EA022342B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и как агонисты адренергического рецептора бета2, к способам их получения, к композициям, включающим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим как антагонисты мускариновых рецепторов и агонисты адренергического рецептора бета2, способам их получения, к композициям, включающим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами.
Предпосылки создания изобретения
Легочные расстройства, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ). обычно лечат бронходилататорами. Хорошо известный класс бронходилататоров состоит из агонистов адренергического рецептора бета2, таких как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол. Такие соединения обычно вводят ингаляцией.
Другой хорошо известный класс бронходилататоров состоит из антагонистов мускариновых рецепторов (антихолинергические соединения), таких как ипратропий и тиотропий. Такие соединения типично вводят ингаляцией.
Композиции для ингаляции как агонистов бета2, так и антагонистов мускариновых рецепторов являются ценными средствами при лечении астмы и СОРЭ, причем оба класса средств обеспечивают симптоматическое облегчение из-за способности расслаблять сжатые дыхательные пути. Наблюдения, что бронхорасширяющие действия двух классов средств являются аддитивными, вызвало исследования с комбинациями двух средств. В 1975 г. показано, что таких благоприятных действий можно достичь путем комбинирования в одном аэрозоле двух ингредиентов, таких как фенотерол и бромид ипратропия. Это побудило разработку фиксированных комбинаций доз бромида ипратропия сначала с фенотеролом (беродуал, внедрен в 1980 г.) и затем с сальбутамолом (комбивент, внедрен в 1994 г.).
Позднее наличие как длительно действующих мускариновых антагонистов, так и длительно действующих агонистов бета2 вызвало разработку комбинаций таких средств. Например, в АО 00/69468 раскрываются лекарственные композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов, такой как бромид тиотропия, и агониста адренергического рецептора бета2, такого как фумарат формотерола или сальметерол, а в АО 2005/115467 раскрывается комбинация, которая включает агонист бета2 и антагонист мускариновых рецепторов М3, который представляет собой соль 3(К)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2илацетокси)-1 -(3 -феноксипропил) -1 -азониабицикло [2.2.2] октана.
Другим подходом к разработке определенных комбинаций доз является идентификация молекул, которые объединяют как активности антагонизма с мускарином, так и агонизма с бета2. В действительности соединения, обладающие активностью как агониста адренергического рецептора бета2, так и антагониста мускариновых рецепторов, являются весьма желательными, так как такие бифункциональные соединения могут обеспечить бронходилатацию через два независимых механизма действия, имея в то же время единую фармакокинетику молекул.
Такого рода соединения описаны в некоторых заявках на патент, таких как АО 2004/074246, АО 2004/074812, АО 2005/051946, АО 2006/023457, АО 2006/023460, АО 2010/123766 и АО 2011/048409.
Теперь обнаружено, что некоторые определенные карбаматы, кроме того, что обладают активностью как агониста адренергического рецептора бета2, так и антагониста мускариновых рецепторов, обладают повышенной аффинностью к мускариновым рецепторам М3 и длительной бронходилатирующей активностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и как агонисты адренергического рецептора бета2, способам их получения, к композициям, включающим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых имеются, например, ингредиенты, используемые в настоящее время при лечении респираторных расстройств, например кортикостероиды, ингибиторы МАР-киназы Р38, ΙΚΚ2, ингибиторы ΗΝΕ, ингибиторы ΡΌΕ4, модуляторы лейкотриенов, ΝδΑΙΌ и слизерегуляторы.
Подробное описание изобретения
В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Ζ
(О где О представляет собой группу формулы Ц1, Ц2, Ц3, Ц4, 05 или 06
- 1 022342
Ζ представляет собой Н или ОН;
Υ выбран из Υ' и Υ1, которые представляют собой двухвалентные группы формулы
или кАгС В О- (СН2)п Е—|
Υ1 при этом А1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена, (С3-С8)циклоалкилена и (С3-С8)гетероциклоалкилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, арил(С1-С6)алкила и гетероарил(С1 -С6)алкила;
В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкилена, (С3С8)гетероциклоалкилена, арилена, гетероарилена или группы формулы В1
КО
В1 необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из галогена, нитрила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и арил(С1-С6)алкила;
С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, -ОС(О)-, -С(ОО)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2и -Ν(Κ7)-, или представляет собой одну из следующих групп С1-С18
при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, арил(С1-С6)алкила, (ΟιС6)алкокси(С1-С6)алкила и гетероарила, и К8 представляет собой (С1-С8)алкоксикарбонил;
Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из Щ-С^алкилена, -С(СН3)2-, арилена, (С2С12)алкенилена, гетероарилена, (С3-С8)гетероциклоалкилена и (С2-С6)алкинилена;
п равно 0 или целому числу от 1 до 3;
Е отсутствует или выбран из -О-, -ΝΚ7-, -ОС(О)- и -8-;
О представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=О), -8Н, ^О2. ΌΝ, -СОЖВ6)2, -ΝΗ2, ^НСОКб, -СО2К6, (С1-Сю)алкилсульфанила, (С1-Сю)алкилсульфинила, (С1Сю)алкилсульфонила, Щ-С^алкила, арила, галогенарила, гетероарила и Щ-С^алкокси;
- 2 022342
Κι и Κ2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-С6)алкила, гетероарил(С1С6)алкила и (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (С1-С8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, Κ1 и К2 могут образовывать (С3-С8)циклоалкил, при этом Κ1 и К2 одновременно не являются Н;
М представляет собой -О- или -Ν(Κ3)-;
К3 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила;
Κ4 представляет собой группу формул Л-14 или 15
Κ5 представляет собой группу формулы К (— <сн2)р—р—<СН2)Ч-Ю
К при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; с| равно 0 или целому числу от 1 до 4;
Р отсутствует или выбран из двухвалентных групп, включающих О, 8, 80, 8О2, СО, ΝΚ6, СН=СН, Ν(Κ6)δ02, Ν(Κί^00, Ν(Κ6)0(0), 80;Ν(Κ..). С0(0Ж) и 0(0)Ν(Κ6);
А выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=0), -8Н, -Ν02, -ΟΝ, -0ΌΝ(Κ6)2. -ΝΗ2, -ΝΗ00Κ6, -0Ό2Κ6. (С1-С10)алкилсульфанила, (С1-С10)алкилсульфинила, (С1-С10)алкилсульфонила, (С1-С10)алкила и (С1-С10)алкокси;
X- представляет собой физиологически приемлемый анион;
Κ6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С10)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкенила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероарила и арила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=0), -8Н, -Ν02, -СН -С0ЛН2, -С00Н, (С1-С10)алкоксикарбонила, (С1-С10)алкилсульфанила, (С1-С10)алкилсульфинила, (С1-С10)алкилсульфонила, (С1-С10)алкила и (С1С10)алкокси;
и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Выражение (С1-Сх)алкил относится к линейным или разветвленным алкильным группам, в которых число атомов углерода составляет от 1 до х. Примерами групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобные группы.
Аналогично выражение (С1-Сх)алкилен относится к двухвалентным группам, таким как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен, додецилен и подобные группы.
Выражение (С1-С6)галогеналкил относится к вышеуказанной (С1-Сх)алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Примеры указанных (С1-С6)галогеналкильных групп включают галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены атомами галогена, например трифторметильную группу.
Выражения (С1-С10)алкилсульфанил, (С1-С10)алкилсульфинил или (С1-С10)алкилсульфонил относятся соответственно к группам алкил-8-, алкил-80- или алкил-802-.
Выражение гидрокси(С1-С6)алкил относится к группам алкил-ОН.
Выражение (С2-Сх)алкенил относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими двойными связями, при этом число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил и подобные группы.
Аналогичным образом выражение (С2-Сх)алкенилен относится к двухвалентным группам, таким как этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен и т.п.
Выражение (С2-Сх)алкинил относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими тройными связями, при этом число атомов углерода составляет от 1 до х. Примеры указанных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные группы.
Аналогичным образом выражение (С2-Сх)алкинилен относится к двухвалентным группам, таким
- 3 022342 как этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и подобные группы.
Выражение (С1-Сю)алкокси относится к группе алкилокси (например, алкокси), причем алкильная часть имеет значение, указанное выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и подобные группы.
Выражение (С3-С8)циклоалкил относится к моно- или бициклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и подобные группы.
Выражение (С3-С8)гетероциклоалкил относится к (С3-С8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один циклический атом углерода заменен гетроатомом или гетероароматической группой (например, Ν, ΝΗ, δ или О). Примеры включают хинуклидинил, пирролидинил, пиперидинил, азабицикло[3.2.1]октан-3-ил и азониабицикло[2.2.2]октанил и подобные группы.
Аналогичным образом выражения (С3-С8)циклоалкилен и (С3-С8)гетероциклоалкилен относятся к двухвалентным группам, таким как соответственно циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, бицикло[2.2.1]гепт-2-илен и хинуклидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, азабицикло[3.2.1]октан-3-илен, азониабицикло[2.2.2]октанилен и подобные группы.
Выражение арил относится к моно-, би- или трициклическим системам, имеющим 5-20, предпочтительно от 5 до 15, циклических атомов, и при этом по меньшей мере один цикл является ароматическим.
Выражение гетероарил относится к моно-, би- или трициклическим системам с 5-20 циклическими атомами, предпочтительно 5-15, в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим и в которых по меньшей мере один циклический атом углерода заменен гетроатомом или гетероароматической группой (например, Ν, ΝΗ, δ или О).
Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы тиофена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, фурана и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенилена, пурина, птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензотиофена, дигидробензодиоксина, дигидроиндена, дигидробензодиоксепина, бензоксазина и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают радикалы флуорена, а также безоконденсированные производные вышеуказанных гетероарильных бициклических систем.
Аналогичным образом выражения арилен и гетероарилен относятся к двухвалентным группам, таким как фенилен, бифенилен и тиенилен.
Выражения арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил и (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил относятся к (С1-С6)алкилу, соответственно замещенному одной или несколькими арильными, гетероарильными или (С3-С8)циклоалкильными группами, имеющими значения, указанные выше.
Примеры арил(С1-С6)алкила включают трифенилметил.
Всякий раз, когда в соединениях формулы (I) присутствуют основные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, могут присутствовать физиологически приемлемые анионы, выбранные среди ионов хлорида, бромида, иодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, п-толуолсульфоната, памоата и нафталиндисульфоната. Подобным образом в присутствии кислотных групп, таких как группы СООН, также могут присутствовать соли с соответствующими физиологическими катионами, например, включающими ионы щелочных или щелочно-земельных металлов.
Будет очевидно, что соединения общей формулы (I) могут содержать асимметричные центры. Следовательно, изобретение также включает любые оптические стереоизомеры, диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении.
В частности, атом углерода, соединенный с группами К1, К2, С и М, в зависимости от значений, придаваемых К1 и К2 из числа указанных ранее, может представлять собой хиральный центр.
В одном воплощении конфигурацией является (δ).
В другом воплощении абсолютной конфигурацией такого хирального центра предпочтительно является (К).
В другом предпочтительном воплощении соединения общей формулы (I), описанные в настоящем изобретении, присутствуют в виде смесей диастереоизомеров.
- 4 022342
В другом предпочтительном воплощении, когда в соединениях общей формулы (I) К4 представляет собой группу формул Л, 12 или 15
Кб хиральным центром является атом углерода, отмеченный звездочкой.
В предпочтительном воплощении такой хиральный центр имеет конфигурацию (К).
Следует иметь в виду, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные в данном описании ниже для соединений формулы (I), можно комбинировать друг с другом и также применять с соответствующими необходимыми изменениями.
Первой предпочтительной группой соединений являются соединения общей формулы (I), в которых О представляет собой группу формул 01-05 или Об
Ζ представляет собой Н или ОН;
Υ представляет собой группу формулы [ —Αι—В—А2-С—ϋ—(СН2)—Е Υ* при этом А1 и А2, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1С12)алкилена. (С3-С8)циклоалкилена и (С3-С8)гетероциклоалкилена; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкилена, (С3-С8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -0-, -СО-, -ОС(О)-, -С(ОО)-, -8-, -8(О)-, -8(0)2-и -Ν(Κ7)-, при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, арил(С1-С8)алкила, (С1-С8)алкокси (С1-С8)алкила и гетероарила; Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена, арилена, (С2-С12)алкенилена, гетероарилена, (С3-С8)гетероциклоалкилена и (С2-Сб)алкинилена; η равно 0; Е отсутствует или выбран из -0-, -Ν(Κ7)- и -8-; С представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (-0), -8Н, Ν02, -ΟΝ, -Ο0Ν(Κ6)2, -ΝΗ2, -ΝΗΟΌΚ·,. -С02Кб, (С1-С10)алкилсульфанила, (С1-С10)алкилсульфинила, (С1Сю)алкилсульфонила, (С1-С10)алкила, арила, галогенарила, гетероарила и (С1-С10)алкокси; К, К2, М, Кд и Кб имеют значения, указанные выше.
Еще более предпочтительными в пределах указанной первой группы являются соединения общей формулы (I), в которых О представляет собой 01
СИ
Ζ представляет собой -ОН; А1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С3С8)гетероциклоалкилена и (С1-С12)алкилена; А2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1Сб)алкилена; В отсутствует или представляет собой арилен; С отсутствует; Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена, гетероарилена и арилена; η равно 0; Е отсутствует или представляет собой -0-; С представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
Еще более предпочтительными в пределах такого класса являются соединения общей формулы (I), в которых А1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена и оксадиазолена; В выбран из группы, состоящей из фенилена и циклогексилена, или отсут- 5 022342 ствует; С отсутствует; Ό отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена, нонилена, фенилена и оксадиазолена; η равно 0; С выбран из группы, состоящей из фторбифенилена и фенилена.
Даже еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых А1 выбран из группы, состоящей из этилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; Ό отсутствует; η равно 0; К1 представляет собой Н; К2 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила, фторфенила и тиофенила; М представляет собой -Ν(Η)-; Кд представляет собой группу формулы 11
Л или 13 или 14 или 15
при этом К5 представляет собой группу формулы К; при этом р равно 0 или 1; Р отсутствует или представляет собой СО; с.| отсутствует или равно 1 и представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и арила.
Другим классом предпочтительных соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых О представляет собой 03
Ζ представляет собой Н; А1 отсутствует или представляет собой (С1-С12)алкилен; А2 отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; Ό отсутствует или представляет собой (С1-С12)алкилен; Е представляет собой -О-; С представляет собой арилен.
Еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А2 отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; Ό отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; η равно 0; С представляет собой фенилен.
Еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А1 представляет собой нонилен; А2, В и С отсутствуют; Ό отсутствует; η равно 0; К1 представляет собой Н; К2 представляет собой фенил; М представляет собой -Ν(Η)- и К4 представляет собой
Л.
Другой предпочтительной группой соединений являются соединения общей формулы (I), в которых К1 и К2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-С6)алкила, гетероарил(С1С6)алкила и (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (С1-С8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они
- 6 022342 соединены, Κι и К2 могут образовывать (С3-С8)циклоалкильную группу, при этом Κι и К2 одновременно не являются Н; М представляет собой -О- или -Ν(Κ3)-; К3 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила; Кд представляет собой группу формул Л-14 или 15
К5 представляет собой группу формулы К <СН2|р-Р—(СН2>Ч-Ю
К при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; с.] равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, включающей -0-, -8-, -8(0)-, -8(О2)-, -С(О)-, -Ν(Κ·,)-. -СН=СН-, -Ν(Κ6)δ(Θ2)-, -^Кб)СО(О)-, -Л(К6)С(О)-, -802Ν(Κ6)-, -СО(О)^Кб)-и -С(О)^Кб)-; А выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=О), -8Н, -ΝΌ2, -0Ν, -СОЖКлА, -ΝΗ2, -ΝΗΟΌΡ,·, -СО2К6, (С1-С10)алкилсульфанила, (С1-С10)алкилсульфинила, (С1С10)алкилсульфонила, (С1-С10)алкила и (С1-С10)алкокси; К6 выбран из группы, состоящей из Н, (С1С10)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероарила и арила; О, Υ, Ζ и О имеют значения, указанные выше.
Еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых К1 и К2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3С8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (С1-С8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К1 и К2 могут образовывать (С3-С8)циклоалкильную группу, при этом К1 и К2 одновременно не являются Н; М представляет собой -Ν(Κ3)-; К3 представляет собой Н; К4 представляет собой группу формулы Ί1 или 13
Ν-κ5 или 14
Э4 при этом К5 представляет собой группу формулы К; при этом р равно 0; Р отсутствует; с.] равно 1 и А представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и арила.
Еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых А представляет собой Н или фенил; К1 представляет собой Н; К2 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, тиофенила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила и фторфенила; М представляет собой -Ν(Η)-; К4 выбран из группы, состоящей из хинуклидинила, бензилпиперидинила, метилпиперидинила, бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила и азониабицикло[2.2.2]октанила.
- 7 022342
Второй группой предпочтительных соединений являются соединения общей формулы (I), в которых О представляет собой группу формул 01-05 или Об
Ζ представляет собой Н или ОН;
Υ1 представляет собой группу формулы | А£ С -В -Б—(СН2)п_Е—|
Υ1 при этом А1 представляет собой (С1-С12)алкилен; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -0-, -СО-, -ОС(О)-, или представляет собой группу формулы С1-С18
при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, (С1-Сб)арилалкила, (С1Сб)алкокси(С1-Сб)алкила и гетероарила, и К8 представляет собой (0-С8)алкоксикарбонил; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкилена, арилена и гетероарилена, необязательно замещенных одной или несколькими группами, выбранными из галогена, нитрила, (С1-Сб)алкила, (С1Сб)алкокси и арил(С1-Сб)алкила; Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена, -С(СН3)2-, гетероарилена и арилена; η равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -0-; О представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=0), -§Н, -Ν02, -СЫ, -С0Ы(Кб)2, -ΝΗ2, -ЫНС0Кб, -С02Кб, (С1-Сю)алкилсульфанила, (С1-Сю)алкилсульфинила, (0Сю)алкилсульфонила, (С1-С10)алкила, арила, галогенарила, гетероарила и (С1-С10)алкокси; К1, К2, М и К4 имеют значения, указанные выше.
Еще более предпочтительными в пределах указанной второй группы являются соединения общей формулы (I), в которых О представляет собой 01
Ζ представляет собой ОН; А1 выбран из (С1-С12)алкилена и (С3-С8)гетероциклоалкилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -0-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С1б, С17, С18, при этом К7 представляет собой Н или линейный или разветвленный (С1-С8)алкил, С7, при этом К7 представляет собой Н и С15, при этом К8 представляет собой (С1-С8)алкоксикарбонил; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкилена, (С3-С8)гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена, не- 8 022342 обязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из Ю-СЮалкилена, -С(СН3)2-, арилена и гетероарилена; η равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -О-; О представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, арила и гетероарила.
Еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А1 выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и С15, при этом η равно 0 или 1, и К8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, пиперидинилена, циклопропилена, циклогексилена, пиридиндиила, фурандиила и оксазолдиила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; Ό отсутствует или выбран из метилена, -С(СН3)2-, фенилена и оксадиазолилена; η равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -О-; О выбран из фенилена и бифенилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, фенила и 2-тиофенила.
Даже еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А1 выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила и С15, при этом η равно 0 или 1, и К8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, пиперидинилена, циклопропилена, циклогексилена, пиридиндиила, фурандиила и оксазолдиила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; Ό отсутствует или выбран из метилена, -С(СН3)2-, фенилена и оксадиазолилена; η равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -О-; О выбран из фенилена и бифенилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, фенила и 2-тиофенила; Κι представляет собой Н; К2 выбран из группы, состоящей из фенила, циклогексила, фторфенила и хлорфенила; М представляет собой -Ν(Η)-; Κ4 представляет собой группу формулы Л
л или 13
I
Κί из или 14 ν-κ» л
или 15
«в при этом К5 представляет собой группу формулы К
Н (СН2)р—Р—(СН2)„-И
К при этом р равно 0 или 1; Р отсутствует или представляет собой СО; с| отсутствует или равно 1 и представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и арила.
Даже еще более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения общей формулы (I), в которых А£ выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, -ОС (О)-, С11, С13, С14, С16, С17 и С18, при этом Κ7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила и С15, при этом η равно 0 или 1, и К8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, пиперидинилена, циклопропилена, циклогексилена, пиридиндиила, фурандиила и
- 9 022342 оксазолдиила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; Ό отсутствует или выбран из метилена, -С(СН3)2-, фенилена и оксадиазолилена; η равно 1; Е представляет собой -О-; О представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила и 2-тиофенила; К1 представляет собой Н, К2 выбран из группы, состоящей из фенила, циклогексила, фторфенила и хлорфенила, М представляет собой -Ν(Η)-, Кд представляет собой группу формулы Л или 15, при этом К5 представляет собой группу формулы К; при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; с.| равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О- и -С(О)-; представляет собой арил; О, Υ, Ζ и О имеют значения, указанные выше.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), включающему взаимодействие соединения общей формулы XIX
с соединением общей формулы XX ζ>^νη2
О
XX
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I
включающему взаимодействие соединения общей формулы XXVII с соединением формулы XXIX
в условиях реакции кросс-сочетания, катализируемой преходным металлом.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), включающему взаимодействие соединения общей формулы XXIV ί
с соединением общей формулы XXX
Αι-В—Аг_С—Ц—ίθ XXIV
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), в которых К4 представляет собой 15
Ν* XЛ5 причем такой способ включает взаимодействие соответствующего предшественника третичного амина формулы (I), где К5 представляет собой группу Л-14
- 10 022342
с соединением общей формулы XXXI
Κ5-Ι.Θ
XXXI
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), в которых М представляет собой -ΝΚ3-, причем такой способ включает обработку соединения общей формулы XV
ίΘ^Ο
Г соединением общей формулы XVII рц
XVII
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), в которых М представляет собой -ΝΚ3-, причем такой способ включает обработку соединения общей формулы XXXIX
ΗΟ20-ϋ-(0Η2)η-Ε'ΟγΜγοΈ4
XXXIX 20 соединением общей формулы КЬ
с последующим удалением защитной группы (РС).
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы XXXIV
Н-Е-С )-МН2
К2
XXXIV в его двух энантиомерных формах посредством кристаллизации соответствующей диастереомерной соли, полученной путем образования соли рацемической смеси с энантиомерно чистой карбоновой кислотой.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы (I) одних или в комбинации или в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I) для предупреждения и/или лечения любого обструктивного или воспалительного заболевания бронхов, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ).
В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого обструктивного или воспалительного заболевания бронхов, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ).
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого обструктивного или воспалительного заболевания бронхов, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ). включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, подходящим для введения ингаляцией.
Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллентдозируемые аэрозоли или препараты для ингаляции без пропеллентов.
Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой одно- или многодо- 11 022342 зовый ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором и тонкий распылитель аэрозоля, включающие соединения формулы (I).
Изобретение также относится к набору, включающему фармацевтические композиции соединений формулы (I) одних, или в комбинации, или в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором и тонкий распылитель аэрозоля, включающие соединения формулы (I).
Согласно конкретным воплощениям настоящее изобретение относится к соединениям, приведенным ниже.
Соед. Химическое название
1 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
2 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(8-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)октилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
3 (К.) -Хинуклидин-З-ил (3-(7-( (К) -2-гидрокси-2- (8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)гептилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
4 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИН-5- ил)этиламино!гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
5 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(5-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)пентилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
6 1-Бензилпиперидин-4-ил(3- (9- ( (К.) -2-гидрокси-2- (8- гидро кси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
- 12 022342
7 1-Метилпиперидин-4-ил(3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
8 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил(3-(9-((К)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
9 (К)-Хинуклидин-З-ил (4-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИН-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
10 (Н.)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-( (К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(тиофен-2- ил)метилкарбамат
11 (К)-Хинуклидин-З-илбифенил-4-ил(3-(9-((К)-2-гидрокси- 2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
12 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(нафтален-1- ил)метилкарбамат
13 (К)-Хинуклидин-З-илбифенил-З-ил(3-(9-((К)-2-гидрокси- 2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
14 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(пиридин-2- ил)метилкарбамат
15 (К)-Хинуклидин-З-ил (3,5-дифторфенил)(3-(9-((К)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
16 (К)-Хинуклидин-З-ил (3, 4,5-дифторфенил) (3-(9-( (К.)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
- 13 022342
17 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(о-толил)метилкарбамат
18 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((Е)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(м-толил)метилкарбамат
19 (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-0 ксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(п-толил)метилкарбамат
20 (К)-Хинуклидин-З-ил (4-дифторфенил)(3-(9-((К)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
1В (Е)-Хинуклидин-З-ил (3-фторфенил)(3-(9-((К)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
2В (Е)-Хинуклидин-З-ил (3-хлорфенил)(3-(9-((К)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат
1С (Е)-Хинуклидин-З-ил (циклогексил(3-((9-(((Е)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамат
2С (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((6-(((Е)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2- ил)метил)карбамат
ЗС (Е)-Хинуклидин-З-ил ((3-((6-(((Е)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-3- ил)метил)карбамат
21 (Е)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-(2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3- дигидробенэо[ά]тиазол-7- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
- 14 022342
22 (К)-Хинуклидин-З-ил (3- (4-(2-ί(В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)- метилкарбамат
23 (В)-Хинуклидин-З-ил (3-(2-((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)этил)фенил)(фенил)метилкарбамат
24 (ЗВ)-3-((3-(6-((В)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо- 1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)- фенил)(фенил)метилкарбамоил-окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил-1-азониабицикло[2.2.2]октан
ЗВ Формиат (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(3-(2-( (В.)-2-гидрокси- 2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)- этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамата
4В (ЗВ)-3-((((3-((4-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)- окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
5В (ЗВ)-3-((((З-Хлорфенил)(3-((9-(((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)- 1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
6В (ЗВ)-3-((((З-Бром-5-((9-(((К)-2-ГИЛРОКСИ-2-(8- гидро кси-2-оксо-Х,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил) окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
7В (В)-Хинуклидин-З-ил (2-хлор-З-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
8В (В)-Хинуклидин-З-ил ((2,6-дифтор-З-((9-(((В)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
9В (В) -Хинуклидин-З-ил ( (2-0ром-5- ( ( 9- ( ( (В) -2-гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
- 15 022342
10В (ЗК)-3-((((2-Хлор-З-((9-{{(К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил) окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
11В (ЗК.) -3- ((((2,6-Дифтор-З- ( (9- ( ( (В.) -2-гидрокси-2- (8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил) окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
12В (ЗК)-3-((((2-Бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил) окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
13В (ЗК)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4- метилфенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
14В (К)-Хинуклидин-З-ил ( (3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)-4- метоксифенил)(фенил)метил)карбамат
15В (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)-5- метоксифенил)(фенил)метил)карбамат
16В (ЗК)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4- метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
17В (ЗК)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5- метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
- 16 022342
18В (ЗК)-3-((((5-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)- [1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2- оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
19В (К) -Хинуклидин-З-ил (3- (9- ( (Е) -2-гидрокси-2- (8- гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)нонилокси)-5-(тиофен-2- ил)фенил)(фенил)метилкарбамат
20В (ЗК)-3-((((3-((3-(4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)- бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2- оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
21В (ЗЕ)-3-((((3-((3-(4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)- бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2- феноксиэтил)хинуклидин-1-ий
22В (ЗЕ)-3-((((3-((3-((5-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)- бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2- оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
23В (ЗЕ)-3-((((3-((3-(¢5-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)- бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2- феноксиэтил)хинуклидин-1-ий
24В (Е)-Хинуклидин-З-ил (3-фторфенил)(3-(б-((К)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)гексилокси)фенил)метилкарбамат
25В (ЗЕ)-3-((((3-((5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил )окси)-1-(4-фенилбутил)хинуклидин-1-ий
2 6В (Е)-Хинуклидин-З-ил (3-фторфенил) (3-(3- (2-((Е)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)метилкарбамат
- 17 022342
27В (ЗВ)-3-((((З-Фторфенил)(3- ((3-(2-(((В)-2-гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)- амино)этил)бензил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1- (2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
28В (ЗК)-3-( ( ( (3-((4- ( ( ( (К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)- бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2- оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
29В (К)-Хинуклидин-3-ил (3-((4'-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)- этил)бифенил-3-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
ЗОВ (В)-Хинуклидин-З-ил ( (3-((4-((4-(((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил )метил)карбамат
31В (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(4-(3-((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)- пропилкарбамоил)бенэилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
32В (ЗВ)-3-((((3-((4-((3-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)- карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)- окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
33В 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил) 4-((3- (фенил((((В)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
34В 5-((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пентил-4-(ΟΙ фенил ({(В)-хинуклидин-3- илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)бензоат
35В 6-((В)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил-4-(ΟΙ фенил (((К)-хинуклидин-3- илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)бензоат
- 18 022342
4С 7—(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
5С 4-((((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3- (фенил ( ( ( (В) -хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
6С 4-(2-(((В)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)фенил 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
7С 4-((((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил 4-((3- (фенил( ( ((В)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
8С 4-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3- (фенил((((В)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
36В (ЗВ) -3-((( (3-( (4-(1-((4-(((В)-2-Гидрокси-2-<8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)бутокси)карбонил)циклопропил)бензил)окси )фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
37В (В)-Хинуклидин-З-ил (3-(2-(3'-(((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)метил)бифенил-4- ил)этокси)фенил)(фенил(метилкарбамат
38В (В)-Хинуклидин-З-ил (3- (2-(3'-(((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этиламино)метил)бифенил-4- ил)этокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
- 19 022342
39В б-((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил-2-(3-(фенил( ((К) - хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)ацетат
40В (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((6-(((В)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
41В (К) -Хинуклидин-З-ил ((3-( (6- ( ( (К.) -2-гидрокси-2- (8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
42В (ЗЕ)-3-((((3-((б-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил )окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
43В (ЗЕ)-3-((<(3-((6-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил )окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
44В 4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)- метил)фенокси)метил)бензоат
45В 4-(((В)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)- метил)фенокси)метил)бензоат
9С 5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2- (3- (фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)- метил)фенокси)ацетат
ЮС 4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2- (3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)- метил)фенокси)ацетат
- 20 022342
11С 5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил-2-метил 2- (3- (фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)- метил)фенокси)пропаноат
12С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолиы-5-ил)этил)амино)бутил-2-метил 2- [3- (фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)- метил)фенокси)пропаноат
13С 5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил-2,2-диметил-З- (3-(фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат
14С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1-(2-Οί фенил ((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетил)пиперидин- 4-карбоксилат
15С 4-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 2- (3- (фенил({((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат
16С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (3- ( (9-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)-4- метилфенил)(фенил)метил)карбамат
17С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (З-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
18С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3- ил)(фенил)метил)карбамат
19С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (2-бром-З-((9-(((К)-2-гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил> этил)амино)нонил)окси)фенил) (фенил)метил)карбамат
- 21 022342
20С (К)-Хинуклидин-З-ил [(3'-фтор-5-( (9-( ( (Е)-2-гидрокси- 2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3- ил)(фенил)метил)карбамат
21С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (3- ( (3-(4- ( ((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)- карбамат
22С (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)- метил)карбамат
23С (За)-3-(((Циклогексил(3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)- 1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
24С (ЗК)-3-((((3-((6-({(К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2- ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
25С (ЗЕ) -3- ( ( ( (З-Фторфенил) (3-((6- {((К.) -2-гидрокси-2- (8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)- 1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
2 6С (ЗЕ)-3-((((3-((6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-3- ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
27С (ЗЕ)-3-((( (3- ( (4-((4-{((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил )метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2- фенилэтил)хинуклидин-1-ий
- 22 022342
28С (ЗЕ)-3-((( (3- ( (7-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил )окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
29С (ЗЕ) -3- (¢((3-((7-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил )окси)-1-(3-фенилпропил)хинуклидин-1-ий
ЗОС (ЗЕ)-3-((((3-((5-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил )окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
31С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1-(4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)- циклопентанкарбоксилат
32С 4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1-(4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)- циклогексанкарбоксилат
ЗЗС 4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-метил-2-(4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)- пропаноат
34С 8-(((«)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1, 2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)октил-3-(фенил((((Е)- хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
35С 9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил-3-(фенил((((Е)- хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
- 23 022342
3 6С 7- ( ( (К.) -2-Гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1, 2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил-3-(фенил((((К)- хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
37С 6- (((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил-3-(фенил((((Я)- хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
38С 5-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил-3-(фенил((((К)- хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
39С 4-((4-<((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил- 3-(фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
40С 4-(Ν-(4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)бутил)сульфамоил)Оензил-3-(фенил((((Е)- хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
41С 4-(2-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил-3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)бензоат
42С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-1, 2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)бензамидо)метил)бензоат
43С (23)-4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-З-фенил-2-(4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)- пропаноат
44С (Е)-Хинуклидин-З-ил ((3-((3-(4-(2-(((Е)-2-гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)этил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
- 24 022342
45С (К)-Хинуклидин-З-ил ((5-((9-(((К>-2-гидрокси-2-(8- гинрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3- ил)(фенил)метил)карбамат
4 6С (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-фторфенил) (5-((9-(((Е)-2- гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)метил)карбамат
47С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-хлор 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
48С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-фтор 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
49С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-<8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-6-((3- (фенил( ( ( (Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)никотинат
5 ОС 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-5-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фуран-2- карбоксилат
51С 4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)оксазол-4- карбоксилат
52С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-{8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
- 25 022342
53С 5- ( ( (К.) -2-Гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2- (3- (фенил ( ( ( (К.) -хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат
54С 5- ( ( (Е) -2-Гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2- (3- (фенил( ( ((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат
55С 5-(((И)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 2- (3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат
56С 5-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 2- (3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат
57С (Е)-Хинуклидин-З-ил ((3-((4-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)- (фенил)метил)карбамат
58С (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((4-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)этил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил) метил)карбамат
59С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (3- ( (4-(этил(3-(((Е)-2-гидрокси- 2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)- (фенил)метил)карбамат
60С (К)-Хинуклидин-З-ил ( (3-((4-((3-(((Е)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пропил)(метил)карбамоил)бензил)окси)- фенил)(фенил)метил)карбамат
- 26 022342
61С (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((4-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8- гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)пропил)(изопропил)карбамоил)бензил)окси) фенил)(фенил)метил)карбамат
62С (1К,4Е)-4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-ОКСО-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-((4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)- метил)циклогексанкарбоксилат
63С (23)-Метил-4-((2-(((К)-2—гидрокси—2—(8-гидрокси-2- оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)этил(метил)амино)-4-оксо-2-(4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)- бутаноат
64С ((1К,4К)-4-((((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5- ил)этил)амино)метил)циклогексил)метил-4-((3- (фенил(((хинуклидин-4- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
65С 2-((4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)амино)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
66С 2-((3-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)амино)-2- оксоэтил 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
67С 2-(4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)-2-оксоэтил 4- ((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
- 27 022342
68С 2- ( (5- ( ( (К) -2-Г*идрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино,метил)фенокси)метил)бензоат
69С 2-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-{(3- (фенил( ( ((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
70С 2-(4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4- ( Ο- Ι фенил ((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
71С 2-((5-(((Е)-2-ГидроксИ-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)-2-оксоэтил 4-((3-(фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
72С 2-(2-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
73С 2-(4-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
74С 3-(2-(((Е)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3- (фенил((((Е)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
75С 3-(3-(Фенил)(((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропил-4-(2-(((К) - 2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- ил, этил)амино)этил)бензоат
- 28 022342
7 6С 4- ( ( (К.) -2-Гидрокси-2- ( 8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-(2-(3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)этил)бензоат
77С 4- ( ( (К.) -2-Гидрокси-2- (8-гидрокси-2-оксо-1, 2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-(5-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил)бензоат
78С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4-((4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)пиперидин-1- ил)метил)бензоат
79С 2-(4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
80С 4-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
81С 2-(2-(((К)-2—Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
82С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-хлор 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
83С 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(9-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-фтор 4-((3- (фенил((((К)-хинуклидин-3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
Соединения по изобретению можно получить из легко доступных исходных материалов с использованием следующих далее общих методов и процедур или используя другую информацию, легко доступную специалистам в данной области техники. Хотя определенное воплощение настоящего изобретения может быть показано или описано в данном описании, специалистам в данной области техники будет понятно, что все воплощения или аспекты настоящего изобретения можно получить с использованием методов, описанных в данном описании, или с использованием других методов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области техники. Также следует представлять, что когда приводятся типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, время, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также можно использовать другие условия, если не указано иное. Хотя оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от используемых определенных реагентов или растворителей, такие условия могут быть легко определены специалистом в данной области техники путем обычной оптимизации процедур.
Соединения общей формулы (I) можно получить согласно приведенной далее схеме синтеза.
- 29 022342
Схема
Общая процедура получения соединений формулы (I)
Соединения общей формулы IX представляют собой соединение, в котором Αι представляет собой алкилен, циклоалкилен или гетероциклоалкилен, замещенный оксо, что ведет к альдегиду или кетону, .затттищенному как циклический ацеталь. Циклическую ацетальную защитную группу (РО) можно удалить, получая соединение общей формулы XXVI.
В случае, когда Αι отсутствует и В представляет собой циклоалкилен, гетероциклоалкилен или группу формулы В1, в группе В должна предполагаться карбонильная группа как таковая или как защищенная.
При синтезе соединений общей формулы (I), кроме указанных уже описанных методов, может потребоваться защита потенциально реакционноспособной функционалльной группы. Для такого случая примеры совместимых защитных групп (РО) и конкретные способы введения и удаления таких защитных групп описаны в Рго1ес1тд Огоирз ίη огдашс §уп1Ье818, Т.^. Огееп апб Р. \¥и!г (^йеу-1п1ег8С1епсе риЪНсайоп, 1999). Соединения общей формулы (I) можно получить, например, взаимодействием соединения общей формулы XIX с соединением общей формулы XX. Такую реакцию восстановительного аминирования можно выполнить, следуя нескольким различным протоколам, описанным в литературе и хорошо известным специалистам в данной области техники. Например, ее можно выполнить в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан (БСМ), с использованием восстановителя, такого как ΝαΒΗ4, НаСНВН3 или ЫаВЛсОзН. Может быть полезным получение имина перед добавлением восстановителя. Реакция хорошо протекает при комнатной температуре (КТ) в течение 1-12 ч.
Промежуточное соединение общей формулы XIX можно легко получить взаимодействием соединения общей формулы XIV с соединением общей формулы XVII. Реакция происходит плавно при ком- 30 022342 натной температуре или более низкой температуре в растворителе, таком как ЭСМ или пиридин, в течение 1-1б ч и ведет к соединениям формулы XVIII, из которых можно легко удалить защитную группу в водном кислом растворе, что ведет к соединению формулы XIX.
Соединения общей формулы XVII или являются коммерчески доступными, или могут быть получены взаимодействием спирта общей формулы XVI, например, с дифосгеном в растворителе, таком как ЭСМ. ТГФ или ацетонитрил (АСЫ), при комнатной температуре или более низкой температуре в течение периода времени, колеблющегося от 0,5 до 12 ч, что ведет к соединению общей формулы XVII, в котором удаляемая группа ЬО представляет собой хлор. С другой стороны, спирт общей формулы XVI можно ввести во взаимодействие, например, с карбонилдиимидазолом (СИ^, что ведет в такому же промежуточному соединению, в котором ЬО представляет собой имидазол. Другие возможные промежуточные соединения с другими известными ЬО можно получить так, как описано в литературе.
Соединение общей формулы XV, в котором К3 представляет собой водород, можно получить из соединения общей формулы XII через реакцию Риттера (ацетонитрил и серная кислота, при комнатной температуре) с последующим гидролизом промежуточного ацетамида, выполняемым в щелочной среде.
С другой стороны соединения общей формулы XV можно получить восстановлением азида формулы XIV через гидрирование в атмосфере водорода или в условиях переноса водорода. Реакция происходит в спиртах при комнатной температуре или более высокой температуре и завершается за 1-12 ч. Другим способом восстановления может быть реакция Штаудингера, которая включает обработку азида сначала, например, трифенилфосфином, а затем гидролиз промежуточного иминофосфорана в водной среде. Такая реакция происходит при комнатной температуре в растворителе, смешивающемся с водой, таком как, например, ТГФ. Использование сильного восстановителя, такого как, например, ЫА1Н4, в ТГФ или эфире при -40°С или более низкой температуре может легко позволить выполнить требуемую конверсию соединения XIV в XV.
Азид XIV получают из соединения формулы XII взаимодействием с дифенилфосфорилазидом. Реакцию выполняют в высококипящем растворителе, таком как толуол или ксилол, в присутствии сильного основания, такого как, но не только, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ), при температуре, колеблющейся от 80 до 120°С, и реакция завершается за 12-24 ч. С другой стороны гидроксильную группу промежуточного соединения формулы XII можно превратить в подходящую удаляемую группу (ЬО), такую как, например, мезил, толил или галоген, и затем ввести во взаимодействие с азидом щелочного металла в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА или Ы-метил-2-пирролидон (ΝΜΡ), при комнатной температуре или более высокой температуре.
Соединения общей формулы XV, в которых К3 представляет собой алкил, можно получить из соединений формулы XV, в которых К3 представляет собой водород, восстановительным аминированием с подходящим альдегидом или кетоном. Реакцию можно проводить в тех же условиях, какие описаны для получения соединений формулы (I) из соединений формулы XIX и XX. С другой стороны, для достижения нужной конверсии можно рассматривать алкилирование амина алкилгалогенидами, алкилтозилатами или мезилатами в стандартных условиях реакции, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Соединения общей формулы (I), в которых М представляет собой -0-, можно получить, обрабатывая соединение общей формулы XII соединением общей формулы XVII. Реакция происходит в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ИСМ или ДМФА, и требует использования сильного основания, такого как алкиллитий или гидрид натрия. Реакция быстро протекает при 0°С или более низкой температуре в течение периода времени, колеблющегося от 1 до 12 ч. Реакцию можно выполнять с использованием соединения общей формулы XVII или, с другой стороны, аналогичного соединения, в котором атом хлора заменен другой обычной удаляемой группой, такой как имидазол или п-нитрофенол, типичного реагента для получения органических асимметричных карбонатов или карбаматов.
Промежуточные соединения общей формулы XII можно получить несколькими различными путями. Например, их можно получить при взаимодействии соединения общей формулы VII, в котором Е представляет собой -О- или -§-, и альдегида общей формулы V, в котором Ό функционализирован гидроксильной группой, которая может подходящим образом реагировать в стандартных условиях реакции Мицунобу. Реакцию проводят в растворителях, таких как ТГФ или Ν-метилморфолин (ЫММ), при температуре от -10°С до комнатной температуры, и завершают за 1-24 ч. Реакция происходит в присутствии диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ) или диизопропилазодикарбоксилата (ЭМО) и органического фосфина, такого как трифенилфосфин.
Спирт общей формулы VII или является коммерчески доступным, или его можно получить из соединения формулы II путем добавления реактива Гриньяра формулы VI. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе, таком как эфир или ТГФ, при комнатной температуре или более низкой температуре, и она завершается за 0,5-12 ч. С другой стороны, его можно получить путем восстановления соединения общей формулы II, в котором К2 не является водородом, таким восстановителем, как ЫаВН4 или другим, что приводит в данном случае к соединению формулы VII, в котором Κι представляет собой водород. Реакцию выполняют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ, и она завершается за период времени, колеблющийся от 1 до 12 ч. Подобный протокол синтеза можно использовать для полу- 31 022342 чения промежуточного соединения XII из соединений общей формулы IV или XI.
Специалистам в данной области техники понятно, что получение соединения общей формулы VII или XII можно осуществить через обратимую реакцию Гриньяра, в которой реактив Гриньяра формулы С-МдВг взаимодействует с соединением формулы В|С(О)В2 в таких же условиях реакции, какие описаны выше.
Если выполняют взаимодействие соединения общей формулы XIII с бифункциональным реактивом Гриньяра, таким как, например, ВтМд-Щ-К^-МдВт, можно получить соединение общей формулы XII, в котором К! и К2 соединены с образованием цикла. Подобный протокол синтеза можно использовать для получения промежуточных соединений формулы VII, в которых Κι и К2 соединены с образованием цикла, из соединений общей формулы VIII.
Соединения общей формулы IV, в которых Е представляет собой -О- или -8-, можно получить из соединения общей формулы II, следуя подходу, схожему с описанным для получения соединений формулы XII из VII. С другой стороны, соединения общей формулы IV можно получить алкилированием соединения общей формулы II соединением общей формулы III, при этом ЬС представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как тозильная, мезильная или галоген. Реакция, которую обычно проводят в полярных растворителях, таких как ацетонитрил или ДМФА, происходит в присутствии основания, такого как, например, карбонат щелочного металла, бикарбонаты, или органических оснований и завершается в течение периода времени, изменяющегося от 1 до 24 ч.
Соединения общей формулы XII, в которых Л представляет собой алкенилен или алкинилен, η равно 0 и Е отсутствует, можно получить взаимодействием соединения формулы XI в тех же условиях реакции, какие описаны для присоединения реактива Гриньяра формулы VI к соединению формулы II.
Получения соединений формулы XI можно добиться взаимодействием соединения общей формулы X или аналога, в котором бром заменен иодом или трифлатной группой, с соединением общей формулы IX в условиях реакции кросс-сочетания, катализируемой переходным металлом. Можно удобно использовать большое число протоколов, реагентов и катализаторов для достижения нужной конверсии, что известно специалисту в данной области техники. Ясно, что соединение формулы XI, в котором η равно О, Е отсутствует и Л представляет собой алкенилен или алкинилен, можно легко гидрировать, что ведет к соединению формулы IV, в котором Ό представляет собой алкильную группу, полученную при восстановлении ненасыщенной связи.
С другой стороны, соединения общей формулы (I), в которых М представляет собой -О-, можно получить обработкой соединения общей формулы XXXIX соединением общей формулы X^.
В другом воплощении настоящего изобретения соединения общей формулы (I) можно получить, следуя другому синтетическому подходу, при котором соединение общей формулы XXVII вводят во взаимодействие с соединением общей формулы XXIX в условиях реакции кросс-сочетания, катализируемой переходным металлом. С другой стороны, их можно получить взаимодействием соединения формулы XXIV с соединением формулы XXX в условиях, описанных выше для взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III.
Промежуточные соединения формул XXVII и XXIV можно получить взаимодействием соединения формулы XXII в условиях восстановительного аминирования, описанных выше для взаимодействия соединения формулы XIX с XX, с соединением формулы XXVI и XXIII соответственно. С другой стороны, соединения формул XXVII и XXIV можно получить алкилированием соединения XXII соединением XXVIII и XXV соответственно в условиях аклкилирования, описанных выше для получения соединения IV взаимодействием соединения II и соединения III.
Соединения общей формулы XXII можно получить путем раскрытия эпоксидного промежуточного соединения XXI с помощью бензиламина, необязательно замещенного в фенильном цикле. Взаимодействие можно выполнять с чистыми реагентами или в растворителе с высокой температурой кипения, таком как толуол, ксилол, изопропанол или бутанол, и оно происходит при температуре, колеблющейся от 80 до 120°С. Классическое термическое или микроволновое нагревание эффективно для того, чтобы привести реакцию к завершению через 1-24 ч.
В другом воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I), в которых К4 представляет собой 15 или другую группу, образующую четвертичную аммониевую соль, можно получить взаимодействием соответствующего предшественника третичного амина формулы (I), в котором К5 представляет собой Л-14, с соединением формулы XXXI. Реакция хорошо протекает при комнатной температуре или более высокой температуре в растворителе, таком как ЛСМ, ацетонитрил, метанол или АсОЕ1. в течение периода времени, колеблющегося от 1 до 24 ч.
В другом воплощении настоящего изобретения соединения формулы XXIV можно получить взаимодействием промежуточного соединения общей формулы XXXII с амином общей формулы XXXIII. Такая реакция представляет собой обычное алкилирование амина, в которой удаляемая группа ЬС (обычно хлор, бром или сульфатная группа) заменяется на нуклеофил, подобный амину XXXIII, при этом КЗ представляет собой Н или алкильную группу, что может повысить селективность, и после реакции ее можно удалить. Несколько способов выполнения такой реакции, которая обычно протекает в полярном растворителе при температуре выше комнатной температуры, описаны в литературе.
- З2 022342
Для специалистов в данной области техники очевидно, что соединения общей формулы (I), в которых К4 представляет собой Л или 12, содержат три стереогенных центра, показанные ниже символом *. Это означает, что структура формулы (I) характеризуется восемью различными стереоизомерами.
Ζ
О)
Каждый диастереоизомер теоретически можно получить хроматографическим разделением смеси, полученной взаимодействием рацемических смесей требуемых промежуточных соединений. Ясно, что такой подход неудобен, и что его можно использовать только для разделения смесей, содержащих немного диастереоизомеров.
В более удобном подходе можно выполнить синтез каждого отдельного стереоизомера с использованием реакций, описанных выше, и только энантиомерно чистых промежуточных соединений.
Энантиомерно чистый спирт, требуемый для получения соединениий общей формулы (I), в которых К4 представляет собой Л, 12 или 15, является коммерчески доступным.
Получение отдельных энантиомерно чистых соединений общей формулы XXXII, в которых ЬС представляет собой бром, описано в АО 2005/080324, Л82005-2222128, АО 2004/032921, Л82005/215590 и АО 2005/092861 (цитировано по АО 2007/107228). Такое соединение можно легко превратить в эпоксид XXI путем нагревания предшественника (где Ζ представляет собой кислород) в подходящем растворителе в присутствии основания, которое катализирует образование эпоксида.
Энантиомерно чистые соединения общей формулы XXXV можно получить разделением хиральной хроматографией рацемической смеси или исходя из энатиомерно чистых аминов общей формулы XXXIV. Так как промежуточные соединения формулы XXXIV содержат основную группу, возможно получение двух энантиомеров путем кристаллизации диастереомерной соли, полученной путем образования соли рацемической смеси с энатиомерно чистой карбоновой кислотой. Широко используемыми карбоновыми кислотами, применяемыми для такой цели, являются, например, миндальная кислота, винная кислота и ее производные. Основание XXXIV растворяют в подходящем полярном растворителе и затем обрабатывают карбоновой кислотой, вызывая осаждение одной из двух диастереоизомерных солей. Может потребоваться повторение процедуры несколько раз для того, чтобы получить нужный уровень оптической чистоты.
С другой стороны амины XXXIV можно получить энантиоселективным синтезом, следуя, например, подходу, описанному в литературе (Те1гаЬейгоп: А5утте1гу, 13 (2002), 303-310), при котором альдегид формулы II, в котором К2 представляет собой Н, обрабатывают сначала энантиомерно чистым третбутилсульфинимидом, а затем К2М§Вг или К2Ы (где К2 не является Н), с последующим гидролизом промежуточного соединения, приводящим к образованию энатиомерно обогащенных соединений формулы XXXIV, которые можно использовать как таковые или очистить дополнительно для повышения оптической чистоты.
Доступный амин формулы XXXIV можно легко превратить в другие производные в условиях реакций, описанных выше. Например, его можно обработать содержащим защитную группу альдегидом формулы III в условиях, описанных для алкилирования соединений формулы II соединениями формулы III, что ведет к соединению общей формулы XXXVI. Удаление аминозащитной группы и взаимодействие с соединениями формулы XVII ведет к получению соединения общей формулы XVIII.
С другой стороны, соединение общей формулы (I) можно получить сочетанием соединения общей формулы XXXIX с соединением общей формулы УЬ, что приведет к соединению общей формулы (I), в котором С представляет собой -ОСО-. Такой сложный эфир можно получить в различных условиях реакции, хорошо известных специалистам в данной области техники. Реакция требует активации кислоты XXXIX таким реагентом, как ЛСС, ЕЛС, НВТЛ, НАТИ, или ее можно превратить в соответствующий ацилхлорид. Активированный эфир может хорошо реагировать со спиртом формулы X^ в ЛСМ, пиридине или других неполярных растворителях.
Соединения формулы XXXIX можно получить исходя из XXXV через алкилирование соединением формулы XXXVII, удаление защитной группы и взаимодействие с соединением формулы XVII. Условия реакций для такого превращения описаны выше и широко описаны в литературе. Кислоту XXXIX можно легко ввести во взаимодействие с соединением формулы X^I. как описано выше для реакции с соединением формулы X^. что приводит к соединению формулы XVIII.
Соединение общей формулы Υί можно получить взаимодействием соединения общей формулы XXXII с амином формулы ΡС-NΗ-Α1-В-А2-ОН в условиях реакции, описанных для взаимодействия соединений общей формулы XXXII с соединениями общей формулы XXXIII.
Во всех описанных выше случаях синтез соединений общей формулы (I) можно выполнить, следуя нескольким различным подходам. В частности, необходимо отметить, что требуемая последовательность реакций существенно зависит от природы линкеров Υ и Υ1 и от функциональных групп, присутствую- 33 022342 щих в линкере. Приведенный выше пример получения соединений формулы (I), в которых С представляет собой -ОСО-, позволяет оценить данный аспект изобретения.
Далее описываются методы ЖХМС А-С, используемые для характеризации соединений по настоящему изобретению.
Метод Α ^δ 10 см_ΕδСI_муравьиная кислота_МеС№).
Система ЖХМС.
Растворители: ацетонитрил (чистота для УФ) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты; вода (высокой чистоты с установки РигеЬаЬ Ορίίοη) с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка: РЬепотепех Ьипа, 5 мкм, С18 (2), 100x4,6 мм (плюс защитный картридж).
Скорость потока 2 мл/мин.
Градиент: А - вода/муравьиная кислота, В - МеСМ муравьиная кислота
Время А% В%
0, 00 95 5
3, 50 5 95
5, 50 5 95
5, 60 95 5
6, 50 95 5
Типичные впрыски 2-7 мкл.
УФ-детекция через НР или ^а!егк ΌΑΌ.
Начальный предел (нм) 210, конечный предел (нм) 400, шаг в диапазоне (нм) 4,0.
Необязательная детекция ΕΕδ с использованием Ро1утег ЬаЬк ΕΕδ-1000.
МС-детекция: Мюготакк Ζρ, одноквадрупольный прибор ЖХ-МС.
Данные пределов сканирования МС (т/ζ):
начальный (т/ζ) 100, конечный (т/ζ) 650 или 1000, когда требуется, с переключением +уе/-уе.
Ионизация представляет собой или электронное распыление (Εδ^, или химическую ионизацию при атмосферном давлении (АРСГ), в зависимости от типов соединений.
Метод В ^δ 15 см_муравьиная кислота_ΑδСΕNΤIδ_ВЭЖХ_СΗ3СN).
Система ЖХМС.
Растворители: ацетонитрил (чистота для УФ) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты; вода (высокой чистоты с установки РигеЬаЬ И11га) с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка: δиρе1сο, АксепИк® Ехргекк, С18 или НюЬгот На1о С18, 2,7 мкм С18, 150x4,6 мм.
Скорость потока 1 мл/мин.
Градиент: А - вода/муравьиная кислота, В - МеСМ/муравьиная кислота
Время А% В%
0, 00 96 4
3, 00 96 4
9, 00 0 100
13, 6 0 100
13,7 96 4
15 96 4
Типичные впрыски 0,2-10 мкл.
Прибор АдйеШ 1100, сдвоенный насос, пробоотборник АдйеШ и детектор ΌΑΌ АдПеШ.
Детекция диодной матрицей (300 нм, ширина полосы 200 нм; рефр. 450 нм, ширина полосы 100 нм).
Метод С ^δ 10 см_ΕδСI_муравьиная кислота_МеС№).
Система ЖХМС.
Растворители: ацетонитрил (чистота для УФ) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты; вода (высокой чистоты с установки РигеЬаЬ И11га) с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка: НюЬгот АСЕ 3 С18-АК смешанного типа 100x4,6 мм.
Скорость потока мл/мин.
Градиент: А - вода/муравьиная кислота, В - МеСМ/муравьиная кислота
- 34 022342
Время А% В%
0, 00 98 2
3, 00 98 2
12, 00 0 100
15,4 0 100
15, 5 98 2
17 98 2
Типичные впрыски 0,2-10 мкл.
Максимальное фиксированное давление 40 МПа (400 бар).
Прибор ЛдПсШ 1100, сдвоенный насос, пробоотборник ЛдПсШ и детектор ΌΆΌ ЛдПсШ.
Детекция диодной матрицей (300 нм, ширина полосы 200 нм; рефр. 450 нм, ширина полосы 100 нм).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы (I) в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, например носителями, описанными в Кеш1пд1ои'8 РЬагтасеиДса1 8с1спсс5 НаиДЬоок, XVII Εά., Маек РиЬ., Ν.Υ., И.8.А.
Введение соединений по настоящему изобретению можно осуществлять согласно потребностям пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и инфузией), ингаляцией, ректально, вагинально, наружно, местно, трансдермально и введением в глаза.
Можно использовать различные твердые лекарственные формы для введения соединений, включая такие твердые формы, как таблетки, гелевые капсулы, капсулы, капсульные таблетки, гранулы, лепешки и нерасфасованные порошки. Соединения по настоящему изобретению можно вводить одни или в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и известными эксципиентами, включая суспендирующие вещества, солюбилизаторы, буферирующие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, консерванты, красители, корригенты, смазывающие вещества и т.п. Капсулы, таблетки и гели, высвобождающие лекарственное средство со временем, также полезны для введения соединений по настоящему изобретению.
Также можно использовать различные жидкие пероральные лекарственные формы для введения соединений по настоящему изобретению, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные эксципиенты, такие как консерванты, смачивающие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, так же, как и вещества для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить инъекцией, например, внутривенно, в форме изотоничного солевого раствора. Также приемлемы другие препараты.
Суппозитории для ректального введения соединений по изобретению можно получить смешиванием соединения с подходящим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Препараты для вагинального введения могут находиться в форме крема, пасты, пены или спрея, содержащих, кроме активного ингредиента, подходящие носители, также известные.
Фармацевтическая композиция для наружного введения может находиться в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для нанесения на кожу, введения в глаза, уши или нос. Типичное введение также может включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пэтчи.
В случае лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят ингаляцией.
Препараты, которые можно вводить ингаляцией, включают порошки для ингаляции, дозируемые содержащие пропелленты аэрозоли или композиции для ингаляции без пропеллентов.
Для введения сухого порошка можно использовать одно- или многодозовые ингаляторы, известные из уровня техники. В таком случае порошок может быть заключен в желатиновые, пластиковые или иные капсулы, картриджи или блистеры или в емкость.
В измельченные в порошок соединения по изобретению может быть добавлен разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный в отношении соединений по изобретению, например лактоза, или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие газ пропеллент, такой как гидрофторалканы, может содержать соединения по изобретению или в растворе, или в диспергированной форме. Доставляемые пропеллентами препараты также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и, необязательно, другие эксципиенты.
Препараты для ингаляции без пропеллентов, включающие соединения по изобретению, могут находиться в форме растворов, суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут дос- 35 022342 тавляться с помощью струевых или ультразвуковых распылителей, известных из уровня техники, или тонких распылителей аэрозолей, таких как Кс5рйпа1®.
Соединения по изобретению можно вводить как единственное активное средство или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая средства, используемые в настоящее время для лечения респираторных расстройств, например кортикостероиды, ингибиторы МАР-киназы Р38, ΙΚΚ2, ингибиторы ΗΝΕ, ингибиторы ΡΌΕ4, модуляторы лейкотриенов, Ν8ΑΙΌ и слизерегуляторы.
Дозировки соединений по изобретению зависят от различных факторов, включая определенное заболевание, от которого лечат, тяжесть симптомов, способ введения, частоту приема лекарственного средства, определенное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Преимущественно соединения формулы (I) можно вводить, например, в дозировке, заключающейся между 0,001 и 1000 мг/сутки, предпочтительно между 0,1 и 500 мг/сутки.
Когда соединения формулы (I) вводят путем ингаляции, их предпочтительно дают в дозировке, заключающейся между 0,001 и 500 мг/сутки, предпочтительно между 0,1 и 200 мг/сутки.
Соединения формулы (I) можно вводить для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, таких как астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ). бронхиальная гиперактивность, кашель, эмфизема или ринит; урологических расстройств, таких как недержание мочи, поллакиурия, цитоспазм, хронический цистит и сверхактивный мочевой пузырь (ОАВ); желудочно-кишечных расстройств, таких как кишечный синдром, спастический колит, дивертикулит, пептическая язва, желудочно-кишечная подвижность или секреция кислоты желудочного сока; сухости во рту; мидриаза, тахикардии; офтальмических вмешательств, сердечнососудистых расстройств, таких как вызванная вагусом синусная брадикардия.
Настоящее изобретение далее описывается с помощью приведенных примеров.
Промежуточные соединения для синтеза конечных соединений общей формулы (I) получают способами получения, описанными в данном описании ниже.
Получение 9-бромнонаналя
о
Хлорхромат пиридиния (38,7 г, 180 ммоль) и диоксид кремния 60А (39 г, размер частиц 35-70 мкм), суспендированные в ЭСМ (250 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют одной порцией 9-бромнонанол (26,7 г, 120 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, полученный фильтрат концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (28,0 г, >100%). Вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,77 (с, 1Н); 3,41 (т, 2Н); 2,43 (т, 2Н); 1,90-1,80 (м, 2Н); 1,63 (с, 2Н); 1,43 (с, 2Н); 1,32 (с, 6Н).
Получение 2-(8 -бромоктил)-1,3 -диоксолана
9-Бромонаналь (28,0 г, предположительно 120 ммоль), этиленгликоль (33,6 мл, 600 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (2,7 г, 13 ммоль) в толуоле (210 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл). Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2x500 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл), водой (300 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют, упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (25,2 г, 79%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,84 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 3,95-3,78 (м, 4Н); 3,43-3,37 (м, 2Н); 1,90-1,79 (м, 2Н); 1,69-1,54 (м, 2Н); 1,42 (с, 3Н); 1,32 (с, 7Н).
С другой стороны, 9-бромнонаналь можно получить следующим образом.
К охлажденному (-78°С) раствору оксалилхлорида (11,66 г, 92 ммоль) в ЭСМ (250 мл) добавляют в течение 15 мин раствор диметилсульфоксида (ДМСО) (13,0 мл, 183 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Еще через 5 мин добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 9-бромнонанола (10,25 г, 45,9 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 45 мин. Добавляют триэтиламин (32 мл, 230 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 10 мин. Охлаждающую среду удаляют и смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин и затем разбавляют водой. Органическую фазу удаляют и промывают 10% водным раствором гидросульфата калия и сушат (сульфат магния). Суспензию фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение.
Все другие 1,3-диоксоланы (т.е. 2-(7-бромгептил)-1,3-диоксолан, 2-(6-бромгексил)-1,3-диоксолан, 2(5-бромпентил)-1,3-диоксолан и 2-(4-бромбутил)-1,3-диоксолан) получают таким же способом.
- 36 022342
Получение 8-(бензилокси)-5-(2-бромацетил)хинолин-2(1Н)-она
К суспензии 5-ацетил-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)-она (1,94 г, бб,4 ммоль) в безводном ТГФ (240 мл) и безводном метаноле (1б5 мл) по каплям в течение 1,5 ч добавляют раствор трибромида тетра-нбутиламмония (54,5 г, 113,0 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют при пониженном давлении без нагревания. Остаток снова растворяют в метаноле (200 мл). При охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (390 мл). Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и подвергают воздушной сушке в вакууме. Твердое вещество суспендируют в ЭСМ и метаноле (1:1 об./об., 100 мл) в течение 90 мин. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ЭСМ. подвергают воздушной сушке и получают названное в заголовке соединение (18,0 г, 73%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 11,07 (с, 1Н); 8,51 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 7,94-7,83 (м, 1Н); 7,б0 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,44-7,27 (м, 4Н); б,79-б,б5 (м, 1Н); 5,53-5,39 (с, 2Н); 4,93 (с, 2Н).
Получение (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она
8-(Бензилокси)-5-(2-бромацетил)хинолин-2(1Н)-он (2б,0 г, б9,9 ммоль) и (К)-3,3-дифенил-1метилтетрагидро-3Н-пирроло[1, 2-с][1,3,2]оксазаборол (21,3 г, 7б,8 ммоль) подвергают азеотропной обработке с толуолом (х3) и затем суспендируют в безводном ТГФ (400 мл) в атмосфере азота. Суспензию охлаждают до -20°С (наружная температура) и с помощью шприца в течение 3 ч добавляют раствор борандиметилсульфоксидного комплекса (45,4 мл, 90,8 ммоль, 2,0 М раствор в ТГФ). По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гасят метанолом (25 мл). Реакционую смесь нагревают до комнатной температуры в течение 20 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют в соляной кислоте (500 мл, 1 М) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. По окончании указанного времени твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой (3х 100 мл). Твердое вещество частично растворяют в этилацетате и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Оставшееся твердое вещество удаляют горячим фильтрованием, фильтрат упаривают и получают названное в заголовке соединение. Твердое вещество, собранное из горячего этилацетата, снова частично растворяют в этилацетате и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем фильтруют и получают фильтрат, содержащий чистый продукт. Такой процесс повторяют еще четыре раза. Объединенное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира и получают названное в заголовке соединение (20,0 г, 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ 10,б8 (с, 1Н); 8,19 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,58 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,41-7,3б (м, 2Н); 7,34-7,29 (м, 1Н); 7,23-7,19 (м, 2Н); б,57 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 5,94 (д, 1=4,7 Гц, 1Н); 5,31 (с, 2Н); 5,255,19 (м, 1Н); 3,71-3,58 (м, 2Н).
Получение (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)хинолин-2(1Н)-она
К раствору (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (10,1 г, 27,0 ммоль) в ЭСМ (100 мл) при 0°С добавляют 2,б-лутидин (б,9 мл, 59,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем по каплям в течение 15 мин добавляют третбутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (13,0 мл, 5б,8 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагируют ЭСМ (х3). Объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К сырому веществу добавляют изогексан (500 мл) и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира (40:б0) и получают названное в заголовке соединение (11,3 г, 85%).
- 37 022342 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,19 (с, 1Н); 8,23 (дд, 1=9,9, 4,4 Гц, 1Н); 7,43 (д, 1=4,6 Гц, 5Н); 7,17 (дд, 1=8,3, 4,5 Гц, 1Н); 7,03 (дд, 1=8,2, 4,4 Гц, 1Н); 6,71 (дд, 1=9, 9, 3,7 Гц, 1Н); 5,18 (д, 1=4,5 Гц, 3Н); 3,63-3,56 (м, 1Н); 3,49 (дд, 1=10,4, 4,8 Гц, 1Н); 0,88 (т, 1=4,4 Гц, 9Н); 0,14 (д, 1=4,4 Гц, 3Н); -0,11 (д, 1=4,4 Гц, 3Н).
Получение (Ю^-^-азидо-ГСгрет-бутилдиметилсилилоксиЦтил^Эбензилокс^хинолин^ЦЩ-она
(Ю^ЭБензилокси^-^-бром-Х-Сгрет-бутилдиметилсилилоксиЦтил^инолин^ЦЩ-он (5,0 г, 10,2 ммоль) растворяют в диметилформамиде (90 мл) и воде (10 мл). Добавляют последовательно иодид натрия (1,7 г, 11,3 ммоль) и азид натрия (0,7 г, 11,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока все твердое вещество не перейдет в раствор. Раствор греют при 80°С в течение 40 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (300 мл). Водный слой экстрагируют БСМ и объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток перекристаллизовывают из этилацетата и изогексана и получают нужное соединение (3,6 г, 78%). Используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,19 (с, 1Н); 8,18 (д, 1=9, 9 Гц, 1Н); 7,45-7,36 (м, 4Н); 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,04 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 6,70 (дд, 1=9,9, 2,2 Гц, 1Н); 5,19-5,13 (м, 3Н); 3,48 (дд, 1=12,7, 8,1 Гц, 1Н); 3,26 (дд, 1=12,7, 3,8 Гц, 1Н); 0,89 (с, 9Н); 0,14 (с, 3Н); -0,11 (с, 3Н).
Получение формиата (Κ)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она
К суспензии (Κ)-5 -(2-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)она (2,05 г, 4,60 ммоль) и формиата аммония (2,87 г, 63 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют палладий на активированном угле (0,4 г, 10% мас./мас.). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 1 ч. Если после указанного времени реакция не завершится, реакционную смесь фильтруют через целит, промывая метанолом. Реакционную смесь концентрируют до приблизительно 50 мл и затем добавляют формиат аммония (2,87 г, 63 ммоль) и палладий на активированном угле (0,40 г, 10% мас./мас.). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 20 мин и затем фильтруют через целит, промывая водой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают водой, растирают в этилацетате, собирают фильтрацией и получают названное в заголовке соединение (1,32 г, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,34 (с, 1Н); 8,31-8,22 (м, 1Н); 7,03 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 6,98-6,90 (м, 1Н); 6,53 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,13 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); 3,18 (с, 1Н); 2,84-2,73 (м, 2Н); 0,83 (с, 9Н); 0,06 (с, 3Н); -0,17 (с, 3Н).
Получение (Κ)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
К охлаждаемой льдом суспензии (Κ)-5-(2-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8(бензилокси)хинолин-2(1Н)-она (5,77 г, 12,8 ммоль) и палладия на активированном угле (5,8 г, 10% мас./мас., влажный) в этаноле (50 мл) добавляют по каплям 1,4-циклогексадиен (12,0 мл, 126 ммоль). После перемешивания при указанной температуре в течение 30 мин охлаждающую среду удаляют и заменяют водяной баней при 30°С. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и остаток на фильтре еще промывают этанолом. Фильтрат упаривают при пониженном давлении досуха. Полученное твердое вещество суспендируют в ацетонитриле и перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, полученное твердое вещество подвергают воздушной сушке в вакууме и получают названное в заголовке соединение (2,90 г, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,43 (д, 1=10 Гц, 1Н); 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,68 (д, 1=10 Гц, 1Н); 5,14 (м, 1Н); 2,84-2,82 (м, 2Н); 0,96 (с, 9Н); 0,19 (с, 3Н); 0,00 (с, 3Н).
Получение гидрохлорида (Ю^-^-амино-Бгидроксиэтил^-гидроксихинолин^ДЩ-она
- 38 022342
Формиат (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (0, 23 г, 0,61 ммоль) растворяют в растворе хлороводорода (5 мл, 4 М раствор в диоксане) и метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают этилацетатом, сушат в вакуумном шкафу в течение 18 ч и получают названное в заголовке соединение (0,15 г, 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 7,71 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 6,57 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 6,31 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 6,02 (дд, 1=9,8, 6,5 Гц, 1Н); 4,58 (дд, 1=9,6, 3,5 Гц, 1Н); 2,47-2,31 (м, 2Н).
Получение гидрохлорида (К)-хинуклидин-3-илкарбонохлоридата
К раствору (К)-3-хинуклидинола (2,5 г, 19,66 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при перемешивании при 0°С добавляют по каплям трихлорметилхлорформиат (3,06 мл, 25,57 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (4,39 г, 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,29 (с, 1Н); 4,05-3,95 (м, 1Н); 3,43 (т, 1=10,78 Гц, 1Н); 3,12 (м, 3Н); 3,10-2,95 (м, 1Н); 2,79 (д, 1=13,27 Гц, 1Н); 2,12-2,02 (м, 1Н); 1,98 (м, 1=3,36 Гц, 1Н); 1,89-1,78 (м, 1Н); 1,75-1,59 (м, 2Н).
Получение гидрохлорида 1-бензилпиперидин-4-илкарбонохлоридата
Названное в заголовке соединение получают так, как описано выше для (К)-хинуклидин-3илкарбонохлоридата, и получают названное в заголовке соединение (0,6 г, 99%), которое используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,33 (с, 1Н); 7,60 (д, 1=13,85 Гц, 2Н); 7,47-7,44 (м, 3Н); 4,27 (дд, 1=16,57, 5,30 Гц, 2Н); 3,66-3,56 (м, 1Н); 3,28 (д, 1=12,34 Гц, 1Н); 3,12 (с, 2Н); 2,91 (кв., 1=11,35 Гц, 1Н); 1,94 (д, 1=13,65 Гц, 2Н); 1,77-1,62 (м, 2Н).
Получение гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-илкарбонохлоридата о аЛ'
Названное в заголовке соединение получают так, как описано выше для (К)-хинуклидин-3илкарбонохлоридата, и получают названное в заголовке соединение (0,42 г, 90%), которое используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,63 (с, 1Н); 3,93-3,89 (м, 1Н); 3,36-3,27 (м, 1Н); 3,19-3,04 (м, 2Н); 2,97-2,86 (м, 1Н); 2,70-2,63 (м, 3Н); 2,00-1,85 (м, 2Н); 1,76-1,61 (м, 2Н).
Получение гидрохлорида 8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илкарбонохлоридата
Названное в заголовке соединение получают так, как описано выше для (К)-хинуклидин-3илкарбонохлоридата, и получают названное в заголовке соединение (0,31 г, 84%), которое используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ 7,68 (с, 2Н); 7,47 (с, 3Н); 4,13 (д, 1=6,31 Гц, 1Н); 3,99-3,90 (м, 2Н); 3,72 (с, 2Н); 2,27 (с, 2Н); 1,88 (т, 1=11,52 Гц, 6Н).
- 39 022342
Пример 1. (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 1)
Стадия 1. (3-(8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанон
К смеси 3-гидроксибензофенона (3 г, 15,13 ммоль) и карбоната калия (4,17 г, 30,21 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют 2-(8-бромоктил)-1,3-диоксолан (3,89 г, 14,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-100% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (4,73 г, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,74 (д, 1=7,53 Гц, 2Н); 7,69-7,66 (м, 1Н); 7,60-7,53 (м, 2Н); 7,46-7,43 (м, 1Н); 7,28-7,20 (м, 3Н); 4,77-4,71 (м, 1Н); 4,04-3,97 (м, 2Н); 3,90-3,80 (м, 2Н); 3,79-3,69 (м, 2Н); 1,771,66 (м, 2Н); 1,57-1,50 (м, 2Н); 1,54-1,15 (м, 10Н).
Стадия 2. (3-(8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанол
К раствору (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанона (4,73 г, 12,35 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляют по частям борогидрид натрия (1,88 г, 49,42 ммоль). Охлаждающую среду удаляют, реакционной смеси предоставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят водой (30 мл) при 0°С и затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в ЭСМ. раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат (сульфат натрия), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (4,33 г, 91%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,37 (д, 1=1,27 Гц, 2Н); 7,32-7,28 (м, 2Н); 7,23-7,16 (м, 2Н); 6,96-6,90 (м, 2Н); 6,75 (дд, 1=8,11, 2,58 Гц, 1Н); 5,85 (д, 1=4,08 Гц, 1Н); 5,65 (д, 1=4,05 Гц, 1Н); 4,79-4,73 (м, 1Н); 3,93-3,80 (м, 4Н); 3,79-3,70 (м, 2Н); 1,73-1,62 (м, 2Н); 1,59-1,51 (м, 2Н); 1,73-0,95 (м, 10Н).
- 40 022342
Стадия 3. 2-(8-(3-(Азидо(фенил)метил)фенокси)октил)-1,3-диоксолан
К раствору (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанола (1,63 г, 4,24 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют дифенилфосфорилазид (1,10 мл, 5,10 ммоль) и ΌΒυ (0,77 мл, 5,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-100% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение с примесями (1,11 г, 64%). Полученный материал используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. (3-(8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамин
К раствору 2-(8-(3-(азидо(фенил)метил)фенокси)октил)-1,3-диоксолана (1,11 г, 2,71 ммоль) в ТГФ (15 мл) при перемешивании при -78°С в атмосфере азота добавляют по каплям раствор алюмогидрида лития (2,0 М в ТГФ, 2,8 мл, 5,60 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при -78°С в течение 1 ч реакционную смесь нагревают до 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасят водой (304 мл), 2 М раствором гидроксида натрия (304 мл) и водой (304 млх3). Добавляют безводный сульфат магния и этилацетат и реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией с элюированием от 100% изогексана до 100% ЭСМ и до смеси ОСМ:метанол 25:1 (0,63 г, 39% относительно (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанола).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,39-7,18 (м, 6Н); 7,00-6,91 (м, 2Н); 6,76-6,73 (м, 1Н); 5,17 (с, 1Н); 4,84 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 4,00-3,83 (м, 6Н); 1,79-1,53 (м, 8Н); 1,43-1,33 (м, 8Н).
Стадия 5. (К)-Хинуклидин-3 -ил-(3 -(8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
К раствору (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамина (0,62 г, 1,62 ммоль) в пиридине (10 мл) при перемешивании при 0°С добавляют (К)-хинуклидин-3-илкарбонохлоридат (0,48 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем предоставляют смеси нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на картридже КР-ΝΗ Вю1аде с элюированием смесями 0-20% метанола в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (0,67 г, 78%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,41-7,18 (м, 6Н); 6,87-6,74 (м, 3Н); 5,96-5,82 (ушир.м, 1Н); 5,32 (ушир.с, 1Н); 4,86-4,82 (м, 1Н); 4,76-4,69 (м, 1Н); 4,01-3,81 (м, 6Н); 3,20 (ушир.с, 1Н); 2,96-2,60 (м, 5Н); 2,00 (ушир.с, 1Н); 1,79-1,19 (м, 17Н).
Стадия 6. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(9-оксононилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат
К раствору (К)-хинуклидин-3 -ил-(3 -(8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метилкарбамата (0,66 г, 1,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) при перемешивании добавляют 2 М соляную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор карбоната калия и смесь экстрагируют ЭСМ (х3). Объединные органические экстракты промывают, проливая через гидрофобный картридж, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,64 г, выход количественный). Материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 41 022342
Стадия 7. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат.
К суспензии гидрохлорида (К)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (0,17 г, 0,66 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляют триэтиламин (0,18 мл, 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют раствор (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-оксононилокси)фенил)(фенил)метилкарбамата (0,33 г, 0,66 ммоль) в метаноле (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,26 г, 1,23 ммоль), а затем уксусную кислоту (0,15 мл, 2,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют воду и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают названное в заголовке соединение (0,041 г, 9%).
Перечисленные далее соединения получают с использованием процедуры, описанной для получения соединения 1.
Соединение К4 ш
2 0 N 7
3 N 6
4 5
5 а N 4
6 СиЭ 8
7 'Λρΐ 8
8 8
Пример 9. (К)-Хинуклидин-3-ил (4-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил-(фенил)метилкарбамат (соединение 9)
Названное в заголовке соединение получают так, как в примере 1, с заменой на стадии 1 3гидроксибензофенона на 4-гидроксибензофенон. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны при получении соединения в примере 1.
- 42 022342
Пример 10. (К)-Хинуклидин-З-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)-(тиофен-2-ил)метилкарбамат (соединение 10)
Стадия 1. (3-(8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октилокси)бензальдегид
К раствору 2-(8-бромоктил)-1,3-диоксолана (5 г, 18,85 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при перемешивании добавляют 3-гидроксибензальдегид (2,37 г, 19,42 ммоль) и карбонат калия (5,37 г, 38,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-100% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (4,66 г, 78%).
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 9,97 (с, 1Н); 7,46-7,40 (м, 2Н); 7,38 (д, 1=2,59 Гц, 1Н); 7,20-7,14 (м, 1Н); 4,84 (т, 1=4,82 Гц, 1Н); 4,05-3,93 (м, 4Н); 3,89-3,81 (м, 2Н); 1,85-1,74 (м, 12Н); 1,55-1,27 (м, 12Н).
Стадия 2. (3-(8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октилокси)фенил(тиофен-2-ил)метанол
К раствору (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)бензальдегида (1,0 г, 3,25 ммоль) в ТГФ (30 мл) при перемешивании при -78°С в атмосфере азота добавляют в течение 10 мин раствор 2тиенилмагнийбромида (1М в ТГФ, 4,23 мл, 4,23 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч реакционной смеси предоставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-50% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (1,12 г, 87%).
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,29-7,22 (м, 2Н); 7,05-6,95 (м, 2Н); 6,96-6,92 (м, 1Н); 6,89 (дт, 1=3,58, 1,09 Гц, 1Н); 6,85-6,81 (м, 1Н); 6,02 (с, 1Н); 4,83 (т, 1=4,83 Гц, 1Н); 4,06-3,89 (м, 4Н); 3,89-3,81 (м, 2Н); 2,47 (с, 1Н); 1,81-1,69 (м, 2Н); 1,70-1,58 (м, 2Н); 1,49-1,21 (м, 10Н).
Названное в заголовке примера соединение получают так, как описано в примере 1, заменяя на ста- 43 022342 дии 3 (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанол на (3-(8-(1,3-диоксолан-2ил)октилокси)фенил(тиофен-2-ил)метанол. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны при получении соединения в примере 1.
Перечисленные далее соединения получают с использованием методологии, описанной для получения соединения 10, с использованием соответствующего реактива Гриньяра для введения подходящих бромацеталей для образования цепей другой длины (т).
Соединение к2 т
11 4-бифенил 8
12 нафтил 8
13 3-бифенил 8
14 2-пиридинил 8
15 3,5-дифторфенил 8
16 3,4,5-трифторфенил 8
17 2-метилфенил 8
18 3-метилфенил 8
19 4-метилфенил 8
20 4-фторфенил 8
1В 3-фторфенил 8
2В 3-хлорфенил 8
1С циклогексил 8
2С 2-тиенил 5
ЗС 3-тиенил 5
Пример 21. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(9-(2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 21)
Для получения соединения 21 требуется гидробромид 7-(2-аминоэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол2(3Н)-она (полученного так, как описано в 0гдатс Ргосе88 КезеагсЬ & Осус1ортсШ. 2004, 8, б28-б42), заменяющего гидрохлорид (К)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она на стадии 7 примера 1. Другие стадии, требуемые для получения названного в заголовке соединения, описаны в примере 1.
Схема для примера 22
- 44 022342
Пример 22. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(4-(2-(К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил(фенил)метилкарбамат (соединение 22)
Стадия 1. (4-((1,3-Диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол
О'
К охлажденному (0°С) раствору 4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензойной кислоты (1,02 г, 4,92 ммоль) в безводном ТГФ (63,5 мл) добавляют по каплям раствор борандиметилсульфоксидного комплекса (2,0 М в ТГФ, 12,29 мл, 24,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 5 мин и затем охлаждающую среду удаляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют метанол (1 мл). Реакционную смесь разбавляют водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-50% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (0,936 г, 98%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,29 (м, 4Н); 5,08-5,02 (м, 1Н); 4,67 (д, 1=5,97 Гц, 2Н); 4,00-3,78 (м, 4Н); 2,97 (д, 1=4,82 Гц, 2Н); 1,61-1,58 (м, 1Н).
Стадия 2. (3-(4-((1,3-Диоксолан-2-ил)метил)бензилокси)фенил)(фенил)метанон
К охлажденному (0°С) раствору (4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанола (0,45 г, 2,317 ммоль), 3-гидроксибензофенона (0,551 г, 2,78 ммоль) и трифенилфосфина (0,729 г, 2,78 ммоль) в безводном ТГФ добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (1,027 мл, 2,78 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при такой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 10% водным раствором карбоната калия и солевым раствором и сушат (сульфат магния). Суспензию фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смеси 25% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (1,022 г, >100%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,82-7,76 (м, 2Н); 7,63-7,55 (м, 1Н); 7,51-7,16 (м, 10Н); 5,11-5,05 (м, 3Н); 3,98-3,92 (м, 2Н); 3,87-3,82 (м, 2Н); 2,98 (д, 1=4,8 Гц, 2Н).
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, заменяя на стадии 2 (3(8-(( 1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанон на (3 -(4-(( 1,3-диоксолан-2ил)метил)бензилокси)фенил)(фенил)метанон. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны в примере 1.
Пример 23. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этиламино)этил)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 23)
Стадия 1. 3-((1,3-Диоксолан-2-ил)метил)бензальдегид
К раствору (3-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанола (полученного так, как в примере 22, стадия 1, с заменой 4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензойной кислоты на 3-((1,3-диоксолан-2ил)метил)бензойную кислоту; 0,47 г, 2,42 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляют оксид марганца(1У) (2,35 г). Полученную суспензию греют при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и суспензию фильтруют через слой целита. Слой целита промывают этилацетатом, фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,352 г, 76%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,01 (с, 1Н); 7,79-7,74 (м, 2Н); 7,56 (дт, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н); 7,51-7,43 (м, 1Н); 5,13-5,08 (м, 1Н); 3,96-3,81 (м, 4Н); 3,06 (д, 1=4, 6 Гц, 2Н).
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 2, заменяя на стадии 2 (3- 45 022342 (8-(( 1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)бензальдегид на 3 -((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензальдегид. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны в примере 1.
Пример 24. (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий
К раствору (К)-хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамата (пример 4, 0,02 г, 0,03 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляют раствор 2-бромацетофенона (0,007 г, 0,04 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют еще 2-бромацетофенон (0,007 г, 0,04 ммоль) и продолжают реакцию в течение 15 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают названное в заголовке соединение (0,010 г, 43%).
Пример 25. Формиат (К)-хинуклидин-3-ил (3-(3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамата (соединение 3В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, заменяя на стадии 1 4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензойную кислоту на 3-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензойную кислоту. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны при получении соединения в примере 1.
Пример 26. (3К)-3-((((3-((4-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)этил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 4В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (Κ)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил (3-(4-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (пример 22).
Пример 27. (3К)-3-((((3-Хлорфенил) (3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хи-
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (Κ)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на ((К)-хинуклидин-3-ил (3-хлорфенил)(3-(9((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат (пример 26).
- 46 022342
Пример 28. (3Κ)-3-((((3-Бром-5-((9-(((Κ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 6В)
Стадия 1. Бензил-3-бром-5-гидроксибензоат
К раствору 3-бром-5-гидроксибензойной кислоты (2 г, 9,22 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (1,27 г, 9,21 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Добавляют бензилбромид (1,1 мл, 9,25 ммоль) и реакционной смеси предоставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (2,85 г, выход количественный).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,75-7,72 (м, 1Н); 7,51-7,48 (м, 1Н); 7,45-7,34 (м, 5Н); 7,24-7,21 (м, 1Н);
5,34 (с, 2Н).
Стадия 2. Бензил-3 -((8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромбензоат
К раствору бензил-3-бром-5-гидроксибензоата (2,85 г, 9,22 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при перемешивании добавляют 2-(8-бромоктил)-1,3-диоксолан (2,44 г, 9,1 ммоль) и карбонат калия (1,91 г, 13,8 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 07% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (2,94 г, 65%).
Ή ЯМР (4 00 МГц, СБС13): δ 7,76-7,75 (м, 1Н); 7,51-7,50 (м, 1Н); 7,45-7,34 (м, 5Н); 7,23-7,22 (м, 1Н);
5,35 (с, 2Н); 4,84 (т, 1=4,8 Гц; 1Н); 4,00-3,94 (м, 4Н); 3,86-3,83 (м, 2Н); 1,80-1,73 (м, 2Н); 1,68-1,63 (м, 2Н); 1,44-1,22 (м, 10Н).
Стадия 3. 3-((8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)метанол
К раствору бензил-3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромбензоата в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С добавляют раствор алюмогидрида лития в ТГФ (2,0 М, 3,3 мл, 6,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем гасят водой (0,25 мл), 2 М раствором гидроксида натрия (0,25 мл) и водой (0,75 мл). Охлаждающую среду удаляют, добавляют этилацетат и сульфат магния и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Суспензию фильтруют, промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-17% этилацетата в изогексане, и получают названное в заголовке соединение в виде продукта при отношении 10:7 к исходному материалу (1,69 г, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,08 (с, 1Н); 6,97-6,96 (м, 1Н); 6,84 (м, 1Н); 4,84 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 4,664,63 (м, 2Н); 3,99-3,89 (м, 4Н); 3,84-3,81 (м, 2Н); 1,79-1,74 (м, 2Н); 1,66-1,63 (м, 2Н); 1,45-1,42 (м, 10Н).
Стадия 4. 3-((8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромбензальдегид
К раствору 3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)метанола (1,69 г, 4,36 ммоль) в 1,4диоксане (25 мл) при перемешивании добавляют оксид марганца(1У) (1,90 г, 21,9 ммоль). Реакционную смесь греют при 100°С в течение 16 ч. Суспензию фильтруют, промывают этилацетатом, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1,25 г, 74%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,89 (с, 1Н); 7,56 (м, 1Н); 7,31 (м, 2Н); 4,85 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 4,10-3,95
- 47 022342 (м, 4Н); 3,86-3,83 (м, 2Н); 1,82-1,75 (м, 2Н); 1,69-1,63 (м, 2Н); 1,45-1,34 (м, 10Н).
Стадия 5. (3 -((8-( 1,3-Диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)(фенил)метано л
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 10, стадия 2, заменяя 3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)бензальдегид и 2-тиенилмагнийбромид на 3-((8-(1,3-диоксолан-2ил)октил)окси)-5-бромбензальдегид и фенилмагнийбромид соответственно.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,38-7,27 (м, 5Н); 7,10 (д, 1=1,52 Гц, 1Н); 6,95-6,91 (м, 1Н); 6,87 (с, 1Н); 5,74 (д, 1=3,46 Гц, 1Н); 4,84 (т, 1=4,83 Гц, 1Н); 3,99-3,93 (м, 2Н); 3,90 (т, 1=6,48 Гц, 2Н); 3,87-3,81 (м, 2Н); 2,28 (д, 1=4,43 Гц, 1Н); 1,78-1,60 (м, 4Н); 1,37 (д, 1=34,79 Гц, 10Н).
Стадия 6. 2-((8-(3-Азидо(фенил)метил)-5-бромфенокси)октил)-1,3-диоксолан
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 3, заменяя (3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанол на (3 -((8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5бромфенил)(фенил)метанол.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,40-7,19 (м, 5Н); 7,11-6,91 (м, 1Н); 6,97-6,95 (м, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 5,61 (с, 1Н); 4,84 (т, 1=4,83 Гц, 1Н); 3,98-3,93 (м, 2Н); 3,92-3,86 (м, 2Н); 3,88-3,82 (м, 2Н); 1,79-1,61 (м, 4Н); 1,53-1,25 (м, 10Н).
Стадия 7. (3-((8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)(фенил)метанамин
К реакционной смеси 2-((8-(3-азидо(фенил)метил)-5-бромфенокси)октил)-1,3-диоксолана (1,19 г, 2,45 ммоль) с тетрагидрофураном (15 мл) и водой (0,3 мл) при перемешивании добавляют трифенилфосфин (0,71 г, 2,69 ммоль). Реакционную смесь греют при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-100% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,77 г, 68%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,38-7,29 (м, 5Н); 7,11 (т, 1=1,55 Гц, 1Н); 6,94-6,84 (м, 2Н); 5,12 (с, 1Н); 4,84 (т, 1=4,83 Гц, 1Н); 3,99-3,94 (м, 2Н); 3,93-3,81 (м, 4Н); 1,77-1,60 (м, 4Н); 1,48-1,28 (м, 10Н).
Стадия 8. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5бромфенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 5, заменяя (3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамин на (3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5бромфенил)(фенил)метанамин.
Стадия 9. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадии 6 и 7, заменяя на стадии 6 (К)-хинуклидин-3-ил (3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил) (фенил)метил)карбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)(фенил)метил)карбамат и заменяя на стадии 7 (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-оксононилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-оксононил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
- 48 022342
Стадия 10. (3К)-3-((((3-Бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 6В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
Пример 29. (К)-Хинуклидин-3-ил (2-хлор-3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 7В)
Стадия 1. 3-((8-(1,3-Диоксолан-2-ил)октил)окси)-2-хлорбензальдегид
а о
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 10, стадия 1, заменяя 3гидроксибензальдегид на 2-хлор-3-гидроксибензальдегид.
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13-а): δ 10,53 (д, 1=0, 92 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=7,79 Гц, 1Н); 7,35-7,26 (м, 1Н); 7,15 (д, 1=8,16 Гц, 1Н); 4,86-4,81 (м, 1Н); 4,09-4,02 (м, 2Н); 4,00-3,93 (м, 2Н); 3,91-3,81 (м, 2Н); 1,91-1,76 (м, 3Н); 1,70-1,19 (м, 1 1Н).
Стадия 2. (К)-Хинуклидин-3-ил (2-хлор-3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 7В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 10, заменяя на стадии 2 3((8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)бензальдегид на 3 -((8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-2хлорбензальдегид и используя последующие стадии, описанные в примере 1.
Пример 30. (К)-Хинуклидин-3-ил ((2,6-дифтор-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 8В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 29, из коммерчески доступного 2,6-дифтор-3 -гидроксибензальдегида.
Пример 31. (К)-Хинуклидин-3-ил ((2-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 9В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 19, из коммерчески доступного 2-бром-5 -гидроксибензальдегида.
- 49 022342
Пример 32. (3К)-3-((((2-Хлор-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 10В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил) (фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил (2-хлор-3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (пример 31).
Пример 33. (3К)-3-((((2,6-Дифтор-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин1-ий (соединение 11В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил) (фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил (2,6-дифтор-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (пример 30).
Пример 34. (3К)-3-((((2-Бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 12В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил) (фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((2-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
Пример 35. (3К)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 13В)
Стадия 1. (3 -((8-( 1,3-Диоксолан-2-ил)октил)окси)-4-метилфенил)метанол
К раствору 5-(гидроксиметил)-2-метилфенола (0,57 г, 4,15 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) при перемешивании добавляют 2-(8-бромоктил)-1,3-диоксолан (1,00 г, 3,77 ммоль) и карбонат калия (0,63 г, 4,57 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 07% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (0,5 г, 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ..): δ 7,06 (д, 1=8 Гц, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 6,77 (д, 1=8 Гц, 1Н); 5,10 (д, 1=5, 6
- 50 022342
Гц, 1Н); 4,75 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 4,44 (д, 1=5,б Гц, 2Н); 3,94 (т, 1=б,4 Гц, 2Н); 3,8б-3,84 (м, 2Н); 3,7б-3,74 (м, 2Н); 2,11 (с, 3Н); 1,73 (м, 2Н); 1,53 (м, 2Н); 1,35-1,30 (м, 10Н).
Стадия 2. (3К)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 13В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 18, стадии 4-9, заменяя на стадии 4 (3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)метанол на (3-((8-(1,3-диоксолан-2ил)октил)окси)-4-метилфенил)метанол, и продукты используют на последующих стадиях.
Пример 3б. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 14В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 29, из коммерчески доступного 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида.
Пример 37. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 15В)
Стадия 1. Бензил-3 -((8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-гидроксибензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 28, стадии 1 и 2, заменяя на стадии 1 5-бром-3-гидроксибензойную кислоту на 3,5-дигидроксибензойную кислоту, и продукт используют на следующей стадии.
Стадия 2. Бензил-3 -((8-(( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-метоксибензоат
К охлаждаемому льдом раствору бензил-3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил) октил)окси)-5-гидроксибензоата (1,94 г, 4,53 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляют карбонат калия (0,93 г, б,75 ммоль) и затем иодметан (0,42 мл, б,75 ммоль). Реакционной смеси предоставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1б ч и оставляют при комнатной температуре на 3 суток. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (М§§04), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1,7б г, 88%).
!ЯМР (400 МГц, СПС13-а): 7,45-7,32 (м, 5Н); 7,20-7,18 (м, 2Н); б,б4-б,б3 (м, 1Н); 5,35 (с, 2Н); 4,84 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 4,10-3,92 (м, 4Н); 3,8б-3,82 (м, 5Н); 1,80-1,73 (м, 2Н); 1,б8-1,б3 (м, 2Н); 1,4б-1,34 (м, 10Н).
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 15В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 28, стадии 3-9, заменяя на
- 51 022342 стадии 3 бензил-3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромбензоат на бензил-3-((8-(1,3-диоксолан-2ил)октил)окси)-5-метоксибензоат, и продукт используют на последующих стадиях.
Пример 38. (3К)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хи-
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат (пример 36).
Пример 39. (3К)-3-((((3-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 17В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат (пример 36).
Пример 40. (3К)-3-((((5-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 18В)
Стадия 1. (К)-Хинуклидин-3-ил ((5-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-[1,1'-бифенил]-3ил)(фенил)метил)карбамат
К раствору (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-5-бромфенил)(фенил)метил)карбамата (0,2 г, 0,33 ммоль) (полученного в примере 28, стадия 8) в толуоле (4 мл) и воде (1 мл) при перемешивании добавляют фенилбороновую кислоту (0,04 г, 0,33 ммоль), карбонат натрия (0,07 г, 0,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 г, 0,03 ммоль). Реакционную смесь греют в микроволоновой установке при 120°С в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-10% метанола в этилацетате и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,14 г, 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,53 (д, 1=7,56 Гц, 2Н); 7,44-7,38 (м, 2Н); 7,38-7,27 (м, 6Н); 7,06 (с, 1Н); 7,01 (с, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 5,95 (ушир.с, 1Н); 5,4 (ушир.с, 1Н); 4,86-4,81 (т, 1=4,81 Гц, 1Н); 4,77-4,71 (м, 1Н); 3,99-3,92 (м, 4Н); 3,86-3,81 (м, 2Н); 3,2-2,6 (м, 6Н); 2,03 (с, 1Н); 1,80-1,71 (м, 2Н); 1,7-1,3 (м, 15Н).
- 52 022342
Стадия 2. (3К)-3-((((5-((9-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 18В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 28, стадии 9 и 10, заменяя на стадии 9 (К)-хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((5-((8-( 1,3-диоксолан-2-ил)октил)окси)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамат, и продукт используют на последующих стадиях.
Методом примера 40 также получают
Пример 41. (3К)-3 -((((3 -((3 -(4-(((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хи-
Стадия 1. (3-(3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)метанол
К охлаждаемому льдом раствору (3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)бензальдегида (полученного в примере 10, стадия 1) (3,08 г, 13,1 ммоль) в этаноле (66 мл) добавляют борогидрид натрия (1,98 г, 52,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию осторожно гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь дважды экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические фазы проливают через гидрофобную колонку, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,96 г, 95%).
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,25 (м, 1Н); 6,93-6,88 (м, 2Н); 6,82 (м, 1Н); 4,93 (м, 1Н); 4,66 (м, 2Н); 4,02-3,92 (м, 4Н); 3,87 (м, 2Н); 1,96-1,77 (м, 5Н).
Стадия 2. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, заменяя на стадии 2 (4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол на (3-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)метанол. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны при получении соединения в примере 1.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,56 (с, 1Н); 8,38 (д, 1=9, 9 Гц, 1Н); 7,33-7,20 (м, 8Н); 7,07-6,85 (м, 7Н); 6,70-6,65 (м, 1Н); 5,87 (с, 1Н); 5,43-5,36 (м, 1Н); 5,03 (с, 2Н); 4,92 (м, 1Н); 4,08-4,02 (м, 2Н); 3,51-3,50 (м, 1Н); 3,27-3,06 (м, 9Н); 2,30-1,60 (м, 9Н).
- 53 022342
Стадия 3. (3К)-3-((((3-((3-(4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
Пример 42. (3К)-3 -((((3 -((3 -(4-(((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-феноксиэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 21В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метил)карбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат, и заменяя 2-бромацетофенон на β-бромфенетол.
Пример 43. (3К)-3 -((((3 -((3 -((5-(((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 22В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, заменяя на стадии 2 (3(3 -(1,3-диоксолан-2-ил)пропокси)фенил)метанол на (3 -(4-( 1,3-диоксолан-2-ил)бутилокси)фенил)метанол. Другие стадии, требуемые для получения целевого соединения, описаны при получении соединений в примере 1 и примере 44.
Пример 44. (3К)-3 -((((3 -((3 -((5-(((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-феноксиэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 23В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат, и заменяя 2-бромацетофенон на β-бромфенетол.
Пример 45. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)метилкарбамат (соединение 24В)
- 54 022342
Стадия 1. 3-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)пентил)окси)бензальдегид
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 10, стадия 1, заменяя 2-(8бромоктил)-1,3-диоксолан на 2-(5-бромпентил)-1,3-диоксолан.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 9,99-9,92 (м, 1Н); 7,47-7,36 (м, 3Н); 7,19-7,13 (м, 1Н); 4,89-4,83 (м, 1Н); 4,04-3,82 (м, 6Н); 1,90-1,78 (м, 2Н); 1,74-1,65 (м, 2Н); 1,58-1,48 (м, 4Н).
Стадия 2. (3-((5-(1,3-Диоксолан-2-ил)пентил)окси)фенил) (3-фторфенил)метанол
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 10, стадия 2, заменяя 2тиенилмагнийбромид и 3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)бензальдегид на 3-фторфенилмагнийбромид и 3-((5-( 1,3-диоксолан-2-ил)пентил)окси)бензальдегид соответственно.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ 7,32-7,08 (м, 4Н); 6,98-6,89 (м, 3Н); 6,87-6,77 (м, 1Н); 5,79-5,75 (м, 1Н); 4,88-4,82 (м, 1Н); 4,01-3,78 (м, 6Н); 2,35-2,25 (м, 1Н); 1,82-1,65 (м, 4Н); 1,54-1,44 (м, 4Н).
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)метилкарбамат
Другие стадии, требуемые для получения названного в заголовке соединения, описаны в примере 1, стадии 3-7.
Пример 46. (3К)-3-((((3-((5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(4-фенилбутил)хинуклидин-1-ий (соединение 25В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил (3-(5-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пентилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (пример 5), и заменяя 2бромацетофенон на (4-бромбутил)бензол.
Пример 47. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)метилкарбамат (соединение 26В)
Стадия 1. 3-((3-(1,3-Диоксолан-2-ил)метил)бензил)окси)бензальдегид гп
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, заменяя на стадии 2 (4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол и 3-гидроксибензофенон на (3-((1,3-диоксолан-2ил)метил)фенил)метанол и 3-гидроксибензальдегид соответственно.
Стадия 2. (3 -((3 -(1,3-Диоксолан-2-ил)метил)бензил)окси)фенил)(3 -фторфенил)метанол
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 10, стадия 2, заменяя 2тиенилмагнийбромид и 3-(8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)бензальдегид на 3-фторфенилмагнийбромид
- 55 022342 и 3 -((3 -((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензил)окси)бензальдегид соответственно.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,34-7,21 (м, 6Н); 7,13-7,06 (м, 2Н); 7,00 (т, 1=2,0 Гц, 1Н); 6,97-6,87 (м,
3Н); 5,77 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 5,10-4,99 (м, 3Н); 3,94-3,87 (м, 2Н); 3,88-3,78 (м, 2Н); 2,97 (д, 1=4,8 Гц, 2Н);
2,35 (д, 1=3,5 Гц, 1Н).
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензил)окси)фенил)метилкарбамат (соединение 27В)
Названное в заголовке соединение получают с использованием других стадий, описанных в примере 1, стадии 3-7.
Пример 48. (3К)-3-((((3-Фторфенил) (3-((3-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 27В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил) (фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(3-(2-((К)-2-гидрокси-2(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)метилкарбамат.
Пример 49. (3К)-3-((((3-((4-((((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 28В)
Стадия 1. (4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил)метанол
Смесь терефтальдегида (5,4 г, 40 ммоль), моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (0,4 г, 2 ммоль) и этиленгликоля в толуоле (80 мл) греют при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают масло. Масло растворяют в этаноле (200 мл) и затем реакционную смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по частям борогидрид натрия (5,9 г, 160 ммоль) и полученной реакционной смеси предоставляют нагреваться до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматогрфией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смеси 50% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (3,4 г, 48%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,47 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,37 (д, 1=8 Гц, 2Н); 5,81 (с, 1Н); 4,69 (д, 1=5, 6 Гц, 2Н); 4,14 (м, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 1,83 (д, 1=6 Гц, 1Н).
Стадия 2. (3 -((4-( 1,3-Диоксолан-2-ил)бензил)окси)фенил)(фенил)метанон
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, заменяя на стадии 2 (4(1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол на (4-( 1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанол.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,79-7,76 (м, 2Н); 7,58 (м, 1Н); 7,52-7,35 (м, 9Н); 7,20 (м, 1Н); 5,83 (с, 1Н); 5,13 (с, 2Н); 4,15 (м, 2Н); 4,06 (м, 2Н).
- 56 022342
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-З-ил ((3-((4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метилкарбамат
Названное в заголовке соединение получают с использованием других стадий, описанных в примере 1, стадии 3-7.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,37 (м, 1Н); 8,31 (с, 2Н); 8,16 (м, 1Н); 7,44-7,42 (м, 4Н); 7,38-7,34 (м, 5Н); 7,30-7,26 (м, 2Н); 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 6,99-6,92 (м, 3Н); 6,55 (д, 1=10 Гц, 1Н); 5,87 (д, 1=9, 6 Гц, 1Н); 5,21 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,72 (м, 1Н); 3,93 (с, 2Н); 3,32 (м, 1Н); 2,95-2,73 (м, 6Н); 2,06 (с, 1Н); 1,92 (с, 1Н); 1,74-1,51 (м, 3Н).
Стадия 4. (3К)-3-((3-(4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азониабицикло [2.2.2] октан
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3 -ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этиламино)гексилокси)фенил) (фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((((К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метилкарбамат.
Пример 50. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-((4'-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бифенил-3-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 29В)
Стадия 1. 2-(4-Бромбензил)-1,3-диоксолан
К охлаждаемому (0°С) раствору 4-брофенетилового спирта (3,9 г, 19,4 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляют реагент Десс-Мартина (8,22 г, 19,4 ммоль). Через 10 мин охлаждающую среду удаляют и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию гасят 10% водным раствором карбоната калия и смесь разделяют. Водную фазу дополнительно экстрагируют ЭСМ (х2), объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смеси 50% этилацетата в изогексане и получают масло. Масло растворяют в толуоле (35 мл), добавляют моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г, 0,52 ммоль) и этиленгликоль (5,3 мл, 94,2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в условиях по Дину-Старку в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток ратворяют в этилацетате. Раствор промывают 10% водным раствором карбоната калия, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смеси 50% этилацетата в изогексане и получают масло (2,3 г, 49%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,52-7,36 (м, 2Н); 7,19-7,06 (м, 2Н); 5,03 (т, 1=4,6 Гц, 1Н); 3,95-3,85 (м, 2Н); 3,86-3,76 (м, 2Н); 2,93-2,86 (м, 2Н).
Стадия 2. (4'-(( 1,3-Диоксолан-2-ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)метанол
Смесь 2-(4-бромбензил)-1,3-диоксолана (2,0 г, 8,2 ммоль), 3-формилбороновой кислоты (2,45 г, 16,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,763 г, 0,66 ммоль) и карбоната натрия (1,74 г, 16,4 ммоль) в смеси диоксан/вода (15 мл/3 мл) в емкости для обработки микроволоновым излучением дегазируют в токе азота в течение 10 мин. Емкость герметично закрывают и греют в микроволоновой установке при 125°С в течение 30 мин. Растворитель декантируют и твердый остаток промывают этилацетатом.
- 57 022342
Органические фазы объединяют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смеси 50% этилацетата в изогексане и получают масло. Масло растворяют в метаноле (25 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по частям борогидрид натрия (0,393 г, 10,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем 1 ч при температуре окружающей среды. Реакцию гасят водой и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смесей этилацетат с изогексаном и до 100% этилацетата и получают названное в заголовке соединение (1,16 г, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,58-7,45 (м, 4Н); 7,44-7,30 (м, 4Н); 5,09 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 4,73 (д, 1=5, 0 Гц, 2Н); 3,99-3,83 (м, 4Н); 3,00 (д, 1=4,8 Гц, 2Н); 2,05-1,98 (м, 1Н).
Стадия 3. трет-Бутил-((3 -((4'-(( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -3 ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, стадия 2, заменяя (4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол и 3-гидроксибензофенон на (4'-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)[1,1'-бифенил]-3-ил)метанол и трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат соответственно.
Стадия 4. Гидрохлорид ил)метокси)фенил)(фенил)метанамина (3 -((4'-(( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -3 -
К раствору трет-бутил-((3 -((4'-(( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамата (1,44 г, 2,6 ммоль) в метаноле (6,5 мл) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и получают смесь названного в заголовке соединения и соответствующего диметилацеталя. Материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-((4'-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бифенил-3-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 29В)
Названное в заголовке соединение получают с использованием других стадий, описанных в примере 1, стадии 3-7.
Схема синтеза для получения аналогов сложных эфиров и амидов
- 58 022342
Пример 51. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 30В).
Стадия 1. Метил-4-((3-бензоилфенокси)метил)бензоат
К раствору 3-гидроксибензофенона (1,00 г, 5,04 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (1,05 г, 7,б1 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют метил-4-бромбензоат (1,30 г, б,05 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат (М§§04) и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-17% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (1,б4 г, 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 8,07 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,79 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,б1-7,57 (м, 1Н); 7,52-7,37 (м, 8Н); 5,18 (с, 2Н); 3,93 (с, 3Н).
Стадия 2. Метил-4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
К охлажденной льдом суспензии метил-4-((3-бензоилфенокси)метил)бензоата (1,б2 г, 4,88 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют борогидрид натрия (0,27 г, 7,32 ммоль). Реакционной смеси предоставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат (М§§04), концентрируют при пониженном давлении и получают масло. К раствору масла в толуоле (25 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (1,2б мл, 5,85 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (881 мкл, 5,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-10% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (1,б2 г, 92% за две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЪ): δ 8,05-8,03 (м, 2Н); 7,48-7,4б (м, 2Н); 7,39-7,25 (м, бН); б,93-б,88 (м, 3Н); 5,б7 (с, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 3,92 (с, 3Н).
Стадия 3. 4-((3-(Азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
К суспензии метил-4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата (1 г, 2,79 ммоль) в метаноле (25 мл) при перемешивании добавляют 2 М раствор гидроксида натрия (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляют тетрагидрофуран (10 мл) и перемешивают при 50°С в течение 4 ч и затем в течение 1б ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют 10% соляной кислотой, экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1 г, выход количественный).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,10 (д, 1=8,09 Гц, 2Н); 7,51 (д, 1=8,03 Гц, 2Н); 7,38-7,27 (м, бН); б,95б,88 (м, 3Н); 5,б7 (с, 1Н); 5,12 (с, 2Н).
- 59 022342
Стадия 4. 4-((3-(Азидо(фенил)метил)фенокси)метил)-Ы-(4,4-диэтоксибутил)бензамид
К раствору 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты (0,5 г, 1,39 ммоль) в диметилформамиде (14 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (0,29 г, 1,53 ммоль), Ν-оксид 2-гидроксипиридина (0,16 г, 1,53 ммоль) и триэтиламин (0,49 мл, 3,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют диэтиловый эфир 4-аминобутиральдегида (0,27 г, 1,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-100% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,51 г, 73%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,78 (д, 1=8,08 Гц, 2Н); 7,46 (д, 1=7,94 Гц, 2Н); 7,40-7,24 (м, 6Н); 6,946,83 (м, 3Н); 6,52 (с, 1Н); 5,67 (с, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,58-4,48 (м, 1Н); 3,72-3,62 (м, 2Н); 3,56-3,46 (м, 4Н); 1,83-1,69 (м, 4Н); 1,21 (т, 1=7,04 Гц, 6Н).
Стадия 5. 4-((3-(Амино(фенил)метил)фенокси)метил)-^(4,4-диэтоксибутил)бензамид
К раствору 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)-^(4,4-диэтоксибутил)бензамида (0,51 г, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,38 г, 1,13 ммоль) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, остаток на фильтре промывают дихлорметаном, фильтрат и промывную жидкость концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,41 г, 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,76 (д, 1=8, 04 Гц, 2Н); 7,48 (д, 1=10,02 Гц, 2Н); 7,37-7,19 (м, 5Н); 7,03 (д, 1=2,34 Гц, 1Н); 6,98 (д, 1=7,60 Гц, 1Н); 6,83 (д, 1=2,79 Гц, 1Н); 6,41 (с, 1Н); 5,18 (с, 1Н); 5,02 (с, 2Н); 4,56-4,50 (м, 1Н); 3,67 (дкв., 1=9,43, 7,05 Гц, 2Н); 3,56-3,45 (м, 4Н); 1,89-1,80 (м, 2Н); 1,73 (с, 2Н); 1,21 (т, 1=7,05 Гц, 6Н).
Стадия 6. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 30В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадии 5-7, заменяя на стадии 5 (3-((8-(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамин на 4-((3(амино(фенил)метил)фенокси)метил)-^(4,4-диэтоксибутил)бензамид, и продукт используют на последующих стадиях.
Пример 52. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(4-(3-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пропилкарбамоил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 31В)
- 60 022342
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 51, заменяя на стадии 4 диэтиловый эфир 4-аминобутиральдегида на диэтиловый эфир 3-аминопропилальдегида, и продукт используют на последующих стадиях.
Пример 53. (3К)-3 -((((3 -((4-((3 -(((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 32В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(б-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил (3-(4-(3-((К)-2гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пропилкарбамоил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (пример 52).
Пример 54. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4((3 -фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 33В)
Стадия 1. 3-( 1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-((3 -(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
К раствору 3-хлорпропил-1,3-диоксолана (0,2 г, 1,35 ммоль) в диметилформамиде (14 мл) при перемешивании добавляют 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойную кислоту (пример 51, стадия 3) (0,5 г, 1,39 ммоль) и карбонат калия (0,38 г, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 1б ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-100% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (0,б3 г, 9б%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,53-7,43 (м, 2Н); 7,39-7,25 (м, 8Н); б,92 (д, 1=5,57 Гц, 3Н); 5,б7 (с, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,94 (т, 1=4,40 Гц, 1Н); 4,40-4,33 (т, Л=б,39 Гц, 2Н); 4,03-3,93 (м, 2Н); 3,93-3,81 (м, 2Н); 1,9б1,79 (м, 4Н).
Стадия 2. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4((3 -фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 33В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 54, стадии 5 и б, заменяя на стадии 5 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)-Ы-(4,4-диэтоксибутил)бензамид на 3-(1,3диоксолан-2-ил)пропил-4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат, и продукт используют на последующих стадиях.
Перечисленные далее соединения получают с использованием на стадии 1 примера 55 соответствующих бромидов.
- б1 022342
Соединение Бромид X
34В 2-(4-бромбутил)-1,3-диоксолан 2
35В 2-(5-0ромпентил)-1,3-диоксолан 3
4С 2-(6-бромгексил)-1,3-диоксолан 4
Перечисленные далее соединения получают сочетанием 4-((3(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты (пример 51, стадия 3) с соответствующим спиртом с использованием протокола, приведенного ниже, и полученный таким образом продукт используют на последующих стадиях получения соединения в примере 51.
К раствору 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты и соответствующего спирта (2,0 экв.) в ДМФА (0,2 М) при перемешивании добавляют диизопропилэтиламин (1,5 экв.) и НАТИ (1,2 экв.). Реакционную смесь греют при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водным 1 М раствором гидроксида натрия, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-50% этилацетата в изогексане и получают требуемое соединение.
Соединение Линкер Соответствующий спирт
5С
6С '-'Оу ОМе
7С ηχ, ОМе Эх
8С оме
Пример 56. (3Κ)-3 -((((3 -((4-( 1 -((4-(((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)бутокси)карбонил)циклопропил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 36В)
Стадия 1. Метил-1-(п-толил)циклопропанкарбоксилат
К раствору 1-(п-толил)циклопропанкарбоновой кислоты (6 г, 34,05 ммоль) в метаноле (48 мл) при перемешивании добавляют моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,648 г, 3,405 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х2) и солевым раствором и сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в
- 62 022342 заголовке соединение в виде оранжевого масла (6,279 г, 97%). Материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,25-7,21 (м, 2Н); 7,14-7,10 (м, 2Н); 3,62 (с, 3Н); 2,34 (с, 3Н); 1,60-1,56 (м, 2Н); 1,18-1,14 (м, 2Н).
Стадия 2. Метил-1-(4-бромметил)фенил)циклопропанкарбоксилат
К раствору метил-1-(п-толил)циклопропанкарбоксилата (3 г, 15,77 ммоль) в ацетонитриле (42 мл) при перемешивании добавляют Ν-бромсукцинимид (2,807 г, 15,77 ммоль), а затем пероксид бензоила (0,164 г, 0,473 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч 40 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (х3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают красное масло. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-9% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (2,487 г, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,36-7,30 (м, 4Н); 4,49 (с, 2Н); 3,62 (с, 3Н); 1,63-1,59 (м, 2Н); 1,20-1,16 (м, 2Н).
Стадия 3. Метил-1-(4-((3-бензоилфенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат
К смеси 3-гидроксибензофенона (2,19 г, 11,05 ммоль) и карбоната калия (3,054 г, 22,10 ммоль) в диметилформамиде (46 мл) добавляют метил-1-(4-бромметил)фенил)циклопропанкарбоксилат (2,478 г, 9,207 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают 10% водным раствором карбоната калия (х5), 2 М раствором №ЮН (х5) и солевым раствором и сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (3,721 г, выход количественный). Материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,81-7,77 (м, 2Н); 7,61-7,56 (м, 1Н); 7,50-7,35 (м, 9Н); 7,23-7,19 (м, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 3,62 (с, 3Н); 1,64-1,59 (м, 2Н); 1,22-1,17 (м, 2Н).
Стадия 4. Метил-1-(4-((3-(гидрокси(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат
К раствору метил-1-(4-((3-бензоилфенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилата (1,85 г, 4,787 ммоль) в метаноле (22,6 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере азота добавляют одной порцией борогидрид натрия (0,181 г, 4,787 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 40 мин реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют еще борогидрид натрия (0,091 г, 2,380 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию гасят водой (3,5 мл), смесь фильтруют для удаления нерастворимого вещества и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты промывают 10% водным раствором карбоната калия (х2) и солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение в виде красного масла (1,824 г, 98%). Материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,40-7,22 (м, 10Н); 7,05-7,03 (м, 1Н); 6,98 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 6,87 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 5,02 (с, 2Н); 3,62 (с, 3Н); 2,20 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 1,63-1,59 (м, 2Н); 1,20-1,16 (м, 2Н).
Стадия 5. Метил-1-(4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат
К раствору метил-1-(4-((3-(гидрокси(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилата (1,824 г, 4,695 ммоль) в толуоле (21,8 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют дифенил- 63 022342 фосфорилазид (1,21 мл, 5,635 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,84 мл, 5,635 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию гасят путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают коричневое масло. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-14% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,214 г, 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,38-7,25 (м, 10Н); 6,95-6,89 (м, 3Н); 5,67 (с, 1Н); 5,01 (с, 2Н); 3,62 (с, 3Н); 1,63-1,59 (м, 2Н); 1,20-1,16 (м, 2Н).
Стадия 6. 1-(4-((3-(Азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота
К раствору метил-1 -(4-((3 -(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилата (0,569 г, 1,375 ммоль) в метаноле (12,9 мл) и тетрагидрофуране (5,1 мл) при перемешивании добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (12,9 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и доводят рН до рН 4 с использованием 2 М соляной кислоты при перемешивании. Смесь экстрагируют дихлорметаном (х3), объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,552 г, выход количественный). Материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,39-7,24 (м, 10Н); 6,94-6,88 (м, 3Н); 5,67 (с, 1Н); 5,00 (с, 2Н); 1,69-1,65 (м, 2Н); 1,28-1,24 (м, 2Н).
Стадия 7. 4-(((Κ)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1(4-((3-(фенил((((Κ)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 54, стадии 1 и 2, заменяя на стадии 1 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойную кислоту на 1-(4-((3(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоновую кислоту, и продукт используют на последующих стадиях.
Стадия 8. (3Κ)-3-((((3-((4-(1-((4-(((Κ)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутокси)карбонил)циклопропил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 36В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (Κ)хинуклидин-3-ил (3-(6-((Κ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на 4-(((Κ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-1-(4-((3-(фенил((((Κ)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат.
- 64 022342
Пример 57. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-(2-(4'-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 37В)
Стадия 1. трет-Бутил-((3 -(4-бромфенетокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, стадия 2, заменяя (4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол и 3-гидроксибензофенон на 4-бромфенетиловый спирт и трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат соответственно.
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,44-7,39 (м, 2Н); 7,34-7,18 (м, 6Н); 7,16-7,11 (м, 2Н); 6,84-6,74 (м, 3Н); 5,86 (с, 1Н); 5,12 (с, 1Н); 4,15-4,08 (м, 2Н); 3,01 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 1,43 (с, 9Н).
Стадия 2. Гидрохлорид (3-(4-бромфенетокси)фенил)(фенил)метанамина
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 50, стадия 4, заменяя третбутил-((3 -(4'-(( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат на трет-бутил-((3-(4-бромфенетокси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,95 (с, 3Н); 7,53-7,27 (м, 10Н); 7,14-7,10 (м, 1Н); 7,05-7,00 (м, 1Н); 6,96-6,90 (м, 1Н); 5,61-5,54 (м, 1Н); 4,18 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 3,02 (т, 1=6,7 Гц, 2Н).
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-(4-бромфенетокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 5, заменяя 3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамин на гидрохлорид (3-(4-бромфенетокси)фенил)(фенил)метанамина.
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,45-7,39 (м, 2Н); 7,37-7,19 (м, 6Н); 7,16-7,10 (м, 2Н); 6,87-6,75 (м, 3Н); 5,90 (с, 1Н); 5,29 (с, 1Н); 4,75-4,68 (м, 1Н); 4,16-4,07 (м, 2Н); 3,26-3,13 (м, 1Н); 3,01 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 2,932,62 (м, 5Н); 2,02-1,96 (м, 1Н); 1,86-1,75 (м, 1Н); 1,71-1,44 (м, 2Н); 1,42-1,29 (м, 1Н).
Стадия 4. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-(2-(4'-формил-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
(К)-Хинуклидин-3-ил ((3-(4-бромфенетокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (0,40 г, 0,747 ммоль), 4формилфенилбороновую кислоту (0,123 г, 0,822 ммоль) и карбонат натрия (0,158 г, 1,494 ммоль) объединяют в толуоле (9,94 мл) и воде (2,48 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,087 г, 0,075 ммоль) и смесь греют при 120°С в течение 30 мин в микроволоновой установке. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают коричневое масло. Сырое вещество частично очищают с использованием флэш-картриджа с С18 с элюированием смесями 30-60% ацетонитрила в воде и получают коричневое масло (0,174 г). Материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 65 022342
Стадия 5. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-(2-(4'-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 7, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(9-оксононил)фенил)(фенил)метилкарбамат на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-(2-(4'формил-[1,1'-бифенил] -4-ил)этокси)фенил)(фенил)метил)карбамат.
Пример 58. (К)-Хинуклидин-3-ил (3-(2-(3'-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)метил)бифенил-4-ил)этокси)фенил)(фенил)метилкарбамат (соединение 38В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 57, заменяя на стадии 4 4формилбороновую кислоту на 3-формилбороновую кислоту, и продукт используют на следующей стадии.
Пример 59. 6-((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил-2((3 -фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбониламино)метил)фенокси)ацетат (соединение 39В)
Стадия 1. Метил-2-(3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)ацетат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 1, заменяя 3гидроксибензофенон и 2-(8-бромоктил)-1,3-диоксолан на трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат и метилбромацетат соответственно.
Стадия 2. 2-(3-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)уксусная кислота
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 56, стадия 6, заменяя метил-1-(4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат на метил-2-(3-(((третбутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)ацетат.
Стадия 3. 5-(1,3 -Диоксолан-2-ил)пентил-2 -(3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)ацетат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 54, стадия 1, заменяя 4-((3(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)бензойную кислоту и 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксолан на 2-(3(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)уксусную кислоту и 2-(5-бромпентил)-1,3диоксолан соответственно.
Стадия 4. 6-((К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил-2-(3(фенил(((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбониламино)метил)фенокси)ацетат (соединение 40В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 53, стадиии 3 и 4, заменяя на стадии 3 трет-бутил-((3-((4'-((1,3-диоксолан-2-ил)метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат на 5-(1,3-диоксолан-2-ил)пентил-2-(3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)ацетат.
Перечисленные далее соединения получают с использованием соответствующего алкилирующего
- 66 022342 агента в примере 59, стадия 1, и соответствующего партнера по сочетанию, заменяющего на стадии 3 примера 59 2-(5-бромпентил)-1,3-диоксолан.
Соед. Линкер Партнер по сочетанию Алкипирунэифм агент I) к
9С пентил '0 Г, О х0Х^.вг 0 н
ЮС бутил О -сЛ-Вг 0 и
11С пентил 0 Ме
11С бутил &» 0 Ме
13С пентил О 1 Ме
14С о о 0 Н
15С ν Α-ΒΓ 0 Н
Партнера по сочетанию для соединения 14С получают из 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4карбоновой кислоты и 2-(3-бромпропил)-1,3-диоксолана с использованием стандартных условий алкилирования, подробно описанных в примере 1, стадия 1.
Пример 60. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 16С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 35.
Пример 61. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 17С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 28.
Пример 62. (К)-Хинуклидин-3-ил ((5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамат (соединение 18С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 40.
Пример 63. (К)-Хинуклидин-3-ил ((2-бром-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 19С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 29 с 2-бром-3гидроксибензальдегидом, используемым на стадии 1.
- 67 022342
Пример 64. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3'-фтор-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метил)карбамат (соединение 20С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 40, заменяя на стадии 1 фенилбороновую кислоту на 3-фторфенилбороновую кислоту.
Пример 65. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 21С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 42, стадия 2.
Пример 66. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 22С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 44.
Пример 67. (3К)-3-(((Циклогексил(3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 23С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 1С.
Пример 68. (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2-ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 24С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3 -ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 2С.
Пример 69. (3К)-3-((((3-Фторфенил) (3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 25С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гекси- 68 022342 локси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 24В.
Пример 70. (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-3-ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 26С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 3С.
Пример 71. (3К)-3-((((3-((4-((4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 27С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 31В.
Пример 72. (3К)-3-((((3-((7-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 28С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 3.
Пример 73. (3К)-3-((((3-((7-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(3-фенилпропил)хинуклидин-1-ий (соединение 29С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 3, и заменяя бромацетофенон на (3бромпропил)бензол.
- 69 022342
Пример 74. (3К)-3-((((3-((5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий (соединение 30С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 24, заменяя (К)хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение 5.
Пример 75. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)циклопентанкарбоксилат (соединение 31С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 56, стадии 1-7, заменяя на стадии 1 1-(п-толил)циклопропанкарбоновую кислоту на 1-(п-толил)циклопентанкарбоновую кислоту.
Пример 76. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-1(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)циклогексанкарбоксилат (соединение 32С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 56, стадии 1-7, заменяя на стадии 1 1-(п-толил)циклопропанкарбоновую кислоту на 1-(п-толил)циклогексанкарбоновую кислоту.
Пример 77. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2метил-2-(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)пропаноат (соединение 33С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 56, стадии 1-7, заменяя на стадии 1 1-(п-толил)циклопропанкарбоновую кислоту на 2-метил-2-(п-толил)пропановую кислоту.
- 70 022342
Синтез производных бензойной кислоты
Пример 78. 8-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)октил-3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат (соединение 34С)
Раствор 3-бензоилбензойной кислоты (10,0 г, 44,4 ммоль) и п-Т§А (0,85 г, 4,39 ммоль) в метаноле (200 мл) при перемешивании греют при 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (9,55 г, 90%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,44 (с, 1Н); 8,27 (м, 1Н); 8,01 (м, 1Н); 7,86 (м, 2Н); 7,61 (м, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 3,94 (с, 3Н).
Стадия 2. Метил-3-(гидрокси(фенил)метил)бензоат
О ОМе
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 2, заменяя (3-(8(1,3 -диоксолан-2 -ил)октилокси)фенил)(фенил)метанон на метил-3 -бензоилбензоат.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (с, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,58 (м, 1Н); 7,40-7,21 (м, 6Н); 5,87 (с, 1Н); 3,88 (с, 3Н); 2,46 (с, 1Н).
Стадия 3. Метил-3-(азидо(фенил)метил)бензоат
О' Оме
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 3, заменяя (3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанол на метил-3-(гидрокси(фенил)метил)бензоат.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,09 (с, 1Н); 7,99 (м, 1Н); 7,50-7,20 (м, 7Н); 5,75 (с, 1Н); 3,93 (с, 3Н). Стадия 4. 3-(Азидо(фенил)метил)бензойная кислота
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 56, стадия 6, заменяя метил- 1 -(4-((3 -(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)циклопропанкарбоксилат на метил-3 (азидо(фенил)метил)бензоат.
ΊI ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,15 (с, 1Н); 8,00 (м, 1Н); 7,56 (м, 1Н); 7,47 (м, 1Н); 7,40-7,20 (м, 5Н); 5,72 (с, 1Н).
Стадия 5. 7-( 1,3-Диоксолан-2-ил)гептил-3 -(азидо(фенил)метил)бензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 54, стадия 1, заменяя 2-(3- 71 022342 хлорфенил)-1,3-диоксолан и 4-((3-(азидо(фенил)метил)фенокси)метил)фенил)бензойную кислоту на 3-(7бромгептил)-1,3-диоксолан и 3-(азидо(фенил)метил)бензойную кислоту соответственно.
Стадия 6. 8-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)октил-3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат (соединение 34С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 54, стадия 2. Перечисленные далее соединения получают с использованием соответствующего алкилирующего агента на стадии 5 примера 80 и с использованием продуктов на последующих стадиях. Алкилирующие агенты для спиртов вводят в сочетание с использованием условий, описанных в примере 22 на стадии 2, причем (4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол заменяют на соответствующий спирт. Алкилирующие агенты для аминов вводят в сочетание с использованием условий, описанных в примере 51 на стадии 4, причем диэтиловый эфир 4-аминобутиральдегида заменяют на соответствующий амин.
Соединение Линкер Алкилирующий агент
35С Г-0
36С го
37С °у /Ό
38С Х^Вг
39С х-0 'ЛХон
40С X Αχ»
41С X ν° 'ΊΟ ΧΧ^οη
42С л'^лСиу 'Αχ
Пример 79. ^)-4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-3-(фенил-2-(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноат (соединение 43С)
Стадия 1. М-((3-Гидроксифенил)(фенил)метил)формамид
он
3-Гидроксибензофенон (25 г, 126,1 ммоль) в формамиде (130 мл, 3,3 ммоль) греют при 180°С в течение 18 ч. Реакционную смесь слегка охлаждают, затем выливают в смесь воды со льдом и перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и промывают водой. Твердое вещество перемешивают в воде (60 мл) и этаноле (60 мл), греют при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждают. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и получают названное в заголовке соединение (33,94 г, 118%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ): δ 7,39-7,28 (м, 5Н); 7,21-7,13 (м, 1Н); 6,79 (д, 1=7,78 Гц, 1Н); 6,73-6,68
- 72 022342 (м, 2Н); 5,45 (с, 1Н).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(амино(фенил)метил)фенола
Метанол (125 мл) охлаждают до 0°С, добавляют по каплям ацетилхлорид (17,8 мл) и получают 2 М раствор хлороводорода в метаноле. ^((3-Гидроксифенил)(фенил)метил)формамид перемешивают при 40°С в течение 1,5 ч с 2 М раствором хлороводорода в метаноле. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток снова растворяют в метаноле и растворитель удаляют при пониженном давлении. Такой процесс повторяют три раза и получают названное в заголовке соединение (29,09 г, 97,9%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,76 (с, 1Н); 9,07 (с, 3Н); 7,59-7,53 (м, 2Н); 7,51-7,37 (м, 3Н); 7,26 (т, 1=7,89 Гц, 1Н); 6,99 (д, 1=7,75 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1=1,97 Гц, 1Н); 6,81 (дд, 1=8,10, 2,32 Гц, 1Н); 5,58 (д, 1=5,82 Гц, 1Н).
Стадия 3. трет-Бутил-(3-гидроксифенил(фенил)метил)карбамат
Гидрохлорид 3-(амино(фенил)метил)фенола (29,09 г, 123,4 ммоль) в дихлорметане (450 мл) охлаждают до 0°С и постепенно добавляют диизопропилэтиламин (65,9 мл, 370,2 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (59,2 г, 271,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем нагревают до комнатной температуры 16 ч. Растворитель удаляют, соединение очищают через слой диоксида кремния с элюированием смесями 0-20% этилацетата в изогексане и получают масло черного цвета. К смеси масла с метанолом (300 мл) добавляют карбонат калия (51 г, 370,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток снова растворяют в этилацетате (370 мл). Добавляют диоксид кремния (73 г), и суспензию перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и остаток на фильтре промывают дополнительно этилацетатом. Фильтрат упаривают досуха. Темный твердый остаток растворяют в этилацетате (200 мл), добавляют уголь и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Суспензию фильтруют через целит и растворитель удаляют при пониженном давлении. Темное твердое вещество растворяют в дихлорметане, добавляют изогексан, затем растворитель выпаривают (повторяют 3 раза) и получают названное в заголовке соединение (34,81 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,36-7,16 (м, 6Н); 6,80 (д, 1=7,79 Гц, 1Н); 6,74-6,69 (м, 2Н); 5,83 (с, 1Н); 5,15 (с, 1Н); 1,53-1,30 (с, 9Н).
Стадия 4. Метил-4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
Смесь трет-бутил-(3-гидроксифенил(фенил)метил)карбамата (3,20 г, 10,7 ммоль), метил-4(бромметил)бензоата (2,70 г, 11,8 ммоль) и карбоната калия (2,20 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом, объединные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и изогексана и получают названное в заголовке соединение (3,25 г, 68%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,34-7,20 (м, 6Н); 6,90-6,81 (м, 3Н); 5,87 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н); 5,07 (с, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 1,44 (с, 9Н).
Стадия 5. Гидрохлорид метил-4-((3-(амино(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата
К раствору метил-4-((3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата
- 73 022342 (3,21 г, 7,20 ммоль) в метаноле (36 мл) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (4 М, 9,0 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (2,65 г, >95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,21 (с, 2Н); 8,03 (д, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,64 (д, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,59 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 7,49-7,34 (м, 5Н); 7,17 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 7,06 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н); 5,64 (с, 1Н); 5,28 (с, 2Н); 3,91 (с, 3Н).
Стадия 6. Метил-4-((3-(фенил)((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 5, заменяя (3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамин на гидрохлорид метил-4-((3(амино(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата.
Стадия 7. 4-((3-(Фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
К раствору метил 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата (2,27 г, 4,50 моль) в ТГФ (23 мл) при перемешивании добавляют водный раствор гидроксида лития (2,0 М, 9,0 мл, 18,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Доводят рН реакционной смеси до 6, добавляя 4 М соляную кислоту. Затем смесь экстрагируют 10% раствором этилацетата в метаноле (х2) и объединенные органические экстракты упаривают при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в этаноле, снова упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1,85 г, 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,41 (д, 1=9,4 Гц, 1Н); 7,99 (д, 1=7,9 Гц, 2Н); 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,42-7,26 (м, 6Н); 7,09 (с, 1Н); 7,02-6,91 (м, 2Н); 5,87 (д, 1=9 Гц, 1Н); 5,21 (с, 2Н); 4,76 (с, 1Н); 3,98-2,72 (м, 6Н); 2,12-1,54 (м, 5Н).
Стадия 8. (8)-3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-2-амино-3-фенилпропаноат
о
Названное в заголовке соединение получают в две стадии. Вос-РЬе-ОН вводят во взаимодействие с
2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксоланом согласно примеру 10, стадия 1, и затем продукт реакции вводят во взаимодействие с раствором хлороводорода в диоксане согласно примеру 79, стадия 5.
Стадия 9. (28)-4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-3-(фенил-2-(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноат (соединение 43С)
Названное в заголовке соединение получают в три стадии. Продукт со стадии 7 примера 79 вводят в сочетание с продуктом со стадии 8 примера 79 с использованием способа, описанного в примере 51, стадия 4. Затем последующий продукт используют в способах примера 1, стадия 6, а затем примера 1, стадия 7.
Пример 80. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 44С)
- 74 022342
Стадия 1. 4-((1,3-Диоксолан-2-ил)метил)бензонитрил
К раствору 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрила (1,09 г, 7,41 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании добавляют периодинан Десс-Мартина (3,77 г, 8,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют смесь 1:1 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного раствора тиосульфата натрия и двухфазную смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют ЭСМ (х3). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в толуоле (40 мл) и добавляют этиленгликоль (2,29 г, 37,05 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,14 г, 0,74 ммоль). Смесь греют в условиях по Дину-Старку в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу удаляют и водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1,40 г, 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,б9-7,53 (м, 2Н); 7,48-7,34 (м, 2Н); 5,08 (т, 1=4,5 Гц, 1Н); 3,94-3,81 (м, 4Н); 3,03 (т, 1=4,5 Гц, 2Н).
Стадия 2. 4-((1,3-Диоксолан-2-ил)метил)-Ы'-гидроксибензимидамид
К раствору 4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)бензонитрила (1,40 г, 7,41 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 50% водный гидроксиламин (5 мл) и полученную смесь греют при 80°С в течение 1б ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу удаляют и водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1,21 г, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ 9,57 (с, 1Н); 7,б2-7,49 (м, 2Н); 7,34-7,23 (м, 2Н); 5,7б (с, 2Н); 5,034,90 (м, 1Н); 3,95-3,бб (м, 4Н); 2,91 (дд, 1=1б, б, 4,9 Гц, 2Н).
Стадия 3. трет-Бутил-((3-((3-(4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
К раствору 4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-Ы'-гидроксибензимидамида (0,747 г, 3,35 ммоль) и 2-(3(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)уксусной кислоты (пример 59, стадия 2, 1,0 г, 2,79 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при перемешивании добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (0,8 г, 4,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляют пиридином (1 мл) и греют при 150°С в течение 30 мин в микроволновой установке. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки (1,01 г, б5%).
Ή ЯМР (4 00 МГц, С1ХЪ): δ 8,04-7,9б (м, 2Н); 7,45-7,37 (м, 2Н); б,9б-б,88 (м, 3Н); 5,88 (с, 1Н); 5,29 (с, 2Н); 5,19-5,07 (м, 2Н); 3,98-3,80 (м, 4Н); 3,03 (д, 1=4, б Гц, 2Н); 1,44 (с, 9Н).
Стадия 4. (3-((3-(4-(2,2-Диметоксиэтил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метанамин
К раствору трет-бутил-((3 -((3 -(4-(( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамата (1,01 г, 1,85 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (4,0 М, 5 мл, 24 ммоль) и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток загружают в картридж §СX-2. Картридж элюируют метанолом (объем восьми колонок), а затем смесью аммиак/метанол. Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют, упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединние (0,79б г, 9б%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,42-7,15 (м, 8Н); 7,12-7,01 (м, 2Н); б,88 (дд,
- 75 022342
1=8,2, 2,7 Гц, 1Н); 5,34-5,27 (м, 2Н); 5,19 (с, 1Н); 4,б0-4,54 (м, 1Н); 3,38-3,3 1 (м, бН); 2,98 (д, Л=5,б Гц, 2Н).
Стадия 5. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 44С)
Названное в заголовке соединние получают так, как описано в примере 1, стадии 5-7.
Пример 81. (К)-Хинуклидин-3-ил ((5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)(фенил)метил)карбамат (соединение 45С)
Названное в заголовке соединние получают так, как описано в примере 10, заменяя на стадии 1 3гидроксибензальдегад на 5-гидроксиникотинальдегид и заменяя на стадии 2 2-тиенилмагнийбромид на фенилмагнийбромид.
Пример 82. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-фторфенил) (5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)метил)карбамат (соединение 4бС)
Названное в заголовке соединние получают так, как описано в примере 10, заменяя на стадии 1 3гидроксибензальдегад на 5-гидроксиникотинальдегид и заменяя на стадии 2 2-тиенилмагнийбромид на 3фторфенилмагнийбромид.
Синтез отдельных диастереоизомеров
Пример хирального синтеза 1. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((б-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 41В)
Стадия 1. ^((3-Гидроксифенил)(фенил)метил)формамид
он
3-Гидроксибензофенон (25 г, 12б,1 ммоль) в формамиде (130 мл, 3,3 ммоль) греют при 180°С в течение 18 ч. Реакционную смесь слегка охлаждают, затем выливают в смесь воды со льдом и перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и промывают водой. Твердое вещество перемешивают в воде (б0 мл) и этаноле (б0 мл), греют при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждают. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и получают названное в заголовке соединение (33,94 г, 118%).
Ή ЯМР (400 МГц, СН30Н-а4): δ 7,39-7,28 (м, 5Н); 7,21-7,13 (м, 1Н); б,79 (д, 1=7,78 Гц, 1Н); б,73б,б8 (м, 2Н); 5,45 (с, 1Н).
- 7б 022342
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(амино(фенил)метил)фенола
он
Метанол (125 мл) охлаждают до 0°С, добавляют по каплям ацетилхлорид (17,8 мл) и получают 2 М раствор хлороводорода в метаноле. ^((3-Гидроксифенил)(фенил)метил)формамид перемешивают при 40°С в течение 1,5 ч с 2 М раствором хлороводорода в метаноле. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток снова растворяют в метаноле и растворитель удаляют при пониженном давлении. Такой процесс повторяют три раза и получают названное в заголовке соединение (29,09 г, 97,9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 9,76 (с, 1Н); 9,07 (с, 3Н); 7,59-7,53 (м, 2Н); 7,51-7,37 (м, 3Н); 7,26 (т, 1=7,89 Гц, 1Н); 6,99 (д, 1=7,75 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1-1,97 Гц, 1Н); 6,81 (дд, 1=8,10, 2,32 Гц, 1Н); 5,58 (д, 1=5,82 Гц, 1Н).
Стадия 2а. Синтез энантиомерно чистого манделата 3-(амино(фенил)метил)фенола (быстро элюирующийся энантиомер).
3-(Амино(фенил)метил)фенол (878 г, 4,4 моль) растворяют в 17,5 л изо-РгОН и кипятят с обратным холодильником. К смеси прикапывают раствор К-миндальной кислоты (737 г, 4,8 моль) в 1760 мл изоРгОН. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до 10°С (в течение ночи). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают холодным изо-РгОН и сушат в вакуумном шкафу при 35°С. Собранную соль кипятят с обратным холодильником в 95% изо-РгОН в течение 1 ч, затем постепенно охлаждают до 70°С (начало кристаллизации) и перемешивают при постоянной температуре в течение 5 ч. Смесь охлаждают до 10°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным изо-РгОН и сушат в вакуумном шкафу при 35°С. Осуществляют хиральные анализы на свободный амин (соль обрабатывают гидрокарбонатом натрия, экстрагируют АсОЕ1 и органический слой концентрируют).
СЫга1рак Ю, 4х250 мм -(А) этанол + 0, 1% ТЕА; (В) гексан + 0,1% ТЕА; поток 1 мл/мин (10% А; 90% В). ее >99%, время удерживания 10,58 мин.
1Н ЯМР (600 МГц, а6-ДМСО) 4,65 (с, 1Н); 5,34 (с, 1Н); 6,70 (м, 1Н, Аг), 6,82 (м, 1Н, Аг), 6,86 (м, 1Н, Аг), 7,12 (м, 1Н, Аг), 7,18 (м, 1Н, Аг), 7,23-7,29 (м, 3Н, Аг), 7,33-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,42 (м, 2Н, Аг).
Образец амина превращают в соответствующий гидрохлорид.
|α| 2 = -0,019° (с = 4,4, МеОН).
Образец амина превращают в соответствующие ВОС-производные, как описано на следующей стадии 3, и анализируют хиральной ВЭЖХ, которая подтверждает идентичное время удерживания быстро элюирующегося ВОС-защищенного энантиомера.
Стадия 2Ь. Синтез энантиомерно чистого манделата 3-(амино(фенил)метил)фенола (медленно элюирующийся энантиомер).
Продукт получают так, как описано на стадии 2а, с использованием (8)-миндальной кислоты. ее >99%, время удерживания 16,37 мин.
Образец амина превращают в соответствующий гидрохлорид.
|α| 2 = +0,019° (с = 4,4 МеОН).
Образец амина превращают в соответствующие ВОС-производные, как описано на следующей стадии 3, и анализируют хиральной ВЭЖХ, которая подтверждает идентичное время удерживания медленно элюирующегося ВОС-защищенного энантиомера.
Стадия 3. трет-Бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат
он
Гидрохлорид 3-(амино(фенил)метил)фенола (29,09 г, 123,4 ммоль) в дихлорметане (450 мл) охлаждают до 0°С и постепенно добавляют диизопропилэтиламин (65,9 мл, 370,2 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (59,2 г, 271,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем нагревают до комнатной температуры 16 ч. Растворитель удаляют, соединение очищают через слой диоксида кремния с элюированием смесями 0-20% этилацетата в изогексане и получают масло черного цвета. К смеси масла с метанолом (300 мл) добавляют карбонат калия (51 г, 370,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток снова растворяют в этилацетате (370 мл). Добавляют диоксид кремния (73 г), и суспензию перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и остаток на фильтре промывают дополнительно этилацетатом. Фильтрат упаривают досуха. Темный твердый остаток растворяют в этилацетате (200 мл), добавляют уголь и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Суспензию фильтруют через целит и растворитель удаляют. Темное твердое вещество растворяют в дихлорметане, добавляют изогексан, затем растворитель выпаривают (повторяют 3 раза) и получают названное в заго- 77 022342 ловке соединение (34,81 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13-а): 5 7,36-7,16 (м, 6Н); 6,80 (д, 1=7,79 Гц, 1Н); 6,74-6,69 (м, 2Н); 5,83 (с, 1Н); 5,15 (с, 1Н); 1,53-1,30 (с, 9Н).
Стадия 4. Расщепление рацемической смеси на первый и второй элюирующиеся изомеры. Рацемическую смесь очищают §РС с использованием колонки СН!КАЬРАСК® АЛ, 20 мкм,
250x110 мм, с использованием в качестве элюента смеси н-гептан/2-пропанол/диэтиламин (60/40/0,1) со скоростью потока 570 мл/мин при 25°С. Из 54,1 г сырого материала выделяют первый элюирующийся изомер (К, = 4,5 мин, 2 6,7 г, >99,9% е.е.) и второй элюирующийся изомер (К, = 8,5-8,6 мин, 23,9 г, 99,2% е.е.).
Стадия 5. трет-Бутил-((3 -((5-( 1,3-диоксолан-2-ил)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
К раствору трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата (полученного из первого элюирующегося изомера, 0,614 г, 2,05 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляют карбонат калия (0,566 г, 4,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин и добавляют 2-(5-бромпентил)-1,3-диоксолан (0,549 г, 2,46 ммоль). Реакционную смесь греют при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой и ЛСМ. Смесь проливают через гидрофобную фритту и органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смеси 10% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,503 г, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,34-7,13 (м, 6Н); 6,81-6,76 (м, 3Н); 5,85 (ушир.с, 1Н); 5,10 (ушир.с, 1Н); 4,86 (т, 1=4,8 Гц, 1Н); 3,97-3,83 (м, 6Н); 1,78-1,66 (м, 4Н); 1,50-1,44 (м, 4Н); 1,30 (с, 9Н).
Стадия 6. (3-((6,6-(Диметоксигексил)окси)фенил)(фенил)метанамин
К раствору трет-бутил-((3-((5-(1,3-диоксолан-2-ил)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамата (0,483 г, 1,10 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (4,0 М, 4 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток загружают в картридж §СX-2. Картридж элюируют метанолом (объем восьми колонок), а затем смесью аммиак/метанол. Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и упаривают при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,322 г, 85%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,38-7,18 (м, 6Н); 6,94-6,92 (м, 2Н); 6,73-6,73 (м, 1Н); 5,17 (с, 1Н); 4,38 (т, 1=5, 6 Гц, 1Н); 3,93 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 3,32 (с, 6Н); 1,80-1,73 (м, 4Н); 1,65-1,60 (м, 2Н); 1,49-1,40 (м, 4Н).
Стадия 7. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 41В).
Названное в заголовке соединение получают с использованием стадий 5-7 примера 1.
Пример хирального синтеза 2. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 42В)
Названное в заголовке соединение получают так, как в примере хирального синтеза 1, с использованием на стадии 5 второго элюирующегося изомера со стадии 4.
Пример хирального синтеза 3. (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 43В)
Названное в заголовке соединение получают так, как в примере 24, заменяя (К)-хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение примера хирального синтеза 1.
- 78 022342
Пример хирального синтеза 4. (3К)-3-((((3-((6-((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий (соединение 44В)
Названное в заголовке соединение получают так, как в примере 24, заменяя (К)-хинуклидин-3-ил (3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат на соединение примера хирального синтеза 2.
Пример хирального синтеза 5. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 45В)
Стадия 1. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-(гидроксиметил)бензоат
К раствору 4-гидроксиметилбензойной кислоты (3,33 г, 21,9 ммоль) в ДМФА (100 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (5,67 г, 41,04 ммоль), а затем 2-(3-бромпропил)-1,3-диоксолан (3,0 г, 19,9 ммоль). Полученную смесь греют при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и дважды солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями изогексана и этилацетата от 100% изогексана до 100% этилацетата и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,55 г, 48%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06-7,98 (м, 2Н); 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 4,96-4,88 (м, 1Н); 4,77 (д, 1=4,0 Гц, 2Н); 4,36 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 4,02-3,94 (м, 2Н); 3,92-3,81 (м, 2Н); 1,96-1,80 (м, 4Н).
Стадия 2. 3-( 1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-((3 -(((трет-бутилоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, стадия 2, заменяя (4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол и 3-гидроксибензофенон на 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4(гидроксиметил)бензоат и трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат (первый элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1) соответственно.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04-8,02 (м, 2Н); 7,47-7,45 (м, 2Н); 7,33-7,21 (м, 6Н); 6,88-6,84 (м, 3Н); 5,87 (ушир.с, 1Н); 5,15 (ушир.с, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,95-4,93 (м, 1Н); 4,38-4,35 (м, 2Н); 4,10-3,97 (м, 2Н); 3,88-3,85 (м, 2Н); 1,94-1,90 (м, 2Н); 1,86-1,83 (м, 2Н); 1,30 (с, 9Н).
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-((3-(амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата о
К 3-( 1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-((3 -(((трет-бутилоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоату (0,756 г, 1,38 ммоль) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (4,0 М, 6 мл, 24 ммоль) и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,750 г, 100%).
- 79 022342
Стадия 4. 4-(((Κ)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4((3-(фенил((((Κ)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 45В)
Названное в заголовке соединение получают с использованием стадий 5-7 примера 1.
Пример хирального синтеза 6. 4-(((Κ)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил 4-((3 -(фенил((((Κ)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 46В)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере хирального синтеза 5, заменяя на стадии 2 трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат (первый элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1) на трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат (второй элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1).
Альтернативный способ получения основного промежуточного соединения А в примере хирального синтеза 5 или примере хирального синтеза 6 описан подробно ниже. В примере, приведенном ниже, подробно описано использование второго элюирующегося изомера, полученного на стадии 4 примера 1.
Стадия 1. Метил-4-((3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 106, стадия 4, заменяя трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат на второй элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,34-7,20 (м, 6Н); 6,90-6,81 (м, 3Н); 5,87 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н); 5,07 (с, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 1,44 (с, 9Н).
Стадия 2. 4-((3-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 81, стадия 7, заменяя метил
4-((3 -(фенил((((Κ)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат на метил-4-((3 (((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат.
- 80 022342 1Н ЯМР (ДМСО-ά..): δ 7,94 (3Н, м); 7,54 (2Н, в, 1=7,97 Гц); 7,43 (1Н, д, 1=7,98 Гц); 7,37-7,15 (5Н, м); 7,02 (1Н, с); 6,96-6,84 (2Н, м); 5,79 (1Н, д, 1=9, 68 Гц); 5,16 (2Н, с); 1,39 (9Н, с).
Стадия 3. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
Названное в заголовке соединение получают из 4-((3-(((третбутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты и 2-(3-хлорпропил)-1,3диоксолана согласно способу примера хирального синтеза 5, стадия 1.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04-8,02 (м, 2Н); 7,47-7,45 (м, 2Н); 7,33-7,21 (м, 6Н); 6,88-6,84 (м, 3Н); 5,87 (ушир.с, 1Н); 5,15 (ушир.с, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,95-4,93 (м, 1Н); 4,38-4,35 (м, 2Н); 4,10-3,97 (м, 2Н); 3,88-3,85 (м, 2Н); 1,94-1,90 (м, 2Н); 1,86-1,83 (м, 2Н); 1,30 (с, 9Н).
Перечисленные далее соединения получают с использованием альтернативного синтеза исходя из второго элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата с использованием на стадии 1 соответствующего алкилирующего агента.
Пример хирального синтеза 7. 5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)пентил 2-(3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат (соединение 53С) он
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере получения соединения 9С, но исходя из второго элюирующегося изомера со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
- 81 022342
Пример хирального синтеза 8. 5-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)пентил 2-(3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат (соединение 54С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере получения соединения 9С, но исходя из первого элюирующегося изомера со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
Пример хирального синтеза 9. 6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил 2-(3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат (соединение 55С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 59, но исходя из второго элюирующегося изомера со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
Пример хирального синтеза 10. 6-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил 2-(3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат (соединение 56С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 59, но исходя из первого элюирующегося изомера со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
Пример хирального синтеза 11. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)арбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 57С)
Стадия 1. 4-((3 -(Фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 79, стадии 4-7, заменяя на стадии 4 трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат на второй элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
Стадия 2. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3,3-диэтоксипропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
К раствору 4-((3-(фенил ((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты (0,300 г, 0,57 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) при перемешивании добавляют НАТИ (0,262 г, 0,69 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,250 мл, 1,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют 1-амино-3,3-диэтоксипропан (0,139 мл, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором (х2). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и
- 82 022342 растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями изогексана с этилацетатом от 100% изогексана до 100% этилацетата и получают названное в заголовке соединение (0,347 г, 99%), используемое непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-((4-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадии 6 и 7. Перечисленные далее соединения получают таким же образом, как описано в примере хирального синтеза 11, с использованием на стадии 2 соответствующего амина.
Соединение№ Линкер Соответствующий амин
58С н ОМе Μ«Λ-ΝΗ=
59С . Ί Ί ЕЮ ΝΗ ΟΕΙ
60С ί ΕΙΟ,^^ΝΗ ΟΕΙ
61С , V Ах^-Му V ΟΕΙ
62С Αχχχ-οΑ0 А-Аму
63С 1 н 0 СОгМе О СО2М$
64С '-АХх н
65С о ЕкД Ах-—му ΟΕί
Ο-γΟΕΙ ΟγΟΕ»
66С 1 ЕЮу---,ΝΗ ΟΕΙ
Амины для соединений 59С, 60С, 61С, 65С и 66С получают так, как подробно описано ниже (приведен пример получения амина для соединения 60С).
Ν-Бензилметиламин (1 эквивален), 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан (1,5 экв.) и карбонат калия (1,5 экв.) в ацетонитриле (0,4 М) греют при 80°С в течение 24 ч.
Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на картридже 8СХ-2. Вещество подвергают процедуре, описанной в синтезе (К)-5-(2-амино-1-(трет- 83 022342 бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она.
Амин для соединения 62С получают алкилированием транс-4-(((третбутоксикарбонил)амино)метил)циклогексанкарбоновой кислоты 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксоланом согласно протоколу примера 54, стадия 1, с последующим удалением защитной группы согласно протоколу примера 81, стадия 5.
Амин для соединения 63С получают сочетанием (8)-3-((трет-бутоксикарбонил) амино-4-метокси-4оксобутановой кислоты и 2,2-диметокси^-метилэтиламина согласно протоколу примера хирального синтеза 11, стадия 2, с последующим удалением защитной группы согласно протоколу примера 81, стадия 5.
Перечисленные далее соединения получают подобно соединению примера хирального синтеза 11, но с использованием на стадии соответствующего спирта (нагревание при 60°С).
Соединение № Линкер Соответствующий спирт
67С о/Г” \-0
68С Н ' о ЕЮ_^^.МЛ^.ОН ОЕ1 Н
69С О —°у ОЕ1 О ЕЮ^/^°Н н
70С о А^-о^у О ЕЮу-----ОЛ^ОН ОЕ1
71С О /-о о <оЛ^^оА^он
72С
73С νο
74С он
Спирт, требуемый для получения соединения 67С, получают так, как описано в Рашшд Ζΐιιιαηΐί Зкепцшд Оопдка1 ЕПшоттдЧш. 101153000, 02 Арг 2008.
Спирт, требуемый для получения соединения 68С и 69С, получают из нужного амина и гликолевой кислоты.
Спирт, требуемый для получения соединения 70С и 71С, получают из нужного спирта и гликолевой кислоты.
Спирт, требуемый для получения соединения 72С и 73С, получают из этиленгликоля и нужного бромида.
Пример хирального синтеза 12. 3-(3-(Фенил((((К)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропил-4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензоат (соединение 75С)
- 84 022342
Стадия 1. 3-(3 -(((трет-Бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)пропилбензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 22, стадия 3, заменяя (4((1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)метанол и 3-гидроксибензофенон на 3-гидроксипропилбензоат (полученный так, как описано в Огдашс & Вюто1еси1аг СНет181гу. 8(24), 5505-5510; 2010) и трет-бутил((гидроксифенил)(фенил)метил)карбамат (полученный из второго элюирующегося изомера со стадии 4 примера хирального синтеза 1) соответственно.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1=7,7 Гц, 2Н); 7,60-7,52 (м, 1Н); 7,48-7,40 (м, 2Н); 7,35-7,19 (м, 6Н); 6,85-6,76 (м, 3Н); 5,86 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н); 4,54-4,47 (м, 2Н); 4,16-4,05 (м, 2Н); 2,29-2,19 (м, 2Н); 1,43 (с, 9Н).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-(3-(амино(фенил)метил)фенокси)пропилбензоата
К 3-(3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)пропилбензоату (0,359 г, 0,78 ммоль) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (4 М, 3,30 мл, 13,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,271 г, 88%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,95 (с, 3Н); 7,98 (д, 1=7,7 Гц, 2Н); 7,71-7,63 (м, 1Н); 7,52 (дд, 1=15,3, 7,6 Гц, 4Н); 7,46-7,29 (м, 4Н); 7,17 (с, 1Н); 7,05 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 6,96 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 5,60 (с, 1Н); 4,47-4,40 (м, 2Н); 4,18-4,1 1 (м, 2Н); 2,24-2,16 (м, 2Н).
Стадия 3. 3-(3 -(Фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропилбензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадия 5, заменяя (3-(8(1,3-диоксолан-2-ил)октилокси)фенил)(фенил)метанамин на гидрохлорид 3-(3-(амино(фенил)метил)фенокси)пропилбензоата.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05-8,00 (м, 2Н); 7,60-7,53 (м, 1Н); 7,48-7,40 (м, 2Н); 7,37-7,29 (м, 2Н); 7,28-7,18 (м, 4Н); 6,88-6,78 (м, 3Н); 5,91 (с, 1Н); 5,31 (с, 1Н); 4,72 (с, 1Н); 4,54-4,47 (м, 2Н); 4,16-4,06 (м, 2Н); 3,20 (с, 1Н); 2,93-2,63 (с, 4Н); 2,28-2,19 (м, 2Н); 2,03-1,48 (ушир., 6Н).
Стадия 4. (К)-Хинуклидин-3-ил ((3-(3-гидроксипропокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
К раствору 3 -(3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропилбензоата (0,370 г, 0,72 ммоль) в метаноле (3,6 мл) при перемешивании добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (0,060 г, 1,44 ммоль) в воде (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют еще моногидрат гидроксида лития (0,060 г, 1,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 16 ч. Реакционную смесь греют при 40°С в течение 3,5 ч и охлаждают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты промывают 10% водным раствором карбоната калия (х2) и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,275 г, 93%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,38-7,20 (м, 6Н); 6,83 (т, 1=8,5 Гц, 3Н); 5,91 (с, 1Н); 5,30 (с, 1Н); 4,72 (с, 1Н); 4,16-4,06 (м, 2Н); 3,83 (т, 1=5, 8 Гц, 2Н); 3,19 (с, 1Н); 2,94-2,62 (м, 4Н); 2,04-1,96 (м, 2Н); 1,90-1,32 (м, 7Н).
Стадия 5. 3-(3 -(Фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропил-4-(( 1,3 диоксолан-2-ил)метил)бензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере хирального синтеза 11,
- 85 022342 стадия 2, заменяя 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойную кислоту и 1-амино-3,3-диэтоксипропан на (К)-хинуклидин-3-ил ((3-(3гидроксипропокси)фенил)(фенил)метил)карбамат и 4-(1,3-диоксолан-2-илметил)бензойную кислоту соответственно.
Стадия 6. 3-(3-(Фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропил-4-(2(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензоат (соединение 75С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 1, стадии 6 и 7.
Пример хирального синтеза 13. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-4-(2-(3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)бензоат (соединение 76С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере хирального синтеза 5, заменяя на стадии 1 4-гидроксиметилбензойную кислоту на 4-(2-гидроксиэтил)бензойную кислоту, и с использованием трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата (второй элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1).
Пример хирального синтеза 14. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-4-(5-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоат (соединение 77С)
Стадия 1. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-цианобензоат
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере хирального синтеза 4, стадия 1, заменяя 4-гидроксиметилбензойную кислоту на 4-цианобензойную кислоту.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,16-8,12 (м, 2Н); 7,77-7,73 (м, 2Н); 4,97-4,89 (м, 1Н); 4,44-4,36 (м, 2Н); 4,04-3,83 (м, 4Н); 1,97-1,88 (м, 2Н); 1,86-1,79 (м, 2Н).
Стадия 2. 3-( 1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-(№-гидроксикарбамимидоил)бензоат
о
К раствору 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-цианобензоата (1,00 г, 4,38 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют гидроксиламин (50% водный раствор, 5 мл) и смесь греют при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Вещество используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Метил-2-(3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)ацетат
о^о''
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 79, стадия 4, заменяя третбутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамат на второй элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1.
- 86 022342
Стадия 4. 2-(3-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)уксусная кислота
Ал
-'ЛЛ'мн
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере 79, стадия 7, заменяя метил 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат на метил-2-(3(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)ацетат.
Стадия 5. 3-( 1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-(5 -((3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоат
К раствору 2-(3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)уксусной кислоты (0,087 г, 0,34 ммоль) и 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-(№-гидроксикарбамимидоил)бензоата (0,10 г, 0,28 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,087 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляют пиридином и греют при 150°С в течение 30 мин в микроволновой установке. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Вещество используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (0,142 г, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,1б (с, 4Н); 7,40-7,33 (м, бН); 7,00-б,88 (м, 3Н); 5,35-5,2б (м, 2Н); 4,974,92 (м, 1Н); 4,45-4,35 (м, 2Н); 4,04-3,93 (м, 2Н); 3,93-3,83 (м, 2Н); 2,01-1,81 (м, 4Н); 1,43 (с, 9Н).
Стадия б. Гидрохлорид 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-(5-((3-(амино(фенил)метил)фенокси)метил1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензоата
К 3-( 1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-(5-((3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоату (0,237 г, 0,41 ммоль) добавляют раствор хлороводорода в диоксане (4,0 М, 5 мл, 24 ммоль) и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,212 г, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ 9,05 (с, 3Н); 8,18-8,07 (м, 4Н); 7,50 (д, 1=7,б Гц, 2Н); 7,42-7,30 (м, 5Н); 7,15 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,10 (дд, 1=8,3, 2,б Гц, 1Н); 5,71-5,53 (м, 3Н); 4,8б-4,81 (м, 1Н); 4,35-4,27 (м, 2Н); 3,91-3,81 (м, 2Н); 3,79-3,73 (м, 2Н); 1,8б-1,б8 (м, 4Н).
Стадия 7. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4(5-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензоат (соединение 77С)
Названное в заголовке соединение получают с использованием процедур стадий 5-7 примера 1. Пример хирального синтеза 15. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-4-((4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат (соединение 78С)
- 87 022342
Стадия 1. Бензил-4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)пиперидин-1карбоксилат
К раствору трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата (второй элюирующийся изомер со стадии 4 примера хирального синтеза 1, 1,00 г, 3,34 ммоль) в ДМФА (15 мл) при перемешивании добавляют карбонат калия (0,554 г, 4,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют бензил-4-((тозилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (полученный согласно Вюогдатс & МеЙ1с1иа1 СНепп^гу Ьейегк, 20(1), 380-382, 2010; 1,48 г, 3,67 ммоль). Реакционную смесь греют при 60°С в течение 2 суток, а затем при 80°С в течение 5 суток. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным солевым раствором (х2). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием от 100% изогексана до смесей 50% этилацетата в изогексане и получают названное в заголовке соединение (1,12 г, 63%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,40-7,18 (м, 1 1Н); 6,82 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 6,79-6,73 (м, 2Н); 5,86 (с, 1Н); 5,13 (с, 3Н); 4,23 (с, 2Н); 3,76 (д, 1=6,3 Гц, 2Н); 2,81 (м, 2Н); 1,99-1,89 (м, 1Н); 1,82 (д, 1=13,1 Гц, 2Н); 1,44 (с, 9Н); 1,33-1,22 (м, 2Н).
Стадия 2. трет-Бутил-(фенил(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)метил)карбамат
К раствору бензил-4-((3 -(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)пиперидин1-карбоксилата (1,12 г, 2,11 ммоль) в этаноле (10 мл) при перемешивании добавляют 10% палладий на угле (0,22 г) и 1-метил-1,4-циклогексадиен (1,18 мл, 10,55 ммоль). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтровальный слой еще промывают этанолом. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,716 г, 85%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,38-7,17 (м, 6Н); 6,82-6,73 (м, 3Н); 5,86 (с, 1Н); 5,15 (с, 1Н); 3,78-3,68 (м, 2Н); 3,13 (д, 1=12,3 Гц, 2Н); 2,65 (тд, 1=12,1, 2,5 Гц, 2Н); 1,96-1,78 (м, 5Н); 1,33-1,18 (м, 9Н) (годного к обмену не наблюдается).
Стадия 3. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил-4-((4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)пиперидин-1 -ил)метил)бензоат
К раствору трет-бутил-(фенил(3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)метил)карбамата (0,335 г, 0,84 ммоль) и 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил-4-формилбензоата (0,706 г, 2,67 ммоль) в ОСМ (5 мл) при перемешивании добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,213 г, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют ОСМ и промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают в смеси изогексан/диэтиловый эфир (3:1) и получают названное в заголовке соединение (0,286 г, 0,44 ммоль).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,35-7,16 (м, 6Н); 6,83-6,73 (м, 3Н); 5,86 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н); 4,96-4,91 (м, 1Н); 4,40-4,32 (м, 2Н); 4,00-3,95 (м, 2Н); 3,90-3,84 (м, 2Н); 3,76 (д, 1=5, 8 Гц, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 2,89 (д, 1=11,1 Гц, 2Н); 2,05-1,97 (м, 2Н); 1,97-1,77 (м, 7Н); 1,63-1,19 (м, 11Н).
Стадия 4. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-4((4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат (соединение 78С)
Названное в заголовке соединение получают так, как описано в примере хирального синтеза 5, стадии 3 и 4.
- 88 022342
Перечисленные далее соединения получают так, как описано выше, с использованием первого элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата (стадия 4 примера хирального синтеза 1).
Пример хирального синтеза 16. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутокси)этил 4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 79С)
Названное в заголовке соединение получают так, как это описано для соединения 73С, с использованием первого элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата.
Пример хирального синтеза 17. 4-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенок-
Названное в заголовке соединение получают так, как это описано для соединения 8С, с использованием первого элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата.
Пример хирального синтеза 18. 2-(2-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 81С)
Названное в заголовке соединение получают так, как это описано для соединения 72С, с использованием первого элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата.
Пример хирального синтеза 19. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-2-хлор 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 82С)
Названное в заголовке соединение получают так, как это описано для соединения 47С, с использованием первого элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата.
Пример хирального синтеза 20. 4-(((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил-2-фтор 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 83С)
Названное в заголовке соединение получают так, как это описано для соединения 48С, с использованием первого элюирующегося изомера трет-бутил-(3-гидроксифенил)(фенил)метилкарбамата.
- 89 022342
Соед. Метод ЖХМС/ВЭЖХ Данные ЯМР при 400 МГц Соль
1 в (СГ'зОО) : δ 8,54 (с, 2Н) ; 8,37 (д, 7=9,88 Гц, 1Н); 7,36-7,18 (м, 7Н); 7,02 (д, 1=8,16 Гц, 1Н); 6, 83-6, 77 (м, 2Н); 6,68 (д, 7=9,88 Гц, 1Н) ; 5,86 (с, 1Н) ; 5,37 (дд, 1=7,81, 5,61 Гц, 1Н) ; 3,93 (т, 1=6,36 Гц, 2Н); 3,43 (д, 1=11,82 Гц, 1Н); 3,23-3,04 (м, ЗН) ; 3, 06-2, 93 (м, 7Н); 2,19 (с, 1Н) ; 2,09 (с, 1Н); 1,88 (с, 1Н) ; 1,78-1, 66 (м, 8Н); 1,46 (с, ЗН) ; 1,38 (с, 9Н) диформиат
2 в (СП.00) : δ 8,56 (с, 2Н) ; 8,45- 8,36 (м, 1Н); 7,38-7,20 (м, 7Н); 7,05 (д, 7=8,16 Гц, 1Н); 6,896,78 (м, ЗН); 6,70 (д, 1=9,84 Гц, 1Н); 5,88 (с, 1Н); 5,45-5,36 диформиат
(м, 1Н); 4,90 (м, 1Н, затенен растворителем); 3,95 (т, ^6,34 Гц, 2Н) ; 3,59 (м, 1Н) , 3,3-2,99 (м, 9Н) , 2,30 (с, 1Н) ; 2,16 (с, 1Н); 2,03-1,69 (м, 7Н); 1,58- 1,39 (м, 8Н)
3 В (СОзСФ) : δ 8,56 (с, 2Н) ; 8,40 (д, 1Н); 7, 37-7,20 (м, 7Н); 7,04 (д, 7=8,16 Гц, 1Н) ; 6,89-6,78 (м, ЗН) ; 6,72 (д, 1Н); 5,88 (с, 1Н) ; 5,39 (т, 7=6,73 Гц, 1Н) ; 4,90 (м, 1Н, затенен растворителем); 3,96 (т, 7=6,30 Гц, 2Н) ; 3,51 (м, 1Н) ; 3,22-2,98 (м, ЭН); 2,25 (с, 1Н); 2,13 (с, 1Н); 1,99-1,64 (м, 7Н) ; 1,59- 1,41 (м, 6Н) диформиат
4 В (СЕ'зОО) : δ 8,54 (с, 2Н) , 8,40 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 7,36-7,23 (м, 7Н), 7,05 (д, 7=8 Гц, 1Н) , 6,886,82 (м, ЗН) , 6,76 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 5,88 (ушир.с, 1Н), 5,415,38 (м, 1Н) , 4,88 (м, 1Н) , 3,99-3, 96 (Μ, 2Н), 3,58 (м, 1Н) , 3,27-3, 06 (м, 9Н) , 2,29 (ушир.с, 1Н), 2,17 (м, 1Н) , 1,98-1,73 (м, 6Н), 1, 60-1, 45 (м, 5Н) диформиат
5 В (ДМСО-а6) : б 8,32 (с, 2Н) , 8,273,25 (м, 1Н) , 8,21 (д, 7=10 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (Μ, 4Н), 7,24- 7,20 (м, 2Н), 7,12 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6, 98-6, 90 (м, ЗН), 6,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, ι=ιο Гц, 1Н), 5,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,21 (м, 1Н) , 4,59 (ушир.с, диформиат
- 90 022342
1Н) , 3,94-3,91 (м, 2Н) , 3,13 <м, 1Н), 2,91-2,33 (м, 8Н), 1,93- 1,39 (м, 12Н)
6 В (СИзОИ) : δ 8,53 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=9,87 Гц, 1Н), 7,45-7,21 (м, 12Н) , 7,05 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 6,81 (с, ЗН) , 6,70 (д, 1=9,84 Гц, 1Н) , 5,86 (с, 1Н) , 5,40 (т, 1=6,76 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н) , 3,95 (с, 2Н) , 3,78 (с, 1Н) , 3,26-3,20 (м, 2Н) , 3,07 (т, 1=7,98 Гц, 2Н), 2,94 (с, 1Н) , 2,60 (с, 2Н), 1,99 (с, 4Н) , 1,84-1,71 (м, 6Н), 1,54-1,30 (с, ЮН) . формиат
7 В (ДМСО-йб) : δ 8,32 (с, 1Н) ; 8,20 (т, 1=9,75 Гц, 2Н); 7,35-7,26 (м, 4Н) ; 7,25-7,16 (м, 2Н) ; 7,11 (Д, 1=8,17 Гц, 1Н) ; 6,96 (д, 1=8,14 Гц, 1Н> г 6, 93-6, 85 (м, 2Н) ; 6,77 (дд, 1=8,21, 2,42 Гц, 1Н); 6,53 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, 1=9,40 Гц, 1Н) ; 5,21 (дд, 1=8,51, 4,13 Гц, 1Н) ; 4,51 (м, 1Н); 3,91 (т, 1=6,48 Гц, 2Н) г 2,94-2, 85 (м, 2Н) ; 2,792,72 (м, 2Н>; 2,61 (с, 2Н) ; 2, 24-1, 97 (м, 5Н) ; 1,81 (с, 2Н) ; 1,72-1, 62 (м, 2Н) ; 1,61-1,45 (м, 4Н) ; 1,44-1,14 (м, ЮН) формиат
8 А (ДМСО-сЦ) : δ 8,35 (с, 1Н) ; 8,19 (д, 1=9,86 Гц, 2Н); 7,37-7,15 (м, ЮН); 7,10 (д, 1=3,15 Гц, 1Н) ; 6,96 (д, 1=8,13 Гц, 1Н) ; 6, 92-6, 83 (Μ, 2Н) ; 6,77 (дд, формиат
- 91 022342
0=8,20, 2, 50 Гц, 1Н); 6,52 (д, 0=9,84 Гц, 1Н); 5,79 (д, 0=9,39 Гц, 1Н) ; 5,18 (м, 1Н); 4,81 (м, 1Н) ; 3,91 [т, 0=6,50 Гц, 2Н) ; 3,54 (с, 2Н) ; 3,15 (д, σ=5,01 Гц, 2Н) ; 2,84 (м, 1Н) ; 2,73-2,65 (м, 1Н); 1,95 (с, 2Н); 1,79 (с, 2Н) ; 1,71-1,52 (м, 7Н); 1,491,21 (м, 13Н) .
9 в (ОВДЮ) : δ 8,55 (с, 2Н) ; 8,36 (д, 0=9,84 Гц, 1Н); 7,34-7,21 (м, 6Н) ; 7,14 (с, ЗН); 7,01 (д, 0=8,24 Гц, 1Н) ; 6,85 (д, 0=8,24 Гц, 2Н); 6,67 (д, 0=9,82 Гц, 1Н>; 5,84 (с, 1Н) ; 5,39-5,32 (м, 1Н); 3,93 (т, σ=3,20 Гц, 2Н); 3,46-3,29 (м, 1Н) ; 3,19-3,14 (м, 2Н); 3,11-2,87 (м, 8Н); 2,17 (с, 1Н) ; 2,07 (с, 1Н); 1,86 (с, 1Н) ; 1,77-1, 66 (Μ, 7Н) ; 1,47 (с, ЗН) ; 1,38 (с, 9Н) . формиат
10 А (ЗЕьОЕО : δ 8,39 (д, 0=9,83 Гц, 1Н) ; 7,34-7,17 (м, ЗН) ; 6,97- 6,92 (м, 4Н); 6,90-6,80 (м, 2Н) ; 6,65 (д, 0=9,79 Гц, 1Н) ; 6,07 (с, 1Н) ; 5,25 (дд, 0=9,11, 3,86 Гц, 1Н>; 4,74 (д, 0=7,36 Гц, 1Н) ; 3,97 (т, 0=6,39 Гц, 2Н) ; 3,28-3,14 (м, 1Н); 3,03-2,63 (М, ЭН); 2,12-1,88 (м, 2Н) ,· 1,841,70 (м, ЗН) ; 1,67-1,4 (м, 14Н) нет
11 В (ДМСО-йе) : б 8,34 (с, 1Н) ; 8,28 (д, 0=9,65 Гц, 1Н); 8,18 (д, 0=9,93 Гц, 1Н); 7,62 (т, 0=8,73 Гц, 4Н); 7,49-7,39 (м, 4Н) ; 7,35 формиат
- 92 022342
(т, 3=7,35 Гц, 1Н); 7,23 (т, 3=7,90 ГЦ, 1Н) ; 7,10 (д, 3=8,16 Гц, 1Н) ; 6,95 (д, 3=8,34 Гц, ЗН) ; 6,79 (д, 1=8,37 Гц, 1Н) ; 6,52 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,86 (д, 1=9,33 Гц, 1Н); 5,17 (т, 1=6,14 Гц, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н) ; 3,93 (т, 1=6,49 Гц, 2Н); 3,163,05 (м, 1Н) ,· 2,86-2,81 (м, 2Н) ; 2,81-2,37 (м, 6Н); 1,92 (с, 1Н) ; 1,81 (с, 1Н); 1,74-1,11 (м, 18Н)
12 А (ДМСО-сЦ) : δ 8,35 (с, 2Н) ; 8,19 (д, 1=9,93 Гц, 1Н); 7,89-7,83 (м, 4Н); 7,54-7,45 (м, ЗН) ; 7,22 (т, 1=7,90 Гц, 1Н) ; 7,11 (д, 3=8,18 Гц, 1Н) ; 6,97 (д, 1=8,27 Ги, ЗН) ; 6,79 (д, 1=8,34 Гц, 1Н); 6,53 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,98 (с, 1Н) ; 5,22 (дд, 1=8,73, 4,00 Гц, 1Н) ; 4,61 (с, 1Н) ; 3,91 (Т, 1=6,46 Гц, 2Н); 3,12 (м, 1Н) ; 2,94-2,81 (м, 2Н) ; 2,81- 2,54 (м, 4Н); 1,93 (с, 1Н) ; 1,81 (с, 1Н) ; 1,73-1,1 (м, 20Н) формиат
13 А (ДМСО-сЦ) : δ 8,29 (д, 3=9,64 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=9,92 Гц, 1Н) ; 7,72-7,59 (м, ЗН) ; 7,52 (дд, 3=7, 65, 1,84 Гц, 1Н) ; 7,48-7,31 (Μ, 5Н) ; 7,21 (т, 3=7,87 Гц, 1Н); 7,07 (д, 1=8,15 Гц, 1Н); 6, 99-6, 88 (м, ЗН) ; 6,77 (д, 1=8,21 Гц, 1Н) ; 6,50 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,89 (д, 1=9,31 Гц, 1Н); 5,03 (дд, 1=7,83, 4,59 Гц, 1Н) ; 4,57 (с, 1Н) ; 3,92 (т, нет
- 93 022342
- 94 022342
б, 97-6, 87 (м, ЗН) ; б, 81 (д, 5-8,3 Гц, 1Н) ; 6,52 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 5,85 (д, 5=9,0 Гц, 1Н) ; 5,14 (т, σ=6,3 Гц, 1Н) ; 4,61- 4,55 <м, 1Н) ; 3,92 (т, 5=6,5 Гц, 2Н) ; 3,14-3,05 [м, 1Н) ; 2,81 (д, σ=6,3 Гц, 2Н); 2,79-2,45 (м, 4Н) ; 1,93-1,21 (м, 22Н) .
17 В (ДМСО-а.,) : δ 8,22-3,06 (м, 2Н) ; 7,22-7,13 (м, 5Н) ; 7,04 (д, Д=8,14 Гц, 1Н) ; 6,87 (д, Д=8,11 Гц, 1Н) ; 6,80 (д, Д=7,85 Гц, ЗН); 6,48 (д, Д=9,85 Гц, 1Н) ; 5,97 (д, σ=8,81 Гц, 1Н) ; 4,99 (дд, Д=7,96, 4,44 Гц, 1Н) ; 4,54 (д, Д=7,42 Гц, 1Н) ; 3,93-3,86 (Μ, 2Н) ; 3,10-2,99 (м, 1Н) ; 2,74-2,60 (м, 6Н); 2,27 (д, Д=6,69 Гц, ЗН) ; 1,88 (с, 1Н>; 1,77 (д, Д=13,00 Гц, 1Н) ; 1,73- 1,61 (м, 2Н); 1,56 (с, 2Н) ; 1,31 (д, Д=46,22 Гц, 16Н). нет
18 А (ДМСО-а6) ; δ 8,17 (д, Д=9,87 Гц, 2Н); 7,23-7,10 (м, 4Н) ; 7,08- 7,00 (м, 2Н); 6,92-6,85 (м, ЗН); 6.77 (д, Д=8,40 Гц, 1Н) ; 6,49 (д, Д=9,86 Гц, 1Н) ; 5,75 (д, σ=9,21 Гц, 1Н); 5,00 (дд, Д=7,96, 4, 49 Гц, 1Н) ; 4,55 (с, 1Н); 3,94-3,87 (м, 2Н) ; 3,07 (т, 0=10,34 Гц, 1Н) ; 2,74-2, 60 (м, 6Н); 2,26 (с, ЗН) ; 1,88 (с, 1Н); 1.78 (с, 1Н); 1,73-1,61 (м, 2Н) ; 1,56 (с, 1Н) ; 1,31 (д, 0=46,94 Гц, 17Н) нет
- 95 022342
19 А (ДМСО-бб) : δ 8,21-8,10 (м, 2Н) ; 7,23-7,15 (м, ЗН) ; 7,11 (д, 0=7,79 Гц, 2Н); 7,05 (д, 0=8,15 Гц, 1Н) ; 6, 92-6, 84 (м, ЗН); 6,77 (д, 0=8,32 ГЦ, 1Н); 6,49 (д, 0=9,86 Гц, 1Н) ; 5,76 (д, 0=9,15 Гц, 1Н); 5,00 (дд, 0=7,91, 4,48 Гц, 1Н) ; 4,55 (с, 1Н) ; 3,94-3,87 (м, 2Н); 3,06 (с, 1Н); 2,73-2,60 (м, 6Н); 2,25 (с, ЗН); 1,88 (с, 1Н); 1,78 (с, 1Н) ; 1,73-1,61 (м, 2Н); 1,56 (с, 1Н); 1,57-1,14 (м, 17Н) . нет
20 В (ДМСО-сЦ) : δ 8,31 (с, 2Н); 8,27- 8,15 (м, 2Н); 7,41-7,31 (м, 2Н) ; 7,24-7, 07 (м, 4Н); 6, 98-6, 84 (м, ЗН); 6,81-6,75 (м, 1Н) ; 6,53 (д, σ=9,9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 0=9,3 Гц, 1Н); 5,22-5,16 (м, 1Н) ; 4,62-4,54 (м, 1Н) ; 3,91 (т, 0=6,5 Гц, 2Н) ; 3,15-3,06 (м, 1Н); 2,92-2,81 (Μ, 2Н); 2,802,45 (м, 4Н) ; 1,94-1,20 (м, 22Н) . диформиат
1В А (ДМСО-сЦ) : δ 8,25 (д, 0=9,8 Гц, 1Н); 8,17 (д, 0=9,9 Гц, 1Н> ; 7,40-7, 32 (м, 1Н) ; 7,25-7,15 (м, ЗН); 7, 09-7,02 (м, 2Н); 6,96- 6,87 (м, ЗН); 6, 82-6, 77 (м, 1Н) ; 6,49 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 5,84 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) ; 5,00 (дд, 0=7,9, 4,5 Гц, 1Н) ; 4, 60-4, 53 (м, 1Н) ; 3,92 (т, σ=6,5 Гц, 2Н) ; 3,12- 3,02 (м, 1Н) ; 2,77-2,53 (м, 6Н) ; 1,92-1,20 (м, 22Н) нет
- 96 022342
2В В (ДМСО-άβ) : δ 8, 33-8,2 6 (м, ЗН); 8,18 (д, 0=9,9 Гц, 1Н); 7,42 (с, 1Н) ; 7,38-7, 27 (м, ЗН) ; 7,22 (т, 0=8,0 Гц, 1Н); 7,10 (д, Л=8,2 Гц, 1Н> ; 6, 98-6, 87 (м, ЗН) ; 6,82-6,77 (м, 1Н); 6,53 (д, 0=9,9 Гц, 1Н); 5,84 (д, 0=9,2 Гц, 1Н); 5,18 (дд, 0=8,0, 4,6 Гц, 1Н) ; 4,62-4,55 (м, 1Н) ; 3,92 (т, 0=6,6 Гц, 2Н); 3,16-3,06 (м, 1Н); 2,90-2,83 (м, 2Н); 2,802,52 (м, 6Н) ; 1,94-1,22 (м, 20Н) . диформиат
1С с (ДМСО-сЦ 6 105°С): δ 8,21-8,10 (м, ЗН); 7,19-7,11 (м, 1Н) ; 7,06 (д, 0=3,2 Гц, 1Н) ; 6, 97-6, 89 (м, 2Н); 6,86-6,77 (м, 2Н) ; 6,74 (д, 0=8,2 Гц, 1Н); 6,4 6 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 5, 04-4,96 (м, 1Н) ; 4, 55-4, 47 (м, 1Н) ; 4,28-4,18 (м, 1Н>; 3,99-3,89 (м, 2Н) ; 3,07- 2,97 (м, 1Н); 2,81-2,50 (м, 8Н) ; 1,88-0, 79 (м, 31Н) . диформиат
2С с (ДМСО-а6) : δ 8,38 (д, σ=9, 86 Гц, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,19 (д, 0=9,93 Гц, 1Н) ; 7,41-7,38 (м, 1Н) ; 7,29-7,20 (м, 1Н) ; 7,11 (д, 0=8,16 Гц, 1Н) ; 7,02-6, 89 (м, 4Н) ; 6,87-6, 79 (м, 2Н); 6,53 (д, 0=9,85 Гц, 1Н) ; 6,00 (д, 0=8,88 Гц, 1Н) ; 5,19 (дд, 0=8,24, 4,47 Гц, 1Н); 4,60 (с, 1Н) ; 3,97-3,90 (м, 2Н) ; 3,12 (д, 0=13,06 Гц, 1Н); 2,87 (д, 0=8,12 Гц, 2Н); 2,80-2,49 (м, 6Н); 1,99-1,86 (м, формиат
- 97 022342
1Н); 1,8-1,3 (м, 13Н).
зс В (ДМСО-άβ); 5 8,30 (с, 2Н) ; 8,268,15 (м, 2Н) ; 7,46 (дд, 7=5,00, 2,93 Гц, 1Н) ; 7,30 (с, 1Н); 7,26-7,18 (м, 1Н) ; 7,12 (д, 1=8,17 ГЦ, 1Н); 7,07-7,03 (м, 1Н) ; 6,94 (дд, 1=19,65, 8,17 Гц, ЗН) ; 6,79 (д, 1=8,29 Гц, 1Н); 6,54 (д, 1=9,85 Гц, 1Н) ; 5,86 (Д, 1=8,02 Гц, 1Н); 5,23 (дд, 1=8, 83, 3,83 Гц, 1Н) ; 4,60 (с, 1Н); 3, 96-3,90 (м, 2Н) ; 3,14 (с, 1Н) ; 2,99-2,83 (м, 2Н) ; 2,87- 2,44 (м, 6Н) ; 1,92 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,72-1,31 (м, 12Н), диформиат
21 А (ДМСО-άβ): δ 8,20 (ушир.с, 1Н) , 7,34-7,18 (м, 6Н), 6,92-6,88 (м, 2Н) , 6,79 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 6,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 5,80 (ушир.с, 1Н) , 4,57-4,55 (м, 1Н) , 3,93-3,90 (м, 2Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,72-2,68 (ы, ЗН) , 2,602,50 (м, 8Н), 1,88 (с, 1Н) , 1,71-1,67 (м, 2Н) , 1,64 (ушир.с, 1Н), 1,57-1,25 (м, 15Н) нет
22 А (ДМСО-άβ) : δ 8,29-8,21 (м, 2Н) ; 8,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,377,27 (м, 6Н) ; 7,26-7,18 (м, 4Н) ; 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,01 (с, 1Н) ; 6, 97-6, 84 (м, ЗН) ; 6,52 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,3 Гц, 1Н); 5,12 (т, 1=6,3 Гц, 1Н) ; 5,02 (с, 2Н); 4,63-4,56 (м, 1Н) ; 3,19-3,09 (м, 1Н) ; 2,97-2,52 (м, ИН); 1,96-1,74 (м, 2Н) ; 1,67- формиат
- 98 022342
1,30 (м, ЗН) .
23 В (ДМСО-бб) : δ 8,30-8,21 (м, ЗН) ; 8,17 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,35- 7,13 (м, 8Н) ; 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) ; 6,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ; 6,51 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) ; 5,13 (т, 1=6,3 Гц, 1Н); 4, 63-4,55 (м, 1Н) ; 3,18-3,09 (и, 1Н); 2,95-2,52 (м, ИН); 1,96-1,75 (м, 2Н); 1,65- 1,28 (м, ЗН). диформиат
24 А (ДМСО-йб) : δ 8,60 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 8,48 (с, 1Н), 8,18-8,16 (Μ, 1Н) , 7,99-7,97 (м, 2Н) , 7,75-7,74 (м, 1Н), 7, 63-7,58 (м, 2Н), 7, 37-7,32 (м, 4Н), 7,277,21 (м, 2Н) , 7, 06-7, 04 (м, 1Н) , 6,96-6,89 (м, ЗН), 6,82-6, 80 (м, 1Н) , 6, 49-6,47 (м, 1Н) , 5,85 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 5,20 (ушир.с, 2Н) , 5,04 (ушир.м, 2Н) , 4,08 (м, 1Н), 3,92 (т, 1=6 Гц, 2Н) , 3, 75-3, 69 (м, ЗН) , 3,44 (м, 2Н) , 2, 72-2, 67 (м, 2Н) , 2,56- 2,51 (м, 2Н), 2,34-2,33 (м, 1Н) , 2,20 (м, 1Н) , 2,09-1,98 (м, ЗН) , 1, 69-1,66 (ы, 2Н) , 1, 44-1,30 (м, 6Н) формиат
ЗВ А (ДМСО-сЦ) : δ 8,30-8,22 (м, 2Н) ; 8,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,387,14 (м, ЮН); 7,10-7,00 (м, 2Н) ; 6,97-6, 86 (м, ЗН) ; 6,51 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) ; 5,10 (т, 1=6,3 Гц, 1Н) ; 5,02 (с, 2Н) ; 4,62-4,54 (м, 1Н); формиат
- 99 022342
3,17-3,07 (Μ, 1Н) ; 2,95-2,52 (м,
11Н); 1, 95-1, 74 (м, 2Н) ; 1,28 (м, ЗН) . 1,66-
(ДМСО-а6) : δ 8,58 (дд, σ=9,2,
4,7 Гц, 1Н) ; 8,40 (с, 2Н) ; 8,17
(дд, σ=9,9, 1,7 Гц, 1Н) 7, 97
(т, σ=7,5 Гц, 2Н); 7,75 (кв.,
σ=6,8 Гц, 1Н); 7,60 (кв., σ=8, о
Гц, 2Н); 7,40-7,16 (м. ЮН} ;
4В В 7, 07-7, 00 (м, 2Н); 6,97-6, ЗН); 6,49 (дд, 0=9,9, 1, 8 7 (м, 8 Гц, диформиат
1Н); 5,87-5,82 (м, 1Н) ; 5,22-
5,14 (м, 2Н); 5, 07-4,99 (м , 4Н) ;
4,13-4,04 (м, 1Н) ; 3,79-3, 53 (м,
5Н); 2,85-2,66 (м, 6Н) ; 2,38-
2,31 (м, 1Н) ; 2,24-2,13 (м , 1Н) ;
2,10-1,91 (м, ЗН) .
(ДМСО-а«) : δ 8,61 (д, 0=9 ,2 Гц,
1Н); 8,42 (с, 2Н); 8,18 (д.
0=9,9 Гц, 1Н) ; 8, 02-7, 94 (м.
2Н); 7,79-7,71 (м, 1Н) ; 7, 65-
7,57 (м, 2Н>; 7,44 (д, 0=10,5
Гц, 1Н); 7,40-7,29 (м. ЗН) ,*
7,28-7,21 (М, 1Н); 7,06 (д,
0=8,1 Гц, 1Н) ; 6, 99-6, 89 (м,
5В А ЗН) ; 6,83 (д, σ=8,3 Гц, 6,49 (д, σ=9,8 Гц, 1Н) ; 5, 1Н) ; 87 (д, диформиат
0=8,4 Гц, 1Н) ; 5,24-5,13 (м,
2Н) ; 5,11-5,00 (м, 2Н) ; 4, 14-
4,02 (м, 1Н); 3,93 (т, 0=7 , 1 Гц,
2Н); 3,30-3,65 {м, 4Н) ; 2, 79-
2,66 <м, 2Н); 2,65-2,54 {м , 2Н) ;
2,39-2,31 (м, 1Н); 2,24-2, 12 (м.
1Н) ; 2,11-1,91 (м, ЗН) ; 1, 73-
1,62 (м, 2Н) ; 1,48-1,18 (м,
- 100 022342
13Н) .
6В А (ДМСО-0б) : δ 8,59 (д, 3=8,87 Гц, 1Н) ; 8,43 (с, 2Н) ; 8,18 (д, σ=9, 89 Гц, 1Н) ; 7,98 (д, Л=7,80 Гц, 2Н) ; 7,79-7,71 (м, 1Н) ; 7,65-7,57 (м, 2Н); 7,39-7,33 (м, 4Н); 7,27 (дд, 3=8,36, 5,16 Гц, 1Н) ; 7,15 (д, 3=10,12 Гц, 1Н) ; 7,09-7,01 (м, 2Н); 7,01-6,91 (м, 2Н, ; 6,49 (дд, 3=9,85, 1,23 Гц, 1Н); 5,86 (д, 3=8,44 Гц, 1Н) ; 5,19 (с, 2Н) ; 5,04 (д, 3=7,00 Гц, 2Н) ; 4,14-4,04 (м, 1Н) ; 3,98-3,91 (м, 2Н); 3,7-3,5 (м, 4Н); 2,74-2, 64 (м, 2Н>; 2,56 (д, 3=10,06 Гц, 2Н); 2,38-2,31 (м, 2Н); 2,19 (д, 3=17,51 Гц, 1Н); 2,09-1,92 (м, ЗН) ; 1,66 (д, 3=8,03 Гц, 2Н); 1,32 (д, 3=52,59 Гц, 12Н). диформиат
7В В (ДМСО-сЦ) : δ 8,32 (с, 1Н); 8,27 (д, 3=9,28 Гц, 1Н); 8,18 (д, 3=9,93 Гц, 1н) ; 7,35-7,21 (м, 6Н); 7,15-7,03 (м, ЗН); 6,95 (д, 3=8,13 Гц, 1Н); 6,53 (д, 3=9,86 Гц, 1Н) ; 6,23 (д, 3=8,86 Гц, 1Н); 5,18 (дд, 3=8,02, 4,59 Гц, 1Н); 4,56 (с, 1Н) ; 4, 06-3, 99 (м, 2Н); 3,14-3,03 (м, 1Н); 2,86 (д, σ=7,36 Гц, 2Н); 2,79-2,53 (м, 6Н); 1,94-1,85 (м, 1Н>; 1,79- 1,68 (м, ЗН) ; 1,76-1,13 (м, 16Н) . формиат
ЗВ А (ДМСО-όδ) : б 8,32 (с, 1Н) ; 8,228,11 (м, 2Н); 7,35-7,24 (м, 5Н) ; формиат
- 101 022342
7,16-7,07 (м, 2Н); 7, 06-6, 96 (м, 1Н) ; 6,95 (д, 7=8,13 Гц, 1Н) ; 6,53 (д, 7=9,86 Гц, 1Н) ; 6,23 (д, 7=8,18 Гц, 1Н); 5,20-5,14 (м, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н) ; 4,02-3,95 (м, 2Н); 3,14-3,04 (м, 1Н); 2,88-2,83 (м, 2Н); 2,78-2,53 (м, 6Н); 1,99-1,77 (м, 2Н); 1,721,63 (м, 2Н>; 1,73-1,12 (м, 16Н) .
9В А (ДМСО-άβ) : δ 8,34-8,24 (м, ЗН); 8,18 (д, 7=9,9 Гц, 1Н); 7,51- 7,43 (м, 1Н); 7,37-7,19 (м, 5Н); 7,18-7,07 (м, 2Н) ; 6,96 (д, 7=8,1 Гц, 1Н) ; 6,83 (дд, 7=8,8, 2,9 Гц, 1Н) ; 6,53 (д, 7=9,9 Гц, 1Н) ; 6,16-6,07 (м, 1Н); 5,20 (дд, 7=8,4, 4,3 Гц, 1Н); 4,634,54 (м, 1Н); 3,94 (т, 7=6,5 Гц, 2Н>; 3,19-3,04 (м, 1Н); 2,932,82 (м, 2Н); 2,81-2,53 (м, 6Н); 1, 97-1, 86 (м, 1Н); 1, 85-1,08 (м, 19Н) . диформиат
10В В (ДМСО-άβ) : δ 8,59 (дд, 7=8,88, 3,56 Гц, 1Н); 8,43 (с, 2Н) ; 8,18 (д, 7=9,92 Гц, 1Н) ; 8,01-7,94 (м, 2Н); 7,79-7,72 (м, 1Н); 7,61 (кв., 7=6,64 Гц, 2Н); 7,39-7,21 (м, 6Н) ; 7,15-7,02 (м, ЗН) ; 6,95 (д, 7=8,10 Гц, 1Н) ; 6,49 (д, 7=9,83 Гц, 1Н) ; 6,28-6,20 (м, 1Н) ; 5,20 (д, 7=7,19 Гц, 2Н) ; 5,07-5, 00 (м, 2Н) ; 4,09-4, 00 (м, ЗН) ; 3, 80-3, 56 (м, 4Н) ; 2,72 (д, 7=7,37 Гц, 2Н) ; 2,6 (м, 2Н) ; диформиат
- 102 022342
2,34 (Μ, 2Н) ; 2,2-1,9 [м, 4Н) ; 1,72 (д, 7=8,43 Гц, 2Н) ; 1,27 (т, 7=51,58 Гц, 12Н).
11В А (ДМСО-сЦ) : δ 8, 54-8, 45 (м, 1Н) ; 8,42 (с, 2Н) ; 8,17 (д, 7=9,92 Гц, 1Н) ; 8,01-7,90 (м, 2Н) ; 7,75 (дд, 7=14,66, 7,33 Гц, 1Н) ; 7, 67-7, 56 (и, 2Н) ; 7,41-7,27 (м, 5Н); 7,19-7,10 (м, 1Н); 7,086,99 (ы, 2Н); 6,95 (т, 7=7,26 Гц, 1Н); 6,49 (д, 7=9,84 Гц, 1Н) ; 6,25 (дд, 7=14,03, 8,15 Гц, 1Н) ; 5,19 (д, σ=12,14 Гц, 2Н) ; 5,05 (с, 2Н) ; 4,09 (дд, 7=13,40, 8,00 Гц, 1Н) ; 4, 03-3, 96 (м, 2Н) ; 3, 83-3, 50 (м, 4Н) ; 2,74-2,66 (м, 2Н>; 2,6 (м, 2Н) ; 2,39-2,22 (м, ЗН); 2,11-1,91 (м, ЗН); 1,69 (д, 7=7,79 Гц, 2Н); 1,32 (в, 7=55,24 Гц, 12Н) . диформиат
12В Б (ДМСО-бб) : δ 8,67-8,58 (м, 1Н); 8,43 (с, 2Н) ; 8,18 (д, σ=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,02-7,93 (м, 2Н); 7,75 (кв., 7=7,1 Гц, 1Н>; 7,61 (кв., 7=7,8 Гц, 2Н) ; 7,50 (д, 7=8,7 Гц, 1Н); 7, 40-7,22 (м, 5Н) ; 7,14 (дд, 7=19,7, 3,0 Гц, 1Н) ; 7,06 (д, 7=8,2 Гц, 1Н) ; 6,95 (д, 7=8,1 Гц, 1Н) ; 6,85 (дд, σ=8,8, 2,9 Гц, 1Н); 6,49 (д, 7=9,8 Гц, 1Н) ; 6,21-6,11 (м, 1Н); 5,20 (д, 7=8,9 Гц, 2Н) ; 5,10-5,00 (м, 2Н) ; 4,14-4,04 (м, 1Н) ; 4,013,89 (м, 2Н1 ; 3,81-3,51 (м, 5Н) ; 2,78-2, 66 (м, 2Н) ; 2,63-2,53 (м, диформиат
- 103 022342
2Н)1 2,40-2,30 (м, 1Н); 2,23- 1,90 (м, 4Н>; 1,74-1,64 (и, 2Н) ; 1,47-1,17 (м, 12Н).
13В А (ДМСО-бб) : δ 8,51 (д, 1=9,58 Гц, 1Н) ; 8,43 (с, 2Н) ; 8,17 (д, 1=9,96 Гц, 1Н) ; 8,01-7,95 (м, 2Н); 7,80-7,72 (Μ, 1Н) ; 7,647,57 (м, 2Н) ; 7,36-7, 30 (м, 4Н); 7,26-7,21 (м, 1Н) ; 7,08-7, 04 (м, 2Н); 6,94 (д, 1=8,15 Гц, 2Н) ; 6,85-6,79 (м, 1Н) ; 6,49 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, 1=8,39 Гц, 1Н) ; 5,19 (с, 2Н> ; 5,06-5,01 (м, 2Н); 4,08 (с, 1Н); 3,93 (д, 1=8,29 Гц, 2Н); 3,81-3,53 (м, 4Н); 2,72-2, 65 (м, 2Н) ; 2,6-2,5 (м, 2Н) ; 2,34 (т, 1=3,03 Гц, 2Н); 2,20-1,95 (м, 7Н); 1,741,66 (м, 2Н) ; 1,33 (д, 1=57,30 Гц, 12Н). диформиат
14В В 'СП.ОШ : δ 8,45 (с, 2Н), 8,40 (д, 1=10 Гц, 1Н>; 7,36-7,27 (м, 6Н); 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) ; 6,93 (д, 1=8 Гц, 1Н) ; 6,86-6,83 (м, 2Н); 6,72 (д, 1=9,6 Гц, 1Н) ; 5,85 (ушир.с, 1Н) ; 5,42 (т, 1=6,8 Гц, 1Н); 5,01-4,99 (м, 1Н); 3,93 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 3,83 (с, ЗН); 3,70 (м, 1Н) , 3,27-3,15 (Μ, 6Н) ; 3,10-3,06 (м, 2Н); 2,37 (ушир.с, 1Н); 2,24 (ушир.с, 1Н); 2,0 5 (м, 1Н) ; 1,95-1,86 (м, 2Н) ; 1,77-1,72 (м, 4Н); 1,47-1,39 (ω, 11Н) диформиат
15В В (ДМСО-Нб) : б 8,32 (с, 1Н) ; 8,18 формиат
- 104 022342
(м, 2Н) ; 7,35-7,27 (м, 4Н) ; 7,26-7,20 (м, 1Н) ; 7,10 (д, 0=3,16 Гц, 1Н) ; 6,99-6,91 (м, 1Н) ; 6, 56-6, 50 (м, ЗН); 6,34 (с, 1Н); 5,76 (д, 0=8,94 Гц, 1Н); 5,18 (дд, 0=8,05, 4,61 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,93-3,87 (м, 2Н) ; 3,70 (д, 0=1,68 Гц, ЗН) ; 3,11 (д, 0=12,65 Гц, 1Н) ; 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,74-2,5 (м, 6Н) ; 1,91 (с, 1Н); 1,81 (с, ХН) ; 1,75-1,42 (и, 6Н); 1,67-0,96 (м, 12Н) .
16В А (Οϋ3ΟΌ) : δ 8,57 (с, 2Н) ; 8,39 (д, 0=9,8 Гц, 1Н); 8,01 (д, 0=7,8 Гц, 2Н) ; 7,78-7,70 (ы, 1Н); 7,62-7,55 (м, 2Н) ; 7,38- 7,26 (м, 6Н); 7,03 (д, 0=8,2 Гц, 1Н); 6,93 (д, 0=8,2 Гц, 1Н); 6,90-6,81 (м, 2Н); 6,69 (дд, 0=9,8, 1,3 Гц, 1Н) ; 5,87 (с, ХН); 5,41-5,34 (м, 1Н); 5,14 (с, 1Н); 4,23-4,13 (м, 1Н): 3,953,70 (м, ЮН); 3,20-3,14 (м, 2Н) ; 3,04-2,97 (ы, 2Н) ; 2,50 (с, ХН); 2,45-2,34 (м, 1Н); 2,27- 2,17 (м, 1Н) ; 2,15-2,03 (м, 2Н) ; 1,77-1,69 (м, 5Н); 1,47-1, 39 (с, 11Н) диформиат
17В В (ДМСО-а6) : δ 8, 55-8,48 (м, 1Н) ; 8,41 (с, 2Н) ; 8,18 (д, 0=9,92 Гц, 1Н) ; 8,01-7,95 (м, 2Н) ; 7,79-7,71 (м, 1Н) ; 7, 64-7,57 (м, 2Н) ; 7,38-7,29 (м, 4Н); 7,277,22 (м, 1Н) ; 7,07 (д, 0=8,15 Гц, 1Н); 6,96 (д, σ=8,11 Гц, диформиат
- 105 022342
1Н) ; 6,57-6,46 (м, ЗН); 6,37 (с, 1Н) ; 5,78 (д, σ=8,97 Гц, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 5,13-5,06 (м, 1Н) ; 5,03 (с, 1Н) ; 4,14-4,03 (м, 1Н) ; 3, 94-3, 87 (м, 2Н); 3,71 (д, σ=2,10 Гц, 5Н); 3,60 (с, 2Н) ; 2,75 (д, σ=6,24 Гц, 2Н) ,· 2,59 (д, 0=10,43 Гц, 2Н) ; 2,35 (д, 0=6,09 Гц, 1Н) ; 2,25-1,92 (м, 4Н); 1,71-1,62 (м, 2Н) ; 1,54- 1,16 (м, 13Н) .
18В В (ДМСО-сЦ) : 5 8,65-8,58 (м, 1Н) ; 8,42 (с, 2Н); 8,18 (д, 0=9,89 Гц, 1Н); 7,97 (дд, σ=12,34, 7,73 Гц, 2Н) ; 7,77-7,70 (м, 1Н) ; 7,68-7,56 (м, 4Н) ; 7, 48-7,29 (м, 7Н) ; 7,26 (д, 0=9,96 Гц, 2Н) ; 7,06 (д, 0=7,09 Гц, 2Н); 6,99 (с, 1Н) ; 6,94 (д, г=8,20 Гц, 1Н); 6,52-6, 48 (м, 1Н) ; 5,92 (д, 0=8,66 Гц, 1Н) ; 5,19 (д, σ=7,20 Гц, 2Н) ; 5,05 {д, σ=6,31 Гц, 2Н) ; 4,11-3,98 (м, ЗН) ; 3,82- 3,53 (м, 6Н) ; 2,74-2, 66 (м, 2Н) ; 2,39-2,31 (м, 2Н) ; 2,22-1,89 (м, 4Н); 1,75-1,67 (м, 2Н) ; 1,33 (д, 0=56,95 Гц, 12Н) . диформиат
19В в (СО3ОО) : δ 8,57 (с, 2Н) ; 8,38 (д, 0=9,86 Гц, 1Н) ; 7,39-7,25 (м, 8Н); 7,17 (с, 1Н); 7,11-6,99 (м, ЗН); 6,76 (с, 1Н) ; 6,68 (дд, 0=9,83, 6,22 Гц, 1Н); 5,91 (с, 1Н); 5,35 (дд, 0=8, 74, 4,54 Гц, 1Н) ; 4,81 (с, 1Н) ; 4,03-3,96 (м, 2Н); 3,18-3,07 (м, 2Н); 3,02- диформиат
- 10б 022342
2,82 (м, 7Н); 2,09 (д, σ=36,56 Гц, 2Н) ; 1,90-1,62 (м, 6Н> ; 1,64-1,23 (м, 12Н).
20В В (СОзОИ) : δ 8,56 (с, 1Н) ; 8,39 (д, 0=10 Гц, 1Н); 8, 02-7, 98 (м, 2Н) ; 7,73 (м, 1Н) ; 7,61-7,55 (м, 2Н>; 7,36-7,24 (м, 8Н); 7,046,87 (м, 7Н) ; 6,69 (д, σ=12 Гц, 1Н) ; 5,90 (с, 1Н) ; 5,39 (м, 1Н); 5,14-4,90 (м, 6Н) ; 4,26-3,71 (м, 8Н) ; 3,18-3,11 (м, 4Н); 2,50- 1,90 (м, 8Н) формиат
21В А (ДМСО-а6) : 5 8,57 (м, 1Н); 8,45 (с, 2Н); 8,24 (д, 0=12 Гц, 1Н) ; 7,38-7,23 (м, ЮН); 7,13-6,92 (м, 12Н); 6,54 (д, 0=8 Гц, 1Н) ; 5,89 (д, 0=8 Гц, 1К) ; 5,16 (м, 1Н); 5,08 (с, 2Н) ; 4,98 (м, 1Н) ; 4,47 (м, 2Н); 4,08-4,00 (м, ЗН); 3,76-3,40 (м, 5Н); 2,84 (м, 2Н) ; 2,75 (ы, 2Н); 2,36 (м, 1Н) ; 2,19 (м, 1Н) ; 2,03-1,93 (м, ЗН) ; 1,77 (м, 2Н) ; 1,66 (м, 2Н) диформиат
22В В СС0»0О) : δ 8,56 (с, 1Н) ; 8,39 (д, σ=10 Гц, 1Н) ; 8, 02-7, 98 (м, 2Н); 7,73 (м, 1Н) ; 7,61-7,57 (м, 2Н>; 7,36-7,23 (м, 8Н); 7,056,85 (м, 7Н) ; 6,69 (д, 0=10 Гц, 1Н); 5,90 (с, 1Н); 5,40 (т, 0=5,6 Гц, 1Н) ; 5,18-4,90 (м, 6Н) ; 4,18 (м, 1Н); 4,04-3, 99 (м, 2Н); 3, 85-3, 60 (м, 5Н); 3,21- 3,09 (м, 2Н) ; 3,10-3,06 (м, 2Н) ; 2,68-2,00 (м, 5Н); 1,85-1,79 (м, ЗН); 1,62-1,61 (м, 2Н) формиат
- 107 022342
23В В (дмсо-а6> (с, 2Н) ; 7,38-7,23 (м, 12Н) ; 5,89 (д, 1Н) ; 5, 08 4,47 (м, 3,93-3,37 2,71 (м, (м, 1Н> ; (м, 2Н) ; δ 8,58 (м, 1Н) ; 8,24 (д, Д=12 Гц, (м, ЮН); 7,136,53 (д, σ=12 Гц, 7=8 Гц, 1Н) ; 5,16 (с, 2Н); 4,98 (м, 2Н); 4,08-3, 97 (м, (м, 5Н) ; 2,83 (м, 2Н) ; 2,34 (м, 1Н); 2,03-1,85 (м, ЗН); 1, 53-1, 47 (м, 4Н) 8, 47 1Н) ; 6, 92 1Н) ; (м, 1Н) ; ЗН) ; 2Н) ; 2, 19 1, 76 диформиат
(ДМСО-а6) δ 8,29 (с, ЗН) ; 8, 19
(Д, 0=9, 92 Гц, 1Н) ; 7,39- 7, 32
(м, 1Н); 7,21 (д, 0=9,99 Гц,
ЗН) ; 7,15-7,02 (м, 2Н) ; 6, 94
(дд, Д=19 , 08, 8,27 Гц, ЗН) ; 6,80
(д, σ=8, 28 Гц, 1Н) ; 6,54 (Д,
24В А 0=9,85 Гц, 1Н) ; 5,85 (д, 0= 8, 92 диформиат
Гц, 1Н) ; 5,24 (дд, 0=8,95, 3,71
Гц, 1Н) ; 4,61 (с, 1Н) ; 3,96- 3, 89
(м, 2Н) ; 3,20-3,10 (м, 1Н); 3, 0-
2,9 (м. 2Н) ; 2,85-2,5 (м. 6Н) ;
1,93 (с, 1Н); 1,81 (с, 1Н) ;
1, 72-1,32 (Μ, 12Н) .
(СЩСФ) ; δ 8,55 (с, 2Н) ; 8, 38
(д, σ=ιο Гц, 1Н) ; 7,37-7,18 (м,
13Н); 7, 04-6,76 (м, ЗН); 6, 69
(м, 1Н) ; 5,88 (с, 1Н) ; 5,40- 5, 36
25В А (м, 1Н) 4, 00-3, 95 5,11-4,97 (м, (м, 2Н); 3,88-3,77 1Н) ; (м, диформиат
1Н); 3,22-3,01 (м, ЭН); 2 ,78-
2,65 (м, 2Н) ; 2,42 (ушир.с, 1Н) ;
2,31 (ушир.с, 1Н); 2,19-1,88 (м.
ЗН) ; 1,87 -1,58 (м, 12Н).
2 6В В (дмсо-а6) δ 8,34-8,21 (м, 2Н) ; формиат
- 108 022342
8,17 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 7,407,13 (м, 9Н); 7,11-7,00 (м, ЗН); 6, 98-6, 86 (м, ЗН); 6,50 (д, 3=9,9 Гц, 1Н) ; 5,85 {д, 3=8,7 Гц, 1Н) ; 5,10 [т, 3=6,3 Гц, 1Н) ; 5,02 (с, 2Н); 4,67-4,51 (м, 1Н) ; 3,17-3,07 (м, 1Н); 2,95-2,53 (м, 8Н); 1,98-1,84 (м, 1Н); 1,81- 1,74 (м, 2Н); 1,73-1,20 (м, 4Н).
27В А (ДМСО-άδ) : δ 8,62 (д, 0=9,36 Гц, 1Н) ; 8,39 (с, 2Н); 8,17 (дд, 0=9,92, 2,70 Гц, 1Н) ; 8,00-7,90 (м, 2Н) ; 7,74 (кв., 0=6,56 Гц, 1Н) ; 7, 65-7,50 (м, ЗН) ; 7,37 (кв., 0=7,36 Гц, 1Н) ; 7,30-7,12 (м, 7Н) ; 7,11-7,00 (м, ЗН) ; 6, 98-6, 87 (м, ЗН) ; 6,48 (дд, 0=9,87, 2,28 Гц, 1Н) ; 5,88 (д, 0=7,77 Гц, 1Н); 5,19 (с, 2Н) ; 5,03 (с, 4Н) ; 4,11-3,98 (м, 1Н) ; 3,65 (д, Ί=55,36 Гц, ЗН); 2,85- 2,66 (м, 2Н) ; 2,39-2,26 (м, 5Н) ; 2,33-2,03 (м, 1Н) ; 2, 07-1,87 (м, 4Н) . диформиат
28В А (ДМСО-йб) : δ 8,40 (м, 1Н); 8,18 (с, 2Н); 7,92 (дд, 0=12,0, 8,0 Гц, 1Н) ; 7, 82-7,77 (м, 2Н) ; 7,57 (м, 1Н) ; 7, 46-7,39 (м, 2Н) ; 7,20-7,15 (м, 7Н); 7, 09-7, 03 (м, 2Н); 6, 89-6, 85 (м, 2Н) ; 6,776,72 (м, ЗН); 6,29 (дд, Л=12,0, 8,0 Гц, 1Н) ; 5,67 (д, σ=8,0 Гц, 1Н); 5,02 (м, 2Н); 4,87 (м, 4Н) ; 3,92 (м, 1Н) ; 3, 68-3, 52 (м, 6Н) ; 3,42 (м, 1Н) ; 2,49 (м, 2Н) ; 2,17 диформиат
- 109 022342
(м, 1Н) ; 2,00 (м, 1Н) ; 1,89-1,53 (м, ЗН)
29В в (ДМСО-сЦ) ; 5 9,30 (с, 2Н) ; 3,308,15 (м, 2Н); 7,70 (с, 1Н) ; 7, 63-7, 54 (м, ЗН); 7, 50-7, 37 (м, 2Н); 7,32-7,17 (м, 8Н); 7,12- 7,04 (м, 2Н) ; 6, 98-6, 88 (м, ЗН) ; 6,52 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) ; 5,21-5,05 (м, ЗН); 4,59 (с, 1Н); 3,15-3,10 (м, 1Н) ; 2,97-2,53 (м, 11Н); 1,92 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,72-1,24 (м, ЗН) . диформиат
ЗОВ в (ДМСО-йб) : δ 8,54-8,46 (м, 1Н) ; 8,31-8,21 (м, 2Н); 8,18 (д, 1=9,94 Гц, 1Н) ; 7,84 (д, 1=8,04 Гц, 2Н); 7,50 (д, 1=7,91 Гц, 2Н) ; 7,34-7,27 (м, 4Н); 7,267,19 (м, 2Н) ; 7,10 (д, 1=8,17 Гц, 1Н); 7,04 (с, 1Н) ; 6,98-6,85 (м, ЗН); 6,53 (д, 1=9,86 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=8,54 Гц, 1Н) ; 5,20 (дд, 1=8,25, 4,32 Гц, 1Н) ; 5,13 (с, 2Н) ; 4,59 (с, 1Н); 3,27 (м, 2Н>; 3,12 (с, 1Н); 2,93-2,63 (м, 6Н); 1,86 (д, 1=46,19 Гц, 2Н) ; 1,70-1,22 (м, ЮН). формиат
31В в (ДМСО-йб) : δ 8,62 (с, 1Н) ; 8,338,21 (м, ЗН); 8,19 (д, 1=9,93 Гц, 1Н) ; 7,85 (д, 1=7,99 Гц, 2Н) ; 7,50 (д, 1=7,90 Гц, 2Н) ; 7,35-7,19 (м, 6Н) ; 7,11 (д, 1=8,16 Гц, 1Н) ; 7,04 (с, 1Н) ; 6,99-6,85 (ы, ЗН); 6,52 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=8,75 диформиат
- 110 022342
Гц, 1Н) ; 5,21 (дд, σ=8,34, 4,26 Гц, 1Н); 5,13 (с, 2Н) ; 4,60 (с, 1Н) ; 3,32 Ет, σ=6,31 Гц, 2Н) ; 2,95-2,75 (м, 5Н) ; 2,67 (с, ЗН) ; 2,57 (д, 0=16,50 Гц, 1Н) ; 1,94 (с, 1Н); 1,81 (т, 0=7,70 Гц, ЗН) ; 1,61 (с, 2Н); 1,51 (с, 2Н) .
32В А (ДМС0-а6) : 8,59-8,52 (и, 2Н) ; 8,40 (с, 2Н) ; 8,18 (м, 1Н) ; 7,97 (т, 0=8,2 Гц, 2Н); 7,84 (дд, 0=8,0, 2,1 Гц, 2Н); 7,77-7,71 (ω, 1Н) ; 7,60 (кв., 0=8,0 Гц, 2Н); 7,50 (д, 0=7,9 Гц, 2Н) ; 7,36-7,30 (м, 4Н) ; 7,28-7,21 (м, 2Н); 7,06 (т, 0=8,4 Гц, 2Н) 1 6, 99-6, 88 (м, ЗН); 6,49 (м, 1Н> ; 5,84 (д, σ=9,0 Гц, 1Н) ; 5,24- 4,96 (м, 6Н); 4,15-4,03 (м, 1Н) ; 3, 80-3,28 (м, 6Н); 2,75-2, 63 (м, 4Н); 2,34 (с, 1Н); 2,23-1,89 (ы, 5Н); 1,74-1, 63 (м, 2Н) диформиат
ЗЗБ В (ДМСО-а6) : δ 8,33-8,18 (м, 2Н) ; 8,18 (д, 0=9,93 Гц, 1Н>; 8,007,92 (м, 2Н); 7,57 (д, 0=7,95 Гц, 2Н) ; 7,35-7,21 (м, 6Н); 7,10 (д, 0=8,16 Гц, 1Н) ; 7,04 (с, 1Н); 6,95 (д, 0=8,04 Гц, 2Н) ; 6,89 (д, σ=8,33 Гц, 1Н); 6,52 (д, 0=9,86 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 0=8,71 Гц, 1Н) ; 5,18 (с, ЗН) ; 4,59 (с, 1Н) ; 4,32-4,25 (м, 2Н) ; 3,18-3,08 (м, 1Н) ; 2,91-2,56 (м, 6Н); 1,92 (с, 1Н); 1,95-1,39 (м, 11Н) . формиат
34В А (ДМСО-а6) : δ 8,28 (с, 1Н) ; 8,24 формиат
- 111 022342
(д, 1=9,6 Гц, 1Н) ; 8,19 (д, 1=10 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 2Н); 7,317,22 (м, 6Н) ; 7,10-6,87 (м, 5Н) ; 6,53 (д, 1=10 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 5,18-5,11 (м, ЗН); 4,56 (ушир.с, 1Н); 3,13- 3,08 (м, 1Н) ; 2,85-2,61 (м, 8Н) ; 1,94-1,86 (м, 1Н) ; 1,79-1, 66 (м, ЗН), 1,63-1,24 (м, ЮН)
35В В (ДМСО-сЦ) : 8,31 (с, 1Н) ; 8,268,14 (м, 2Н) ; 7,96 (д, 1=8 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, 1=8 Гц, 2Н) ; 7,347,20 (м, 6Н); 7,13-7,00 (м, 2Н) ; 6,97-6, 87 (м, ЗН) ; 6,53 (д, 1=9,6 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=8,96 Гц, 1Н) ; 5,23-5,08 (м, ЗН); 4,57 (с, 1Н)! 4,28 Ст, 1=6,44 Гц, 2Н) ; 3,16-3,03 (м, 1Н); 2,83- 2,49 (Μ, 8Н); 1,94-1,26 (м, 14Н) формиат
4С В (ДМСО-а6) : δ 8,29 (с, 2Н) ; 8,288,13 (м, 2Н>; 7,96 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,34-7,19 (м, 6Н) ; 7,10 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,03 (с, 1Н); 6,92 (м, ЗН) ; 6,53 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, ЗН) ; 4,57 (с, 1Н) ; 4,28 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 3,15-3,05 (м, 1Н) ; 2,85 (д, 1=6,4 Гц, 2Н) ; 2,73 (с, 5Н) ; 1,90 (с, 1Н) ,· 1,85-1,66 (м, ЗН) ; 1,51 (с, 4Н) ; 1,40 (с, ЗН) ; 1,32 (с, 6Н) . диформиат
5С В (ДМСО-Щ) : δ 8,22 (с, 2Н); 8,12 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,99 (д, диформиат
- 112 022342
1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,45-7, 33 (м, 4Н) ; 7,33-7,18 (м, 6Н) ; 7,10-6,99 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,47 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, 1=9,0 Гц, 1Н) ; 5,33 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 5,08 (дд, 1=7,6, 4,2 Гц, 1Н); 4,58 (с, 1Н) ; 3,79 (с, 2Н) ; 3,42 (с, 7Н); 3,13 (с, 2Н) ; 2,78-2,62 (м, ЗН) ; 1,92 (с, 1Н) .
бс А (ДМСО-а6) : δ 8,38 (с, 2Н) ; 8,288,16 (м, 2Н) ; 8,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н); 7,65 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,36-6, 86 (м, 15Н); 6,52 (д, 1=10 Гц, 1Н) ; 5,87-5,78 (м, 1Н) ) 5,23 (с, 2Н) ; 5,05 (м, 1Н) ; 4,57 (ушир.с, 1Н); 3,14-3,04 (м, 1Н) ; 2,91-2,63 (м, ИН); 1,90 (ушир.с, 1Н); 1,77 (ушир.с, 1Н) ; 1,58 (ушир.с, 1Н) ; 1,47 (ушир.с, 1Н); 1,32 (ушир.с, 1Н) . диформиат
7С А (ДМСО-й6) : δ 8,32-8,19 (м, 2Н) ; 8,21-8,10 (м, 2Н»; 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) ; 7,58 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,37-7,16 (м, 6Н); 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,05 (с, 1Н) ; 6,92 (дд, 1=23,2, 8,0 Гц, ЗН) ; 6,53 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) ; 5,22-5,14 (м, ЗН); 4,70 (с, 2Н); 4,58 (с, 1Н) ; 3,17 (с, 1Н); 3,12 (д, 1=7,1 Гц, ЗН); 2,85 (д, 1=6,3 Гц, 2Н) ; 2,75 (с, 4Н); 2,65 (д, 1=20,1 Гц, 2Н) ; 1,92 (с, 1Н) ; 1,48 (с, 6Н); 1,35 (с, 2Н) . формиат
- 113 022342
8С В (ДМСО-Ц6) : δ 8,27 (с, 2Н) ; 8,258,15 (м, 2Н) ; 7,99 (д, σ=8,0 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, Ί=8,0 Гц, 2Н) ; 7,38 (д, 3=7,9 Гц, 2Н) ; 7,347,18 (Μ, 8Н) ; 7,09-7, 00 (м, 2Н) ,· 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,52 (д, 3=10 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 3=9,2 Гц, 1Н) ; 5,32 (с, 2Н); 5,18 (С, 2Н); 5,07 (м, 1Н) ; 4, 60-4,53 (м, 1Н) ; 3,15-3,05 (м, 1Н) ; 2,89-2,70 (м, 9Н) ; 1,89 (ушир.с, 2Н) ; 1,78 (ушир.с, 2Н); 1,59 (ушир.с, 1Н) ; 1,46 (ушир.с, 1Н); 1,31 (ушир.с, 1Н) формиат
36В В (ДМСО-йв) : δ 8,58 (д, 3=8,9 Гц, 1Н); 8,37 (с, 2Н) ; 8,18 (д, 3=9,9 Гц, 1Н); 7,97 (т, 3=6,6 Гц, 2Н) ; 7,78-7,71 (м, 1Н); 7,60 (кв., 3=7,4 Гц, 2Н); 7,40-7,21 (м, ЮН); 7,10-6,99 (м, 2Н) ; 6, 99-6, 86 (м, ЗН); 6,50 (дд, 3=9,8, 1,6 Гц, 1Н) ; 5,85 (д, σ=8,3 Гц, 1Н); 5,22-5,14 (м, 2Н) ; 5,09 (т, 3=6,2 Гц, 1Н) ; 5, 07-4, 97 (м, ЗН) ; 4,13-4,04 (м, 1Н) ; 4,01-3,94 (м, 2Н); 3,783,53 (м, бН); 2,72 (д, Ц=б, 1 Гц, 2Н) ; 2, 62-2,53 (м, 1Н) ; 2,372,31 (м, 1Н) ; 2,24-2,13 (м, 1Н) ; 2,09-1,90 (м, ЗН); 1,55-1,33 (м, 6Н) ; 1,20-1,12 (м, 2Н) . диформиат
37В в (ДМСО-с16 @1054): δ 8,21-8,14 (м, ЗН); 7,63-7,52 (м, 5Н) ; 7,41-7,18 (м, ЮН); 7,10 (д, Ц=8,1 Гц, 1Н) ; 6,98-6,81 (м, диформиат
- 114 022342
4Н); 6,4 6 (д, σ=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) ; 5,09 (дд, 0=7,6, 4,8 Гц, 1Н) ; 4,644,58 (м, 1Н) ; 4,24 (тд, 0=6,7, 2,0 Гц, 2Н) ; 3,82 (с, 2Н) ; 3,133,03 (м, ЗН) ; 2, 90-2, 77 (м, 1Н) ; 2,76-2,58 (м, 4Н) ; 2,57-2,52 (м, 2Н); 1, 94-1,88 (м, 1Н) ; 1,82- 1,70 (м, 1Н) ; 1, 66-1,56 (м, 1Н) ; 1,54-1,43 (м, 1Н) ; 1,36-1,24 (м, 1Н) .
38В А (ДМСО-йб) : δ 8,29-8,20 (м, 2Н); 8,12 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,65- 7,49 (м, 4Н) ; 7,44-7,18 (м, ЮН); 7,08 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 6, 99-6, 80 (м, 4Н); 6,42 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 5,85-5, 78 (м, 1Н); 5,11 (дд, 1=7,7, 4,5 Гц, 1Н); 4,63-4,56 (м, 1Н); 4,224,14 (м, 2Н); 3,86 (с, 2Н) ; 3,18-3,02 (м, ЗН); 2,81-2,53 (м, 5Н); 2,52-2,45 (м, 2Н); 1,95- 1,73 (м, 2Н) ; 1,66-1,27 (м, ЗН) . формиат
3 9В В (ДМС0-а6) : δ 8,35 (с, 2Н) ; 8,26 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 8,20 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,35-7,27 (м, 4Н); 7,26-7,18 (м, 2Н); 7,11 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) ; 6,99-6,92 (м, 4Н) ; 6,80-6,73 (м, 1Н) ; 6,53 (д, 0=9,9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=9,5 Гц, 1Н) ; 5,24-5,18 (м, 1Н) ; 4,75 (д, 1=1,9 Гц, 2Н) ; 4, 74-4,44 (м, 1Н); 4,08 (т, 1=6,6 Гц, 2Н) ; 3,19-3,08 (м, 1Н); 2,93-2,80 (м, 2Н); 2,81-2,60 (м, 6Н) ; 1,99- диформиат
- 115 022342
1,84 (м, 1Н); 1,91-1,70 (м, 1Н) ; 1, 69-1,48 (м, бН); 1, 48-1, 24 (м, 1Н) ; 1,53-0,98 (м, 4Н)
40В А (ДМСО-йб) : δ 8,11 (с, ЗН) ; 8,02 (д, 7=9,9 Гц, 1Н); 7,22-7,05 (м, 4Н) ; 7,08-7,01 (м, 2Н) ; 6,95 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 6,81 (д, 7=8,2 Гц, 1Н); 6,76-6,69 (м, 2Н) ; 6,62 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) ; 6,38 (д, 7=9,8 Гц, 1Н); 5,63 {с, 1Н) ; 5,11 (д, 7=9,2 Гц, 1Н) ; 4,45 (с, 1Н); 3,75 (т, 7=6,4 Гц, 2Н); 3,06-2, 96 (м, 1Н) ; 2,85-2,39 (м, ЭН); 1,79 (с, 1Н); 1,66 (с, 1Н) ; 1,56-1,11 (м, 11Н) диформиат
41В В (ДМСО-а6) : δ 8,30 (с, 1Н) ; 8,24 (д, 7=10,10 Гц, 1Н); 8,19 (д, 7=9,93 Гц, 1Н) ; 7,37-7,17 (м, 6Н); 7,11 (д, 7=8,17 Гц, 1Н); 7,00-6,86 (м, ЗН) ; 6,78 (дд, 7=8,26, 2,44 Гц, 1Н) ; 6,56-6,48 (м, 1Н) ; 5,81 (д, 7=8,52 Гц, 1Н) ; 5,20 (дд, 7=8, 28, 4, 46 Гц, 1Н); 4,58 (с, 1Н) ; 3, 95-3, 88 (м, 2Н); 3,18-3,06 (м, 1Н) ; 2,86- 2,55 (м, 8Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1,74-1,32 (м, 12Н) . формиат
42В А (ДМСО-а6) : δ 8,55 (д, σ=9,19 Гц, 1Н) ; 8,40 (с, 2Н) ; 8,19 (д, 7=9,91 Гц, 1Н); 7,98 (д, 7=7,80 Гц, 2Н) ; 7,76 (т, 7=7,40 Гц, 1Н); 7,61 (т, 1=7,67 Гц, 2Н) ; 7,40-7,30 (м, 4Н); 7,29-7,19 (м, 2Н); 7,07 (д, 7=8,17 Гц, 1Н) ; 6, 99-6,86 (м, ЗН) ; 6,81 (д, диформиат
- 116 022342
6=8,37 Гц, 1Н) ; 6,50 (д, 7=9,84 Гц, 1Н) ; 5,84 (д, σ=8,86 Гц, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н); 5,09 (с, 1Н) ; 5,03 (с, 1Н); 4,14-4,03 (м, 1Н) ; 3, 96-3,88 (м, 2Н); 3,82-3,55 (м, 6Н) ; 2,75 (с, 2Н) ; 2, 64-2,57 (ы, 2Н) ; 2,34 (д, 7=6,23 Гц, 1Н) ; 2,18 (с, 1Н); 2,13-1,88 (ы, ЗН) ; 1,67 (д, σ=8,37 Гц, 2Н) ; 1,51- 1,21 (м, 5Н) .
43В А (СО3<Ж) : δ 8,57 {с, 2Н) ; 8,39 (д, 7=10 Гц, 1Н) ; 8,02 (д, 7=9, 6 Гц, 2Н); 7,75-7,70 (м, 1Н) ; 7,61-7,55 (Μ, 2Н); 7,40-7,24 (м, 7Н) ; 7,03 (д, σ=8,2 Гц, 1Н) ; 6,94-6, 80 (м, ЗН); 6,70 (д, 7=9,6 Гц, 1Н); 5,90 (с, 1Н) ; 5,40-5,36 (м, 1Н) ; 5,15 (ушир.с, 1Н) ; 4,92 (с, 2Н); 4,22-4,15 (м, 1Н) ; 4,00-3,66 (ω, 8Н) ; 3,193,12 (м, 2Н) ; 3,01 (т, 7=8 Гц, 2Н); 2,51 (с, 1Н); 2,45-2,33 (м, 1Н) ; 2,26-2,17 (м, 1Н); 2,15- 2,00 (м, 1Н); 1, 84-1, 69 (м, 4Н); 1,58-1,42 (м, 4Н) диформиат
44В С (ДМСО-аб) : δ 8,34-8,22 (м, ЗН) ; 8,20 (д, 7=10 Гц, 1Н) ; 7,98 (д, 7=8,4 Гц, 2Н); 7,58 (д, σ=8,4 Гц, 2Н); 7, 38-7,20 (м, 6Н) ; 7,15-6,83 (м, 5Н) ; 6,54 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) ; 5,82 (ушир.с, 1Н); 5,24-5,13 (м, ЗН) ; 4,614,59 (м, 1Н) ; 4,31 (т, 7=6 Гц, 2Н) ; 3,21-3,09 (м, 1Н) ; 2,952,42 (м, 8Н) ; 1,95 (с, 1Н) ; диформиат
- 117 022342
1,89-1,29 (Μ, ЭН)
45В В (ДМСО-а6) : δ 8,29 (с, 1Н) ; 8,24 (Д, 1=9,71 Гц, 1Н) ; 8,18 (д, 1=9,94 Гц, 1Н) ; 7,97 (д, 1=8,07 Гц, 2Н); 7,57 (д, 1=8,01 Гц, 2Н) ; 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,09 (д, 1=8,16 Гц, 1Н); 7,04 (с, 1Н) ; 6,94 (д, 1=8,01 Гц, 2Н) ; 6,89 (дд, 1=8,27, 2,55 Гц, 1Н); 6,51 (Д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,09 Гц, 1Н) ; 5,20-5,12 (м, ЗН); 4,58 (с, 1Н) ; 4,29 (т, 1=6,28 Гц, 2Н) ; 3,10 (д, 1=10,66 Гц, 1Н) ; 2,87-2,52 (м, 8Н) ; 2, 06-1,30 (м, ЮН). формиат
9С А (ДМСО-сЦ) : δ 8,33 (с, 2Н) ; 8,27 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 8,19 (д, 1=9,9 ГЦ, 1Н); 7,35-7,27 (м, 4Н) ; 7,27-7,19 (м, 2Н); 7,11 (д, 1=8,2 ГЦ, 1Н); 6,99-6,92 (м, ЗН) ; 6,79-6,74 (м, 1Н>; 6,53 (д, 1=9,9 ГЦ, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) ; 5,25-5,19 (м, 1Н) ; 4,75 (д, 1=2,0 Гц, 2Н); 4, 80-4,37 (м, 1Н) ; 4,03 (т, 1=6,7 Гц, 2Н) ; 3, 20-3,08 (м, 1Н) ; 2,92-2,84 (м, 2Н>; 2,79-2,70 (м, 4Н); 2,702,59 (м, ЗН) ; 1,99-1,8 6 (м, 1Н) ; 1,90-1,73 (м, 1Н) ; 1,62-1,47 (м, бН); 1,43-1,20 (м, ЗН) . диформиат
ЮС В (ДМСО-<ЗД : δ 8,34 (с, 2Н) ; 8,29 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,35-7,27 (м, 4Н) ; 7,25-7,17 {м, 2Н> ; 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 6,99-6,92 (м. диформиат
- 118 022342
ЗН) ; 6,81-6,74 (м, 1Н) ; 6,52 (д, Д=9, 9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 0=9,6 Гц, 1Н) ; 5,22-5,16 (м, 1Н, ; 4,75 (с, 2Н) ; 4, 67-4,53 (м, 1Н) ; 4,13-4,06 (м, 2Н); 3,21-3,04 (м, 1Н) ; 2,87-2,80 (м, 2Н) ; 2,79- 2,46 (м, 7Н) ; 2, 04-1, 80 (м, ХН) ; 1,95-1,68 (м, 1Н); 1, 63-1, 48 (м, 6Н); 1,63-1,12 (м, 1Н) .
11С В (ДМСО-йб) : δ 8,32-8,21 (м, 1Н) ; 8,24 (с, 2Н) ; 8,17 (д, Л=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,33-7,29 (м, 4Н) ; 7,27- 7,17 (м, 2Н) ; 7,11 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) ; 6,99-6,91 (м, 2Н); 6,72 (с, ХН); 6,61 (д, 0=8,2 Гц, ХН); 6,54 (д, Д=9,9 Гц, 1Н); 5,79 (д, σ=9,0 Гц, 1Н) ; 5,21-5,15 (м, 1Н) ; 4, 62-4, 54 (м, ХН); 4,00 (т, 0=6,4 Гц, 2Н) ; 3,22-3, 02 (м, 1Н); 2,88-2,83 (м, 2Н); 2,80- 2,71 (м, 2Н); 2,70-2, 67 (м, 4Н) ; 1, 93-1,88 (м, 1Н); 1,81-1,80 (м, 1Н) ; 1,59-1,58 (м, 1Н) ; 1,651,35 (м, 12Н) ; 1,43-1,31 (м, 1Н); 1,24-1,14 (м, 2Н) диформиат
12С в (ДМСО-бб) · δ 8,31 (с, 2Н) ; 8,418,12 (м, ХН) ; 8,17 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,41-7,21 (м, 4Н); 7,30- 7,17 (м, ХН) ; 7,18 (т, 0=8,1 Гц, 1Н) ; 7,09 (д, σ=8,2 Гц, 1Н) ; 6,95 (д, 0=8,3 Гц, 1Н); 6,996,83 (м, 1Н); 6,72 (с, 1Н) ; 6,61 (д, 0=8,1 Гц, ХН) ! 6,51 (д, 0=9,8 Гц, 1Н); 5,79 (д, 0=9,0 Гц, 1Н); 5,23-5, 06 (м, 1Н) ; диформиат
- 119 022342
4,72-4,45 (м, 1Н); 4,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н); 3,25-2,98 (м, 1Н); 2,81-2,72 (ы, 4Н); 2,83- 2,46 (м, 4Н) ; 2,67-2,45 (м, 1Н) ; 2,01-1,80 (м, 1Н) ; 1, 94-1, 67 (м, 1Н); 1,85-1,14 (м, 11Н); 1,57- 1,13 (м, 2Н) .
13С С (СЭзОИ : δ 8,57 (с, 2Н) ; 8,37 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) ; 7,34-7, 20 (м, 7Н); 7,04 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 6,86 (с, 1Н) ; 6,82 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) ; 6, 69 (д, 1=9, 8 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, 1=7,2 Гц, 1Н) ; 5,38- 5,32 (ы, 1Н) ; 4,90-4,74 (м, 1Н) ; 4,24-3, 99 (м, 2Н); 4,11-3,84 (м, 2Н) ; 3,41-3,36 (м, 1Н) ; 3,10- 3,03 (м, ЗН); 3, 04-2, 87 (м, ЗН) ; 2,92-2,58 <м, 2Н>; 2,26-2,06 (м, 1Н) ; 2, 25-1, 90 (м, 1Н) ; 2,061,68 (м, 1Н) ; 1,79-1,67 (м, 1Н) ; 1,67-1,59 (м, 6Н) ; 1,69-0,95 (м, 8Н) . диформиат
14С А (ДМСО-сГ;) : δ 8,36 (с, 2Н) ; 8,28 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 8,20 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,35-7,27 (м, 4Н) ; 7,26-7,20 (м, 2Н) ; 7,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ; 7, 00-6, 85 (м, 2Н) ; 6,81-6,70 (м, 1Н) ; 6,53 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) ; 5,26 (дд, 1=8,9, 3,8 Гц, 1Н) ; 4,77 (с, 2Н); 4,74-4,52 (м, 1Н); 4,15 (д, 1=12,9 Гц, 1Н) ; 4,19-3,91 (м, 2Н) ; 3,77 (д, 1=13,3 Гц, 1Н); 3,24-3,05 (м, диформиат
- 120 022342
2Н)? 2, 97-2, 88 (м, 2Н) ; 2,862,53 (м, 8Н); 2,09-1,85 (м, 1Н) ; 2, 04-1, 65 (м, ЗН) ; 1, 93-1,23 (м, 8Н); 1,58-1,24 (м, 2Н).
15С С (ДМСО-а6) : δ 8,31 (о, 2Н) ; 8,388,14 (м, 1Н) ; 8,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,34-7,15 (и, 9Н) ; 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) ; 6,99-6,91 (м, 4Н) ; 6,82-6,75 (м, 1Н) ; 6,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) ; 5, 86-5,78 (м, 1Н); 5,28-4,95 (м, ЗН); 4,884,74 (м, 2Н) ! 4,70-4, 49 (м, 1Н) ; 3,18-3,06 (м, 1Н) ; 2,98-2,57 (м, 11Н); 2,01-1,80 (м, 1Н) ; 1,971,64 (м, 1Н) ; 1, 76-1, 44 (м, 1Н); 1, 60-1,36 (м, 1Н) ; 1,56-1,16 {м, 1Н) . диформиат
16С А (ДМСО-йб) : δ 8,31 (с, 1Н) ; 8,24- 8,14 (м, 2Н) ; 7, 34-7,26 (м, 4Н) ; 7,23-7,18 (м, 1Н); 7,10 (д, 1=8,16 Гц, 1Н); 7,04 (д, 1=7,67 Гц, 1Н) ; 6,95 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 6, 82-6,76 {и, 1Н); 6,53 (д, 1=9,8 6 Гц, 1Н); 5,79 (д, 1=9,14 Гц, 1Н); 5,20-5,14 (м, 1Н); 4,58 (с, 1Н) ; 3, 94-3, 88 (м, 2Н) ; 3,17-3,05 (м, 1Н); 2,86-2,81 (м, 2Н); 2,8-2,6 (м, 6Н) ; 2,09 (с, ЗН); 1,91 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1,75-1,64 (м, 2Н); 1,76-1,12 (и, 16Н) . формиат
17С А (ДМСО-йс) : δ 8,32 (с, 1Н) ; 8,28 (д, 1=3,85 Гц, 1Н) ; 8,18 (д, 1=9,93 Гц, 1Н) ; 7,36-7,30 (м, 4Н); 7,27-7,22 (м, 1Н); 7,15- формиат
- 121 022342
7,06 (м, 2Н) ; 6,98 (д, 1=15,67 Гц, ЗН); 6,53 (д, 1=9,8 6 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=9,15 Гц, 1Н) ; 5,18 (дд, 1=7, 97, 4,67 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,97-3,91 (м, 2Н) ; 3,16-3,05 (м, 1Н); 2, 88-2, 83 (м, 2Н); 2,80-2,53 (м, 7Н) ; 1,91 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,95-1,11 (и, 18Н) .
18С В (ДМСО-а6) : δ 8,31 (с, 2Н); 8,18 (д, 1=9,92 Гц, 1Н) ; 7,66-7,62 (Μ, 2Н) ; 7,48-7,28 (м, 7Н) ; 7,27-7,19 (м, 2Н); 7,10 (д, 1=8,17 Гц, 1Н); 7,04 (с, 1Н) ; 6,95 (д, 1=7,85 Гц, 2Н) ; 6,53 (д, 1=9,86 Гц, 1Н) ; 5,89 (д, 1=8,99 Гц, 1Н) ; 5,20-5,14 (м, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н); 4,09-3,93 (м, 2Н) ; 3,12 (д, 1=13,08 Гц, 1Н) ; 2, 87-2, 82 (Μ, 2Н) ; 2,79-2,57 (м, 6Н); 1,92 (с, 1Н) ; 1,81 (с, 1Н) ; 1,75-1, 67 (м, 2Н); 1,75-1,12 (м, 16Н) . формиат
19С А (ДМСО-сЦ @ 105°С) : δ 8,23-8,13 (м, ЗН) ; 7, 60-7,49 (м, 1Н) ; 7,35-7,20 (м, 6Н) ; 7,15-7,05 (м, 2Н); 7,02-6,92 (м, 2Н); 6,51- 6,45 (м, 1Н) ; 6,33-6,26 (м, 1Н) ; 5,06-5,00 (м, 1Н) ; 4,63-4, 56 (м, 1Н); 4,10-4,01 (м, 2Н); 3,11- 3,01 (м, 1Н) ; 2,84-2,52 (м, 8Н) ; 1,92-1, 84 (м, 1Н) ; 1,82-1, 54 (м, 4Н); 1,53-1,19 (м, 15Н) . диформиат
20С С (ДМСО-а5) : δ 8,28 {с, 2Н); 8,18 (д, 0=9,88 Гц, 1Н); 7,54-7,44 формиат
- 122 022342
(ы, ЗН); 7,39 (с, 2Н); 7,36-7,28 (м, ЗН) ; 7,24-7,15 (м, 2Н) ; 7,10 (д, 0=7,01 Гц, 2Н) ; 7,00 (с, 1Н) ; 6,95 (д, 0=8,23 Гц, 1Н) ; 6,53 (д, 0=9,86 Гц, 1Н>; 5,89 (д, 0=8,77 Гц, 1Н) ; 5,16 (д, σ=7,81 Гц, 1Н); 4,59 (с, 1Н); 4, 08-3, 96 (м, 2Н); 3,11 (с, 1Н) ; 2,94-2,76 (Μ, 2Н) ; 2,7-2,3 (м, 6Н) ; 1,92 (с, 1Н); 1,81 з, 1Н> ; 1,75-1,66 (м, 2Н) ; 1,75-1,13 (м, 16Н) .
21С С (Οϋ3Οϋ> : δ 8,56 (с, 1Н) ; 8,38 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,33-7,20 (м, 8Н) ; 7,07-6, 85 {м, 7Н) ; 6,706,65 (м, 1Н) ; 5,87 (с, 1Н) ; 5,43-5,36 (м, 1Н) ; 5,03 (с, 2Н); 4,92 (м, 1Н-затенен водой); 4, 08-4,02 (м, 2Н) ; 3,51-3,50 (м, 1Н); 3,27-3, 06 (м, 9Н); 2,30- 1, 60 (м, 9Н) . формиат
22С А (Οϋ3Οϋ) : δ 8,56 (с, 1Н) ; 8,38 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 7,33-7,20 (м, 8Н); 7,07-6, 85 (м, 7Н) ; 6,706,65 (м, 1Н) ; 5,87 (с, 1Н) ; 5,43-5,36 (м, 1Н) ; 5,03 (с, 2Н) ; 4,92 (м, 1Н-затенен водой); 4, 08-4, 02 (м, 2Н); 3,51-3,50 (м, 1Н); 3,27-3,06 (м, 9Н); 2,30- 1,60 (м, 11Н). формиат
23С С (ДМСО-а6) : δ 8,43 (с, 2Н) ; 8,19 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 8, 03-7, 88 (м, ЗН); 7,80-7, 69 (м, 1Н>; 7,68- 7,55 (м, 2Н) ; 7,20 (т, 0=7,9 Гц, 1Н); 7,06 (д, 0=8,2 Гц, 1Н>; диформиат
- 123 022342
6,96 (д, Д=8,1 Гц, 1Н) ; 6,926,75 (ы, ЗН); 6,49 (дд, 0=9,8, 1,3 Гц, 1Н) ; 5, 25-5, 06 (м, ЗН) ; 5,01-4,91 (м, 1Н); 4,26-4,00 (м, 2Н); 3,94 (т, 0=6,8 Гц, 2Н) ; 3, 84-3, 50 (м, 5Н); 2,76 (д, σ=6,3 Гц, 2Н) ; 2,66-2,52 (м, 2Н); 2,38-1, 78 (Μ, 6Н); 1,77- 0,77 (м, 24Н).
24С В (ДМСО-сЦ) : δ 8,75-8, 66 (м, 1Н) ; 8,39 (с, 2Н) ; 8,19 (дд, 0=9,92, 1,99 Гц, 1Н) ; 8,02-7,93 (м, 2Н) ; 7,77-7, 70 (м, 1Н) ; 7,61 (дд, 0=15,40, 7,70 Гц, 2Н) ; 7,44-7,41 (м, 1Н); 7,30-7,24 (м, 1Н) ; 7,10-6,92 (Μ, 5Н) ; 6,89-6,81 (м, 2Н); 6,50 (дд, 7=9,85, 1,91 Гц, 1Н> ; 6,06-6,01 (и, 1Н); 5,20 (д, 0=10,80 Гц, 2Н); 5,16-5,10 (м, 1Н) ; 5,05 (с, 1Н); 4,14-4,06 (м, 1Н) ; 3,98-3,90 (м, 2Н); 3,72 (д, 0=14,98 Гц, ЗН) ; 3,61 (д, 0=12,36 Гц, 2Н); 2,81-2,75 (м, 2Н) ; 2,70-2,60 (м, 2Н) ; 2,442,29 (м, 1Н) ; 2,21-1,91 (м, 4Н) ; 1,73-1, 64 (м, 2Н> ; 1, 55-1,28 (м, 6Н) . диформиат
25С А (ДМСО-йе) : δ 8,59 (д, 0=9,31 Гц, 1Н) ; 8,38 (с, 2Н) ; 8,18 (дд, 0=9, 94, 2,25 Гц, 1Н) ; 7,98 (дд, 0=7,77, 3, 44 Гц, 2Н) ; 7,78-7,71 (м, 1Н) ; 7, 64-7,57 (м, 2Н>; 7,38 (д, 0=8,14 Гц, 1Н); 7,28-7,17 (м, ЗН) ; 7,11-7,05 (м, 2Н); 6,95 (д, 0=8,55 Гц, ЗН) ; 6,83 (д, диформиат
- 124 022342
0=8,19 Гц, 1Н); 6,50 (ДД,
0=9,85, 1, 97 Гц, 1Н) ; 5,88 Сд,
0=8,38 Гц, 1Н) ; 5,19 (с, 2Н> ;
5,06 (д, 3=17,58 Гц, 2Н] ; 4,08
(с, 1Н) ; 3,96-3, 89 (м, 2Н) ;
3,81-3,51 (д, 0=15,32 Гц, 4Н);
2,76-2,71 (м, 2Н) ; 2,58 С Д,
0=16,78 Гц, 2Н) ; 2,38-2,32 (м.
2Н) ; 2,10-1,94 (м, 4Н) ; 1,67 (д.
1=7,71 Гц, 2Н); 1,48-1,25 (м,
6Н) .
(ДМСО-бб); δ 8,54 (д, 0=9,47 Гц,
1Н); 8,40 (с, 2Н) ; 8,21-8,15 {м,
1Н); 8,02-7, 94 (м, 2Н); 7,75
(дд, 0=13, 60, 6, 80 Гц, 1Н>; 7,61
(дд, 0=14,38, 7,19 Гц, 2Н);
7,51-7,47 (м, 1Н); 7,36-7,29 (м,
1Н) ; 7,27-7,19 (Μ, 1Н) ; 7 , 09-
7,02 (м, 2Н); 6,98-6,89 (м, ЗН) ;
6,82 (д, 0=8,31 Гц, 1Н) ; 6, 50
2 6С С (дд, 0=9,84, 2,05 Гц, 1Н) ; 5,89 диформиат
(д, 0=8,63 Гц, 1Н); 5,20 (С,
2Н) ; 5,10 (с, 1Н) ; 5,03 (с. 1Н);
4,14-4,04 (м, 1Н); 3,96-3,89 (М,
2Н) ; 3, 88-3, 46 (м, 4Н) ; 2 /77-
2,72 (м, 2Н); 2,69-2,52 (м, 2Н) ;
2,34 (т, 0=3,91 Гц, 1Н); 2,17
(с, 1Н); 2, 08-1,93 (м, 4Н) ; 1, 68
(д, 1=8,24 Гц, 2Н); 1,51- 1,26
(м, 6Н) .
(ДМСО-сЦ); δ 8, 60-8,54 (м, 1Н) ;
8,50 (с, 1Н) ; 8,42 (с, 2Н) ; 8, 17
27С А (д, 1=9,87 Гц, 1Н) ; 8,01- 7,92 диформиат
(м, 2Н>; 7,86-7,82 (м, 2Н); 7, 75
(Д, 1=7,15 Гц, 1Н) ; 7,65- 7, 56
- 125 022342
(и, 2Н) ; 7,49 (д, 1=7,88 Гц, 2Н); 7,37-7,31 (м, 4Н) ; 7,297,23 (ы, 2Н) ; 7,08-7,01 (м, 2Н) ; 6, 99-6, 89 (м, ЗН) ; 6,49 (дд, 1=9,83, 1,19 Гц, 1Н)! 5,85 (д, 1=8,77 Гц, 1Н); 5,17 (д, 1=21,19 Гц, 4Н); 5,04 (д, 1=8,06 Гц, 2Н) ; 4,08 (с, 1Н) ; 3,79-3,55 (м, 4Н); 3,26 {с, 2Н) ; 2,73 (д, 1=7,03 Гц, 1Н); 2, 69-2,52 (м, ЗН) ; 2,35 (д, 1=6,54 Гц, 1Н) ; 2,21-1,89 (м, 5Н); 1,51 (д, 1=22,95 Гц, 4Н).
28С В ίΟϋ,Οϋ) : δ 8,56 (с, 2Н>; 8,38 (ДД, 1=9,9, 3,5 Гц, 1Н) ; 8,03- 7,98 (м, 2Н); 7,77-7,69 (м, 1Н) ; 7, 62-7, 54 (м, 2Н) ; 7,36-7,21 (м, 7Н>; 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ,· 6,95-6,79 (м, ЗН) ; 6,69 (дд, 1=9,8, 3,3 Гц, 1Н) ; 5,90 (с, 1Н); 5,43-5,36 (м, 1Н) ; 5,14 (с, 1Н) ; 4,25-4,14 (м, 1Н); 4,00- 3,97 (м, 2Н) ; 3,85-3,70 (м, 5Н) ; 3,34 (Μ, 2Н) ; 3,22-3,19 (м, 2Н) ; 3,10-3,05 (м, 2Н); 2,50 (с, 1Н); 2,45-2,33 (м, 1Н); 2,27-2,02 (м, ЗН); 1,82 (с, 4Н) ; 1,59 (с, 6Н) . диформиат
29С А (Οϋ3Οϋ) : δ 8,56 (с, 2Н) ; 8,39 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7, 35-7,20 (м, 12Н); 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 6, 90-6, 77 (м, ЗН) ; 6,70 (д, 1=9,8 Гц, 1Н>; 5,88 (с, 1Н) ; 5,39 (т, 1=6,7 Гц, 1Н) ; 5,04 (с, 1Н) ; 3,94 (т, 1=6,3 Гц, 2Н) ; 3,89-3,77 (м, 1Н); 3,55-3,18 (м, диформиат
- 126 022342
6Н) ; 3,08-2,97 (м, 4Н) ; 2,69 (г, 1=7,1 Гц, 2Н) ; 2,41 (с, 1Н) ; 2,35-2,24 (м, 1Н> ; 2,16-1,87 (м, 4Н) ; 1,81-1,68 (м, 4Н) ; 1,56- 1,39 (м, 6Н)
зос С (СЦзС®) : δ 8,56 (с, 2Н) ; 8,38 (дд, 1=9,9, 3,5 Гц, 1Н); 8,037,98 (м, 2Н) ; 7,77-7,69 (м, 1Н) ; 7,62-7,54 (м, 2Н>; 7,36-7,21 (м, 7Н); 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 6,95-6,79 (м, ЗН) ; 6,69 (дд, 1=9,8, 3,3 Гц, 1Н) ; 5,90 (с, 1Н) ; 5,43-5,36 (м, 1Н) ; 5,14 (с, 1Н) ; 4,25-4,14 (м, 1Н); 4,00- 3,97 (м, 2Н); 3,85-3,70 (м, 5Н) ; 3,34 (м, 2Н); 3,22-3,19 (м, 2Н) ; 3,10-3,05 (м, 2Н) ; 2,50 (с, 1Н); 2,45-2,33 (м, 1Н) ; 2,27-2,02 (м, ЗН) ; 1,82 (с, 4Н) ; 1,59 (с, 2Н) . диформиат
31С в (ДМСО-сЦ): δ 8,32-8,21 (м, ЗН) ; 8,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,397,19 (м, ЮН); 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,01 (с, 1Н, ; 6,97-6,89 (м, 2Н) ; 6,88-6,82 (м, 1Н) ; 6,52 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н) ; 5,13 (т, 1=6,3 Гц, 1Н); 5,00 (с, 2Н) ; 4,62-4,55 (м, 1Н); 3,97 (т, 1=6,2 Гц, 2Н) ; 3,16-3,07 (м, 1Н) ; 2,81-2,52 (м, 9Н); 1,95-1,27 (м, 17Н). диформиат
32С в (ДМСО-йб) : δ 8,32-8,22 (м, ЗН) ; 8,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,427,18 (м, ЮН); 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7, 03-6, 89 (м, ЗН) ; 6, 88-6, 82 (м, 1Н) ; 6,53 (д, диформиат
- 127 022342
7=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) ; 5,18 (дд, 7=8,0, 4,5 Гц, 1Н) ; 5,00 (с, 2Н) ; 4,64-4,57 (м, 1Н); 4,02 (т, 7=6,2 Гц, 2Н) ; 3,20-3,09 (м, 1Н); 2,88-2,52 (м, 7Н) ; 2, 40-2, 30 (м, 2Н); 1,97- 1,76 (м, 2Н) ; 1,73-1,16 (м, 17Н)
ззс в (ДМСО-а6> : δ 8,33-8,23 (м, ЗН) ; 8,17 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,427,19 (м, ЮН); 7,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,01 (с, 1Н) ; 6,99-6,89 (Μ, 2Н) ; 6, 88-6, 83 (м, 1Н) ; 6,53 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 7=9,2 Гц, 1Н) ; 5,19 (дд, 1=8,2, 4,5 Гц, 1Н); 5,01 (с, 2Н) ; 4,644,56 (м, 1Н); 4,03 (т, 1=6,1 Гц, 2Н) ; 3,20-3, 09 (м, 1Н) ; 2,89- 2,52 (м, ЭН); 1,97-1,76 (м, 2Н) ; 1,67-1,28 (м, 13Н) . диформиат
34С А (ДМС0-а6) : δ 8,39 (д, 1=9,32 Гц, 1Н); 8,30 (с, 2Н) ; 8,18 (д, 7=9,94 Гц, 1Н); 7,93 (с, 1Н) ; 7,83 (д, 7=7,72 Гц, 1Н) ; 7,65- 7,53 (м, 1Н) ; 7,51-7,44 (м, 1Н) ; 7,35-7,30 (м, 4Н) ; 7,26 (д, 7=5,91 Гц, 1Н) ; 7,11 (д, 7=8,18 Гц, 1Н) ; 6,96 (д, 7=8,13 Гц, 1Н); 6,53 (д, 7=9,86 Гц, 1Н) ; 5,94 (д, 7=8,55 Гц, 1Н) ; 5,21 (дд, 7=8,61, 4,05 Гц, 1Н) ; 4,60 (с, 1Н); 4,28-4,21 (ы, 2Н) ; 3,12 (с, 1Н); 2,96-2, 85 (м, 2Н> ; 2,80-2,57 (м, 7Н) ; 1,92 (с, 1Н) ; 1,81 (с, 1Н); 1,86-1, 39 (м, 5Н) ; 1,32 (д, σ=29,30 Гц, ЮН). диформиат
- 128 022342
35С А (ДМСО-сЗб) : δ 8,39 (д, 0=9,08 Гц, диформиат
1Н) ; 1=9, 7,33 (с, (Д, 1=6, Гц, 6, 56 8,32 (с, 2Н); 8,18 91 Гц, 1Н); 7,93 (с, (д, 0=7,65 Гц, 1Н); 1Н); 7,52-7,44 (м, 1Н) ; 0=4,53 Гц, 4Н); 7,26 13 Гц, 1Н); 7,11 (д, 0= 1Н); 6,99-6,91 (м, -6,47 (м, 1Н) ; 5,94 (д, 1Н); 7,58 7,34 (Д, 8, 14 1Н) ; (Д,
0=7, 51 Гц, 1Н); 5,24-5,18 (м,
1Н) ; 4,59 (с, 1Н); 4,29-4,21 (м,
2Н) ; 3,12 (д, 0=12,48 Гц, 1Н) ;
2,88 (д, 0=9,45 Гц, 2Н) ; 2, 69
(д, 0=52,79 Гц, 6Н) ,* 1,92 (с,
1Н>; 1,81 (с, 1Н); 1,72-1,08 (м,
18Н)
(ДМС0-а6) : δ 8,38 (д, 0=9,05 Гц,
1Н); 8,30 (д, 0=4,26 Гц, 2Н) ;
8,18 (д, 0=9,90 Гц, 1Н); 7, 93
(с, 1Н); 7,83 (д, 0=7,68 Гц,
1Н) ; 7,58 (с, 1Н); 7,43 (Т,
0=7, 67 Гц, 1Н); 7,34 (д, 0= 4,51
Гц, 4Н) ,* 7,26 (д, 1=5,85 Гц,
36С А 1Н) ; 6, 95 7,10 (д, 0=8,16 Гц, (д, 0=8,11 Гц, 1Н); 1Н) ; 6, 52 диформиат
(д, 1=9,85 Гц, 1Н); 5,94 Сд,
1=8, 11 Гц, 1Н); 5,17 (с, 1Н>;
4, 58 (с, 1Н) ; 4,25 (т, 0= 6,47
Гц, 2Н); 3,10 (с, 1Н); 2,91- 2,52
(м, 8Н); 1,97-1,72 (м. 2Н) ;
1, 73 -1,65 (м, 2Н) ; 1,74-1,20 (м,
12Н) •
(ДМСО ά6) : δ 8,30 (с, 1Н); 8 ,27-
37С А 8,20 (м, 1Н) ; 8,17-8,11 (м, ЗН); диформиат
7, 65 (д, 0=7,9 Гц, 2Н) ; 7,41 (д,
- 129 022342
0=8,0 Гц, 2Н) ; 7,36-7,15 (м,
ЗН) ; 7,12-7,04 {м, 2Н); 6,98-
б, 87 (м, ЗН) ; 6,49 (д, 1=9,8 Гц,
1Н) ; 5,83 (д, 0=9,2 Гц, 1Н);
5,23 (с, 2Н); 5,08 (дд, 1=7,8,
4,3 Гц, 1Н) ; 4,57 (с, 1Н) ; 3,79
(С, 2Н) ; 3,10 (с, 2Н) ; 2,76-2,63
(м, 6Н) ; 1,90 (с, 1Н) ; 1,80 (с,
1Н) ; 1,58 (с, 1Н) ; 1,47 (с, 1Н) ;
1, 33 (с, 1Н).
(ДМСО-а6) : δ 8,39 (д, 1=8,88 Гц,
1Н); 8,29 (с, 2Н); 8,18 (д,
1=9, 91 Гц, 1Н); 7,93 (с, 1Н) ;
7, 84 (д, 1=7,67 Гц, 1Н) ; 7,59
(Д, 1=7,47 Гц, 1Н); 7,52-7,44
(м, 1Н); 7,34 (д, 1=4,53 Гц,
4Н) ; 7,26 (д, 1=5,97 Гц, 1Н) ;
38С А 7,10 (д. (д, 1=8,16 Гц, 1Н) ; 6,95 1=8,13 Гц, 1Н) ; 6,52 (д, диформиат
1=9, 86 Гц, 1Н); 5,94 (я, 1=8,37
Гц, 1Н) ; 5,19-5,12 (м, 1Н) ; 4,58
(С, 1Н) ; 4,30-4,22 (и, 2Н) ; 3,10
(с, 1Н) ; 2,84 (Д, 0=6,23 Гц,
2Н) ; 2,79-2,58 (м, 6Н); 1,91 (с.
1Н); 1,80 (с, 1Н) ; 1,76-1, 64 (м,
2Н) ; 1,62-1,32 (м, ЗН) .
(ДМСО-а6) : δ 8,53 (с, 1Н) ; 8,39
(д, 1=9,67 Гц, 1Н); 8,28 (с,
2Н) ; 8,18 (д, σ=9,93 Гц, 1Н) ;
7,99 (с, 1Н); 7,87 (дд, 1=14,46,
39С В 7, 77 Гц, ЗН); 7,65-7,58 (м, 1Н); диформиат
7, 55 -7,47 (м, ЗН) ; 7,34 (д,
1=4, 80 Гц, 4Н); 7,28-7,23 (м.
1Н) ; 7,11 (д, 1=8,18 Гц, 1Н);
6,96 (д, 1=8,12 Гц, 1Н) ; 6,53
- 130 022342
(д, 3=9,86 Гц, 1Н); 5,96 (д, 3=7,79 Гц, 1Н) ; 5,4 0 (с, 2Н) ; 5,21 (дд, 3=8,54, 4,15 Гц, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н); 3,33-3,21 (м, 2Н) ; 3,12 (с, 1Н); 2,90-2,52 (м, 8Н) ; 1,85 (д, 3=49,16 Гц, 2Н); 1,71- 1,21 (м, 8Н) .
4 ОС В (СОзОП) : б 8,52 (с, 2Н); 8,38 (д, 3=9,94 Гц, 1Н) ; 8,00 (д, σ=11,22 Гц, 2Н); 7,88 (д, 3=7,98 Гц, 2Н) ; 7,64 (д, 3=7,97 Гц, 2Н) ; 7,59-7,45 (м, 2Н); 7,33 (дд, 3=24,56, 7, 68 Гц, бН) ; 7,04 (д, 3=8,21 Гц, 1Н) ; 6,70 (д, σ=9,84 Гц, 1Н); 6,00 (с, 1Н); 5,45 (с, 2Н); 5,42-5, 35 (м, 1Н) ; 4,60 (с, 1Н); 3,53 (м, 1Н) ; 3,23-3,16 (ы, ЭН); 2,97-2, 89 (м, 2Н); 2,23-1,48 (м, ЭН). диформиат
41С в (ДМСО-йб) : δ 8,40 (д, 3=8,99 Гц, 1Н); 8,27 (с, 2Н) ; 8,18 (д, 3=9,90 Гц, 1Н) ; 7,97 (с, 1Н) ; 7,86 (д, 3=7,68 Гц, 1Н) ; 7,67- 7,52 (м, 1Н); 7,53-7,44 (м, 1Н, ; 7,38-7,31 (м, бН) ; 7,29-7,21 (м, ЗН) ; 7,15-7,05 (м, 1Н) ; 6,94 (д, 3=8,13 Гц, 1Н>; 6,52 (д, г=9, 86 Гц, 1Н) ; 5,95 (д, 3=8,61 Гц, 1Н) ; 5,31 (с, 2Н); 5,17-5,10 (м, 1Н); 4,60 (с, 1Н) ; 3,14 (с, 1Н) ; 3, 00-2,54 (м, 11Н); 1,93 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1,60 (с, 1Н); 1,50 (с, 1Н); 1,36 (с, 1Н> . диформиат
42С с (ДМСО-άί) : δ 9,20-9,06 (м, 1Н) ; 8,32 (с, 2Н) ; 8,18 (д, 3=9,91 диформиат
- 131 022342
Гц, 1Н) ; 7,93 (д, 7=8,61 Гц, ЗН) ; 7,78 (д, 7=7,53 Гц, 1Н>; 7, 52-7,39 (м, 4Н>; 7,34 (д, 7=5,28 Гц, 4Н); 7,25 (с, 1Н); 7,09 (д, Л=8,18 Гц, 1Н) ; 6,95 (д, 7=8,13 Гц, 1Н) ; 6,51 (д, σ=9,84 Гц, 1Н); 5,91 (д, 7=8,42 Гц, 1Н); 5,19-5,12 (м, 1Н) ; 4,61-4,50 (м, ЗН); 4,30-4,24 (м, 2Н) ; 3,21-3,02 (м, 1Н) ; 2,882,49 (м, 8Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,92-1,27 (ω, 9Н).
43С А (СОзОЮ : δ 8,54 (с, 2Н) ; 8,35 (д, 7=9,8 Гц, 1Н); 7,72 (д, σ=8,1 Гц, 2Н) ; 7,44 (И, 7=8,0 Гц, 2Н) ; 7,32-7,21 (м, 11Н) ; 7,03 (д, 7=8,2 Гц, 1Н) ; 6,91 (м, 4Н) ; 6,66 (дд, 7=9,8, 1,1 Гц, 1Н) ; 5,88 (с, 1Н) ; 5,39-5,34 (м, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,78-4,73 (м, 1Н) ; 4, 32-4,26 (м, 1Н) ; 4,144,09 (м, 1Н); 3,56 (с, 1Н) ; 3,30-3, 03 (м, 11Н); 1,89-1,64 (м, ЮН) . диформиат
44С В (ДМСО-а5) : δ 8,36 (с, 2Н) ; 8,27 (д, 7=9,3 Гц, 1Н); 8,18 (д, 7=9,9 Гц, 1Н) ; 7,98-7,89 (м, 2Н) ; 7, 47-7,38 (м, 2Н) ; 7,35- 7,22 (м, 5Н); 7,21-7,16 (м, 1Н); 7,13-6,91 (м, 5Н); 6,50 (д, 7=9,9 Гц, 1Н) 1 5,84 (д, σ=9,4 Гц, 1Н) 1 5,56 (с, 2Н) ; 5,13-5,07 (м, 1Н) ; 4,59 (д, σ=7,5 Гц, 1Н) ; 3,11 (д, 7=10,6 Гц, 1Н) ; 2,96- 2,78 (м, 6Н); 2, 73-2,44 (м, 5Н); диформиат
- 132 022342
1,91 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,59 (с, 1Н) ; 1,48 (с, 1Н) ; 1,34 (с, 1Н) .
45С В (ДМСО-а6) : δ 8,49-8,14 (м, ЗН) ; 8,20-8,13 (м, ЗН); 7, 38-7,30 (м, 5Н) ; 7,29-7,22 (м, 1Н) ; 7,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 6,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 6,57-6,49 (м, 1Н); 5,92 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) ; 5,21 (дд, 1=8,5, 4,2 Гц, 1Н) ; 4,60 (с, 1Н); 4,04-3,96 (м, 2Н); 3,183,07 (Μ, 1Н) ; 2,91-2,48 (м, 8Н) ; 1,92 (с, 1Н) ; 1,75-1, 64 (м, 2Н) ; 1,52 (с, 4Н) ; 1,38 (д, 1=10,7 Гц, 4Н); 1,27 (с, 9Н) . диформиат
4 6С А (ДМСО-сЦ) : δ 8,53-8,16 (м, 4Н) ; 7,42-7,36 (м, 2Н); 7,24-7,22 (м, 2Н); 7,11-7,04 (м, 2Н) ; 6,91- 6,89 (м, 2Н) ; 6,50 (д, 1=9,6 Гц, 1Н); 5,95 (с, 1Н) ; 5,02-4,99 (дд, 1=7,9, 4,5 Гц, 1Н); 4,604,53 (м, 1Н) ; 3,92 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,12-3,02 (м, 1Н) ; 2,772,53 (м, 6Н); 1,92-1,20 (м, 21Н) . диформиат
47С А (дмсо-а6) : δ 8,26 (с, 2Н); 8,20 (д, 1=9,51 Гц, 1Н) ; 8,13 (д, 1=9,93 Гц, 1Н) ; 7,76 (д, 1=7,99 Гц, 1Н) ; 7,57 (с, 1Н) ; 7,43 (д, 1=8,10 Гц, 1Н); 7,27-7,13 (м, 6Н); 7,04 (д, 1=8,17 Гц, 1Н) ; 6,98 (с, 1Н) ; 6,90 (д, 1=8,08 Гц, 2Н) ; 6,83 (дд, 1=8,27, 2,48 Гц, 1Н); 6,45 (д, 1=9,8 6 Гц, 1Н); 5,76 (д, 1=9,32 Гц, 1Н); диформиат
- 133 022342
5,21-5,02 (м, ЗН); 4,53 (м, 1Н); 4,24 (т, σ=6,14 Гц, 2Н) ; 3,12- 3,02 (м, 1Н); 2,88-2,49 (м, 9Н) ; 1,85 (м, 1Н); 1,80-1,20 (м, 8Н).
4 8С С (ДМСО-<36) : δ 8,32 (с, 2Н) ; 8,23 (д, 1=9,88 Гц, 1Н); 8,18 (д, 1=9,92 Гц, 1Н); 7,89 (т, 1=7,85 Гц, 1Н) ; 7,39-7,17 (ω, 8Н); 7,13-6,98 (м, 2Н>; 6, 97-6, 85 (м, ЗН); 6,50 (д, 1=9,85 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=9,01 Гц, 1Н); 5,18 (С, 2Н); 5,11 (т, 1=6,33 Гц, 1Н); 4,57 (с, 1Н) ; 4,29 (т, 1=6,33 Гц, 2Н) ; 3,09 (с, 1Н) ; 2,78 (д, 1=6,45 Гц, 2Н) ; 2,72 (с, 6Н); 1,90 (с, 1Н) ; 1,80-1,68 (м, ЗН) ; 1, 73-1,40 (м, 6Н) . диформиат
49С С (ДМСО-йб) ; 5 9,09-9, 05 (м, 1Н) ; 8,36-8,23 (м, 4Н) ; 8,18 (д, 1=9,94 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=8,19 Гц, 1Н); 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,18-6,98 (м, 2Н) ; 6, 98-6, 88 (м, ЗН); 6, 55-6,47 (м, 1Н); 5,82 (д, 1=9,28 Гц, 1Н); 5,37-5,19 (м, 2Н) ; 5,20 (дд, 1=8,41, 4,37 Гц, 1Н); 4,59 (с, 1Н); 4,36-4,30 (м, 2Н); 3,19-3,08 (м, 1Н); 2,92- 2,55 {м, 8Н) ; 2,01-1,84 (м, 1Н) ; 1,95-1,39 (м, ЭН) . диформиат
50С в (ДМСО-с,;) : δ 8,39-8,12 (м, ЗН); 8,18 (д, 1=9,94 Гц, 1Н) ; 7,33- 7,19 (м, 7Н); 7,15-7,07 (ω, 1Н) ; 7,04 (с, 1 Н, ); 6, 99-6, 89 (м, ЗН); 6,76 (д, 1=3,48 Гц, 1Н) ; 6,52 (д, 1=9,86 Гц, 1К) ; 5,83 диформиат
- 134 022342
(д, σ=9,2 Гц, 1Н) ; 5,23-5,11 (ы, ЗН) ; 4,60 (с, 1Н) ; 4,28-4,21 [м, 2Н); 3,14 (дд, 0=14,7, 8,6 Гц, 1Н); 2,88-2,75 (м, 5Н); 2,72- 2,48 (м, 7Н); 1,92 (д, 0=5,8 Гц, 1Н); 1,72 (т, 0=6,7 Гц, ЗН, ; 1,62 (д, σ=10,3 Гц, ЗН) ; 1,56- 1,29 (м, ЗН).
51С С (ДМСО-си) : δ 8,91-8,83 (м, 1Н) ; 8,37-8,12 (м, ЗН); 8,17 (д, 0=9,9 Гц, 1Н); 7,32-7,17 (м, 6Н); 7,10 (д, 0=8,1 Гц, 1Н); 7, 05-6, 87 (м, 4Н) ; 6,52 (д, 0=9,8 Гц, 1Н); 5,82 (д, 0=9,3 Гц, 1Н); 5,27 (с, 2Н); 5,18 (т, 0=5,9 Гц, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н, ; 4,26 (т, Л=6,2 Гц, 2Н); 3,183,09 (м, 1Н); 2,86 (д, Л=7,2 Гц, 2Н) ; 2,79 (с, 5Н); 2, 68-2, 66 (м, 1Н) ; 1,92 (с, 1Н); 1,75-1,56 (м, 5Н); 1,50 (с, 2Н); 1,36 (с, 2Н) . диформиат
52С А (ДМСО-а6) : δ 8,31-8,22 (м, ЗН) ; 8,17 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 8,03 (с, 1Н) ; 7,92 (д, σ=7,8 Гц, 1Н) ; 7,71 (д, 0=7,7 Гц, 1Н); 7,54 (т, 0=7,7 Гц, 1Н); 7,36-7,18 (м, 6Н); 7,12-7,02 (м, 2Н); 6,98- 6,87 (ы, ЗН); 6,52 (д, σ=9, 9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 0=9,3 Гц, 1Н); 5,21-5,13 (м, ЗН); 4,63-4,56 (м, 1Н); 4,30 (т, σ=6,2 Гц, 2Н) ; 3,18-3,08 (м, 1Н) ; 2,91-2,52 (м, 9Н) ; 1,95-1,89 (м, 1Н) ; 1,86- 1, 30 (м, 8Н> . диформиат
53С А (ДМСО-а6) : δ 8, 30-8,24 (м, ЗН) ; диформиат
- 135 022342
8,18 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,317,28 (м, 4Н) ; 7,26-7,20 (м, 2Н) ; 7,14-7,07 (м, 1Н); 6, 96-6, 94 (м, ЗН) ; 6,79-6, 76 (м, 1Н); 6,54- 6,51 (м, 1Н) ; 5,82-5,79 (м, 1Н) ; 5,19-5,16 (м, 1Н); 4,75 (с, 2Н) ; 4, 60-4,56 (м, 1Н); 4,10-4,06 (м, 2Н); 3,11-3,09 (м, 1Н); 2,86- 2,50 (м, 8Н); 1,92-1,88 (м, 1Н) ; 1, 80-1,75 (м, 1Н) ; 1, 58-1,48 (м, 7Н); 1,34-1,26 (м, ЗН).
54С А (ДМСО-а6) : δ 8,30-8,24 (м, ЗН) ; 8,18 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 7,32- 7,28 (м, 4Н); 7,24-7,20 (м, 2Н) ; 7,11-7,09 (м, 1Н) ; 6, 96-6, 93 (м, ЗН) ; 6, 78-6,76 (м, 1Н) ; 6,53- 6,51 {м, 1Н); 5, 82-5, 80 (м, 1Н) ; 5,17-5,14 (м, 1Н) ; 4,75 (с, 2Н) ; 4,59-4,55 (ы, 1Н) ; 4,09-4, 06 (м, 2Н) ; 3,15-3,08 (м, 1Н); 2,83- 2,50 (м, 8Н); 1,91-1,87 (м, 1Н) ; 1,81-1,75 (м, 1Н) ; 1,58-1,47 (м, 7Н) ; 1,33-1,25 (м, ЗН) . диформиат
55С С (ДМСО-а6) : δ 8,32-8,27 (м, ЗН) ; 8,20 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,32- 7,26 (м, 4Н) ; 7,25-7,20 (м, 2Н) ; 7,13-7,10 (м, 1Н) ; 6, 98-6,94 (м, ЗН); 6,79-6,76 (Μ, 1Н); 6,55- 6,52 (м, 1Н); 5, 83-5, 80 (м, 1Н> ; 5,29-5,26 (м, 1Н) ; 4,75 (с, 2Н) ; 4, 63-4,59 (Μ, 1Н) ; 4, 09-4, 06 (м, 2Н) ; 3,20-3,15 (м, 1Н),- 2,98- 2,50 (м, 8Н); 1,98-1, 87 (м, 1Н) ; 1, 92-1, 69 (м, 1Н) ; 1, 76-1,23 (м, 5Н); 1, 48-1,26 (м, 2Н); 1,45- диформиат
- 136 022342
1,09 (м, 4Н),
56С А (ДМСО-άβ) : δ 8, 35-8,20 (м, ЗН) ; 8,19 (д, Л=9,9 Гц, 1Н); 7,34- 7,27 (и, 4Н) ; 7,26-7,19 (м, 2Н) ; 7,14-7,07 (м, 1Н) ; 7, 00-6, 90 (м, ЗН) ; 6, 80-6, 73 (м, 1Н) ; 6,56- 6,50 (м, 1Н) ; 5,86-5, 78 (м, 1Н) ; 5,24-5,19 (м, 1Н) ; 4,75 (с, 2Н) ; 4,68-4,52 (м, 1Н) ; 4,11-4,04 (м, 2Н); 3,23-3,03 (м, 1Н) ; 2,95- 2,82 (м, 2Н); 2,91-2,61 (м, 4Н) ; 2,73-2,50 (м, ЗН) ; 1, 98-1, 87 (м, 1Н); 1,92-1, 69 (м, 1Н) ; 1,76- 1,28 (м, 5Н) ; 1,48-1,26 (м, 2Н) ; 1,45-1,09 (м, 4Н) . диформиат
57С А (ДМСО-сЦ) : δ 8,57 (т, 0=5,5 Гц, 1Н); 8,32 (с, 2Н); 8,27-8,15 (м, 2Н); 7,84 (д, σ=8,0 Гц, 2Н) ; 7,50 (д, 0=8,0 Гц, 2Н); 7,357,19 (м, 6Н) ; 7,11-7,02 (м, 2Н); 6, 96-6,86 (м, ЗН); 6,50 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 5,84-5,79 (м, 1Н); 5,16-5,09 (м, ЗН) ; 4,60- 4,54 (м, 1Н); 3, 36-3,28 (м, 2Н) ; 3,15-3,05 (м, 1Н) ; 2,83-2,52 (м, 9Н); 1,94-1, 68 (м, 4Н) ; 1,65- 1,26 (м, ЗН) . диформиат
58С А (ДМСО-еЦ) ; δ 8,45 (т, 0=5,6 Гц, 1Н); 8,32 (с, 1Н) ; 8,27-8,16 (м, 2Н); 7,83 (д, 0=8,1 Гц, 2Н) ; 7,50 (д, 0=8,0 Гц, 2Н); 7,36- 7,19 (м, 6Н); 7,12-7,03 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 86 {м, ЗН) ; 6,48 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, σ=9,2 Гц, 1Н); 5,14 (с, 2Н) ; 5,04 (т, формиат
- 137 022342
1=6,2 Гц, 1Н>; 4,61-4,53 (м, 1Н); 3,40-3,32 (м, 2Н); 3,14- 3,04 (м, 1Н) ; 2, 83-2,52 (м, 9Н> ; 1,93-1,73 (м, 2Н) ; 1,65-1,26 (м, ЗН) .
59С А (ДМСО-άδ 85°С): δ 8,22-8,11 (м, 2Н); 7,76-7,65 (ш, 1Н); 7,48- 7,38 (м, 2Н); 7,36-7,15 {м, 8Н) ; 7,10-6,82 (м, 5Н) ; 6,51-6,40 (м, 1Н); 5,85-5,75 (м, 1Н) ; 5,134,94 (м, ЗН); 4,64-4, 52 (м, 1Н) ; 3,40-3,22 (м, 4Н) ; 3,14-3,00 (м, 1Н) ; 2, 82-2,43 (м, 9Н) ; 1,94- 1,33 (м, 1Н) ; 1,81-1,55 (м, 4Н) ; 1,53-1,40 (м, 1Н) ; 1,36-1,23 (м, 1Н) ; 1,12-1,00 (м, ЗН) . формиат
бос В (ДМСО-йб 85°С) : 6 8,22-8,15 (м, ЗН); 7,73 (с, 1Н); 7,46 (д, 1=7,85 Гц, 2Н); 7,37-7,27 (м, бН); 7,26-7,19 (м, 2Н) ; 7,08 (д, 1=8,12 Гц, 2Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6,95 (д, 1=7,74 Гц, 2Н> ; 6,48 (д, 1=9,68 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, 1=7,98 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 5,05-4,99 (м, 1Н); 4,63-4,58 (м, 1Н); 3,39 (с, 2Н) ; 3,09 (дд, 1=14,46, 8,25 Гц, 1Н) ; 2,91 (с, ЗН) ; 2,81-2,49 (м, 9Н) ; 1,93- 1,89 (м, 1Н); 1,73-1,55 (Μ, 4Н) ; 1,52-1,45 (м, 1Н); 1,31 (д, 1=11,44 Гц, 1Н). диформиат
61С с (ДМСО-06 85°С): δ 8,25-8,15 (м, ЗН) ; 7,73 (с, 1Н); 7,46 (д, 1=7,85 Гц, 2Н) ; 7, 33-7,20 (м, 7Н) ; 7,09 (д, 1=8,12 Гц, 1Н) ; диформиат
- 138 022342
7,03 (м, 1Н) ; 6,97-6,87 (м, ЗН); 6,50 (д, 1=3,46 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, 1=8,55 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н) ; 5,07-5,03 (м, 1Н) ; 4,634,58 (м, 1Н); 4,00 (с, 1Н) 3,27 (т, 1=7,50 Гц, 2Н); 3,09 (дд, 1=14, 43, 8,27 Гц, 1Н) ; 2,80-2,5 (Μ, 9Н) ; 1,93-1, 89 (м, 1Н); 1,78-1, 68 (м, ЗН) ; 1, 66-1,56 (м, 1Н); 1,53-1,44 (м, 1Н) ; 1,32 (кв., 1=9,86 Гц, 1Н) ; 1,15 (д, 1=6,72 Гц, бН) .
62С А (ДМСО-а6) : б 8,46 (т, 1=5,7 Гц, 1Н) ; 8,29 (с, 2Н); 8,24 (д, 1=9,3 Гц, 1Н); 8,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,84 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,36- 7,27 (м, 4Н); 7,27-7,18 (м, 2Н) ; 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,04 (с, 1Н); 6, 98-6, 85 (м, ЗН) ; 6,52 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,81 (д, 1=8,9 Гц, 1Н) ; 5,18-5,10 (м, ЗН) ; 4,62-4,54 (м, 1Н) ; 4,00 (т, 1=6,0 Гц, 2Н) ; 3,17-3,06 (м, ЗН); 2,86-2,53 (м, 9Н); 2,29- 2,19 (м, 1Н) ; 1,96-1,86 (м, ЗН) ; 1,85-1,72 (м, ЗН) ; 1,66-1,20 (м, ЮН); 1,05-0, 90 (м, 2Н> . диформиат
63С А (ДМСО-йб) : 10,80-10, 00 (ушир.с, 1Н); 8,70 (т, 1=6,32 Гц, 1Н); 8,27 (с, 2Н) ; 8,19 (д, 1=9,92 Гц, 1Н); 7,84 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=7,83 Гц, 2Н); 7,31 (с, 4Н) ; 7,23 (г, 1=7,47 Гц, 2Н) ; 7,11-7,02 (м, 2Н) ; диформиат
- 139 022342
6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,50 (дд, 1=9,80, 3,32 Гц, 1Н); 5,81 (с, 1Н); 5,14 (с, 2Н); 5,07 (д, 1=10,80 Гц, 1Н) ; 4,90 (т, 1=6,69 Гц, 1Н) ; 4,60 (с, 1Н) ; 3,63 (д, 1=2,45 Гц, ЗН) ; 3, 50-3, 32 (м, ЗН); 3,15 (с, 1Н) ; 2,93 (с, ЗН) ; 2,90 (д, 1=6,19 Гц, 1Н) , 2,77 (м, 7Н) ; 2,68 (с, ЗН) ; 1,94 (с, 1Н); 1,81 (с, 1Н) ; 1,61 (с, 1Н) ; 1,51 (с, 1Н) ; 1,37 (с, 1Н) .
64С С (ДМСО-а6) : δ 8,30-8,21 (м, ЗН) ; 8,19 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,97 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 2Н); 7,30 (с, 4Н); 7,28-7,19 (Μ, 2Н); 7,10 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н>; 6,92 (дд, 1=24,4, 8,0 Гц, ЗН) ; 6,53 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 5,20-5,11 (м, ЗН); 4,59 (с, 1Н) ; 4,12 (д, 1=6,2 Гц, 2Н) ; 3,13 (м, 1Н); 2, 88-2, 55 (м, 8Н); 1,96- 1,32 (м, 12Н) ; 1,14-0,88 (м, 4Н) диформиат
65С В (ДМСО-сЦ) : δ 8,30 (с, 1Н) ; 8,27- 8,20 (м, 1Н); 8,17-8,11 (м, ЗН) ; 7,65 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,36-7,15 (м, 8Н>; 7,12-7,04 (м, 2Н) ; 6,98- 6,87 (м, ЗН); 6,49 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 5,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); 5,23 (с, 2Н) ; 5,08 (дд, 1=7,8, 4,3 Гц, 1Н) ; 4,57 (с, 1Н) ; 3,79 (с, 2Н) ; 3,10 (с, 2Н); 2,76-2,63 (м, 6Н) ; 1,90 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н); 1,58 (с, 1Н) ; 1,47 (с, 1Н) ; диформиат
- 140 022342
1,33 (с, 1Н).
66С С (ДМСО-сЦ) : δ 8, 32-8,20 (м, 2Н) ; 8,17 (д, 1=10,0 Гц, 2Н) ; 8,02 (д, 1=7,9 Гц, 2Н); 7,58 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) ; 7,31 (с, 4Н) ; 7,24 (т, 1=7,8 Гц, 2Н); 7,12- 7,01 (м, 2Н) ; 6, 98-6, 85 (м, ЗН) ; 6,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=8,9 Гц, 1Н) ,· 5,19 (с, 2Н) ; 5,11 (т, 1=6,2 Гц, 1Н) ; 4,70 (с, 2Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,16-3,09 (м, 4Н); 2,79 (д, 1=6,5 Гц, 2Н); 2,74-2, 65 (м, 4Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н); 1,64 {т, 1=11,6 Гц, 5Н); 1,48 (с, 1Н) г 1,34 (с, 1Н) . диформиат
67С А (ДМСО-аб) : δ 8,30-8,16 (м, ЗН) ; 8.19 (д, 1=10,0 Гц, 1Н) ; 8,00 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) ; 7,31 (с, 4Н) ; 7,28-7,19 (м, 2Н); 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 1Н) ; 7,04 (с, 1Н) ; 6, 97-6, 86 (м, ЗН); 6,53 (д, 1=10,0 Гц, 1Н) ; 5,81 (м, 1Н) ; 5.19 (с, 2Н) ; 5,11 (т, 1=5,2 Гц, 1Н); 4,93 (с, 2Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 4,14 (т, 1=6,3 Гц, 2Н) ; 3,163,04 (м, 1Н) ; 2,86-2, 62 (м, 8Н) ; 1,90 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н) г 1,69-1,41 (м, 7Н) ; 1,34 (с, 1Н) . диформиат
68С А (ДМСО-άβ) : δ 8,30-8,16 (м, ЗН) ; 8,00 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) ; 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,31-7,18 (м, 6Н); 7,12 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6,96 (т, 1=6,8 Гц, формиат
- 141 022342
2Н) ; 6,89 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц,
1Н) ; 6,55 (д, 3=9,9 Гц, 1Н) ;
5,82 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) ; 5, 25
(дд, 1=8,9, 3,9 Гц, 1Н); 5, 19
(с, 2Н) ; 4,94 (с, 2Н) ; 4, 60 (С,
1Н) ; 4,14 (т, 1=6,4 Гц, 2Н) ;
3,16 (м, 1Н); 2,98-2,89 (м, 2Н);
2,85-2, 59 (м, 7Н) ; 1,94 (с, 1Н) ;
1,81 (с, 1Н); 1,65-1,55 (М, 6Н) ;
1, 40-1, 30 (м, 4Н) .
(ДМСО-сЦ) ; δ 8,32-8,20 (м, ЗН);
8,17 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; Ί, 96 (Д/
1=8,1 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, 3 = 8, 0
Гц, 2Н) ; 7,32-7,18 {м, 6Н) ;
7,08-7,01 (м, 2Н); 6,97 -6,84 (м,
ЗН) ; 6,49 (д, 3=9,9 Гц, 1Н) ;
5,82 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) ; 5, 17 (С,
69С с 2Н) ; 5,09-5,02 (м, 1Н) ; 4,58 (с, диформиат
1Н); 4,42-4,37 (м, 2Н); 3 ,76-
3,71 (м, 2Н); 3,61-3,55 (м, 2Н);
3,11 (т, 1=10,6 Гц, 1Н); 2 , 82-
2,50 (м, ЭН); 1,91 (с, 1Н) ; 1,80
(с, 1Н) ; 1,59 {с, 1Н) ; 1, 48 (С,
1Н) ; 1,35 (с, 1Н)
(ДМСО-а6) : δ 8,31-8,19 (м, 2Н>;
8,16 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,96 (Я,
3=8,1 Гц, 2Н) ; 7,56 (Д, 1 = 8,0
Гц, 2Н); 7,31-7,18 (м, 6Н) ; 7,08
(д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н);
юс с 6, 97-6, 90 (м, 2Н) ; 6 , 88 (ДД, формиат
1=8,3, 2,5 Гц, 1Н); 6, 52 <Д,
1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (Д, 1 = 9,1
Гц, 1Н) ; 5,18-5,09 (м, ЗН) ; 4, 57
(с, 1Н); 4,42-4,37 (м, 2Н) ;
3,72-3,67 (м, 2Н) ; 3,46 (с, 2Н) ;
- 142 022342
3,21-3,02 (м, 1Н); 2,81-2,50 (м, ЮН); 1,90 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н); 1,53 (с, 5Н); 1,34 (с, 1Н).
71С А (ДМСО-а6) : δ 8,30-8,16 (м, ЗН); 8,00 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) ; 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,31-7,18 (м, 6Н); 7,12 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6,96 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 6,89 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н); 6,55 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) ; 5,25 (дд, 1=8,9, 3,9 Гц, 1Н); 5,19 (с, 2Н) ; 4,94 (с, 2Н) ; 4,60 (с, 1Н); 4,14 (т, 1=6,4 Гц, 2Н) ; 3,16 (м, 1Н); 2,98-2,89 (м, 2Н) ; 2,85-2,59 (м, 7Н); 1,94 (с, 1Н>; 1,81 (с, 1Н); 1,65-1,55 (м, 6Н) ; 1,40-1,30 (м, 4Н). формиат
72С С (ДМС0-а6) : δ 8,32-8,20 (м, ЗН) ; 8,17 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,32-7,18 (м, 6Н); 7,08-7,01 (м, 2Н) ; 6,97-6,84 (м, ЗН); 6,49 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н); 5,09-5,02 (м, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 4, 42-4,37 (Μ, 2Н) ; 3,763,71 (и, 2Н) ; 3,61-3,55 (м, 2Н) ; 3,11 (т, 1=10,6 Гц, 1Н); 2,822,50 (м, 9Н); 1,91 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1,59 (с, 1Н) ; 1,48 (с, 1Н) ; 1,35 (с, 1Н) диформиат
73С С (ДМСО-а6) : δ 8,31-8,19 (м, 2Н) ; 8,16 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, 1=8,0 формиат
- 143 022342
Гц, 2Н); 7,31-7,18 (м, 6Н); 7,08 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6, 97-6, 90 (м, 2Н) ; 6,88 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н); 6,52 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) ; 5,18-5,09 (м, ЗН) ; 4,57 (с, 1Н); 4,42-4,37 (м, 2Н); 3, 72-3, 67 (М, 2Н); 3,46 (с, 2Н) ; 3,21-3,02 (м, 1Н); 2,81-2,50 (м, ЮН); 1,90 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,53 (с, 5Н); 1,34 (с, 1Н) .
74С С (ДМС0-а6) : δ 8,29 (с, 1Н) ; 8,22 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) ; 8,17 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) ; 7,34-7,18 (м, 9Н) ; 7,09-7,01 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 84 (м, ЗН) ; 6,49 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) ; 5,33 (с, 2Н); 5,17 (с, 2Н); 5,05 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н); 4,56 (с, 1Н) ; 3,10 (м, 1Н) ; 2, 89-2,70 (м, ЮН); 1,89 (ушир.с, 2Н) ; 1,78 (ушир.с, 2Н) ; 1,59 (ушир.с, 1Н) ; 1,46 (ушир.с, 1Н); 1,31 (ушир.с, 1Н) формиат
75С в (ДМСО-а6) : δ 8,40 (с, 1Н> ; 8,22 (д, σ=9,3 Гц, 1Н); 8,16 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) ; 7,87 (д, 0=8,1 Гц, 2Н); 7, 37-7,26 (м, бН) ; 7,26-7,18 (м, 2Н>; 7,05 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) ; 6, 98-6, 89 (м, ЗН) ; 6,82 (дд, σ=8,2, 2,4 Гц, ΙΗ)ί 6,49 (д, 0=9,9 Гц, 1Н); 5,84-5,77 (м, 1Н); 5,01 {дд, 0=7,9, 4,5 Гц, 1Н) ; 4,59-4,52 формиат
- 144 022342
(м, 1Н); 4,40 (т, 1=6,2 Гц, 2Н) ; 4,10 (т, 0=6,2 Гц, 2Н); 3,12- 3,02 (м, 1Н) ; 2,86-2,53 (м, ЗН); 2,20-2,11 (м, 2Н) ; 1,92-1,72 (м, 5Н); 1,63-1,22 (м, ЗН) .
7 6С А (ДМСО-йб) : б 8,31 (с, 2Н); 8,288,14 (Μ, 2Н) ; 7,91 (д, 1=7,89 Гц, 2Н); 7,4 6 (д, 1=7,91 Гц, 2Н); 7,31 (д, 1=4,81 Гц, 4Н) ; 7,26-7,17 (м, 2Н) ; 7,10 (д, 1=8,15 Гц, 1Н) ; 6, 98-6, 87 (м, ЗН); 6,81 (д, 1=8,23 Гц, 1Н) ; 6,52 (д, 1=9,83 Гц, 1Н); 5,81 (д, 1=9,13 ГЦ, 1Н); 5,21-5,15 (м, 1Н>; 4,59 (с, 2Н); 4,30-4,23 (м, 2Н); 4,19 (т, 1=6,64 Гц, 2Н); 3,13-3,07 (м, ЗН); 2,952,51 (м, 7Н); 1,92 (с, 1Н) ; 1, 94-1,32 (м, ЭН) . диформиат
77С С (ДМСО-а6) : δ 8,41-8,12 (м, ЗН) ; 8,20-8,13 (м, 5Н); 7,35-7,23 (м, 5Н); 7,23-7,15 (м, 1Н); 7,13- 7,05 (м, 2Н> ; 7,05-6,91 (м, ЗН) ; 6,51 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 5,885,80 (м, 1Н); 5,60 (с, 2Н); 5,18-5,11 (м, 1Н); 4,63-4, 49 (м, 1Н) ; 4,36-4,29 (м, 2Н) ; 3,15- 3,05 (м, 1Н); 2,86-2,71 (м, 7Н>; 2, 69-2,49 (ы, 2Н); 1,97-1, 82 (м, 1Н); 1,81-1,72 (м, ЗН) ; 1,69- 1,60 (м, ЗН) ; 1, 60-1, 33 (м, 1Н); 1, 47-1,20 (м, 1Н) диформиат
78С С !СС?,ОО/ : δ 8,57 (с, 2Н); 8,38 (д, 1=9,9 Гц, 1Н>; 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,48 (д, 1=8,0 диформиат
- 145 022342
Гц, 2Н); 7,35-7,19 (Μ, 7Н) ; 7,03 (д, 1=8,2 Гц, 1Н) ; 6, 89-6, 79 (м, ЗН) ; 6,67 (д, 3=9,8 Гц, 1Н); 5,88 (с, 1Н) ; 5,39 (т, 3=6,7 Гц, 1Н); 4,89 (ушир.с, 1Н); 4,514,28 (м, 2Н) ; 3,80 (д, 3=5,5 Гц, 2Н) ; 3,65 (с, 2Н) ; 3,46 (м, 1Н) ; 3,18 (д, 3=6,7 Гц, 2Н) ; 3,242,98 (м, ЗН); 3,09-2,89 (м, 5Н) ; 2,28-2,13 (м, 1Н); 2,19-2,07 (м, ЗН) ; 1, 98-1,82 (м, 5Н) ; 1,91- 1,75 (м, 5Н); 1, 88-1, 45 (м, 1Н>; 1,51-1,37 (м, 2Н)
79С А (ДМСО-Щ) : δ 8,31 (с, 2Н); 8,23 (д, 3=8,1 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=9,9 Гц, 1Н) ; 7,95 (д, 1=8,1 Гц, 2Н) ; 7,55 (д, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,34-7,19 См, бН); 7,08 (д, 3=8,2 Гц, 1Н); 7,02 (с, 1Н>; 6,96-6, 84 (м, ЗН) ; 6,51 (д, 3=9,9 Гц, 1Н); 5,81 (д, 3=9,2 Гц, 1Н); 5,17-5,08 (м, ЗН) ; 4,57 (с, 1Н) ,· 4, 42-4,37 (м, 2Н); 3,70 (т, 3=4,6 Гц, 2Н) ; 3,46 (с, 2Н> ; 3,10 (м, 2Н) ; 2,79 (д, 3=6,3 Гц, 2Н); 2, 75-2, 63 (м, 8Н) ; 1,84 (д, 3=44,6 Гц, 2Н) ; 1,53 (с, 5Н) . диформиат
80С А (ДМСО-Цб) : δ 8,32 (с, 1Н) ; 8,258,12 (м, 2Н); 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,57 (д, 3=8,1 Гц, 2Н); 7,38-7,15 (м, 11Н); 7,09-6,98 (м, 2Н) ; 6, 94-6, 84 (м, ЗН); 6,50 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 5,81 (д, 3 9, 4 Гц, 1Н>; 5,32 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 5,03 (дд, 1=7,9, формиат
- 14б 022342
4,6 Гц, 1Н); 4,55 (с, 1Н); 3,04 (м, 1Н) ; 2,83-2, 65 (м, ЮН);
1,94-1,83 (м, 1Н> ; 1,77 (с, 1Н) ; 1, 45
1,56 (д, 0=11,1 Гц, (с, 1Н) ; 1,30 (с, 1Н) 1Н) ;
(СБ3ОБ) : δ 8,55 (с, 1Н) ; 8, 33
[д, 0=9,9 Гц, 1Н); 7,95
0=8,1 Гц, 2Н); 7,46 (д, ϋ = 8,0
Гц, 2Н) ; 7,35-7,18 (м, 8Н) ;
7,02-6, 88 (м, 4Н); 6, 64 (д,
0=9,8 Гц, 1Н) ; 5,88 (с, 1Н);
81С С 5,32 (дд, 0=9,0, 4,3 Гц, 1Н) ; формиат
5,14 (с, 2Н) ; 4,80 (м, 1Н) ;
4,53-4,49 (м, 2Н) ; 3,91-3,86 (м,
2Н) ; 3,86-3,80 (и, 2Н); 3 ,22-
3,08 (м, 6Н) ; 3,01 (с, ЗН); 2,16
(д, σ=44,3 Гц, 2Н) ; 1, 97- 1, 63
(м, ЗН) ,
(ДМСО-άδ) : δ 8,28 (с, 1Н); 8,23
(д, σ=9,8 Гц, 1Н); 8,17 (Д/
0=9,9 Гц, 1Н); 7,81 Сд, 0 = 8, 0
Гц, 1Н); 7,62 (с, 1Н) 7,48 (Д,
0=8,1 Гц, 1Н); 7,32 -7,19 (м,
6Н); 7,09 (д, 0=8,2 Гц, 1Н) ;
7,03 (с, 1Н); 6, 96-6,84 (м. ЗН) ;
6,51 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 5, 82 (д,
82С С 0=9,2 Гц, 1Н); 5,18 -5, 06 (м, формиат
ЗН); 4,57 (с, 1Н); 4,29 Ст,
0=6,3 Гц, 2Н) ; 3,10 (с. 2Н);
2,79 (д, Л=6,5 Гц, 2Н) ; 2,73 [т,
0=7,9 Гц, 4Н) ; 1,90 (С, 1Н);
1,76 (т, 0=10,9 Гц, ЗН) ; 1 , 66-
1,57 (м, 4Н); 1,47 (с, 2Н) ; 1,33
(с, 1Н).
83С с (СБ3ОБ) : δ 8,55 (с, 2Н) ; 8,37 диформиат
(д, σ=9,9 Гц, 1Н) ; 7,93 (т, 0=7,7 Гц, 1Н) ; 7,36-7, 22 (м, 9Н); 7,03 (д, 0=8,2 Гц, 1Н); 6, 95-6, 86 (м, ЗН) ; 6,68 (д, 0=9,8 Гц, 1Н) ; 5,89 (с, 1Н) ; 5,40-5,34 (м, 1Н); 5,16 (с, 2Н) ; 4, 95-4,7 9 (м, 1Н за пиком растворителя); 4,42 (с, 2Н) ; 3,56-3,42 (м, 1Н) ; 3,27-3,01 (м, 9Н); 2,24 (с, 1Н); 2,12 (с, 1Н) ; 1, 94 (с, 7Н) .
Обозначения:
* - ЯМР; с = синглет; д = дублет; т = триплет; к = квартет; дд = дублет дублетов; м = мультиплет; уш = уширенный.
- 147 022342
Биологическая характеризация.
Пример 38. Анализ связывания рецептора М3 с радиолигандом.
Мембраны человеческого рецептора М3 (15 мкг/лунку) от Регкш Е1тег инкубируют с 0,52 нМ скополамина-метилхлорида, [Ы-метил-3Н], с или без испытываемых соединений, или насыщающей концентрацией атропина (5 мкМ) для определения неспецифического связывания. Анализ осуществляют в 96луночных полипропиленовых планшетах в объеме 250 мкл. Используемым буфером для анализа является 50 мМ трис-НС1, 154 мМ ЫаС1 (рН 7,4). Конечная концентрация ДМСО в анализе составляет 0,5% (об./об.). Планшеты герметично закрывают и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре на круговой качалке (малая скорость). Мембраны собирают на 96-луночных фильтровальных планшетах с одним фильтром СР/С, предварительно обработанных 0,5% полиэтиленимином (об./об.), с использованием фильтрационного устройства и промывают четыре раза 200 мкл буфера для анализа. Планшеты сушат перед добавлением 50 мкл микросцинт-0, герметично закрывают и затем считывают на сцинтилляционном счетчике ТгПих МюгоЬеЮ. Величины 1С50 определяют из кривых успешности конкурирования с использованием программы подбора нелинейных кривых. Величины Κι вычисляют из величин 1С50 по уравнению СЬепд и Рги5о££.
Величины Κι испытываемых соединений составляют менее 10 нМ.
Пример 84. Анализ связывания адренорецептора β2 с радиолигандом.
Мембраны человеческого адренорецептора β2 (7,5 мкг/лунку) от Регкш Е1тег инкубируют с 0,3 нМ цианопиндолола 125-1 с или без испытываемых соединений или насыщающей концентрацией 5пропранолола (2 мкМ) для определения неспецифического связывания. Анализ осуществляют в 96луночных полипропиленовых планшетах в объеме 200 мкл. Используемым буфером для анализа является 25 мМ НЕРЕ8, 0,5% ΒδΆ (мас./об.), 1 мМ ЭДТК, 0,02% аскорбиновой кислоты (об./об.) (рН 7,4). Конечная концентрация ДМСО в анализе составляет 0,5% (об./об.). Планшеты герметично закрывают и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре на круговой качалке (малая скорость). Мембраны собирают на 96-луночных фильтровальных планшетах с одним фильтром СР/С, предварительно обработанных 0,5% полиэтиленимином (об./об.), с использованием фильтрационного устройства и промывают шесть раз 200 мкл буфера для промывки, содержащего 10 мМ НЕРЕ8 и 500 мМ ЫаС1. Планшеты сушат перед добавлением 50 мкл микросцинт-0, герметично закрывают и затем считывают на сцинтилляционном счетчике ТгПп.х М|сгоЬе1а. Величины 1С50 определяют из кривых успешности конкурирования с использованием программы подбора нелинейных кривых. Величины Κι вычисляют из величин 1С50 по уравнению СЬепд и РгикоГГ.
Величины Κι испытываемых соединений составляют менее 5 нМ.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где 0 представляет собой
    Ζ представляет собой Н или ОН;
    Υ выбран из Υ' и Υ1, которые представляют собой двухвалентные группы формулы или при этом А1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена;
    В отсутствует или выбран из группы, состоящей из арилена, гетероарилена или группы формулы
    В1
    - 148 022342 кх>
    Β1 необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из галогена, нитрила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси;
    С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, -ОС(О)-, -С(ОО)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -Ν(Κ7)-, -ЖСО)К--, -ЖСОШНК--, -Ы(8О2)К7-, или представляет собой одну из следующих групп С1-С18:
    при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С8)алкила, арила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила и гетероарила, и К8 представляет собой (С1С8)алкоксикарбонил;
    Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С-С^алкилена, -С(СН3)2-, арилена, (С2С^алкенилена, гетероарилена и (С2-С6)алкинилена;
    η равно 0 или целому числу от 1 до 3;
    Е отсутствует или выбран из -О-, -ΝΚ7-, -ОС(О)- и -8-;
    С представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=О), -8Н, ШО2, ΟΝ, -СОЖКу, -ΝΉ2, ШНСОК6, -СО2К6, (С1-С10)алкилсульфанила, (С1-Сю)алкилсульфинила, (С1Сю)алкилсульфонила, (С-С^алкила и (С1-Сю)алкокси;
    Κι и К2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (С1-С8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К1 и К2 могут образовывать (С3-С8)циклоалкил, при этом К1 и К2 одновременно не являются Н;
    М представляет собой -О- или -Ν(Κ3)-;
    К3 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
    К4 представляет собой группу формул Л-14 или 15
    К5 представляет собой группу формулы К (—(СН2)р-Р—(СНг)ч-т к
    при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; с| равно 0 или целому числу от 1 до 4;
    Р отсутствует или выбран из двухвалентных групп, включающих О, 8, 8О, 8О2, СО, ΝΚ5, СН=СН, ^К6)8О2, ^Ке)СОО, К(К)С(О), 8О^(К6), СО(ОЖК6) и ϋ(Θ)Ν(Κ6);
    - 149 022342 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=0), -8Н, -Ν02, <Ν, -ΟΟΝ(Κ6)2, -ΝΗ2, -ΝΗ^Κ* -С02Кб, (С1Сю)алкилсульфанила, (С1-Сю)алкилсульфинила, (С1-Сю)алкилсульфонила, (У-С^алкила и (С1Сю)алкокси;
    X- представляет собой физиологически приемлемый анион;
    К6 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-Сю)алкила, (С£-С6)галогеналкила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкенила, гетероарила и арила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=0), -8Н, -Ν02, ΟΝ, -С0МН2, -СООН, (С1-Сю)алкоксикарбонила, (С1-Сю)алкилсульфанила, (У-С^алкилсульфинила, (С1-Сю)алкилсульфонила, (С1-Сю)алкила и (С1-Сю)алкокси;
    и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, при этом В отсутствует или выбран из группы, состоящей из арилена и гетероарилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -0-, -СО-, -0С(0)-, -С(00)-, -8-, -8(0)-, 8(0)2- и -Ν(Κ7)-, при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, арила и гетероарила; С представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=0), -8Н, -Ν02, ΌΝ, -С0^К6)2, -МН2, -МНС0К6, -С02К6, (С1-С10)алкилсульфанила, (У-С^алкилсульфинила, (С1-Сю)алкилсульфонила, (С1-Сю)алкила и (С1-Сю)алкокси, при этом О, Ζ, А!, А2, Ό, Е, С, К1, К2, М, К4 и К6 имеют значения, указанные в п.1.
  3. 3. Соединение по п.2, при этом О представляет собой 01 но
    Ζ представляет собой -ОН; А1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из (У-С^алкилена; А2 отсутствует или представляет собой (С1-С6)алкилен; В отсутствует или представляет собой арилен; С отсутствует; Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из (У-СУалкилена, гетероарилена и арилена; Е отсутствует или представляет собой -0-; С представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
  4. 4. Соединение по п.3, при этом А1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена; В выбран из группы, состоящей из фенилена, или отсутствует; С отсутствует; Ό отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена, нонилена, фенилена и оксадиазолена; С выбран из группы, состоящей из фторбифенилена и фенилена.
  5. 5. Соединение по п.4, при этом А1 выбран из группы, состоящей из этилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; Ό отсутствует; К1 представляет собой Н; К2 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила, фторфенила и тиофенила; М представляет собой -Ы(Н)-; Кд представляет собой группу формулы Л или ί3
    Л
    N
    I *5 аз
    - 150 022342 или И или 65
    Ν-** ΰ4 ϋδ при этом К5 представляет собой группу формулы К; при этом р равно 0 или 1; Р отсутствует или представляет собой СО; с| равно 0 или 1 и представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и арила.
  6. 6. Соединение по п.2, при этом 0 представляет собой
    Ζ представляет собой Н; А! отсутствует или представляет собой (С;-С;2)алкилен; А2 отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; Ό отсутствует или представляет собой (Ц-С^алкилен; Е представляет собой -О-; О представляет собой арилен.
  7. 7. Соединение по п.6, при этом А! отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; А2 отсутствует; В отсутствует; С отсутствует; Ό отсутствует или выбран из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, гептилена, октилена и нонилена; О представляет собой фенилен.
  8. 8. Соединение по п.1, при этом Κι и К2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (С1-С8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они соединены, К! и К2 могут образовывать (С3С8)циклоалкильную группу, при этом К! и К2 одновременно не являются Н; М представляет собой -Оили -Ν(Κ3)-; Κ3 представляет собой Н или (С1-С8)алкил; К4 представляет собой группу формул Л-14 или ί5
    Κ5 представляет собой группу формулы К (—(СН2|р-Р—<СН2)„-И
    К при этом р равно 0 или целому числу от 1 до 4; с| равно 0 или целому числу от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, включающей -О-, -8-, -8(О)-, -8(О2)-, -С(О)-, -Ν(Κ6)-, -СН=СН-, -Ν(Κ6)δ(Ο2)-, Ν(Κ6)ΕΌ(Ο)-. -Ы(Кб)С(О)-, -8О2ЖК·,)-. -СО(О)ЖК6)-и -С(О)ЖК6)-; выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=О), -8Н, -НО2, ΟΝ, -ί.ΌΝ(Κ6)2· -^Н2, -ЖСОК6, -СО2Кб, (С1-С10)алкилсульфанила, (С1-Сю)алкилсульфинила, (С1Сю)алкилсульфонила, (С1-С10)алкила и (С1-Сю)алкокси; Кб выбран из группы, состоящей из Н, (С1Сю)алкила, (С1-С6)галогеналкила, гетероарила и арила; О, Υ, Ζ и О имеют значения, указанные в п.1.
  9. 9. Соединение по п.8, при этом К1 и К2 независимо представляют собой Н или выбраны из группы, состоящей из (С;-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена или (С1-С8)алкильными группами, или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К1 и К2 могут образовывать (С3-С8)циклоалкильную группу, при этом К1 и К2 одновременно не являются Н; М представляет собой -Ν(Κ3)-; К3 представляет собой Н; Кд представля- 151 022342 ет собой группу формулы Л
    N
    Л или 13 или 14 при этом К5 представляет собой группу формулы К; при этом р равно 0; Р отсутствует; с.] равно 1 и А представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и арила.
  10. 10. Соединение по п.9, при этом А представляет собой Н или фенил; К! представляет собой Н; К2 выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, тиофенила, пиридинила, дифторфенила, метилфенила и фторфенила; М представляет собой -Ы(Н)-; К4 выбран из группы, состоящей из хинуклидинила, бензилпиперидинила, метилпиперидинила, бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила и азониабицикло [2.2.2] октанила.
  11. 11. Соединение по п.1, при этом 0 представляет собой
    Ζ представляет собой Н или ОН;
    Υ1 представляет собой группу формулы }-асс-в-о-(сн2)п-е-1 ΥΙ при этом А! представляет собой (СуС'Аалкилен; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, ОС(О)-, или представляет собой группу формулы С1-С18, при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С8)алкила, арила, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила и гетероарила, и К8 представляет собой (С1-С8)алкоксикарбонил; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из арилена; Ό отсутствует или выбран из группы, состоящей из Щ-С^алкилена, С(СН3)2-, гетероарилена и арилена; η равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -О-; С представляет собой арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -ОН, оксо (=О), -8Н, -ΝΌ2, -ΟΝ, СОЫ(К6)2, -Ν^, ^НСОЮ, -СО2Кб, (С1-Сю)алкилсульфанила, Щ-С^алкилсульфинила, Щ-С^алкилсульфонила, (С1-С10)алкила, и (С1-Сю)алкокси; Κι, К2, М и К4 имеют значения, указанные в п.1.
  12. 12. Соединение по п.11, при этом А! выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при этом К7 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и С15, при этом η равно 0 или 1, и К8 представляет собой этоксикарбонил; В отсутствует или выбран из фенилена, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; Ό отсутствует или выбран из метилена, С(СН3)2-, фенилена; η равно 0 или целому числу от 1 до 2; Е представляет собой -О-; С выбран из фенилена и бифенилена, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(8-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)октилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(7-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- 152 022342 ил)этиламино)гептилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(б-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(5-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)пентилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    1-бензилпиперидин-4-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    1-метилпиперидин-4-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (4-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(тиофен-2-ил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил-бифенил-4-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(нафталин-1-ил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3 -ил бифенил-3 -ил (3 -(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(пиридин-2-ил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3,5-дифторфенил)(3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3,4,5-дифторфенил)(3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(о-толил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(м-толил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)фенил)(п-толил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (4-дифторфенил)(3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-хлорфенил)(3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонилокси)фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (циклогексил(3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((б-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2-ил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((б-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-3-ил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-(2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(4-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (3К)-3-((3-(б-(К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил-1-азониабицикло[2.2.2]октан;
    формиат (К)-хинуклидин-3-ил (3-(3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (3К)-3-((((3-((4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-хлорфенил)(3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (К)-хинуклидин-3-ил (2-хлор-3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- 153 022342 ил)этиламино)нонилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((2,6-дифтор-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((2-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (3К)-3-((((2-хлор-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((2,6-дифтор-3-((9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((2-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамат;
    (3К)-3-((((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)4-метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-5-метоксифенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1 -ий; (К)-хинуклидин-3-ил (3-(9-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)нонилокси)-5-(тиофен-2-ил)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (3К)-3-((((3-((3-(4-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((3-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-феноксиэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-феноксиэтил)хинуклидин-1-ий;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексилокси)фенил)метилкарбамат;
    (3К)-3-((((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(4-фенилбутил)хинуклидин-1-ий;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-фторфенил)(3-(3-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензилокси)фенил)метилкарбамат;
    (3К)-3 -((((3 -фторфенил)(3 -((3 -(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)этил)бензил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий;
    (3К)-3-((((3-((4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-((4'-(2-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бифенил-3-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(4-(3-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)пропилкарбамоил)бензилокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (3К)-3-((((3-((4-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    4- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил) 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    5- ((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пентил-4-((3-(фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    6- ((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил-4-((3-(фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    7- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    - 154 022342
    4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)фенил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    (3К)-3-((((3-((4-(1-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)карбонил)циклопропил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(2-(3'-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)бифенил-4-ил)этокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил (3-(2-(3'-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)бифенил-4-ил)этокси)фенил)(фенил)метилкарбамат;
    6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил 2-(3(фенил(((К)-хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)ацетат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    5- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2-метил-2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат;
    4- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-метил-2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат;
    5- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2,2-диметил3 -(3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропаноат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-(2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетил)пиперидин-4-карбоксилат;
    4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-4-метилфенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-бром-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((2-бром-3-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3'-фтор-5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутокси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (3К)-3 -(((циклогексил(3 -((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((6-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)(тиофен-2-ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-фторфенил)(3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)гексил)окси)фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гек- 155 022342 сил)окси)фенил)(тиофен-3-ил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1ий;
    (3К)-3-((((3-((7-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((7-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1 -(3 -фенилпропил)хинуклидин-1-ий;
    (3К)-3-((((3-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамоил)окси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинуклидин-1-ий;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-(4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)-фенокси)метил)фенил)циклопентанкарбоксилат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-(4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)циклогексанкарбоксилат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-метил-2-(4((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фенил)пропаноат;
    8- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)октил 3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    9- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил 3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    7-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гептил 3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    6-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)бензил 3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    4-(Ы-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)сульфамоил)бензил 3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)бензамидо)метил)бензоат;
    (2§)-4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 3-фенил2-(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)пропаноат;
    (К)-хинуклидин-3 -ил ((3 -((3 -(4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)этил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-фторфенил)(5-((9-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)нонил)окси)пиридин-3-ил)метил)карбамат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-хлор 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-фтор 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 6-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)никотинат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 5-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 2-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)оксазол-4-карбоксилат;
    4- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 3-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    5- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил 2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 2-(3- 156 022342 (фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил 2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)ацетат;
    (К)-хинуклидин-3 -ил ((3 -((4-((3 -(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3 -ил ((3 -((4-((3 -(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)этил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3-ил ((3-((4-(этил(3-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)пропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3 -ил ((3 -((4-((3 -(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)пропил)(метил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (К)-хинуклидин-3 -ил ((3 -((4-((3 -(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил)амино)пропил)(изопропил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат;
    (1К,4К)-4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((4((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)метил)циклогексанкарбоксилат;
    (2§)-метил 4-((2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)этил(метил)амино)-4-оксо-2-(4-((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензамидо)бутаноат;
    ((1К,4К)-4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)циклогексил)метил 4-((3-(фенил(((хинуклидин-4-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)амино)-2оксоэтил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-((3-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)амино)2-оксоэтил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)-2оксоэтил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)-2оксоэтил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-((5-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)-2оксоэтил 4-((3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2- (4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    3- (2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    3 -(3 -(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)пропил 4-(2-(((К)-2гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензоат;
    4- (((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-(2-(3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)этил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-(5-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)пиперидин-1 ил)метил)бензоат;
    2-(4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутокси)этил 4((3-(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    2-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этокси)этил 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-хлор 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат;
    4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил-2-фтор 4-((3(фенил((((К)-хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 с
    - 157 022342 одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (СОРБ).
  16. 16. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 с одним или несколькими активными ингредиентами, выбранными из классов, состоящих из кортикостероидов, ингибиторов МАР-киназы Р38, ингибиторов ΙΚΚ2, ингибиторов НИЕ, ингибиторов РБЕ4, модуляторов лейкотриенов, И§Л1Б и слизерегуляторов.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.14, вводимая ингаляцией, такая как порошки для ингаляции, содержащие пропеллентдозируемые аэрозоли или препараты для ингаляции без пропеллентов.
  18. 18. Устройство, включающее фармацевтическую композицию по п.17, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором и тонкий распылитель аэрозоля.
EA201391662A 2011-06-10 2012-06-07 Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2 EA022342B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11169537 2011-06-10
EP12165283 2012-04-24
PCT/EP2012/060795 WO2012168359A1 (en) 2011-06-10 2012-06-07 Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391662A1 EA201391662A1 (ru) 2014-03-31
EA022342B1 true EA022342B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=46395589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391662A EA022342B1 (ru) 2011-06-10 2012-06-07 Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8877774B2 (ru)
EP (1) EP2718280B1 (ru)
JP (1) JP6080051B2 (ru)
KR (1) KR101944564B1 (ru)
CN (1) CN103562198B (ru)
AR (1) AR088023A1 (ru)
AU (1) AU2012266378B2 (ru)
BR (1) BR112013031493B1 (ru)
CA (1) CA2838765C (ru)
CL (1) CL2013003527A1 (ru)
CO (1) CO6821950A2 (ru)
CY (1) CY1116892T1 (ru)
DK (1) DK2718280T3 (ru)
EA (1) EA022342B1 (ru)
ES (1) ES2552538T3 (ru)
HR (1) HRP20151317T1 (ru)
HU (1) HUE027000T2 (ru)
IL (1) IL229867A (ru)
MA (1) MA35187B1 (ru)
ME (1) ME02297B (ru)
MX (1) MX346559B (ru)
MY (1) MY169479A (ru)
PE (1) PE20141614A1 (ru)
PL (1) PL2718280T3 (ru)
PT (1) PT2718280E (ru)
RS (1) RS54365B1 (ru)
SG (1) SG195375A1 (ru)
SI (1) SI2718280T1 (ru)
TW (1) TWI596094B (ru)
WO (1) WO2012168359A1 (ru)
ZA (1) ZA201309242B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661877C2 (ru) * 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
CA2838777C (en) 2011-06-10 2019-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
GEP20186839B (en) * 2012-12-06 2018-04-10 Chiesi Farma Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) * 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US11447485B2 (en) 2016-12-14 2022-09-20 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quanternary ammonium salt structure
CN108456213B (zh) * 2017-02-22 2021-01-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN110343068B (zh) * 2018-04-04 2022-02-11 沈阳药科大学 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
EP0564397A1 (en) * 1992-03-03 1993-10-06 Sandoz Ltd. Antiatherosclerotic substituted phenylquinazoline derivatives
WO2000015609A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Aventis Pharma S.A. Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
US20020042516A1 (en) * 2000-08-11 2002-04-11 Tom Norma J. Methods of making quinoline amides
JP2004059492A (ja) * 2002-07-29 2004-02-26 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法
WO2009090010A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
AP2005003283A0 (en) 2002-10-11 2005-06-30 Pfizer Indole derivatives useful for the treatment os diseases
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
JP4036343B2 (ja) 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
PL1730103T3 (pl) 2004-03-23 2010-10-29 Pfizer Pochodne formamidu użyteczne jako adrenoreceptor
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP1778626A1 (en) 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
WO2008096129A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
SI2421849T1 (sl) 2009-04-23 2013-07-31 Theravance, Inc. Diamidne spojine, ki imajo za muskarinske receptorje antagonistično in za beta 2 adrenergične receptorje agonistično aktivnost
US9072734B2 (en) * 2009-04-30 2015-07-07 Teijin Pharma Limited Quaternary ammonium salt compounds
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
EP0564397A1 (en) * 1992-03-03 1993-10-06 Sandoz Ltd. Antiatherosclerotic substituted phenylquinazoline derivatives
WO2000015609A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Aventis Pharma S.A. Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
US20020042516A1 (en) * 2000-08-11 2002-04-11 Tom Norma J. Methods of making quinoline amides
JP2004059492A (ja) * 2002-07-29 2004-02-26 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法
WO2009090010A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLEMO G.R. ET AL.: "The Optical Rotaratory Powers of some 4-Substituted Benzhydrylamines", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1 January 1939 (1939-01-01), pages 1958-1960, XP002685859, the whole document *
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KONO, HIDEKI ET AL.: "Preparation of optically active .alpha.-(2-aminophenyl)benzylamine", XP002685861, Database accession no. 2004:159322, the abstract, and the salt with the Registry Number: [152441-23-1] -& JP 2004 059492 A (SUMITOMO CHEMICAL CO; SUMITOMO PHARMA), 26 February 2004 (2004-02-26) *
HUGHES, ADAM D. ET AL.: "Discovery of muscarinic acetylcholine receptor antagonist and beta 2 adrenoceptor agonist (MABA) dual pharmacology molecules", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, vol. 21, no. 5, 1 March 2011 (2011-03-01), pages 1354-1358, XP002660970, the whole document; in particular, page 1357, compound 29 and table 4 *
NAITO R. ET AL.: "Selective Muscarinic Antagonists. I. Synthesis and Antimuscarinic Properties of 4-Piperidyl Benzhydrylcarbamate Derivatives", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 46, no. 8, 1 August 1998 (1998-08-01) , pages 1274-1285, XP002127947, ISSN: 0009-2363, the whole document; in particular, page 1277, table 3, compound 71 *
NAITO R. ET AL.: "Selective Muscarinic Antagonists. II. Synthesis and Antimuscarinic Properties of Biphenyl Derivates", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 46, no. 8, 1 August 1998 (1998-08-01), pages 1286-1294, XP002631918, ISSN: 0009-2363, the whole document; in particular, page 1288, table 2, compound 8f *
PERIASAMY M. ET AL.: "Simple and convenient methods for synthesis, resolution and application of aminonaphthols", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRYINCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 9, 1 September 2009 (2009-09-01), pages 1261-1273, XP002685860, the whole document; in particular, pages 1263, 1264, 1266 and 1267, Scheme III, Table II, Scheme VII, and Table V *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661877C2 (ru) * 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов

Also Published As

Publication number Publication date
IL229867A (en) 2016-06-30
HUE027000T2 (en) 2016-08-29
CA2838765C (en) 2019-05-07
CN103562198B (zh) 2016-08-24
RS54365B1 (en) 2016-04-28
HRP20151317T1 (hr) 2016-01-01
CY1116892T1 (el) 2017-04-05
DK2718280T3 (en) 2016-01-11
WO2012168359A1 (en) 2012-12-13
EP2718280A1 (en) 2014-04-16
ME02297B (me) 2016-02-20
JP2014519508A (ja) 2014-08-14
JP6080051B2 (ja) 2017-02-15
PT2718280E (pt) 2015-11-25
MX346559B (es) 2017-03-24
EA201391662A1 (ru) 2014-03-31
AU2012266378B2 (en) 2017-03-02
CL2013003527A1 (es) 2014-08-08
CN103562198A (zh) 2014-02-05
BR112013031493B1 (pt) 2022-04-19
EP2718280B1 (en) 2015-09-16
AU2012266378A1 (en) 2014-01-09
SI2718280T1 (sl) 2015-12-31
ES2552538T3 (es) 2015-11-30
TWI596094B (zh) 2017-08-21
MA35187B1 (fr) 2014-06-02
MY169479A (en) 2019-04-15
ZA201309242B (en) 2015-05-27
CA2838765A1 (en) 2012-12-13
US8877774B2 (en) 2014-11-04
US20130045169A1 (en) 2013-02-21
SG195375A1 (en) 2013-12-30
CO6821950A2 (es) 2013-12-31
TW201302729A (zh) 2013-01-16
KR20140033076A (ko) 2014-03-17
AR088023A1 (es) 2014-05-07
PE20141614A1 (es) 2014-11-20
PL2718280T3 (pl) 2016-03-31
MX2013013786A (es) 2013-12-16
BR112013031493A2 (pt) 2016-12-27
KR101944564B1 (ko) 2019-01-31
NZ618727A (en) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022342B1 (ru) Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2
EP3237411B1 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US11014922B2 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
US10550102B2 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US20230339884A1 (en) Triazole N-Linked Carbamoyl Cyclohexyl Acids as LPA Antagonists
RU2606121C2 (ru) Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
CA2893627C (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
CA2993450C (en) Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
EP2928880B1 (en) Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
EA030552B1 (ru) Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов
BG99585A (bg) Производни на 1-(2-оксо-ацетил)-пиперидин-2-карбоксилни киселини като сенсибилизатори на мултилекарственоустойчиви ракови клетки
EP3077385B1 (en) Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
JP6837431B2 (ja) ベータ２アドレナリンアゴニスト活性およびｍ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規の二環式誘導体
TW201927783A (zh) 顆粒體蛋白前體調節劑及其使用方法
EP2585458B1 (en) Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
TW202304864A (zh) 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途
NZ618727B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
TW202138354A (zh) 顆粒體蛋白前體調節劑及其使用方法
EP4357335A1 (en) Azabicyclo[3.1.0]hexane compound