EA030552B1 - Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов - Google Patents
Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA030552B1 EA030552B1 EA201590873A EA201590873A EA030552B1 EA 030552 B1 EA030552 B1 EA 030552B1 EA 201590873 A EA201590873 A EA 201590873A EA 201590873 A EA201590873 A EA 201590873A EA 030552 B1 EA030552 B1 EA 030552B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- hydroxy
- ethyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 249
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 title abstract description 9
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 title abstract description 9
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title abstract description 9
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 82
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 290
- -1 pyrazoldiyl Chemical group 0.000 claims description 282
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 177
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 132
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 122
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 100
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SRWFPUBHQOEHIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1OCCO SRWFPUBHQOEHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- AMGBATSEPZMCML-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2,2-dimethoxyethyl)benzoate Chemical compound COC(OC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 AMGBATSEPZMCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- VMJKLWOZYJZLLO-UHFFFAOYSA-N formic acid furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)O.C(=O)O VMJKLWOZYJZLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- RWMHESDLNLNCAH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-5-(methylsulfonyloxymethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(COS(C)(=O)=O)N(C)N=1 RWMHESDLNLNCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- SHULEACXTONYPS-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SHULEACXTONYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- BQLHJRWPENSQAT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-phenylmethyl]phenoxy]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1COC1=CC=CC(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 BQLHJRWPENSQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBFSNFPDXZSGHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[amino(phenyl)methyl]phenoxy]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1COC1=CC=CC(C(N)C=2C=CC=CC=2)=C1 YBFSNFPDXZSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- VMFJVWPCRCAWBS-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VMFJVWPCRCAWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHHXITPNGSCOBA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC=C1Br UHHXITPNGSCOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFRBQGDJEXNNCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1C1OCCO1 NFRBQGDJEXNNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUWGMUBEQHTCQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(diethoxymethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(CCCO)C=C1 VUWGMUBEQHTCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXSCMJBFQDXPTM-UHFFFAOYSA-N 3-[amino(phenyl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 OXSCMJBFQDXPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYGRITQJCVJFLB-UHFFFAOYSA-N 3-[amino(phenyl)methyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 TYGRITQJCVJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULAUNHCKLYYUGA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(Cl)=C1OCCO ULAUNHCKLYYUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- YYTSEFIKDBVCGF-UHFFFAOYSA-N [3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 YYTSEFIKDBVCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKQIICQHKOVHB-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1OCCO1 NUKQIICQHKOVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSSSEXIGKVKXPO-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1OCCO1 OSSSEXIGKVKXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMPTNAKNFQEDL-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(COS(=O)(=O)C)=CC=C1C1OCCO1 RYMPTNAKNFQEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYUWMSLRWRRKDV-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethoxyethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC(OC)CC1=CC=C(CO)C=C1 QYUWMSLRWRRKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BDRNXIGAKAIAAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1CCCC1OCCO1 BDRNXIGAKAIAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIEPEPXQDGVCHP-DHZHZOJOSA-N methyl (e)-3-[4-(diethoxymethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC)C=C1 DIEPEPXQDGVCHP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- YPJYQGMVBYQTTA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-formylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C=O)C=C1 YPJYQGMVBYQTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVJVYKRUJHQOI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 JMVJVYKRUJHQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYEHKJYWMUGBFY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyethenyl)benzoate Chemical compound COC=CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 NYEHKJYWMUGBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- NKKNXLPHCRLBDY-UHFFFAOYSA-N (5-formyl-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1B(O)O NKKNXLPHCRLBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYTYIOYCWGXQW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound OCCN1C=C(C=O)C=N1 VFYTYIOYCWGXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQFIARFQRFWAY-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl chloride Chemical compound C1CC2C(C(=O)Cl)CN1CC2 ABQFIARFQRFWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZBPBKAANKOJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 FWZBPBKAANKOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTATNSTZBXLDE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1OCCO1 UKTATNSTZBXLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RVHSDLUBNZBRMH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RVHSDLUBNZBRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHZMYAXZUIZKS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=[N+]1[O-] Chemical compound OC1=CC=CC=[N+]1[O-] JVHZMYAXZUIZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- NZEQHVXFILCVRD-CLBCXVIASA-N [(2r)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical class C([C@H]1OC(=O)C(O)(C=2SC=CC=2)C=2SC=CC=2)C(CC2)CC[N+]12CCCOC1=CC=CC=C1 NZEQHVXFILCVRD-CLBCXVIASA-N 0.000 description 1
- VQVZCZBATHUYBB-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]pyrazol-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C=NN1CCCC1OCCO1 VQVZCZBATHUYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940097478 combivent Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 101150084890 cstA gene Proteins 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1 KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940020908 fenoterol and ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- OHQHQBCXBFLSAH-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O.OC=O.OC=O OHQHQBCXBFLSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- CLEYBUZWXNEMSC-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CO1 CLEYBUZWXNEMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- CMUKPCIZFMTLKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=COC(CCl)=N1 CMUKPCIZFMTLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREOCTGIEDJSQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]acetate Chemical class C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C1OCCO1 SREOCTGIEDJSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCSJRGJQAHLLT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(diethoxymethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(CCC(=O)OC)C=C1 RRCSJRGJQAHLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCBDGFMNZSRLY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC=C1C=O KSCBDGFMNZSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBQNMWZLZKDSD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)O1 WHBQNMWZLZKDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHMSSOQHUYMQX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(CO)N(C)N=1 LGHMSSOQHUYMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WFAGETPCXVYXMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(3-hydroxyphenyl)-phenylmethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WFAGETPCXVYXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы Iв которой заместители Q, Z, Y, G, R, Rи Rопределены в формуле изобретения и описании, действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и как бета2 агонисты адренергических рецепторов, к содержащим их композициям и терапевтическому применению.
Description
Изобретение относится к соединениям общей формулы I
в которой заместители Q, Z, Y, G, Rb R2 и R3 определены в формуле изобретения и описании, действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и как бета2 агонисты адренергических рецепторов, к содержащим их композициям и терапевтическому применению.
030552
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям общей формулы I, действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и как бета2 агонисты адренергических рецепторов, к способам их получения, к содержащим их композициям, терапевтическому применению и комбинациям с фармацевтически активными ингредиентами.
Уровень техники
Легочные заболевания, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), обычно лечат бронходилататорами. Известный класс бронходилататоров состоит из агонистов бета-2 адренергических рецепторов, таких как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол. Эти соединения, как правило, вводят путем ингаляции.
Другой известный класс бронходилататоров состоит из антагонистов мускариновых рецепторов (антихолинергические соединения), таких как ипратропий и тиотропий. Эти соединения также, как правило, вводят путем ингаляции.
Ингалируемые препараты как бета-2 агонистов, так и антагонистов мускариновых рецепторов являются ценными средствами при лечении астмы и COPD, с обоими классами агентов, обеспечивающих облегчение симптомов ввиду их способности расслаблять суженные дыхательные пути. Наблюдения того, что бронходилататорные эффекты двух классов агентов были дополнительными, побудили к проведению исследований комбинаций двух агентов. В 1975 году было показано, что положительные эффекты могут быть достигнуты путем объединения двух ингредиентов, таких как фенотерол и ипратропия бромид, в одном аэрозоле. Это вызвало разработку комбинированных препаратов с установленной дозой ипратропиума бромида сначала с фенотеролом (Berodual, введенный в 1980 году), и затем с сальбутамолом (Combivent, введенный в 1994 году).
Совсем недавно появившаяся доступность обоих мускариновых антагонистов длительного действия и бета-2 агонистов длительного действия стимулировала разработку комбинации этих агентов. Например, в WO 00/69468 раскрыты композиции лекарственных средств, содержащие антагонисты мускариновых рецепторов, такие как тиотропия бромид, и бета-2 агонисты адренергических рецепторов, такие как формотерола фумарат или сальметерол, а в WO 2005/115467 описана комбинация, которая содержит бета-2 агонист и антагонист М3 мускариновых рецепторов, который представляет собой соль 3(R)-(2гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.
Альтернативным подходом к разработке комбинации с фиксированной дозой является идентификация молекул, которые сочетают оба вида активности, антагонизма и бета-2 агонизма мускарина. Действительно, соединения, обладающие активностью как бета-2 агониста адренергических рецепторов, так и антагониста мускариновых рецепторов являются весьма желательными, поскольку такие бифункциональные соединения могли бы обеспечить бронходилатацию посредством двух независимых механизмов действия, обладая фармакокинетикой одной молекулы.
Такой вид соединений был описан в некоторых патентных заявках, таких как WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409, и в совместно поданной заявке на патент РСТ/ЕР 2012/060795.
В настоящее время установлено, что некоторые конкретные карбаматные производные, помимо того, что они обладают активностью и бета-2 агониста адренергических рецепторов, и антагониста мускариновых рецепторов, обладают повышенным сродством к М3 мускариновым рецепторам и бронхолитической активностью длительного действия.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям общей формулы I, действующим как антагонисты мускариновых рецепторов, так и бета2 агонисты адренергических рецепторов, к способам их получения, к содержащим их композициям и к терапевтическому применению.
Подробное описание изобретения
В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы I Z
О)
где Q представляет собой группу формулы Q1
Z представляет собой Н или ОН;
- 1 030552
Y выбран из Y' и Y1, которые представляют собой группы формулы
где А1 представляет собой бутилен;
А2 отсутствует или представляет собой (^-^алкилен;
В выбран из пиразолдиила или тиофендиила, необязательно замещенных одним или несколькими метилами;
С представляет собой -ОС(О)- или группу С1
где R4 представляет собой Н;
D отсутствует;
n' обозначает 1;
Е отсутствует или представляет собой -O-; G представляет собой фенилен;
R1 представляют собой Н;
R2 представляет собой Н или фенил;
R3 представляет собой группу формулы J1
Л;
и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Выражение "(C1-Cx)алкил" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где количество атомов углерода составляет от 1 до x. Примерами групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное.
Во всех случаях, когда в соединениях формулы I имеются основные амино или четвертичные аммониевые группы, могут присутствовать физиологические приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, п-толуолсульфоната, памоата и нафталин дисульфоната. Точно так же, в присутствии кислотной группы, такой как группа СООН, могут присутствовать соли соответствующих физиологических катионов, включая такие как, например, ионы щелочных или щелочно-земельных металлов.
Понятно, что соединения общей формулы I могут иметь асимметрические центры. Таким образом, изобретение также включает любые оптические стереоизомеры, диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении.
В частности, атом углерода, связанный с Rb R2, G и -NH-группой, в зависимости от значений, представленных для R1 и R2 из тех, которые сообщены ранее, может представлять собой хиральный центр.
В одном варианте осуществления изобретения конфигурацией является (S).
В другом варианте осуществления изобретения абсолютной конфигурацией этого хирального центра является, предпочтительно (R).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения общей формулы I, описанные в настоящем изобретении, представлены в виде смесей диастереоизомеров.
Специалисту в данной области очевидно, что соединения общей формулы I, где R3 представляет собой J1
л
содержат три стерических центра, отмеченные далее звездочкой (*).
Это означает, что структура формулы I характеризуется восемью различными стереоизомерами.
- 2 030552
z
Q
N
(I)
Следует учесть, что все предпочтительные группы или варианты осуществления изобретения, описанные далее для соединений формулы I, могут быть объединены друг с другом, а также использоваться с соответствующими изменениями.
Первой предпочтительной группой соединений является такая общей формулы I, где Z представляет собой -ОН, Y представляет собой Y', который является двухвалентной группой формулы
В-А2-с-D-(СН2)-Е-1
11' <
Еще более предпочтительными в пределах этой первой группы являются соединения общей формулы I, где А2 отсутствует или выбран из группы, включающей метилен, этилен и пропилен; и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций соединений формулы I.
Настоящее изобретение также касается применения соединений формулы I при получении лекарственного средства.
В следующем аспекте изобретение касается применения соединений формулы I для профилактики и/или лечения бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).
В следующем аспекте изобретение касается применения соединений формулы I при получении лекарственного средства для профилактики и/или лечения бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).
Настоящее изобретение, кроме того, касается способа профилактики и/или лечения бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы или хронического бронхита, или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), которое включает введение пациенту, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, подходящих для введения путем ингаляции.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, дозирующие аэрозоли, содержащие пропеллент, или ингалируемые препараты, не содержащие пропеллента.
Изобретение также касается устройства, которое может представлять собой одно- или многоразовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана, содержащие соединения формулы I.
Изобретение также касается набора, содержащего фармацевтические композиции соединений формулы I отдельно или в комбинации или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами, и устройства, которое может представлять собой одно- или многоразовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана, содержащие соединения формулы I.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления изобретения настоящее изобретение касается соединений, представленных далее:
- 3 030552
| Соед . | Химическое название |
| 1 | 2 - (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2метилфенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 2 | 2 - (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 3 | 2- (2-Хлор-4-( ( ( (R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 4 | 2 - (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2метоксифенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 5 | 2-(2-Бром-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 6 | 2-(2-Хлор-З-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4- ( (3- ( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
- 4 030552
| 7 | 2-((4-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)нафталин-1ил)окси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 8 | 2-(З-Хлор-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 9 | 2-(3-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 10 | 2 - (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2,6диметилфенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 11 | 2- (2-Хлор-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-6метоксифенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 12 | 2 - (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-3метоксифенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 13 | 2- (2-Бром-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-5метоксифенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 14 | 2-(2,6-Дихлор-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4-((3-((S)фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
- 5 030552
| 15 | 2-(2-Фтор-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 16 | 2-(4-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2,6диметоксифенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R) — хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 17 | 2- (2-Хлор-4-((((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-5метоксифенокси)этил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин3- илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 8 | 4- (2 - ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-( (3-( (S) фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 19 | 2-Фтор-4-(2-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3(фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 20 | 4-(2-(((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)-3-метоксибензил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 21 | 3- (2- ( ( (R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-( (3-( (S) фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 22 | 3-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
- 6 030552
| 23 | (6-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)пиридин-3ил)метил 4-( (3-(S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 24 | (5-( ( ( (R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фуран-2-ил)метил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 25 | 2-Фтор-4-( ( ( (R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 26 | 5-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2-метоксибензил 4- ( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 27 | (4-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фуран-2-ил)метил 4- ( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 28 | (5-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)тиофен-2-ил)метил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 29 | (5-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)тиофен-3-ил)метил 4- ( (3- ( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 30 | 3-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 3-((3( (S)-фенил ((( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
- 7 030552
| 31 | 4-((((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-3-метоксибензил 4- ( (3- ( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 32 | 3- (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил)пропил 4( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 33 | 4-( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенетил 4-((3( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 34 | (1- (3- ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)-1Н-пиразол-4ил)метил 4-( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 35 | 2 - (4 - ( ( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-1Н-пиразол-1ил)этил 4- ( (3-( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат |
| 36 | 4-( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-метил-5-((3( (S)-фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол3-карбоксилат |
| 37 | 4-( ( (R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-( (3-( (S) фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)тиофен-2карбоксилат |
| 38 | 4-(((R)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 5-( (3-( (S) фенил ( ( ( (R)-хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)никотинат |
- 8 030552
| 39 | (R)-Хинуклидин-З-ил ( (S)-(3-( (3-( (4-( ( (R)-2-гидрокси2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат |
| 40 | (R)-Хинуклидин-З-ил ((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-гидрокси2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)фуран-2ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат |
| 41 | (R)-Хинуклидин-З-ил ( (S)-(3- ( (4-( (4-( ( (R)-2-гидрокси2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)оксазол-2ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат |
| 42 | (R)-3—( (S) — (3— ( (5-( (4—( (R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)бутокси)карбонил)фуран-2ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид гидрохлорид |
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих соединение по изобретению, либо как таковое, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, и одно или более из фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
Соединения по изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с помощью следующих общих способов и процедур или используя другую информацию, легкодоступную обычным специалистам в данной области. Хотя может быть показан или описан конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что все варианты осуществления или аспекты настоящего изобретения могут быть осуществлены как с помощью описанных здесь способов, так и с использованием других методов, реагентов и исходных материалов, известных специалистам в данной области техники.
Кроме того, следует понимать, что в тех случаях, когда указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), то могут быть использованы и другие условия осуществления способа, если не указано иное. Поскольку оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, то такие условия могут быть легко определены специалистом в данной области путем рутинных процедур оптимизации.
Соединения общей формулы I могут быть получены в соответствии со следующими синтетическим схемами 1 и 2.
- 9 030552
Соединения общей формулы VIII представлены соединением, где Ά1 представляет собой алкилен, замещенный оксо, образуя альдегид или кетон, защищенные в виде циклического ацеталя. Защитная группа (PG) циклического ацеталя может быть удалена, что приводит к соединению общей формулы XXIII.
При синтезе соединений общей формулы I в дополнение к тем способам, которые уже описаны, может потребоваться защита возможно реакционно активных функциональных групп. Для такого случая примеры совместимых защитных групп (PG) и конкретные способы введения и удаления защитных групп описаны в обзоре "Protecting groups in organic Synthesis" T.W. Green and P. Wutz (Wiley-Interscience publication, 1999). Соединения общей формулы I могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения общей формулы XVII с соединением общей формулы XVIII. Эта реакция восстановительного аминирования может быть выполнена, следуя некоторым различным методикам, описанным в литературе и известным специалистам в данной области техники. Например, она может быть осуществлена в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан (DCM), используя восстанавливающий агент, такой как NaBH4, NaCNBH3 или NaBAcO3H. Перед добавлением восстанавливающего агента может быть удобным получить имин. Реакция протекает мягко при комнатной температуре в течение от 1 до 12 ч.
Промежуточное соединение общей формулы XVII может быть легко получено путем взаимодействия соединения общей формулы XIII с соединением общей формулы XV. Реакция протекает мягко при комнатной температуре или меньшей температуре в растворителе, таком как DCM или пиридин, в течение 1-16 ч, приводя к соединениям формулы XVI, у которых может быть легко удалены защитные группы в кислом водном растворе, что приводит к соединению общей формулы XVII (см. схему 1).
Соединения общей формулы XV являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены путем взаимодействия спирта общей формулы XIV, например с дифосгеном, в растворителе, таком как DCM, ТГФ или ацетонитрил (ACN), при комнатной температуре или меньшей температуре, в течение периода времени в диапазоне от 0,5 до 12 ч, что приводит к соединению общей формулы XV, где удаляемой группой LG является хлор. Альтернативно, спирт общей формулы XIV может быть подвергнут взаимодействию, например, с карбонилдиимидазолом (CDI), приводящему к тому же промежуточному соединению, где LG представляет собой имидазол. Другие возможные промежуточные соединения с другими известными LG могут быть получены, как описано в литературе.
Соединение общей формулы XIII может быть получено исходя из соединения общей формулы XI посредством реакции Риттера (ацетонитрил и серная кислота при комнатной температуре) с последующим гидролизом промежуточного ацетамида, осуществляемым в основных условиях.
Альтернативно, соединения общей формулы XIII могут быть получены путем восстановления азида формулы XII путем гидрирования в атмосфере водорода или в условиях переноса водорода. Реакция протекает в спиртах при комнатной температуре или более высокой температуре и заканчивается в тече- 10 030552
ние от 1 до 12 ч. Альтернативным способом восстановления может быть реакция Штаудингера, которая включает в себя обработку азида, сначала, например, трифенилфосфином, с последующим гидролизом иминофосфоранового промежуточного соединения водой. Эта реакция протекает при комнатной температуре в смешивающемся с водой растворителе, таком как, например, ТГФ. Использование сильного восстанавливающего агента, такого как, например, LiAlH4 в ТГФ или эфире, при температуре -40°C или более низкой температуре может позволить легко осуществить требуемое преобразование соединения XIV в XIII.
Азид XII получают исходя из соединения формулы XI путем взаимодействия с дифенилфосфорилазидом. Реакцию осуществляют в растворителях с высокой точкой кипения, таких как толуол или ксилол, в присутствии сильного основания, такого как, но не ограничиваясь, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), при температуре в диапазоне от 80 до 120°C, и она завершается в течение от 12 до 24 ч. Альтернативно, гидроксильная группа промежуточного соединения формулы XI может быть преобразована в подходящую удаляемую группу (LG), такую как, например, мезил, тозил или галоген, и затем подвергнута взаимодействию со щелочным азидом в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ или Nметил-2-пирролидон (NMP), при комнатной температуре или более высокой температуре.
Промежуточные соединения общей формулы XI могут быть получены несколькими различными путями. Например, они могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы VII, где Е представляет собой -O-, и альдегида общей формулы V благодаря подходящей гидроксильной группе, которая может удобно реагировать в стандартных условиях реакции Мицунобу. Реакцию осуществляют в растворителях, таких как ТГФ или N-метил-морфолин (NMM), при температуре от -10°C до комнатной температуры, и она завершается в течение от 1 до 24 ч. Реакция протекает в присутствии диэтил азодикарбоксилата (DEAD) или диизопропил азодикарбоксилата (DIAD) и органического фосфина, такого как, но этим не ограничиваясь, трифенилфосфин.
Спирт общей формулы VII является либо коммерчески доступным, либо он может быть получен исходя из соединения формулы II путем добавления реагента Гриньяра формулы VI. Реакцию обычно осуществляют в апротонном растворителе, таком как эфир или ТГФ, при комнатной температуре или меньшей температуре, и она завершается в течение от 0,5 до 12 ч. Альтернативно, он может быть получен путем восстановления соединения общей формулы II, где R2 не представляет собой водород, восстанавливающим агентом, таким как, но этим не ограничиваясь, NaBH4, что приводит в данном случае к соединению формулы VII, где Rj представляет собой водород. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ, и завершают в течение периода времени в диапазоне от 1 до 12 ч. Подобный метод синтеза может быть использован для получения промежуточного соединения XI исходя из соединения общей формулы IV.
Специалистам в данной области очевидно, что получение соединения общей формулы VII или XI может быть осуществлено с помощью обратимой реакции Гриньяра, в которой реагент Гриньяра формулы G-MgBr подвергают взаимодействию с соединением формулы RjC(O)R2 в тех же условиях реакции, что описаны выше.
Соединение общей формулы IV где Е представляет собой -O-, может быть получено исходя из соединения общей формулы II, следуя методу, аналогичному тому, который описан для получения соединений формулы XI от VII. Альтернативно, соединения общей формулы IV могут быть получены путем алкилирования соединения общей формулы II соединением общей формулы III, где LG представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как тозилат, мезилат или галоген. Реакцию обычно осуществляют в полярных растворителях, таких как ацетонитрил или ДМФ, проводят в присутствии основания, такого как, например, щелочной карбонат, бикарбонаты или органические основания, и она завершается в течение периода времени, варьируемого от 1 до 24 ч.
Получение соединения формулы X может быть осуществлено путем взаимодействия соединения общей формулы IX или аналога, где бром замещен на йод или трифлат, с соединением общей формулы VIII, где n обозначает 2, в условиях катализируемой переходным металлом реакции кросс-сочетания. Конечный алкен VIII может быть подвергнут взаимодействию, например, в условиях реакции Хека, с соединением IX, что приводит к получению алкениленового промежуточного соединения X, которое может быть легко восстановлено посредством классического каталитического гидрирования двойной связи с получением соединения формулы IV. Специалисту в данной области известно много методов, реагентов и катализаторов, которые можно удобно использовать, чтобы достичь желаемого преобразования.
Альтернативно, соединения общей формулы I благодаря сложноэфирной группе в линкере Y могут быть получены путем обработки соединения общей формулы XXXVI с соединением общей формулы XXXVII, где А2 замещен ОН, в условиях реакции конденсации для получения сложных эфиров. Можно получить соединение общей формулы I, где С равен С1, подвергая взаимодействию соединение общей формулы XXXVI с соединением XXXVII, где А2 замещен -NR4, в условиях известной реакции получения амида исходя из карбоновой кислоты и аминов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы I могут быть получены следуя другому синтетическому подходу, по которому соединение общей формулы XXIV
- 11 030552
подвергают взаимодействию с соединением формулы XXVI в условиях катализируемой переходным металлом реакции кросс-сочетания, с последующим восстановлением двойной связи -(CH)2-, что приводит к соединению формулы I, где n=2 или n=3, если реакцию осуществляют с соединением формулы LGAl-B-A2-C-D-CH2-(СН)2-Е-Н. Альтернативно, они могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXI с соединением формулы XXVII в условиях, описанных выше для взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III.
Промежуточные соединения формулы XXIV и XXI могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XVIII в условиях восстановительного аминирования, описанных выше для взаимодействия соединения формулы XVII с XVIII, исходя из соединения формулы XXIII и XX, соответственно. Альтернативно, соединения формулы XXIV и XXI могут быть получены путем алкилирования соединения XVIII соединением формулы XXV и XXII, соответственно, в условиях алкилирования, описанных выше для получения соединение IV, путем взаимодействия соединения II с соединением III.
Соединения общей формулы XVIII могут быть получены путем простого восстановления азида формулы XIX. Реакция может быть осуществлена путем каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора. Реакция протекает в полярном растворителе, таком как метанол или этанол, в атмосфере водорода или в условиях переноса водорода, с использованием, например, 1,4циклогексадиена или 1-метил-1,4-циклогексадиена в качестве источника водорода. Реакция протекает при комнатной температуре (КТ). В том случае, когда ее осуществляют в условиях переноса водорода, может потребоваться более высокая температура.
Азид XIX может быть легко получен из XXIX путем известного нуклеофильного замещения алкилбромида щелочным азидом. Реакция протекает при температуре в диапазоне от 50 до 80°C и в полярном растворителе, таком как, например, ДМФ или NMP, и может быть ускорена в присутствии щелочного йодида.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, где R3 представляет собой J2 или другую группу с участием четвертичной аммониевой соли, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего предшественника третичного амина формулы I, где R3 представляет собой J1, с соединением формулы XXVIII. Реакция протекает мягко при комнатной температуре или более высокой температуре в растворителе, таком как DCM, ацетонитрил, метанол или AcOEt, в течение периода времени в диапазоне от 1 до 24 ч.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы XXI могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения общей формулы XXIX с амином общей формулы XXX. Эта реакция представляет собой общеизвестное алкилирование амина, при котором удаляемая группа LG (обычно хлор, бром или сульфат) заменяется на нуклеофил, подобный амину XXX как таковому или защищенному по аминогруппе. Ряд способов осуществления этой реакции, которая обычно протекает в полярном растворителе при температуре выше комнатной температуры, описаны в литературе. Подобная реакция может быть использована для получения соединения общей формулы XXXVII.
Специалисту в данной области очевидно, что соединения общей формулы I содержат три стерических центра, как отмечено ниже символом звездочки (*). Это означает, что структура формулы I характеризуется восемью различными стереоизомерами.
Каждый диастереоизомер теоретически может быть получен путем хроматографического разделения смеси, полученной путем взаимодействия рацемических смесей требуемых промежуточных соединений. Понятно, что этот подход неудобный и что он может быть использован только для разделения смесей, содержащих немного диастереоизомеров.
При более удобном подходе синтез каждого отдельного стереоизомера может быть осуществлен с использованием в реакциях, описанных выше, только энантиомерно чистых промежуточных соединений.
Энантиомерно чистый спирт, необходимый для получения соединения общей формулы I, где R3 представляет собой J1 является коммерчески доступным.
Получение отдельных энантиомерно чистых соединений общей формулы XXIX, где LG представляет собой бром, описаны в WO 2005/080324, US 2005-2222128, WO 2004/032921, US 2005/215590 и WO 2005/092861 (цитировано по WO 2007/107228). Энантиомерно чистые соединения общей формулы XXXII могут быть получены путем хирального хроматографического разделения рацемической смеси или исходя из энантиомерно чистого амина соединения общей формулы XXXI. Промежуточные соединения формулы XXXI содержат основную группу, можно получить два энантиомера путем кристаллизации диастереомерной соли, полученной путем получения соли рацемической смеси с энантиомерно чистой карбоновой кислотой. Широко используемыми карбоновыми кислотами, применяемыми для этой
- 12 030552
цели, являются, например, миндальная кислота, винная кислота и их производные. Основание XXXI растворяли в подходящем полярном растворителе и затем обрабатывали энантиомерно чистой карбоновой кислотой, вызывая образование осадка одной из двух диастереоизомерных солей. Может быть необходимым повторить процедуру несколько раз для получения желаемого уровня энантиомерного избытка.
Альтернативно, амины формулы XXXI могут быть получены с помощью энантиоселективного синтеза, следуя, например, подходу, описанному в литературе (Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 303-310), по которому альдегид формулы II, где R2 представляет собой Н, обрабатывают сначала энантиомерно чистым трет-бутил сульфинимидом и затем R2MgBr или R2Li (где R2 не представляет собой Н), с последующим гидролизом промежуточного соединения, что приводит к образованию энантиомерно обогащенных соединений формулы XXXI, которые могут быть использованы как таковые или затем очищены для повышения энантиомерного избытка.
Рацемический амин общей формулы XXXI может быть получен особым другим путем, например путем добавления гидроксиламина к соединению общей формулы II с последующим восстановлением полученного оксима промежуточного соединения, что может быть осуществлено в особых реакционных условиях, известных специалистам в данной области. Например, каталитическое гидрирование или применение восстанавливающего агента, такого как LiAlH4 или цинк, в присутствии формиата аммония, все являются очень эффективными способами для осуществления восстановления оксима до амина.
Доступный амин формулы XXXI далее может быть легко преобразован в реакционных условиях, описанных выше. Например, он может быть обработан защищенным альдегидом формулы III в условиях, описанных для алкилирования соединений формулы II соединениями формулы III, что приводит к соединению общей формулы XXXIII. Удаление защитной аминогруппы и реакция соединения формулы XV приводит к получению соединения общей формулы XVI.
Альтернативно, соединение общей формулы I может быть получено конденсацией соединения общей формулы XXXVI с соединением общей формулы XXXVII, что приводит к соединению общей формулы I, где С представляет собой -OCO- или С1. Этот сложный эфир или амид может быть получен в различных реакционных условиях, известных специалисту в данной области. Для реакции требуется активация кислоты XXXVI с помощью реагента, такого как N.N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (HBTU), гексафторфосфат (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU), или она может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид кислоты. Активированный сложный эфир может мягко взаимодействовать в DCM, пиридине или других апротонных растворителях с соединением формулы XXXVII.
Соединение формулы XXXVI может быть получено исходя из XXXII посредством алкилирования соединением формулы XXXIV, удалением защитных групп и взаимодействием с соединением формулы XV. Реакционные условия для этого преобразования описаны выше и описаны в литературе. Кислота XXXVI может легко взаимодействовать с соединением формулы XXXVIII, как описано выше для взаимодействия с соединением формулы XXXVII, что приводит к соединению формулы XVI.
Соединение общей формулы XXXVII может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы XXIX с амином формулы NH2-Aj-B-A2-OH или NH2-A1-B-A2-NHR4 в реакционных условиях, описанных для взаимодействия соединений общей формулы XXIX с соединениями общей формулы XXX.
Для всего вышеперечисленного синтез соединений общей формулы I может быть осуществлен в соответствии с рядом различных подходов. В частности, необходимо отметить, что последовательность требуемых реакций сильно зависит от природы линкеров Y и Y1 и от функциональных групп, имеющихся на линкере. Представленный выше пример получения соединений формулы I, где С представляет собой -ОС(О)- или С1, позволяет специалисту в данной области техники оценить этот аспект по изобретению.
ЖХМС способы А, В, С и D, используемые для характеризации соединений по настоящему изобретению, описаны далее.
ЖХМС/ВЭЖХ способы.
Способ А (10 см_ESCI_FORMIC).
Система ВЭЖХ.
Растворители: ацетонитрил (для УФ спектроскопии Far UV grade) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.
Вода (высокой степени чистоты посредством системы очистки PureLab Option) с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка: Phenomenex Luna 5 мкм С18 (2), 100x4,6 мм. (плюс защитный картридж).
Скорость потока: 2 мл/мин.
Градиент: А: вода/муравьиная кислота; В: MeCN/муравьиная кислота.
- 13 030552
| Время | А% | В% |
| 0, 00 | 95 | 5 |
| 3, 50 | 5 | 95 |
| 5, 50 | 5 | 95 |
| 5, 60 | 95 | 5 |
| 6, 50 | 95 | 5 |
Типичные объемы инъекций 2-7 мкл (концентрация ~ 0,2-1 мг/мл).
УФ определение с помощью прибора HP или Waters DAD.
Стартовый диапазон (нм) 210. Конечный диапазон (нм) 400. Диапазон интервалов (нм) 4,0.
Следы других длин волн выявляют по данным DAD.
Дополнительное определение ELS с помощью Polymer Labs ELS-1000.
Определение MS: Micromass ZQ, одноквадрупольный LC-MS или Quattro Micro LC-MS-MS. Сплиттер потока дает примерно 300 мл/мин до масс-спектроскопии.
Диапазон сканирования для данных MS (m/z).
Старт (m/z) 100.
Конец (m/z) 650 или 1500, когда требуется.
С переключением +ve/-ve.
Ионизация представляет собой ESCI, вариант, который дает как данные ESI, так и APCI в результате одного прогона.
Типичным напряжением ESI и температурой являются
источник 120-150°С; напряжение на капилляре 3,5 кВ; напряжение на конусе 25 В.
Типичным напряжением APCI и температурой являются источник 140-160°С; корона 17 мкА; напряжение на конусе 25 В.
Способ В (условия ВЭЖХ - 15 см_Муравьиная кислота_Ascentis_ВЭЖХ_CH3CN).
Система ВЭЖХ.
Растворители: ацетонитрил (Far UV grade) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.
Вода (высокой степени чистоты посредством системы очистки PureLab Ultra) с 0,1% муравьиной
кислоты.
Колонка: Supelco, Ascentis® Express C18 или Hichrom Halo C18, 2,7 мкм С18, 150x4,6 мм.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Градиент: А: вода/муравьиная кислота; В: MeCN/муравьиная кислота.
| Время | А% |
| 0, 00 | 96 |
| 3, 00 | 96 |
| 9, 00 | 0 |
| 13, 6 | 0 |
| 13,7 | 96 |
15 96 4
Типичные объемы инъекций 0,2-10 мкл.
Максимальная настройка давления 400 бар.
Прибор: детектор Agilent 1100, бинарный насос, Agilent Sampler и Agilent DAD.
Детектор на диодной матрице: (300 нм, ширина полосы 200 нм; ссылка 450 нм, ширина полосы 100
нм).
Способ С (условия ВЭЖХ - 10 см_Муравьиная кислота_АСЕ-AR_ВЭЖХ_CH3CN).
Система ВЭЖХ.
Растворители: Ацетонитрил (Far UV grade) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.
Вода (высокой степени чистоты посредством системы очистки PureLab Ultra) с 0,1% муравьиной
кислоты.
Колонка: Hichrom АСЕ 3 C18-AR колонка с комбинированным режимом работы 100x4,6 мм. Скорость потока: 1 мл/мин.
Градиент: А: вода/муравьиная кислота; В: MeCN/муравьиная кислота.
- 14 030552
| Время | А% | В% |
| 0,00 | 98 | 2 |
| 3,00 | 98 | 2 |
| 12,00 | 0 | 100 |
| 15, 4 | 0 | 100 |
| 15, 5 | 98 | 2 |
| 17 | 98 | 2 |
Типичные объемы инъекций 0,2-10 мкл.
Максимальная настройка давления 400 бар.
Устройство: детектор Agilent 1100, бинарный насос, Agilent Sampler и Agilent DAD.
Детектор на диодной матрице: (300 нм, ширина полосы 200 нм; ссылка 450 нм, ширина полосы 100
нм).
Способ D (условия ВЭЖХ - 25 см_Acidic_Prodigy_ВЭЖХ).
Система ВЭЖХ.
Растворители: Ацетонитрил (Far UV grade) с 0,1% муравьиной кислоты.
Вода (высокой степени чистоты посредством системы очистки PureLab Option) с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка: Phenominex Prodigy 5 мк ODS 3, 250x4,6 мм.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Градиент: А: вода/муравьиная кислота; В: MeCN/муравьиная кислота.
Время А% В%
0, 00 95, 5 4,5
1, 00 95, 5 4,5
22 0 100
23 0 100
25 95, 5 4,5
30 95, 5 4,5
Типичные объемы инъекций 2-7 мкл.
Устройство: детектор Agilent 1100, бинарный насос, Agilent Sampler и Agilent DAD.
Изобретение также касается фармацевтических композиций соединений формулы I в смеси с одним
или более фармацевтически приемлемыми носителями, например такими, которые описаны в обзоре Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Введение соединений по настоящему изобретению может быть осуществлено в соответствии с потребностями пациента, например перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутригрудинно и путем инфузии), путем ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, трансдермально и путем глазного введения.
Для введения соединений по изобретению могут быть использованы различные твердые пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, таблетки в форме капсулы, гранулы, драже и нерасфасованные порошки. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены отдельно или объединены с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмал) и известными эксципиентами, в том числе суспендирующими агентами, солюбилизаторами, буферными агентами, связующими, разрыхлителями, консервантами, красителями, ароматизаторами, смазками и тому подобное. Также предпочтительными для введения соединений по настоящему изобретению являются капсулы с замедленным высвобождением, таблетки и гели.
Различные жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть использованы для введения соединений по изобретению, в том числе водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать известные подходящие инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные эксципиенты, такие как консерванты, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по изобретению могут быть введены, например, внутривенно, в виде стерильного изотонического раствора. Другие препараты также являются возможными.
Суппозитории для ректального введения соединений по изобретению могут быть получены путем смешивания соединения с подходящим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Препараты для вагинального введения могут быть в виде крема, геля, пасты, пены или спрея, содержащие, в дополнение к активному ингредиенту, такие подходящие носители, которые являются также известными.
- 15 030552
Для местного введения фармацевтическая композиция может быть в виде кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для нанесения на кожу, в глаза, уши или нос. Местное введение также может включать трансдермальное введение с помощью средств, таких как трансдермальные пластыри.
Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения в соответствии с изобретением, предпочтительно, вводят путем ингаляции.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, дозированные аэрозоли, содержащие пропеллент, или ингалируемые препараты, не содержащие пропеллент.
Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы одно- или многоразовые ингаляторы известного уровня техники. В этом случае порошок может быть помещен в желатиновые, пластмассовые или другие капсулы, картриджи или в блистерные упаковки или резервуар.
К соединениям по изобретению могут быть добавлены обычно нетоксичные и химически инертные разбавитель или носитель, например, к порошкообразным соединениям по изобретению могут быть добавлены лактоза или любые другие добавки, подходящие для улучшения респирабельной фракции.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллентный газ, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в растворе, либо в виде дисперсии. Содержащие пропеллент препараты могут также включать другие ингредиенты, такие как со-растворители, стабилизаторы и, необязательно, другие эксципиенты.
Не содержащие пропеллент ингалируемые препараты, содержащие соединения по изобретению, могут быть в виде растворов или суспензий в водной, спиртовой или водноспиртовой среде, и они могут подаваться струйным или ультразвуковым небулайзерами, известными из предшествующего уровня техники, или небулайзерами мягкого тумана, такими как Respimat®.
Дозы соединений по изобретению зависят от целого ряда факторов, включая конкретное заболевание, подлежащее лечению, тяжесть симптомов, способ введения, частоту интервала дозировки, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединений.
Преимущественно, соединения формулы I могут быть введены, например, в дозе, включающей диапазон между 0,001 и 1000 мг/день, предпочтительно между 0,1 и 500 мг/день.
Когда соединения формулы I вводятся путем ингаляции, они, предпочтительно, даются в дозе, включающей диапазон между 0,001 и 500 мг/день, предпочтительно между 0,1 и 200 мг/день.
Соединения формулы I могут быть введены для профилактики и/или лечения бронхообструктивного или воспалительного заболевания, такого как астма, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), бронхиальная гиперреактивность, кашель, эмфизема или ринит; урологических заболеваний, таких как недержание мочи, поллакиурия, цистоспазм, хронический цистит и сверхактивный мочевой пузырь (ОАВ); желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром кишечника, спастический колит, дивертикулит, язвенные изъязвления, моторика желудочно-кишечного тракта или секреция желудочного сока; сухость во рту; мидриаза, тахикардии; офтальмологического вмешательства при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как синусовая брадикардия, индуцированная блуждающим нервом.
Настоящее изобретение описано далее с помощью следующих примеров.
Промежуточные соединения для синтеза целевых соединений общей формулы (I) были получены с помощью реакций, описанных далее.
Получение гидрохлорида Щ)-5-(2-амино-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
- 16 030552
Суспензию 5-ацетил-8-(бензилокси)хинолин-2(1Ы)-она (19,4 г, 66,4 ммоль) в безводном ТГФ (240 мл) и безводном метаноле (165 мл) добавляли по каплям к раствору трибромида тетра-н-бутиламмония (Bu4NBr3) (54,5 г, 113,0 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) в течение 1,5 ч. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали при пониженном давлении без нагревания. Остаток вновь растворяли в метаноле (200 мл). При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (390 мл). Полученную суспензию отфильтровывали, и твердый продукт промывали водой и сушили на воздухе в вакууме. Твердый продукт суспендировали в DCM и метаноле (1:1 об./об., 100 мл) в течение 90 мин. Твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали с помощью DCM и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г, 73%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,07 (с, 1Н); 8,51 (д, J=10,0 Гц, 1Н); 7,94-7,83 (м, 1Н); 7,60 (д, J=7,5 Гц, 2Н); 7,44-7,27 (м, 4Н); 6,79-6,65 (м, 1Н); 5,53-5,39 (с, 2Н); 4,93 (с, 2Н).
Стадия 2. (К)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он
8-(Бензилокси)-5-(2-бромацетил)хинолин-2(1Н)-он (26,0 г, 69,9 ммоль) и (Я)-3,3-дифенил-1метилтетрагидро-3H-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборол (21,3 г, 76,8 ммоль) подвергали азеотропной отгонке с толуолом (x3), затем суспендировали в безводном ТГФ (400 мл) в атмосфере азота. Суспензию охлаждали до температуры -20°C (внешняя температура), и в течение 3 ч с помощью шприца добавляли раствор комплекса диметилсульфид-боран (BH3-Me2S) (45,4 мл, 90,8 ммоль, 2,0М раствор в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, затем гасили метанолом (25 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в соляной кислоте (500 мл, 1М раствор) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. По прошествии этого времени твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали водой (3x100 мл). Твердый продукт частично растворяли в этилацетате и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Оставшийся твердый продукт удаляли путем горячего фильтрования и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения. Твердый продукт, выделенный из горячего этилацетата, опять частично растворяли в этилацетате и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем фильтровали с получением фильтрата, содержащего чистый продукт. Эту обработку повторяли еще четыре раза. Объединенный твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата и петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения (20,0 г, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,68 (с, 1Н); 8,19 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н); 7,41-7,36 (м, 2Н); 7,34-7,29 (м, 1Н); 7,23-7,19 (м, 2Н); 6,57 (д, J=9,8 Гц, 1Н); 5,94 (д, J=4,7 Гц, 1Н); 5,31 (с, 2Н); 5,255,19 (м, 1Н); 3,71-3,58 (м, 2Н).
Стадия 3. (К)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)хинолин-2(1Н)-он
- 17 030552
К раствору ^)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (10,1 г, 27,0 ммоль) в DCM (100 мл) при температуре 0°C добавляли 2,6-лутидин (6,9 мл, 59,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем в течение 15 мин добавляли по каплям трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (tBuMe2SiOtf) (13,0 мл, 56,8 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (х3). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К сырому веществу добавляли изогексан (500 мл) и полученный твердый продукт собирали путем фильтрации. Твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата и петролейного эфира (40:60) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г, 85%).
XH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,19 (с, 1Н); 8,23 (дд, J=9,9, 4,4 Гц, 1Н); 7,43 (д, J=4,6 Гц, 5Н); 7,17 (дд, J=8,3, 4,5 Гц, 1Н); 7,03 (дд, J=8,2, 4,4 Гц, 1Н); 6,71 (дд, J=9,9, 3,7 Гц, 1Н); 5,18 (д, J=4,5 Гц, 3Н); 3,63-3,56 (м, 1Н); 3,49 (дд, J=10,4, 4,8 Гц, 1Н); 0,88 (т, J=4,4 Гц, 9Н); 0,14 (д, J=4,4 Гц, 3Н); -0,11 (д, J=4,4 Гц, 3Н).
Стадия 4. ^)-5-(2-Азидо-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)-он
^)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)хинолин-2(1Н)-он (10,0 г, 20,5 ммоль) растворяли в диметилформамиде (180 мл) и воде (20 мл). Последовательно добавляли йодид натрия (3,39 г, 22,6 ммоль) и азид натрия (1,47 г, 22,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до перехода твердого продукта в раствор. Раствор нагревали при температуре 80°C в течение 40 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (300 мл). Смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором (х2) и органический экстракт сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растирали в изогексане с получением желаемого соединения (8,16 г, 88%). Использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
XH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,19 (с, 1Н), 8,18 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (м, 4Н), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (дд, J=9,9, 2,2 Гц, 1Н), 5,19-5,13 (м, 3Н), 3,48 (дд, J=12,7, 8,1 Гц, 1Н), 3,26 (дд, J=12,7, 3,8 Гц, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,14 (с, 3Н), -0,11 (с, 3Н).
Стадия 5. Гидрохлорид ^)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
К раствору ^)-5-(2-азидо-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-8-(бензилокси)хинолин-2(1Н)она (4,50 г, 10,0 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (4,50 г), затем 1-метил-1,4циклогексадиен (11,0 мл, 97,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C и затем перемешивали при температуре 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества этанола и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток упаривали из изопропанола (х2) и растворяли в изопропаноле (30 мл). Добавляли HCl-диоксан (4М, 50 мл, 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную суспензию отфильтровывали, осадок на фильтре промывали эфиром и твердый продукт сушили в вакууме в присутствии Р2О5 с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 62%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,71 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,02 (дд, J=9,8, 6,5 Гц, 1Н), 4,58 (дд, J=9,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,47-2,31 (м, 2Н).
Синтез соединений 1-17
- 18 030552
Пример 1. 2-(4-(((Щ)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2-метилфенокси)этил 4-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 1)
Стадия 1. П-((3-Гидроксифенил)(фенил)метил)формамид
3-Гидроксибензофенон (25 г, 126,1 ммоль) в формамиде (130 мл, 3,3 ммоль) нагревали при температуре 180°C в течение 18 ч. Реакционной смеси давали медленно охлаждаться, затем выливали в охлаждаемую льдом воду и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и промывали водой. Твердый продукт перемешивали в воде (60 мл) и этаноле (60 мл) и нагревали при температуре 50°C в течение 1 ч, затем давали остыть. Твердый продукт отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (33,94 г, 118%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,39-7,28 (м, 5Н); 7,21-7,13 (м, 1Н); 6,79 (д, J=7,78 Гц, 1Н); 6,73-6,68 (м, 2Н); 5,45 (с, 1Н).
Стадия 2. 3-(Амино(фенил)метил)фенол гидрохлорид
Метанол (125 мл) охлаждали до температуры 0°C и добавляли по каплям ацетил хлорид (17,8 мл) с
- 19 030552
получением 2М метанольного раствора хлористого водорода. №((3-гидроксифенил)(фенил)метил)формамид перемешивали при температуре 40°C в течение 1,5 ч с 2М метанольным раствором хлористого водорода. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток вновь растворяли в метаноле и растворитель удаляли при пониженном давлении. Эту обработку повторяли три раза с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (29,09 г, 97,9%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 9,76 (с, 1Н); 9,07 (с, 3Н); 7,59-7,53 (м, 2Н); 7,51-7,37 (м, 3Н); 7,26 (т, J=7,89 Гц, 1Н); 6,99 (д, J=7,75 Гц, 1Н); 6,90 (т, J=1,97 Гц, 1Н); 6,81 (дд, J=8,10, 2,32 Гц, 1Н); 5,58 (д, J=5,82 Гц, 1Н).
Стадия 3. трет-Бутил((3-гидроксифенил)(фенил)метил)карбамат
3-(Амино(фенил)метил)фенол гидрохлорид (29,09 г, 123,4 ммоль) в дихлорметане (450 мл) охлаждали до температуры 0°C и медленно добавляли диизопропилэтиламин (65,9 мл, 370,2 ммоль) и ди-третбутил дикарбонат (59,2 г, 271,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Растворитель удаляли и соединение очищали через слой силикагеля, элюируя смесью 0-20% этилацетата в изогексане с получением черного масла. К этой смеси в метаноле (300 мл) добавляли карбонат калия (51 г, 370,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток вновь растворяли в этилацетате (370 мл). Добавляли силикагель (73 г) и суспензию перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества этилацетата. Фильтрат упаривали досуха. Остаток в виде темного твердого вещества растворяли в этилацетате (200 мл), добавляли активированный уголь и суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Темный твердый продукт растворяли в дихлорметане и добавляли изогексан, затем растворитель упаривали (повторяли 3 раза) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (34,81 г, 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,36-7,16 (м, 6Н); 6,80 (д, J=7,79 Гц, 1Н); 6,74-6,69 (м, 2Н); 5,83 (с, 1Н); 5,15 (с, 1Н); 1,53-1,30 (с, 9Н).
Стадия 4. ^)-трет-Бутил((3-гидроксифенил)(фенил)метил)карбамат
Рацемическую смесь со стадии 3 очищали путем SFC с использованием колонки CHIRALPAK® AD 20 мкМ 250x110 мм, используя смесь н-гептан/2-пропанол/диэтиламин (60/40/0,1) в качестве элюента со скоростью потока 570 мл/мин при температуре 25°C. Из 54,1 г сырого вещества получали ^)-трет-бутил ((3-гидроксифенил)(фенил)метил)карбамат (Rt = 8,5-8,6 мин, 23,9 г, 99,2 э.и.).
Стадия 5. ^)-Метил 4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
Смесь ^)-трет-бутил((3-гидроксифенил)(фенил)метил)карбамата (3,20 г, 10,7 ммоль), метил 4(бромметил)бензоата (2,70 г, 11,8 ммоль) и карбоната калия (2,20 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при
- 20 030552
пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата и органические экстракты объединяли, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и изогексана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,25 г, 68%).
Щ ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,04 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,34-7,20 (м, 6Н); 6,90-6,81 (м, 3Н); 5,87 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н); 5,07 (с, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 1,44 (с, 9Н).
Стадия 6. (8)-Метил 4-((3-(амино(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат гидрохлорид
Раствор метил 4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата (3,21 г, 7,20 ммоль) в метаноле (36 мл) добавляли к хлористому водороду в диоксане (4М, 9,0 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, >95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,21 (с, 2Н); 8,03 (д, J=8,1 Гц, 2Н); 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2Н); 7,59 (д, J=7,6 Гц, 2Н); 7,49-7,34 (м, 5Н); 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 7,06 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н); 5,64 (с, 1Н); 5,28 (с, 2Н); 3,91 (с, 3Н).
Стадия 7. Метил 4-((3-((8)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору гидрохлорида (8)метил 4-((3-(амино(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата (12,0 г, 31,3 ммоль) в пиридине (100 мл) при температуре 0°C добавляли по частям (Я)-хинуклидин-3-ил карбонохлоридат (8,50 г, 37,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали путем хроматографии на картридже KP-NH Biotage, элюируя смесью 0-20% метанол в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г, 66%).
Стадия 8. 4-((3-((8)Фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 4-((3-((8)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата (2,27 г, 4,50 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (2,0М, 9,0 мл, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. рН реакционной смеси устанавливали равным б путем добавления 4М раствора соляной кислоты. Смесь затем экстрагировали 10%-ным метанольным раствором этилацетата (х2) и объединенные органические экстракты упаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и вновь упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения твердого продукта бледножелтого цвета (1,85 г, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,41 (д, J=9,4 Гц, 1Н); 7,99 (д, J=7,9 Гц, 2Н); 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,42-7,26 (м, 6Н); 7,09 (с, 1Н); 7,02-6,91 (м, 2Н); 5,87 (д, J=9 Гц, 1Н); 5,21 (с, 2Н); 4,76 (с, 1Н); 3,98-2,72 (м, 6Н); 2,12-1,54 (м, 5Н).
Стадия 9. 4-(2-Гидроксиэтокси)-3-метилбензальдегид
- 21 030552
К перемешиваемому раствору 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (0,545 г, 4,00 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат калия (1,10 г, 7,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли раствор этилен карбоната (0,705 г, 8,00 ммоль) в ДМФ (2 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 90 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и разбавляли этилацетатом и водой. Органическую фазу удаляли, промывали насыщенным солевым раствором (х2), сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,677 г, 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 9,87 (с, 1Н); 7,72-7,70 (м, 2Н); 6,95-6,93 (м, 1Н); 4,20-4,18 (м, 2Н); 4,044,03 (м, 2Н); 2,29 (с, 3Н); 1,98 (с, 1Н).
Стадия 10. 2-(4-Формил-2-метилфенокси)этил 4-((3-(^)-фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору 4-((3-(^)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты (0,778 г, 1,49 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли ди-изопропилэтиламин (0,649 мл, 1,79 ммоль) и HATU (0,679 г, 1,79 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. В полученный раствор добавляли раствор 4-(2-гидроксиэтокси)-3метилбензальдегида (0,670 г, 3,72 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10%-ным водным карбонатом калия, насыщенным солевым раствором (х2), сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток помещали на картридж SCX-2 и элюировали ацетонитрилом (4 объема колонки) и затем смесью 10%-ный триэтиламин/ацетонитрил (4 объема колонки).
Фракции смеси 10%-ный триэтиламин/ацетонитрил анализировали с помощью ТСХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали при пониженном давлении. Вещество использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 11. 2-(4-((((Я)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2-метилфенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 1).
В суспензию гидрохлорида (Я)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (0,211 г, 0,83 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (0,229 мл, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли раствор 2-(4-формил-2-метилфенокси)этил 4-((3(^)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата (0,445 г, 0,69 ммоль) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,292 г, 1,38 ммоль), затем уксусную кислоту (0,188 мл, 3,28 ммоль) и реакцию продолжали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в изо-бутаноле и промывали водой. Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырое вещество очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,065 г, 11%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,29-8,20 (м, 2Н); 8,10 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,32-7,18 (м, 6Н); 7,17-7,01 (м, 4Н); 6,98-6,85 (м, 4Н); 6,47 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 5,81 (с, 1Н); 5,17 (с, 2Н); 5,09 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н); 4,60 (д, J=16,8 Гц, 3Н); 4,31 (д, J=5,0 Гц, 2Н); 3,71 (с, 2Н); 3,12 (м, 1Н); 2,81-2,52 (м, 6Н); 2,09 (с, 4Н); 1,92 (с, 1Н); 1,69-1,26 (м, 4Н).
Следующие соединения были получены таким же образом, конденсируя требуемый спирт, полученный на стадии 9, с кислотой со стадии 8 и используя продукт на следующей стадии.
По альтернативному способу получения требуемый спирт выделяют путем синтеза 3-хлор-4-(2гидроксиэтокси)-5-метоксибензальдегида.
Получение 3-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензальдегида
Суспензию гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,24 г, 6,00 ммоль) в ДМФ (8
- 22 030552
мл) добавляли к раствору 5-хлорванилина (0,746 г, 4,00 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и добавляли 2-бромэтанол (0,42 мл, 5,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 90 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным солевым раствором (x2), сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на колонке, элюируя смесью 0-50% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,413 г, 48%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,87 (с, 1Н); 7,53 (д, J=1,6 Гц, 1Н); 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1Н); 4,29-4,27 (м, 2Н); 3,96 (с, 3Н); 3,90-3,85 (м, 2Н); 2,77 (т, д, J=6,4 Гц, 1Н).
Следующие соединения были получены таким же образом, конденсируя требуемый спирт, полученный на стадии 9, с кислотой со стадии 8 и используя продукт на следующей стадии.
| Номер соединения | Линкер |
| 2 | Ъу |
| 3 | Ах;1 |
| 4 | |
| 5 | Хх; |
| 6 | CI АХ |
- 23 030552
- 24 030552
Синтез соединений 18-21
Пример 2. 4-(2-(((R)-2T идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-((3-((8)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 18)
Стадия 1. Метил 4-(2-метоксивинил)бензоат
К охлаждаемой льдом суспензии (метоксиметил)трифенилфосфоний хлорида (6,48 г, 20,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,88 г, 22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин, затем в течение 50 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор метил 4-формилбензоата (1,16 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, элюируя смесью 0-10% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 71%).
- 25 030552
1H ЯМР (400 МГц, CDCls): смесь изомеров: δ 7,98-7,90 (м, 2Н); 7,63-7,59 (м, 1Н); 7,29-7,25 (м, 1Н); 7,17 (д, J=13,0 Гц, 0,5Н); 6,25 (д, J=7,0 Гц, 0,5Н); 5,82 (д, J=13,0 Гц, 0,5Н); 5,31-5,25 (м, 0,5Н); 3,90 (с, 3н); 3,83 (с, 1,5Н); 3,72 (с, 1,5Н).
Стадия 2. Метил 4-(2,2-диметоксиэтил)бензоат
Раствор метил 4-(2-метоксивинил)бензоата (1,36 г, 7,08 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли к моногидрату пара-толуолсульфоновой кислоты (pTSA) (0,135 г, 0,71 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между DCM и 10%-ным водным карбонатом калия. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. (4-(2,2-Диметоксиэтил)фенил)метанол
В охлажденный (-78°C) раствор метил 4-(2,2-диметоксиэтил)бензоата (порядка 7,08 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям раствор литийалюминийгидрида (2,0 М в ТГФ, 3,50 мл, 7,00 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч. Смесь последовательно обрабатывали водой (0,266 мл), 2М водным раствором гидроксида натрия (0,266 мл) и водой (3x0,266 мл). Смесь разбавляли этилацетатом и добавляли сульфат магния. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества этилацетата и фильтраты объединяли. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, элюируя смесью 0-30% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,854 г, 62%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32-7,30 (м, 2Н); 7,26-7,23 (м, 2Н); 4,68 (д, J=5,6 Гц, 2Н); 4,55-4,52 (м, 1Н); 3,34 (с, 6Н); 2,92 (д, J=5,6 Гц, 1Н); 1,28-1,24 (м, 1Н).
Стадия 4. 3-((3-(^)Фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадии 5-8, с использованием метил 3-(бромметил)бензоата вместо метил 4-(бромметил)бензоата на стадии 5.
Стадия 5. 4-(2,2-Диметоксиэтил)бензил 3-((3-(^)фенил((((И.)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 10, с использованием (4-(2,2-диметоксиэтил)фенил)метанола и 3-((3-(^)фенил((((И.)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты вместо 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метилбензальдегида и гидрохлорида метил 4-((3-(^)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата соответственно.
Стадия 6. 4-(2-Оксоэтил)бензил 3-((3-(^)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору 4-(2,2-диметоксиэтил)бензил 3-((3-(^)фенил((((И.)хинуклидин-3- 26 030552
илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата (0,100 г, 0,15 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,086 г, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. 4-(2-((^)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-((3-(^)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 18).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 11, с использованием 4-(2-оксоэтил)бензил 3-((3-(^)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата вместо 2-(4-формил-2-метилфенокси)этил 4-((3-(^)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 8,28-8,19 (м, 3Н); 8,17 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1Н); 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 7,58-7,52 (м, 1Н); 7,38 (д, J=7,8 Гц, 2Н); 7,31-7,17 (м, 7Н); 7,10-7,02 (м, 2Н); 6,96-6,86 (м, 3Н); 6,51 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 5,81 (д, J=9,0 Гц, 1Н); 5,33 (с, 2Н); 5,16 (с, 2Н); 5,07 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н); 4,57 (с, 1Н); 3,10 (с, 1Н); 2,86-2,65 (м, 8Н); 2,50 (м, 4Н); 1,90 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,46 (т, J=49,4 Гц, 3Н).
Следующие соединения были получены по аналогии со способом по примеру 2, конденсируя требуемый спирт (полученный, как описано в примере 2, стадии 1-3) с требуемой кислотой, как описано в примере 2, стадия 5 и последующий продукт использовали в примере 2, стадии 6 и 7.
| Соед. | Необходимый | спирт | Необходимая | кислота | Структура | |||||
| 0,β | ||||||||||
| F | ο··β | F | о 1 | HN^O | ||||||
| ОН | HN^O | |||||||||
| 19 | у | |||||||||
| О | ||||||||||
| HIT | ||||||||||
| О О | но^ | ΗΟΚ,J | ||||||||
| 'V | ||||||||||
| Η in | ||||||||||
| o,0n | ||||||||||
| 20 | ^ОН | Ο'β ηνΑ) | -v: | HN±O | ||||||
| О | HIT | |||||||||
| но^ | HO^J | |||||||||
| /° | ||||||||||
| O^'lT4'·''' | ||||||||||
| H in | ||||||||||
| но | >----- | |||||||||
| 21 | ^-он | О Vs | ? f | Λ | Z-x H°V oy 1 У—/ | / о | ||||
| /° | ί0 | HN |_l О | у=У \ 0 ° о | |||||||
| HU |
- 27 030552
Синтез соединений 22-31
Пример 3. 3-((((Я)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3-((8)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 22)
Стадия 1. Метил 3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензоат
Смесь метил 3-формилбензоата (2,5 г, 15,2 ммоль), этиленгликоля (4,2 мл, 7 5 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (0,29 г, 1,52 ммоль) в толуоле (60 мл) кипятили с обратным холодильником и насадкой Дина-Старка в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,09 г, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,11- 28 030552
3,94 (м, 4Н), 3,87 (с, 2Н).
Стадия 2. (3-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, стадия 3, с использованием метил 3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензоата вместо метил 4-(2,2-диметоксиэтил)бензоата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 7,40 (с, 1Н), 7,37-7,27 (м, 3Н), 5,77-5,68 (м, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 4,534,46 (м, 2Н), 4,09-3,90 (м, 4Н).
Стадия 3. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)бензил 4-((3-((8)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 10, с использованием (3-(1,3 -диоксолан-2-ил)фенил)метанола вместо 4-(2-гидроксиэтокси)-3 -метилбензальдегида.
Стадия 4. 3-Формилбензил 4-((3-((8)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору 3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил 4-((3-((8)фенил(((^)хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата (0,32 г, 0,57 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли к 2М соляную кислоту (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. 3-((((R)-2-T идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3-((8)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат (соединение 22).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 11, с использованием 3 -формилбензил 4-((3 -((8)фенил(((^)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата вместо 2-(4-формил-2-метилфенокси)этил 4-((3-((8)фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,26 (с, 2Н); 8,17 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,48 (с, 1Н); 7,41-7,22 (м, 9Н); 7,13-7,07 (м, 2Н); 7,01-6,90 (м, 3Н); 6,51 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 5,86 (д, J=8,6 Гц, 1Н); 5,39 (с, 2Н); 5,23 (с, 2Н); 5,12 (дд, J=7,9, 4,3 Гц, 1Н); 4,63 (с, 1Н); 3,85 (с, 2Н); 3,17 (д, J=14,5 Гц, 1Н); 2,83-2,67 (м, 7Н); 1,96 (м, 2Н); 1,66 (с, 1Н); 1,53 (с, 1Н); 1,39 (с, 1Н).
Следующие соединения были получены по аналогии со способом по примеру 3, конденсируя требуемый спирт (получен, как описано в примере 3, стадии 1-2) с требуемой кислотой, как описано в примере 3, стадия 3 и последующий продукт использовали в примере 3, стадии 4 и 5.
- 29 030552
- 30 030552
| 31В | X °'N (ЭН | „в | |||||
| X | нгАо | HN ЛЛ Ηό | ++% ,о ° N '-о | О-Х ΗΝ—' N Λ ° О | |||
| 31С | ‘X Л'м он | О | о,в нгАо АдАА | НО НГК А ,^· О^ХХ но | "ΜΎν о <χ. | ΗΝ—(° —f О | |
| ноЛх | Χχχ | ||||||
| X | λ^ο | О |
Следующие соединения были получены по аналогии со способом по примеру 3, конденсируя требуемый спирт (как описано далее) с требуемой кислотой, как описано в примере 3, стадия 3 и последующий продукт использовали в примере 3, стадии 4 и 5.
| Соед. | Необходимый спирт | Необходимая кислота | Структура |
| 32 | о/ Ах | Γγ%%ΒγοΚ] о V ОН | X н ΐι Ί Ί f X %m.x ό ° y Ah h |
| 33 | χχΑχ ОН | X UN A> ΧΠΧ X άυ χψ Xx н OH | |
| 34 | г° <Г°Н -о7 — | с^Х^Ах OH | ° ° ΓΧΊ HO Х°А| HNAO^J pXX\ ,N ХЛуч/уу °X j \ II J II J HO |
| 35 | о Xn | ρρο-ΟγΒγο °ХХ X ° χ X О | •X/«Xy XX + 1 ΗΟ+Ί fjj N όΧ OH |
Синтез требуемого спирта описан подробно далее.
Синтез требуемого спирта для соединения номер 32; 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)пропан-1-ол
Стадия 1. (Е)-Метил 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)акрилат
Раствор 4-(диэтокси)бензальдегида (2,08 г, 10,0 ммоль) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (3,68 г, 11,0 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на колонке, элюируя смесью 0-15% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г, 91%).
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,72 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,54-7,48 (м, 4Н); 6,46 (д, J=16 Гц, 1Н); 5,51 (с, 1Н); 3,81 (с, 3Н); 3,65-3,50 (м, 4Н); 1,28-1,22 (м, 6Н).
Стадия 2. Метил 3-(4-(диэтоксиметил)фенил)пропаноат
- 31 030552
1-Метил-1,4-циклогексадиен (10,0 мл, 89 ммоль) добавляли в суспензию (Е)-метил 3-(4(диэтоксиметил)фенил)акрилата (2,41 г, 9,13 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (2,4 г) в этаноле (40 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества этанола. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, 89%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40 (м, 2Н); 7,20-7,18 (м, 2Н); 5,46 (с, 1Н); 3,73 (с, 3Н); 3,70-3,48 (м, 4Н); 2,97-2,92 (м, 2Н); 2,69-2,60 (м, 2Н); 1,26-1,23 (м, 6Н).
Стадия 3. 3-(4-(Диэтоксиметил)фенил)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, стадия 3, с использованием метил 4-(2,2-диметоксиэтил)бензоата вместо метил 4-(2,2-диметоксиэтил)бензоата.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,20-7,18 (м, 2Н); 5,47 (с, 1Н); 3,69-3,49 (м, 6Н); 2,73-2,69 (м, 2Н); 1,90-1,85 (м, 2Н); 1,28-1,24 (м, 6Н).
Синтез требуемого спирта для соединения 33; 2-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)этанол
Стадия 1. Метил 2-(4-формилфенил)ацетат
Ацетил хлорид (5 мл) добавляли в охлаждаемый льдом раствор 4-(гидроксиметил)фенилуксусной кислоты (5,78 г, 34,8 ммоль) в метаноле (200 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании при этой температуре в течение 42 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в DCM (100 мл). Добавляли диоксид магния (29,47 г, 339 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию отфильтровывали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества DCM. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэшхроматографии на колонке, элюируя смесью 0-25% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г, 28%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,0 (с, 1Н); 7,87-7,83 (м, 2Н); 7,46 (д, J=8 Гц, 2Н); 3,69-3,65 (м, 5Н).
Стадия 2. 2-(4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил)этанол
Метил 2-(4-формилфенил)ацетат (1,72 г, 9,66 ммоль) растворяли в этиленгликоле (2,3 мл) и триэтилортоформиате (1,8 мл). Добавляли трибромид тетрабутиламмония (0,048 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество трибромида тетрабутиламмония (0,434 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, элюируя смесью 0-15% этилацетата в изогексане с получением загрязненного метил 2-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)ацетата (0,84 г). Это вещество растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали до температуры -78°C. Добавляли по каплям раствор литийалюминийгидрида (1,0 М в ТГФ, 6,00 мл, 6,00 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь последовательно обрабатывали водой (0,228 мл), 2М водным раствором гидроксида натрия (0,228 мл) и водой (3x0,228 мл). Смесь разбавляли этилацетатом и добавляли сульфат магния. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью дополнительного количества этилацетата и фильтраты объединяли. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэшхроматографии на колонке, элюируя смесью 0-40% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,315 г, 17%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,44-7,42 (м, 2Н); 7,26-7,24 (м, 2Н); 5,80 (с, 1Н); 4,17-4,00 (м, 4Н); 3,883,83 (м, 2Н); 2,89-2,87 (м, 2Н); 1,39-1,34 (м, 1Н).
- 32 030552
Синтез требуемого спирта для соединения номер 34; (1-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил)-1Нпиразол-4-ил)метанол
Стадия 1. Этил 1-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
К охлаждаемому льдом перемешиваемому раствору этил 1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,0 г, 14,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,68 г, 17,1 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 20 мин и добавляли
2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан (2,84 г, 15,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу промывали с помощью дополнительного количества насыщенного солевого раствора, сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, элюируя смесью 0-100% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (2,14 г, 59%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,91 (д, J=4,3 Гц, 2Н); 4,92-4,83 (м, 1Н); 4,33-4,25 (м, 4Н); 4,03-3,80 (м, 4Н); 2,29-2,22 (м, 2Н); 1,39-1,31 (м, 3Н).
Стадия 2. (1-(3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, стадия 2, с использованием этил 1-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата вместо метил 4-(2метоксивинил)бензоата.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69 (с, 1Н); 7,60-7,44 (м, 1Н); 4,94-4,84 (м, 1Н); 4,61-4,48 (м, 4Н); 4,063,82 (м, 4Н); 2,31-2,21 (м, 2Н); 1,70-1,64 (м, 1Н).
Синтез требуемого спирта для соединения номер 35; 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4карбальдегид
Ш-Пиразол-4-карбоксальдегид (0,50 г, 5,21 ммоль), 2-бромэтанол (1,30 г, 10,41 ммоль) и карбонат калия (0,79 г, 5,73 ммоль) объединяли с ацетонитрилом (5 мл) в сосуде для микроволнового облучения. Сосуд для микроволнового облучения нагревали при температуре 150°C в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, элюируя смесью 0-100% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 69%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,86 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 4,33-4,25 (м, 2Н); 4,05 (т, J=4,8 Гц, 2Н).
Пример 4. 4-(((И.)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1метил-5-((3-(^)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3карбоксилат (соединение 36)
Стадия 1. Метил 1-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
- 33 030552
К охлаждаемому льдом перемешиваемому раствору метил 5-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-пиразол3-карбоксилата (0,60 г, 3,51 ммоль) и триэтиламина (1,22 мл, 8,77 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли метансульфонил хлорид (0,41 мл, 5,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин и охлаждающую жидкость удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (8)-Метил 5-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)-1-метил1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием метил 1-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата вместо метил 4(бромметил)бензоата.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,37-7,21 (м, 7Н); 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 6,87-6,81 (м, 3Н); 5,88 (с, 1Н); 5,25-4,98 (м, 1Н); 5,00 (с, 2Н); 4,05-3,91 (м, 3Н); 3,92 (с, 3Н); 1,44 (с, 9Н).
Стадия 3. Метил 1-метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 6, с использованием (8)-метил 5-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоксилата вместо метил 4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата и продукт с этой стадии использовали в примере 1, стадия 7.
Стадия 4. 1-Метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 8, с использованием метил 1-метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-Шпиразол-3-карбоксилата вместо 4-((3-(фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата.
Стадия 5. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил 1-метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 10, с использованием 1-метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты и 3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропан-1-ола вместо 4-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты и 4-(2-гидроксиэтокси)-3метилбензальдегида соответственно.
Стадия 6. 4-((Щ)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1- 34 030552
метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3карбоксилат (соединение 36).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, стадия 6 и стадия 7.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,48-8,07 (м, 3Н); 8,18 (д, J=9,93 Гц, 1Н); 7,33-7,19 (м, 6Н); 7,13-7,04 (м, 2Н); 7,00-6,90 (м, 3Н); 6,88 (с, 1Н); 6,51 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,83 (д, J=8,56 Гц, 1Н); 5,32-5,03 (м, 3Н); 4,60 (с, 2Н); 4,26-4,19 (м, 2Н); 4,10-3,66 (м, 3Н); 3,20-3,08 (м, 1Н); 2,93-2,54 (м, 9Н); 2,06-1,28 (м, 8Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 4 с соответствующим алкилирующим агентом на стадии 1 (метил 1-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат в случае соединения 36), используемым на стадии 2 и продукт использовали на последующей стадии в примере 4.
| Номер соединения | Подходящий алкилирующий агент | Структура |
| 37 | вг О | »Л" нА >°' HN |
| 38 | N О | N гЛ ° п° ™ <Lh н |
Пример 5. Щ)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((3-((4-((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 39)
Стадия 1. Щ)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((3-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5ил) метокси) фенил)(фенил)метил)карбамат
К перемешиваемому раствору 1-метил-5-((3-((8)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,30 г, 0,61 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,53 ммоль), 4-аминобутиральдегид диэтилацеталь (0,20 мл, 1,22 ммоль), EDCI (0,18 г, 0,91 ммоль) и 2-гидроксипиридин-Ы-оксид (0,09 г, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого целевого продукта (0,22 г, 57%), который был использован напрямую без дополнительной очистки.
Стадия 2. Щ)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((3-((4-((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 39)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 2, стадия 6 и стадия 7.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ 10,30 (ушир.с, 1Н); 8,48-8,07 (м, 3Н); 8,21-8,10 (м, 2Н); 7,34-7,19 (м,
- 35 030552
6Н); 7,15-7,04 (м, 2Н); 7,00-6,91 (м, 2Н); 6,75 (с, 1Н); 6,53 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,84 (д, J=8,57 Гц, 1Н); 5,315,10 (м, 3Н); 4,61 (с, 1Н); 3,88 (с, 3Н); 3,31-2,97 (м, 3Н); 2,95-2,56 (м, 7Н); 1,94 (с, 1Н); 1,82 (с, 1Н); 1,731,16 (м, 9Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 5, с подходящим амином, используемым на стадии 1.
| Номер соединения | Подходящий амин | Структура |
| 3 9А | Η | QvF γΝΗ ЦАЛэ Ν-Μ iH Η ' |
| 39В | _ ΝΗ, ί?Ο-' | ΟΜγΟ Vo^° Ν οΑ ,_, ΝΗ FT ^ΝΗ ноУ/=уо ΝΗ он |
| 39С | Γ°ΛνΝΗ2 | .γ0Ό° Ν νυΓ \_, ΝΗ ΤΥ7 λ-ΝΗ ΗθΤ/=^ο Гу-ΝΗ ОН |
| 39D | \_4 νη2 LO A \=V | (Χ-ΥγΟί γΧϊ° " <ϊ F Ο=\ ... —-ΝΗ ноЧгУо TyNH ОН |
Пример 6. (Я)Хинуклидин-3-ил ((Б)-(3-((5-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 40)
Стадия 1. 5-((3-((Б)Фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фуран2-карбоновая кислота
- 36 030552
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, стадия 2, с использованием метил 5-(бромметил)фуран-2-карбоксилата вместо метил 1-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Нпиразол-3-карбоксилата с последующим проведением способа по примеру 4, стадия 3. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Я)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((5-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, стадия 1, с использованием 5-((3-((8)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоновой кислоты вместо 1-метил-5-((3-((8)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты. Сырой реакционный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. (Я)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((5-((4-(((Я)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 40).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,38 (ушир.с, 1Н); 8,46-8,39 (м, 1Н); 8,33-8,21 (м, 3Н); 8,18 (д, J=9,93 Гц, 1Н); 7,34-7,19 (м, 6Н); 7,11 (д, J=8,15 Гц, 1Н); 7,05 (т, J=3,66 Гц, 2Н); 6,99-6,89 (м, 3Н); 6,69 (д, J=3,44 Гц, 1Н); 6,54 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,84 (д, J=8,95 Гц, 1Н); 5,20 (дд, J=8,44, 4,14 Гц, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,60 (с, 1Н); 3,28-3,01 (м, 3Н); 2,88 (д, J=8,88 Гц, 2Н); 2,79 (с, 6Н); 1,93 (с, 1Н); 1,88-1,73 (м, 1Н); 1,74-1,15 (м, 7Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 6, с необходимым амином, используемым на стадии 2.
| Соединение номер | Подходящий амин | Структура |
| 4 0А | Н | N—\ ^NH Λα Ao о-a / уТЛ 0 ii/Л 4=7 A" nA он н |
Пример 7. (Я)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-((4-(((Я)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)оксазол-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 41)
Стадия 1. 2-((3-((8)Фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)оксазол-4-карбоновая кислота
- 37 030552
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, стадия 2, с использованием метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата вместо метил 1-метил-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата с последующим проведением способа по примеру 4, стадия 3. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (К)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-((4,4-диэтоксибутил)карбамоил)оксазол-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)-карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, стадия 1, с использованием 2-((3-((8)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)оксазол-4-карбоновой кислоты вместо 1-метил-5-((3-((8)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты. Сырой реакционный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. (К)-Хинуклидин-3-ил((8)-(3-((4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)карбамоил)оксазол-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,31 (ушир.с, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,37 (т, J=6,01 Гц, 1Н); 8,37-8,17 (м,
2Н); 8,17 (д, J=9,92 Гц, 1Н); 7,33-7,19 (м, 6Н); 7,10 (д, J=8,15 Гц, 1Н); 7,05-6,86 (м, 4Н); 6,53 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,83 (д, J=8,65 Гц, 1Н); 5,25-5,14 (м, 3Н); 4,59 (с, 1Н); 3,23 (д, J=6,27 Гц, 2Н); 3,21-3,06 (м, 1Н); 2,862,52 (м, 8Н); 1,92 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,71-1,16 (м, 8Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 5, с подходящей кислотой, используемой на стадии 1.
| Соединение номер | Подходящая кислота | Структура |
| 41А | но | но О=СД=< HN— hn4j но N)H о ъъ |
- 38 030552
Пример 8. (К)-3-((8)-(3-((5-((4-((К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигадрохинолин-5ил)этиламино)бутокси)карбонил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо-2(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид гидрохлорид (соединение 42).
Стадия 1. Гидрохлорид 5-((3-((8)фенил(((Я)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоновой кислоты
5-((3-((8)Фенил(((Я)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоновую кислоту, полученную как описано в примере 6, стадия 1, далее очищали путем обращеннофазовой хроматографии на колонке, элюируя градиентной смесью элюента А: вода/ACN 95/5 + 0,1% НСООН и элюента В: ACN/вода 95/5 + 0,1% НСООН. 5-((3-((8)Фенил(((Я)хинуклидин-3илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоновой кислоты формиат (1:1) (8,36 г, 16,12 ммоль) диспергировали в диоксане (50 мл) и затем добавляли 4М HCl в диоксане (16,12 мл, 64,5 ммоль) при температуре 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин до полного растворения. Вышеуказанный раствор добавляли по каплям в 500 мл Et2O при энергичном перемешивании с получением осадка белого цвета, который собирали путем фильтрации. После высушивания в вакууме выделяли гидрохлорид 5-((3-((8)фенил(((Я)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоновой кислоты (8,2 г, 15,98 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,90-13,34 (ушир.с, 1Н), 10,10 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 7,13-7,42 (м, 7Н), 7,04 (м, 1Н), 6,86-7,00 (м, 2Н), 6,72 (д, J=3,53 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,61-4,95 (м, 1Н), 3,57-3,75 (м, 1Н), 2,95-3,27 (м, 5Н), 2,22 (м, 1Н), 1,65-2,10 (м, 4Н).
Стадия 2. 4-(((Я)-2-(8-(Еензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)(трет-бутоксикарбонил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((Я)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат
Гидрохлорид 5-((3-((8)фенил(((Я)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоновой кислоты (3,09 г, 6,03 ммоль) и (Я)-трет-бутил 2-(8-(бензилокси)-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил(4-гидроксибутил)карбамат (см. Получение гидрохлорида (К)-5-(2-амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, стадия 3) (3 г, 5,03 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФ, затем добавляли EDC (1,445 г, 7,54 ммоль) и смесь охлаждали при температуре 0°C. При температуре 0°C добавляли по каплям DMAP (0,307 г, 2,51 ммоль), растворенный в 7 мл ДМФ и смесь перемешивали 5 мин при температуре 0°C, 30 мин при комнатной температуре и нагревали при температуре 50°C в течение 3 ч и затем оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем распределяли между AcOEt (300 мл) и насыщенным солевым раствором (600 мл). Органический слой промывали два раза смесью 1:1 вода/насыщенный солевой раствор (2x300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали с получением белой пены. Пену растирали в 300 мл смеси 95/5 гексан/AcOEt в течение 3 ч и осадок
- 39 030552
собирали путем фильтрации. Вторую партию получали путем разбавления гексаном маточного раствора. 4-(((К)-2-(8-(Бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил) (третбутоксикарбонил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат (4,3 г из 2 объединенных партий, 4,07 ммоль, 81% выход) получали в виде порошка белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,64 (ушир.с, 1Н), 8,32 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=7,50 Гц, 2Н), 7,12-7,44 (м, 11Н), 6,85-7,08 (м, 3Н), 6,73 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 6,47-6,64 (м, 1н), 5,82 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,65-4,78 (м, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 2,73-3,27 (м, 10Н), 1,46-2,18 (м, 9Н), 1,37 (с, 9н), 0,81 (с, 9Н), -0,01 (с, 3Н), -0,20 (с, 3Н).
Стадия 3. 4-(((К)-2-(8-(Бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)(трет-бутоксикарбонил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат формиат
4-(((К)-2-(8-(Бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил) (трет-бутоксикарбонил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат (2,1 г, 1,990 ммоль), 10% Pd/C (0,106 г, 0,099 ммоль) и муравьиную кислоту (0,092 мл, 2,388 ммоль) растворяли в МеОН (44,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре под давлением Н2 из баллона. Через 2 ч реакция завершалась и реакционную смесь отфильтровывали на слое из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного вязкого масла. Масло диспергировали в смеси Et2O/AcOEt и упаривали 3 раза с целью получения тяжелой белой пены, которую растирали в смеси гексан/EEO/AcOEt с получением твердого продукта белого цвета, который собирали путем фильтрации. Маточную жидкость концентрировали с получением 0,44 г второй партии не совсем белой пены. 2 партии объединяли с получением 4-(третбутоксикарбонил((К)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилата формиата (1,95 г, 1,928 ммоль, 97% выход) в виде белого аморфного твердого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ м.д. 10,38 (ушир.с, 2Н), 8,33 (ушир.с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,16-7,40 (м, 7Н), 6,84-7,06 (м, 5Н), 6,73 (м, 1Н), 6,41-6,60 (м, 1Н), 5,82 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 5,18-5,50 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,63-4,82 (м, 1Н), 4,20 (т, J=5,95 Гц, 2Н), 2,71-3,22 (м, 10Н), 1,44-2,16 (м, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 0,80 (с, 9Н), -0,01 (с, 3Н), -0,19 (с, 3Н).
Стадия 4. 4-(трет-Бутоксикарбонил((К)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)-фуран-2-карбоксилат хлорид гидрохлорид
4-(трет-Бутоксикарбонил((К)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 5-((3-((8)фенил(((К)хинуклидин-3-илокси)карбониламино)метил)фенокси)метил)фуран-2-карбоксилат формиат (150 мг, 0,148 ммоль) растворяли в 500 мкл диоксана и затем добавляли раствор 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этанона (33,5 мг, 0,163 ммоль) в 0,3 мл диоксана. Спустя 2 ч добавляли второй эквивалент алкилирующего агента и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для доведения реакции до завершения добавляли бикарбонат натрия (33 мг, 0,393 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и затем добавляли Et2O. Осадок собирали в виде смолистого твердого продукта, растворяли в МеОН и упаривали с получением остатка желтого цвета, который растворяли в 2-пропаноле (1,8 мл). Добавляли HCl в диоксане (1,859 мл, 7,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной темпе- 40 030552
ратуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Et2O и образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и очищали путем обращенно-фазовой хроматографии на колонке, элюирование смесью ACN:вода (градиент от 100% до 40% ACN) давало ^)-3-(^)-(3-((5-((4-(^)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)бутокси)карбонил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид гидрохлорид (96 мг, 0,101 ммоль, 68,1% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, полученного путем растирания остатка в EtOH и Et2O.
Ц ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 9,87-10,55 (ушир.с, 1Н), 8,52 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 8,11-8,20 (м, 2Н), 8,05 (д, J=3,53 Гц, 1Н), 7,17-7,46 (м, 7Н), 6,87-7,10 (м, 5Н), 6,74 (д, J=3,53 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=9,70 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 4,93-5,23 (м, 6Н), 4,23 (т, J=6,39 Гц, 2Н), 3,98-4,12 (м, 2Н), 3,523,75 (м, 4Н), 2,57-2,80 (м, 4Н), 2,32 (м, 1Н), 1,86-2,23 (м, 4Н), 1,60-1,77 (м, 2Н), 1,44-1,57 (м, 2Н).
Пример 9. ^)Хинуклидин-3-ил(^)-(3-((4-((4-(((^)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 43)
Стадия 1. (4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил)метанамин
К перемешиваемому раствору 4-цианобензальдегида (1,31 г, 10,0 ммоль) и гидрату 4толуолсульфоновой кислоты (0,19 г, 1,0 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли этиленгликоль (2,30 мл, 41,2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и насадкой Дина-Старка в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, 10%-ным водным раствором карбоната калия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и добавляли по каплям в охлаждаемый льдом раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (2М в ТГФ, 15,0 мл, 30,0 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании при этой температуре в течение 18 ч. Последовательно добавляли воду (1,2 мл), 2М водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и воду (3,6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этилацетат и сульфат магния и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, 87%).
Ц ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46 (м, 2Н); 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 5,81 (с, 1Н); 4,17-4,00 (м, 2Н); 3,88 (с, 2Н); 1,55 (с, 2Н).
Стадия 2. (Я)-Метил 4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоат
Смесь ^)-трет-бутил((3-гидроксифенил)(фенил)метил)карбамата (3,20 г, 10,7 ммоль), метил 4(бромметил)бензоата (2,70 г, 11,8 ммоль) и карбоната калия (2,20 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата и объединенные органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и изогексана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,25 г, 68%).
- 41 030552
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,04 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,34-7,20 (м, 6Н); 6,90-6,81 (м, 3Н); 5,87 (с, 1Н); 5,13 (с, 1H); 5,07 (с, 2H); 3,92 (с, 3Н); 1,44 (с, 9Н).
Стадия 3. Гидрохлорид (8)метил 4-((3-(амино(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата
Раствор метил 4-((3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата (3,21 г, 7,20 ммоль) в метаноле (36 мл) добавляли к хлористому водороду в диоксане (4М, 9,0 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, >95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,21 (с, 2Н); 8,03 (д, J=8,1 Гц, 2Н); 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2Н); 7,59 (д, J=7,6 Гц, 2Н); 7,49-7,34 (м, 5Н); 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 7,06 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н); 5,64 (с, 1Н); 5,28 (с, 2Н); 3,91 (с, 3Н).
Стадия 4. Метил 4-((3-((8)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоат
К перемешиваемому раствору гидрохлорида (8)метил 4-((3-(амино(фенил)метил)фенокси)метил)бензоата (12,0 г, 31,3 ммоль) в пиридине (100 мл) при температуре 0°C добавляли по частям (К)хинуклидин-3-ил карбонохлоридат (8,50 г, 37,5 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали путем хроматографии на картридже KP-NH Biotage, элюируя смесью 0-20% метанол в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (10, 3 г, 66%).
Стадия 5. 4-((3-((8)Фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 4-((3-((8)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата (2,27 г, 4,50 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (2,0М, 9,0 мл, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. рН реакционной смеси устанавливали равным 6 путем добавления 4М водного раствора соляной кислоты. Смесь затем экстрагировали 10%-ным метанольным раствором этилацетата (х2) и объединенные органические экстракты упаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в этаноле и вновь упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,85 г, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,41 (д, J=9,4 Гц, 1Н); 7,99 (д, J=7,9 Гц, 2Н); 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,42-7,26 (м, 6Н); 7,09 (с, 1Н); 7,02-6,91 (м, 2Н); 5,87 (д, J=9 Гц, 1Н); 5,21 (с, 2Н); 4,76 (с, 1Н); 3,98-2,72 (м, 6Н); 2,12-1,54 (м, 5Н).
Стадия 6. (К)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
- 42 030552
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, стадия 1, с использованием 4-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты и (4-( 1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанамина вместо 1 -метил-5-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 4-аминобутиральдегид диэтил ацеталя соответственно.
Стадия 7. Щ)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-((4-((4-(((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 43).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, стадия 4 и стадия 5, с использованием Щ)хинуклидин-3-ил (^)-(3-((4-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)карбамоил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамата вместо 3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил 4-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата и продукт использовали на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 9,06-9,00 (м, 1Н); 8,31-8,23 (м, 3Н); 8,12 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,90 (д, J=8,l Гц, 2Н); 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,32-7,17 (м, 10Н); 7,05 (т, J=4,2 Гц, 2Н); 6,96-6,85 (м, 3Н); 6,53-6,45 (м, 1Н); 5,82 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 5,18-5,06 (м, 3Н); 4,62 (с, 2Н); 4,47 (д, J=5, 9 Гц, 2Н); 3,92-3,68 (м, 2Н); 2,88-2,51 (м, 7Н); 1,95 (с, 1Н); 1,83 (с, 1Н); 1,62 (с, 1Н); 1,52 (с, 1Н); 1,39 (с, 1Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 9, с использованием необходимого альдегида на стадии 1.
| Соединение номер | Подходящий альдегид | Структура |
| 44 | °o^yCN —о | n^, О v? %NH УууУ-О HN NH нс/С^он у NH О |
Следующие соединения были получены, как описано в примере 9, с использованием необходимого галогенида на стадии 2 вместо метил (4-бромметил)бензоата и с использованием необходимого амина на стадии 6 вместо (4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанамина.
- 43 030552
Синтез соединений 53-55
Пример 10. (Я)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-((5'-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 53)
- 44 030552
Стадия 1. (Я)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-бромбензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 1-7, с использованием 4-бромбензилбромида вместо метил 4-(бромметил)бензоата на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,23 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 7,59-7,56 (м, 2Н); 7,40-7,38 (м, 2Н); 7,32-7,22 (м, 6Н); 7,01 (с, 1Н); 6,95-6,86 (м, 2Н); 5,83 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 5,06 (с, 2Н); 4,57-4,55 (м, 1Н); 3,18 (м, 1Н); 2,72-2,47 (м, 5Н); 1,89 (с, 1Н); 1,78 (с, 1Н); 1,58 (м, 1Н); 1,46 (с, 1Н); 1,32 (с, 1Н).
Стадия 2. (Я)Хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((5'-формил-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Раствор (Я)хинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-бромбензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамата (0,30 г, 0,57 ммоль) и 5-формил-2-метоксифенил бороновой кислоты (0,15 г, 0,86 ммоль) в смеси толуол/вода (2 мл/0,5 мл) добавляли к карбонату натрия (0,12 г, 1,14 ммоль). Через реакционную смесь в течение 5 мин барботровали азот, затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,03 г, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток помещали на SCX-2 картридж и элюировали ацетонитрилом (4 объема колонки) и затем смесью 10%ный триэтиламин/ацетонитрил (4 объема колонки). Фракции смеси 10%-ный триэтиламин/ацетонитрил анализировали с помощью ТСХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали при пониженном давлении. Вещество использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. (Я)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-((5'-((((Я)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил)амино)метил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил] -4-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 53)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 11, с использованием (Я)хинуклидин-3-ил (^)-(3-((5'-формил-2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамата вместо 2-(4-формил-2-метилфенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата.
'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,32-8,23 (м, 3Н); 8,11 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,63-7,33 (м, 4Н); 7,35-7,21 (м, 8Н); 7,09-7,04 (м, 3Н); 6,96-6,88 (м, 3Н); 6,45 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 5,84 (д, J=9,1 Гц, 1Н); 5,17-5,08 (м, 3Н); 4,66-4,59 (м, 1Н); 3,83 (с, 2Н); 3,76 (с, 3Н); 3,23-3,12 (м, 1Н); 2,85-2,51 (м, 7Н); 1,93 (с, 1Н); 1,83 (с, 1Н); 1,62 (с, 1Н); 1,52 (с, 1Н); 1,39 (с, 1Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 10, с использованием необходимой
- 45 030552
бороновой кислоты на стадии 2 вместо 5-формил-2-метоксифенил бороновой кислоты.
| Соединение номер | Необходимая бороновая кислота | Структура | |
| ^О | |||
| "о | но». J k Jk | ||
| 54 | °^Γιΐ | ||
| он | Ah H | H | |
| 55 | он | но W HN>< ° r | о T X .0 |
| Sr |
Пример 11. (Я)Хинуклидин-3-ил (Щ)-(3-((4-((((Я)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 56)
Стадия 1. 4-(1,3-Диоксолан-2-ил)бензил метансульфонат
В охлаждаемый льдом перемешиваемый раствор (4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанола (получен как описано в WO 2012168359, 1,2 г, 6,6 ммоль) и триэтиламина (2,8 мл, 20,0 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли по каплям раствор метансульфонил хлорида (0,77 мл, 10,0 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 40 мин и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой и органическую фазу сушили (сульфат магния). Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали сразу без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Я)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 1-7, с использованием 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил метансульфоната вместо метил 4-(бромметил)бензоата. Продукт использовали напрямую на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия 3. (Я)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-((4-((((Я)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 56).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, стадия 4 и стадия 5, с использованием (Я)хинуклидин-3-ил (^)-(3-((4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамата вместо 3-( 1,3-диоксолан-2-ил)бензил 4-((3-(Щ)фенил((((Я)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата и продукт использовали на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,31-8,20 (м, 3Н); 8,11 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,41-7,27 (м, 8Н); 7,26-7,20
- 46 030552
(м, 2Н); 7,12-7,00 (м, 2Н); 6,94-6,83 (м, 3Н); 6,48 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 5,82 (д, J=9,3 Гц, 1Н); 5,10 (дд, J=8,0, 4,5 Гц, 1Н); 5,04 (с, 2Н); 4,63-4,62 (м, 1Н); 3,81 (с, 2Н); 3,27-3,08 (м, 1Н); 2,82 (ушир.с, 2Н); 2,81-2,56 (м, 5Н); 1,96 (ушир.с, 1Н); 1,90-1,84 (м, 1Н); 1,70-1,60 (м, 1Н); 1,63-1,46 (м, 1Н); 1,44-1,38 (м, 1Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 11, с использованием необходимого спирта на стадии 1 вместо (4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метанола.
| Соединение номер | Необходимый спирт | Структура | |||||
| ОН | /О | C у ΗΝ Λ | |||||
| \ ° | Ό | 1 I | 0 | ||||
| А | |||||||
| Уо | м | ||||||
| 57 | «о | HN | |||||
| Получен, как описано в работе Collection | of | ||||||
| Czechoslovak Chemical Communications, 57(1) | 159- | но—У | Л Ън | ||||
| 68; 1992 | HN | J | |||||
| О | |||||||
| Η0"ΎΎΥ> | НО^ | ^NH | |||||
| Il 1 | |||||||
| 58 | Получен, как описано в РСТ Int. Appl., | °vyc | 3 | ,A© | |||
| 2012168359, 13 Dec 2012 | <λ | cSta | |||||
| и | U | ||||||
| °"λ | Vo··'© | ||||||
| но. | HN | ||||||
| 59 | и | il 1 | |||||
| Получен, как описано в РСТ Int. Appl., | по | ||||||
| 2004101767, 25 Nov 2004 | 0 и Т | ||||||
| он | |||||||
| Получен, как описано в примере 3, стадия | 1 и | о ...... 0" | |||||
| стадия 2, исходя из метил 4-формил никотината | |||||||
| 60 | AyV | но 0 \ /=3 | ΓΎ N | ||||
| HN4j | |||||||
| HOZ | |||||||
| Получен, как описано в примере 3, стадия | 1 и | ο 0,··φι | |||||
| стадия 2, исходя из метил 4-формил-З-метокси- | 1 | >-0 HN | |||||
| 61 | бензоата | НО | О^, н 1 | УтУ | |||
| ,Ν___А. | |||||||
| АФ | н он |
Пример 12. (1<)Хинуклиди11-3-ил (^)-(3-(2-((4-(((^)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 62)
Стадия 1. 2-(3-(^)Фенил(((^)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 1-7, с использованием метил бромацетата вместо метил 4-(бромметил)бензоата на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,32-8,24 (м, 1Н); 7,34-7,12 (м, 6Н); 6,89 (с, 1Н); 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1Н); 6,69 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н); 5,79 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 4,72-4,70 (м, 1Н); 4,37 (с, 2Н); 3,30-3,29 (м, 1Н); 2,93 (с, 2Н); 2,89-2,69 (м, 4Н); 2,05-2,03 (м, 1Н); 1,92-1,88 (м, 1Н); 1,70-1,50 (м, 3Н).
- 47 030552
Стадия 2. (К)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-(2-((4-(гидроксиметил)фенил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 10, с использованием 2-(3-(^)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты вместо 4((3-(^)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензойной кислоты и 4аминобензилового спирта вместо 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метилбензальдегида.
Стадия 3. (К)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-(2-((4-формилфенил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)(фенил)метил)карбамат
К перемешиваемому раствору (К)хинуклидин-3-ил (^)-(3-(2-((4-(гидроксиметил)фенил)амино)-2оксоэтокси)фенил)(фенил)метил)карбамата (0,68 г, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли оксид марганца(1У) (0,57 г, 6,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. (К)Хинуклидин-3-ил (^)-(3-(2-((4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил)амино)-2-оксоэтокси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 62).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11, стадия 11.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ 10,50 (с, 1Н); 10,23 (с, 1Н); 9,63 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 8,48 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 8,06 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,36-7,17 (м, 7Н); 7,12 (д, J=8,2 Гц, 1н); 7,05-6,95 (м, 3Н); 6,87 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1Н); 6,56 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 6,18 (с, 1Н); 5,86-5,81 (м, 1Н); 5,32 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 4,89-4,84 (м, 1Н); 4,69 (с, 2Н); 4,19 (с, 2Н); 3,71-3,60 (м, 1Н); 3,30-2,90 (м, 7Н); 2,24 (с, 1Н); 2,10-1,70 (м, 4Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 12, с использованием необходимого амина на стадии 2 вместо 4-аминобензилового спирта.
| Соединение номер | Необходимый амин | Структура |
| 63 | 0.r^.,,NH2 | ?н 1 н А н аЛ WaWyA AП> 0 А 0 Y HN А ?? О |
| 64 | 0,/ΐγΝΗ2 | ?н 1 н Пн аЛ °ArN a°ajAnyoa ΗοΠγΑΛ0 А 0 Α 0 |
| 65 | Ο.[,/χ.,,ΝΗ2 но..Д? | ?Η ? Η [Πΐ Η αΛ °ΠίΝ ΑοΛΛτνυ°ή hcAAhn ΑΥ 0 A ° Υ HN Α ?? Ο |
- 48 030552
хинолин-5-ил)этил)амино)этил)-3-(трифторметил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 66)
Стадия 1. даХинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-бром-3-(трифторметил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 1-7, с использованием 4-бром-3-трифторметилбензил бромида вместо метил 4-(бромметил)бензоата на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 8,22 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 7,90 (д, J=7,0 Гц, 2Н); 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,32-7,18 (м, 6Н); 7,04 (с, 1Н); 6,97 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 6,90 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н); 5,83 (д, J=9,5 Гц, 1Н);
5,16 (с, 2Н); 4,56 (с, 1Н); 3,07 (т, J=10,7 Гц, 1Н); 2,79-2,54 (м, 5Н); 1,89 (с, 1Н); 1,78 (с, 1Н); 1,57 (с, 1Н); 1,46 (с, 1Н); 1,32 (с, 1Н).
Стадия 2. даХинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-((Е)-2-этоксивинил)-3-(трифторметил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат
Смесь дахинуклидин-3-ил ((8)-(3-((4-бром-3-(трифторметил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамата (0,295 г, 0,50 ммоль) и карбоната цезия (0,494 г, 1,50 ммоль) добавляли в дегазированную смесь 1,4-диоксан/вода (4/1, 5 мл). Эту смесь обрабатывали пинаколовым эфиром 2-этоксиэтиленил-1бороновой кислоты (0,152 г, 0,75 ммоль) и смесь дегазировали азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,029 г, 0,025 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое
- 49 030552
вещество очищали с помощью хроматографии, элюируя смесью 0-20% метанола в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,258 г, 89%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 8,23 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 7,70 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,67-7,55 (м, 1Н); 7,347,20 (м, 6Н); 7,05 (с, 1Н); 6,97-6,85 (м, 2Н); 5,98 (дд, J=12,6, 2,6 Гц, 1Н); 5,82 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,56 (с, 1Н); 3,95 (кв, J=7,0 Гц, 2Н); 3,07 (т, J=10,8 Гц, 1Н); 2,2,81-2,48 (м, 6Н); 1,89 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,57 (с, 1Н); 1,45 (с, 1Н); 1,28 (т, J=7,0 Гц, 4Н).
Стадия 3. (К)Хннуклнднн-3-нл (^)-(3-((4-(2-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)-3-(трифторметил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамат (соединение 66).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, стадия 4 и стадия 5, с использованием (К)хинуклидин-3-ил (^)-(3-((4-((Е)-2-этоксивинил)-3-(трифторметил)бензил)окси)фенил)(фенил)метил)карбамата вместо 3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензил 4-((3-(^)фенил((((К)хинуклидин-3илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата и продукт использовали на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 10,51 (с, 2Н); 9,67 (с, 1Н); 8,94 (ушир.с, 2Н); 8,46 (д, J=9,25 Гц, 1Н);
8,18 (д, J=9,95 Гц, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,73 (д, J=8,06 Гц, 1Н); 7,55 (д, J=8,00 Гц, 1Н); 7,33-7,21 (м, 6Н); 7,17 (д, J=8,19 Гц, 1Н); 7,05-6,97 (м, 3Н); 6,91 (дд, J=8,27, 2,41 Гц, 1Н); 6,59 (м, 2Н); 6,24 (с, 1Н); 5,84 (д, J=9,09 Гц, 1Н); 5,35 (д, J=9,65 Гц, 1Н); 5,15 (с, 2Н); 4,88-4,83 (м, 1Н); 3,72-3,60 (м, 1Н); 3,27-3,11 (м, 10Н); 2,23 (ушир.с, 1Н); 2,13-1,99 (м, 1Н); 1,96-1,68 (м, 3Н).
Следующие соединения были получены, как описано в примере 13, с использованием необходимого бензил бромида на стадии 1 вместо 4-бром-3-трифторметилбензил бромида.
| Номер соединения | Необходимый бензил бромид | Структура |
| 67 | CI | ?н н ? ? А hnJ С ΗΝ%) о |
| 68 | Bw ''/ /Br | |Н Н ? [Л) о |
Масштабный синтез гидрохлорида ^)-3-(амино(фенил)метил)фенола
Стадия 1. (3-Метоксифенил)(фенил)метанон
К смеси пентахлорида фосфора (3763 г, 18,1 моль) в 7500 мл бензола порциями добавляли 3метоксибензойную кислоту (2500 г, 16,4 моль). Смесь перемешивали в течение 50 мин до гомогенности. Образование хлорангидрида кислоты отслеживали с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь охлаждали до температуры 10°C, реактор покрывали алюминиевой фольгой и порциями добавляли трихлорид алюминия (4820 г, 36,1 моль) (внутреннюю температуру поддерживали до температуры 30°C максимум). Перемешивание продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре. Протекание реак- 50 030552
ции отслеживали с помощью ТСХ (AcOEt:hex 1:9). После завершения реакции реакционную смесь выливали на лед и разбавляли AcOEt (7 л). Затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали AcOEt (2х10 л, 1х6 л). Объединенные органические слои промывали водой (5х3 л) до установления рН~6-7 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 л), сушили (сульфат натрия), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого масла. Продукт очищали путем вакуумной дистилляции (130-139°C, 2 мбар) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (2637 г, 76%).
XH ЯМР (600 МГц, CDCl3); δ 7,80 (м, 2Н); 7,57 (м, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,32-7,37 (м, 3Н); 7,12 (м, 1Н); 3,83 (с, 3Н).
Стадия 2. (3-Гидроксифенил)(фенил)метанон
1458 г (6,9 моль) (3-метоксифенил)(фенил)метанона растворяли в 2090 мл АсОН. В раствор добавляли 2320 мл (20,6 моль) 48% HBr и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 18 ч. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ (AcOEt:гексан 1:9). После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед при перемешивании. Выпавший твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1234 г, 91%).
Ή ЯМР (600 МГц, CDCl3); δ 7,80 (м, 2Н); 7,58 (м, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,28-7,34 (м, 2Н); 7,11 (м, 1Н); 5,59 (ушир.с, 1Н).
Стадия 3. 3-(Амино(фенил)метил)фенол
(3-Гидроксифенил)(фенил)метанон (400 г, 2 моль) растворяли в метаноле (4 л). В полученный раствор добавляли гидрохлорид гидроксиламина (168 г, 2,4 моль) и натрия ацетат (331 г, 4 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали при пониженном давлении, затем к остатку добавляли воду (3 л). Продукт экстрагировали этилацетатом (3х3 л). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток (1085 г) использовали на следующей стадии без очистки.
Сырой оксим, 362 г, (287 г, 1,3 моль чистого оксима согласно анализа) растворяли в этаноле (860 мл) и 25% водном аммиаке (3000 мл). К этой смеси добавляли ацетат аммония (52 г, 0,7 моль), затем частями добавляли порошок цинка (440 г, 6,7 моль), поддерживая внутреннюю температуру не выше 40°C. Смесь перемешивали без нагревания в течение 18 ч, затем фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали с помощью этилацетата. Фильтрат собирали и образовавшиеся слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (5х5 л). Объединенные органические экстрактные слои промывали насыщенным солевым раствором (х2) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Продукт сушили в вакууме (35°C, 18 ч).
XH ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6); δ 9,25 (ушир.с, 1Н); 7,36 (м, 2Н); 7,25 (м, 2Н); 7,15 (м, 1Н); 7,03 (м, 1Н); 6,79 (м, 2Н); 6,54 (м, 1Н); 4,98 (с, 1Н); 2,17 (ушир.с, 2Н).
Стадия 4. Кристаллизация ^)-3-(амино(фенил)метил)фенол^)-манделата
Образование соли. 3-(Амино(фенил)метил)фенол (1081 г, 5,4 моль) растворяли в изопропаноле (21,62 л) и кипятили с обратным холодильником. К смеси добавляли по каплям раствор S-миндальной кислоты (908 г, 6 моль) в изопропаноле (2160 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем давали остыть до температуры 10°C (в течение 18 ч). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом и сушили в вакууме при температуре 35°C.
Полученную соль кипятили с обратным холодильником в 95%-ном изопропаноле в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до температуры 10°C в течение 18 ч. Твердый продукт отфильтровывали,
- 51 030552
промывали с помощью холодного изопропанола и сушили в вакуумной печи при температуре 35°C. Кристаллизацию повторяли два или более раз до достижения эи >98% согласно данным хирального ВЭЖХ анализа.
Стадия 5. (8)-3-(Амино(фенил)метил)фенол гидрохлорид
(8)-3-(Амино(фенил)метил)фенол (З)манделат (1027 г, 2,9 моль) суспендировали в этилацетате. Добавляли по каплям раствор гидрокарбоната натрия (737 г, 8,8 моль) в воде (11,05 л) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (5x10 л). Объединенные органические экстракты объединяли и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 464 г (85%) амина в виде кристаллов бледно-желтого цвета.
Амин (464 г, 2,3 моль) суспендировали в метаноле и добавляли по каплям 4М HCl в AcOEt (3500 мл, 14 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в эфире (2740 мл) в течение 18 ч. Суспензию отфильтровывали, осадок на фильтре промывали эфиром и сушили.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-06): δ 9,74 (с, 1Н); 9,19 (с, 3Н); 7,54 (м, 2Н); 7,40 (м, 2Н); 7,33 (м, 1Н);
7,19 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 6,89 (м, 1Н); 6,78 (м, 1Н); 5,49 (с, 1Н, СН).
| Соед. | Метод ЖХМС/ ВЭЖХ | Данные ЯМР при 400 МГц | Соль |
| 1 | А | (flMCO-d6) : δ 8,29-8,20 (м, 2Н) ; 8,10 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,177,01 (м, 4Н) ; 6, 98-6, 85 (м, 4Н) ; 6,47 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (с, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,09 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н) ; 4,60 (д, J=16,8 Гц, ЗН) ; 4,31 (д, J=5, 0 Гц, 2Н) ; 3,71 (с, 2Н) ; 3,12 (м, 1Н) ; 2,81-2,52 (м, 6Н) ; 2,09 (с, 4Н) ; 1,92 (с, 1Н) ; 1,69-1,26 (м, 4Н). | Формиат |
| 2 | С | (ДМСО-сД) : δ 10,31 (ушир.с, 1Н) ; 8,26-8,19 (м, 2Н) ; 8,10 (д, J=9, 92 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,07 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,01 Гц, 2Н) ; 7,31-7,16 (м, 8Н) ; 7, 07-7, 00 (м, 2Н) ; 6, 97-6, 85 (м, 5Н) ; 6,47 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,81 (д, J=9,03 Гц, 1Н); 5,17 (с, 2Н); 5,06 (дд, J=7,90, 4,39 Гц, 1Н) ; 4, 62-4,58 (м, ЗН) ; 4,34-4,29 (м, 2Н) ; 3,70 (с, 2Н) ; 3,16-3,04 (м, 1Н) ; 2,75-2,57 (м, 5Н) ; 2,34-2,31 (м, 1Н); 1,94-1,74 (м, 2Н); 1,64-1,28 (м, 4Н). | Формиат |
| 3 | А | (ДМСО-de): δ 8,25 (с, 2Н) ; 8,12 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,95 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н) ; 7,32-7,14 (м, 8Н) ; 7, 08-7,02 (м, 2Н) ; 6, 98-6, 86 (м, ЗН) ; 6,47 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, J=8,0 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,06 (дд, J=7,9, 4,4 Гц, 1Н) ; 4, 65-4,54 (м, ЗН) ; 4,41 (д, J=4,8 Гц, 2Н) ; 3,69 (с, 2Н) ; 3,11 (д, J=13,0 Гц, 1Н) ; 2,77-2,55 (м, 5Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н) ; 1,63-1,31 (м, 4Н) . | Формиат |
| 4 | А | (ДМСО-de): δ 8,32-8,20 (м, 2Н) ; 8,11 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,32-7,17 (м, 6Н); 7,106,82 (м, 8Н) ; 6,47 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (с, 1Н) ; 5,18-5,06 (м, ЗН) ; 4,58 (м, ЗН) ; 4,30 (с, 2Н) ; 3,76 (с, 2Н) ; 3,71 (с, ЗН) ; 3,14 (м, 1Н) ; 2,81-2,63 (м, 6Н) ; 1,93 (с, 1Н) ; 1,81 (с, 1Н); 1,73-1,25 (м, 4Н). | Формиат |
| 5 | С | (ДМСО-de): δ 8,27 (с, 2Н) ; 8,12 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=7,9 Гц, 2Н); 7,58-7,52 (м, ЗН); 7,34-7,11 (м, 8Н); 7,09-7,00 (м, 2Н) ; 6, 97-6, 85 (м, ЗН) ; 6,47 (д, J=9, 8 Гц, 1Н) ; 5,81 (с, 1Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,07 (дд, J=8,0, 4,5 Гц, 1Н) ; 4,61 (с, ЗН) ; 4,41 (с, 2Н) ; 3,70 (с, 2Н) ; 3,12 (д, J=ll,3 Гц, 1Н) ; 2,81-2,51 (м, 5Н) ; 1,92 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1,59 (с, 1Н) ; 1,48 (с, 2Н) ; 1,35 (с, 2Н) . | Формиат |
- 52 030552
| 6 | С | (ДМСО-а6) : δ 10,32 (с, 1Н) ; 8,33-8,16 (м, 2Н) ; 8,14 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,307,16 (м, 7Н) ; 7,15-7,01 (м, 4Н) ; 6, 97-6, 85 (м, ЗН) ; 6,47 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,05 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н); 4,69-4,55 (м, ЗН); 4,44-4,39 (м, 2Н); 3,853,74 (м, 2Н) ; 3,24-3, 07 (м, 1Н) ; 2,81-2,40 (м, 7Н) ; 1,92 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,70-1,26 (м, ЗН). | Формиат |
| 7 | С | (flMCO-d6) : δ 10,32 (с, 1Н) ; 8,25 (с, 2Н) ; 8,21-8,08 (м, ЗН) ; 7,99 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,58-7,44 (м, 4Н) ; 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1Н) ; 7,30-7,16 (м, 6Н) ; 7, 08-6, 82 (м, 6Н) ; 6,46 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,10 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1Н) ; 4,78 (с, 2Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 4,51 (с, 2Н) ; 4,14 (т, J=3,4 Гц, 2Н) ; 3,19-3,08 (м, 1Н) ; 2,87-2, 62 (м, 7Н) ; 1,91 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,68-1,25 (м, ЗН). | Формиат |
| 8 | С | (flMCO-d6) : δ 10,31 (с, 1Н) ; 8,23 (с, 2Н) ; 8,13 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1Н) ; 7,31-7,17 (м, 6Н) ; 7,09-7,02 (м, ЗН) ; 6,96-6,86 (м, 4Н) ; 5,81 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,04 (дд, J=7,7, 4,4 Гц, 1Н) ; 4,59 (с, ЗН) ; 4,36 (д, J=4,8 Гц, 2Н) ; 3,75 (с, 2Н) ; 3,10 (м, 1Н) ; 2,75-2,61 (м, 8Н) ; 1,90 (с, 1Н) ; 1,78 (с, 1Н); 1,62-1,29 (м, ЗН). | Формиат |
| 9 | С | (flMCO-d6) : δ 10,20 (с, 1Н) ; 8,29-8,20 (м, 2Н) ; 8,11 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,317,17 (м, 7Н) ; 7,09-7,01 (м, 2Н) ; 6, 97-6, 80 (м, 6Н) ; 6,46 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,07 (дд, J=7,9, 4,4 Гц, 1Н) ; 4,60 (м, ЗН) ; 4,33-4,28 (м, 2Н) ; 3,73 (с, 2Н) ; 3,11 (м, 1Н) ; 2,77-2,58 (м, 7Н) ; 1,90 (с, 1Н) ; 1,78 (с, 1Н); 1,66-1,25 (м, ЗН). | Формиат |
| 10 | D | (ДМСО-de): δ 10,34 (с, 1Н) ; 8,28 (д, J=9,7 Гц, 1Н) ; 8,21 (с, 2Н) ; 8,12 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,00 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,32-7,19 (м, 6Н); 7,09-7,02 (м, 2Н); 7,00-6,87 (м, 5Н) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, J=8,6 Гц, 1Н) ; 5,19 (с, 2Н) ; 5,15-5,09 (м, 1Н) ; 4, 68-4,53 (м, ЗН) ; 4,08 (с, 2Н) ; 3,72 (с, 2Н) ; 3,32-3,16 (м, 1Н) ; 2,87-2,56 (м, 7Н) ; 2,21 (с, 6Н); 1,96 (с, 1Н); 1,84 (с, 1Н); 1,73-1,31 (м, ЗН). | Диформиат |
| 11 | А | (ДМСО-de): δ 10,29 (ушир.с, 1Н) ; 8,27-8,19 (м, 2Н) ; 8,13 (д, J=9, 93 Гц, 1Н) ; 7,90 (д, J=8,06 Гц, 2Н) ; 7,54 (д, J=8,00 Гц, 2Н) ; 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,09-7,02 (м, 2Н) ; 6, 99-6, 85 (м, 5Н) ; 6,45 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,82 (д, J=7,84 Гц, 1Н); 5,16 (с, 2Н); 5,07 (дд, J=7,64, 4,41 Гц, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н) ; 4,53 (с, 2Н) ; 4,30 (с, 2Н) ; 3,74 (с, ЗН) ; 3,69 (с, 2Н) ; 3,13 (с, 1Н) ; 2,782,55 (м, 7Н) ; 1,92 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1, 67-1,29 (м, ЗН) . | Формиат |
- 53 030552
| 12 | А | (ДМСО-а6) : δ 10,31 (ушир.с, 1Н) ; 8,24 (с, ЗН) ; 8,11 (д, J=9,93 Гц, 1Н) ; 7,97 (д, J=8,04 Гц, 2Н) ; 7,57 (д, J=8,01 Гц, 2Н) ; 7,33-7,15 (м, 8Н) ; 7,04 (т, J=5,55 Гц, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,60 (д, J=2,32 Гц, 1Н) ; 6, 57-6, 47 (м, 2Н) ; 5,81 (с, 1Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,08 (дд, J=7,86, 4,61 Гц, 1Н) ; 4,60 (с, ЗН) ; 4,34 (с, 2Н) ; 3,73 (д, J=3,93 Гц, 5Н) ; 3,13 (д, J=12,40 Гц, 1Н) ; 2,772,62 (м, 6Н); 1,92 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,71-1,25 (м, ЗН). | Диформиат |
| 13 | А | (ДМСО-dg) : δ 10,29 (ушир.с, 1Н) ; 8,30-8,20 (м, ЗН) ; 8,12 (д, J=9, 93 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,05 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,00 Гц, 2Н) ; 7,41 (с, 1Н) ; 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,05 (д, J=8,40 Гц, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,82 (с, 1Н) ; 6,47 (д, J=9,86 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, J=7,95 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,03 (дд, J=7, 60, 4,58 Гц, 1Н) ; 4,63 (д, J=5,03 Гц, 2Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 4,46 (д, J=4,85 Гц, 2Н); 3,88-3,70 (м, ЗН); 3,63 (с, 2Н); 3,11 (д, J=13,87 Гц, 1Н); 2,78-2,54 (м, 7Н); 1,90 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,46 (т, J=49,22 Гц, ЗН). | Диформиат |
| 14 | В | (CH3OH-d6) : δ 8,55 (с, 1Н) ; 8,28 (д, J=9, 87 Гц, 1Н) ; 8,00 (д, J=8,13 Гц, 2Н); 7,50 (д, J=8,09 Гц, 2Н); 7,32-7,21 (м, 5Н); 7,16 (д, J=8,16 Гц, 1Н) ; 7,06 (с, 2Н) ; 6,98 (д, J=8,15 Гц, 1Н) ; 6,956,87 (м, 4Н) ; 6,59 (д, J=9, 84 Гц, 1Н) ; 5,88 (с, 1Н) ; 5,20-5,13 (м, 4Н) ; 4,90 (м, 1Н) ; 4,70-4, 65 (м, 2Н) ; 4,43-4,39 (м, 2Н) ; 4,13-4,05 (кв, J=10,6 Гц, 2Н); 3,51-3,48 (м, 1Н); 3,19-3,13 (м, 2Н); 3,08 (д, J=14,26 Гц, 2Н); 2,92-2,88 (м, 2Н); 2,26 (с, 1Н); 2,2-2,07 (м, 1Н); 2,0-1,68 (м, ЗН) | Формиат |
| 15 | А | (CH3OH-d4) : δ 8,53 (с, 2Н) ; 8,28 (д, J=9,88 Гц, 1Н) ; 7,99 (д, J=8,13 Гц, 2Н) ; 7,49 (д, J=8,04 Гц, 2Н) ; 7,31-7,12 (м, ЮН); 7,01 (д, J=8,15 Гц, 1Н) ; 6, 96-6, 88 (м, ЗН) ; 6,64 (д, J=9, 83 Гц, 1Н); 5,88 (с, 1Н); 5,31 (дд, J=8,86, 4,22 Гц, 1Н); 5,14 (с, 2Н); 4,90 (м, 2Н) ; 4,71-4,66 (м, 2Н) ; 4,49-4,45 (м, 2Н) ; 4,01 (с, 2Н) ; 3,61-3,49 (м, 1Н) ; 3,25-3,16 (м, 2Н) ; 3,18-3,08 (м, ЗН) ; 3,04-2,98 (м, 1Н); 2,28 (с, 1Н); 2,21-2,1 (м, 1Н); 2,02-1,7 (м, ЗН) . | Диформиат |
| 16 | А | (flMCO-d6): δ 10,29 (ушир.с, 1Н) ; 8,30-8,19 (м, 2Н) ; 8,12 (д, J=9, 93 Гц, 1Н) ; 7,92 (д, J=8,05 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,00 Гц, 2Н) ; 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,11-7,02 (м, 2Н) ; 6, 97-6, 86 (м, ЗН) ; 6,63 (с, 2Н) ; 6,45 (д, J=9,86 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, J=8,41 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,10 (дд, J=7,85, 4,46 Гц, 1Н) ; 4,59 (с, 1Н) ; 4,46 (д, J=5,00 Гц, 2Н); 4,18 (т, J=3,94 Гц, 2Н); 3,71 (с, 2Н); 3,65 (с, 6Н) ; 3,19-3,08 (м, 1Н) ; 2,77-2, 62 (м, 7Н) ; 1,93 (с, 1Н) ; 1,81 (с, 1Н); 1,70-1,25 (м, ЗН). | Формиат |
| 17 | С | (ДМСО-de): δ 10,49 (с, 2Н) ; 9,84 (с, 1Н) ; 9,01 (с, 1Н) ; 8,77 (с, 1Н) ; 8,45 (д, J=9,ll Гц, 1Н) ; 8,13 (д, J=9, 94 Гц, 1Н) ; 7,98 (д, J=8,08 Гц, 2Н); 7,57 (д, J=9,33 Гц, ЗН); 7,32-7,19 (м, 6Н); 7,13 (д, J=8,19 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 7,02-6, 86 (м, 4Н) ; 6,57 (д, J=9, 87 Гц, 1Н) ; 6,17 (с, 1Н) ; 5,83 (д, J=9,06 Гц, 1Н) ; 5,38 (д, J=8,92 Гц, 1Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 4, 88-4,83 (м, 1Н) ; 4,66 (с, 2Н) ; 4,53 (с, 2Н) ; 4,21-4,07 (м, 1Н) ; 3,87 (с, ЗН) ; 3,71-3,59 (м, 1Н); 3,33-2,92 (м, 7Н); 2,23 (с, 1Н); 2,06 (д, J=13,09 Гц, 1Н); 1,90-1,72 (м, ЗН). | Дифторацетат |
- 54 030552
| 18 | С | (ДМСО-а6) : δ 8,28-8,19 (м, ЗН) ; 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,05 (с, 1Н) ; 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1Н) ; 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ; 7,58-7,52 (м, 1Н) ; 7,38 (д, J=7,8 Гц, 2Н) ; 7,31-7,17 (м, 7Н) ; 7,10-7,02 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 86 (м, ЗН) ; 6,51 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,33 (с, 2Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,07 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н); 4,57 (с, 1Н); 3,10 (с, 1Н); 2,86-2,65 (м, 8Н); 2,50 (м, 4Н); 1,90 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,46 (т, J=49,4 Гц, ЗН). | Диформиат |
| 19 | С | (ДМСО-сЦ) : δ 8,29 (с, 1Н) ; 8,16 (с, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,00 Гц, 2Н); 7,57 (д, J=7,98 Гц, 2Н); 7,46 (т, J=7,83 Гц, 1Н); 7,32-7,17 (м, 7Н) ; 7,17-6,99 (м, 4Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,50 (д, J=9, 84 Гц, 1Н) ; 5,80 (с, 1Н) ; 5,37 (с, 2Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,03 (дд, J=7,70, 4,49 Гц, 1Н); 4,56 (с, 1Н); 3,16 (с, ЗН); 2,86-2,69 (м, 7Н) ; 2,68 (с, 1Н) ; 2,33 (с, 1Н) ; 1,89 (с, 1Н) ; 1,78 (с, 1Н) ; 1,57 (с, 1Н); 1,46 (с, 1Н); 1,32 (с, 1Н). | Формиат |
| 20 | С | (flMCO-d6) : δ 8,28 (с, 1Н) ; 8,23 (д, J=9,5 Гц, 1Н) ; 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,31-7,17 (м, 6Н) ; 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1Н) ; 7,09-7,05 (м, 2Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6, 99-6, 84 (м, 4Н) ; 6,51 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 5,32 (с, 2Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,10-5,03 (м, 1Н) ; 4,56 (с, 1Н) ; 3,79 (с, ЗН) ; 3,09 (м, 1Н) ; 2,82-2, 65 (м, 11Н) ; 1,90 (д, J=6,3 Гц, 1Н) ; 1,78 (с, 1Н) ; 1,58 (с, 1Н) ; 1,46 (с, 1Н); 1,33 (с, 1Н). | Формиат |
| 21 | В | (flMCO-d6) : δ 8,28-8,19 (м, ЗН) ; 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,05 (с, 1Н) ; 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н) ; 7,72 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) ; 7,57-7,51 (м, 1Н) ; 7,33-7,17 (м, ЮН); 7,10-7,01 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,50 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=8,8 Гц, 1Н) ; 5,34 (с, 2Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,11-5,05 (м, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,11 (м, 1Н) ; 2,95-2, 60 (м, 11Н); 1,91 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н) ; 1,59 (с, 1Н); 1,48 (с, 1Н); 1,34 (с, 1Н). | Диформиат |
| 22 | В | (flMCO-d6) : δ 8,26 (с, 2Н) ; 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,48 (с, 1Н) ; 7,41-7,22 (м, 9Н) ; 7,13-7,07 (м, 2Н) ; 7,01-6,90 (м, ЗН) ; 6,51 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,86 (д, J=8,6 Гц, 1Н) ; 5,39 (с, 2Н) ; 5,23 (с, 2Н) ; 5,12 (дд, J=7,9, 4,3 Гц, 1Н) ; 4,63 (с, 1Н) ; 3,85 (с, 2Н) ; 3,17 (д, J=14,5 Гц, 1Н) ; 2,83-2, 67 (м, 7Н) ; 1,96 (м, 2Н) ; 1,66 (с, 1Н); 1,53 (с, 1Н); 1,39 (с, 1Н). | Формиат |
| 23 | С | (ДМСО-а6) : δ 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1Н) ; 8,24 (с, 2Н) ; 8,16 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,86 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1Н) ; 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н) ; 7,31-7,17 (м, 6Н) ; 7,07 (д, J=8,l Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6, 95-6, 84 (м, ЗН) ; 6,49 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,38 (с, 2Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,09 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н) ; 4,57 (с, 1Н) ; 3,88 (с, 2Н) ; 3,12 (м, 1Н) ; 2,82-2, 60 (м, 7Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н) ; 1, 66-1,28 (м, ЗН) . | Формиат |
- 55 030552
| 24 25 26 | С С С | (flMCO-d6 @85С) : δ 8,22 (с, 2Н) ; 8,17 (д, J=9, 93 Гц, 1Н) ; 7,977,91 (м, 2Н) ; 7,54 (т, J=7,70 Гц, ЗН) ; 7,31-7,19 (м, 6Н) ; 7,07 (д, J=8,17 Гц, 1Н) ; 7,01 (с, 1Н) ; 6, 95-6, 86 (м, ЗН) ; 6,51-6,45 (м, 2Н); 6,23 (д, J=3,12 Гц, 1Н); 5,82 (д, J=8,64 Гц, 1Н); 5,28 (с, 2Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,03 (дд, J=7, 69, 4,73 Гц, 1Н) ; 4,604,57 (м, 1Н) ; 3,76 (с, 2Н) ; 3,07 (дд, J=15, 45, 8,55 Гц, ЗН) ; 2,82-2,76 (м, 1Н) ; 2,72-2, 63 (м, ЗН) ; 2,62 (д, J=4,93 Гц, 1Н) ; 2,59 (д, J=4,88 Гц, 1Н) ; 1,89 (д, J=3,93 Гц, 1Н) ; 1,58 (д, J=8,96 Гц, 1Н); 1,49-1,47 (м, 1Н). (flMCO-d6) : δ 8,30-8,18 (м, 2Н) ; 8,14 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,l Гц, 2Н); 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,52-7,45 (м, 1Н); 7,317,15 (м, 8Н) ; 7,10-6,99 (м, 2Н) ; 6, 95-6, 84 (м, ЗН) ; 6,47 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,37 (с, 2Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,06 (дд, J=7,8, 4,4 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,78 (с, 2Н) ; 3,12 (м, 1Н) ; 2,76-2,57 (м, 7Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н) ; 1,65-1,27 (м, ЗН). (ДМСО-de): δ 8,28-8,19 (м, 2Н) ; 8,10 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,96 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,39 (с, 1Н) ; 7,33-7,17 (м, 7Н) ; 7, 08-6, 97 (м, ЗН) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,46 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,31 (с, 2Н) ; 5,17 (с, 2Н) ; 5,07 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,81 (с, ЗН) ; 3,75 (с, 2Н); 3,12 (м, 1Н); 2,79-2,63 (м, 7Н); 1,91 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,59 (с, 1Н); 1,48 (с, 1Н); 1,34 (с, 1Н). | Формиат Формиат Формиат |
| 27 | С | (ДМСО-de): δ 8,23 (с, ЗН) ; 8,15 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,95 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,57 (д, J=8,0 Гц, ЗН) ; 7,30-7,17 (м, 7Н) ; 7,07 (д, J=8,l Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6, 96-6, 86 (м, ЗН) ; 6,60 (с, 1Н) ; 6,49 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=8,8 Гц, 1Н) ; 5,29 (с, 2Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,06 (дд, J=7,6, 4,6 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,61 (с, 2Н) ; 3,12 (м, 1Н) ; 2,78-2, 60 (м, 6Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н); 1,59 (с, 1Н); 1,48 (с, 1Н); 1,35 (с, 1Н). | Диформиат |
| 28 | В | (flMCO-d6/D2O) : δ 8,14 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,01 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,62 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,35-7,22 (м, 8Н) ; 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; 7,05-6, 99 (м, ЗН) ; 6, 97-6, 93 (м, 1Н) ; 6,61 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5, 87-5, 84 (м, 1Н) ; 5,58 (с, 2Н) ; 5,21 (с, 2Н) ; 4,95-4,88 (м, 1Н) ; 4,44 (с, 2Н) ; 3,75-3, 63 (м, 1Н) ; 3,30-3, 07 (м, 9Н) ; 2,27 (с, 1Н); 2,10-1,76 (м, ЗН) | Трифторацетат |
| 29 | В | (ДМСО-de): δ 8,23 (с, ЗН) ; 8,13 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,46 (с, 1Н) ; 7,32-7,18 (м, 6Н) ; 7,10-6,99 (м, ЗН) ; 6, 97-6, 84 (м, ЗН) ; 6,47 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=8,8 Гц, 1Н) ; 5,26 (с, 2Н) ; 5,18 (с, 2Н) ; 5,06 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,92 (д, J=2,6 Гц, 2Н) ; 3,12 (д, J=14,2 Гц, 1Н) ; 2,77-2,65 (м, 6Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н); 1,59 (с, 1Н); 1,48 (с, 2Н); 1,35 (с, 1Н). | Диформиат |
| 30 | А | (ДМСО-de): δ 8,27-8,19 (м, ЗН) ; 8,11 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,05 (с, 1Н) ; 7,94 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ; 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ; 7,57-7,51 (м, 1Н) ; 7,43 (с, 1Н) ; 7,35-7,16 (м, 9Н) ; 7,08-7,02 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; б, 46 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,35 (с, 2Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,07 (дд, J=8,0, 4,3 Гц, 1Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,79 (с, 2Н) ; 3,12 (м, 1Н) ; 2,77-2, 63 (м, 7Н) ; 1,91 (с, 1Н); 1,80 (с, 1Н); 1,59 (с, 1Н); 1,48 (с, 1Н); 1,35 (с, 1Н) . | Диформиат |
- 56 030552
| 31 | С | (ДМСО-сЦ) : δ 10,53 (д, J=7,72 Гц, 2Н) ; 9,59 (с, 1Н) 2Н) ; 8,49 (д, J=9,18 Гц, 1Н) ; 8,13 (д, J=9,95 Гц, 1Н) J=8,14 Гц, 2Н) ; 7,64 (д, J=8,14 Гц, 2Н) ; 7,51 (д, 1Н) ; 7,39-7,25 (м, 6Н) ; 7,17 (т, J=8,05 Гц, 2Н) ; 7, С ЗН) ; 6,96 (дд, J=8,21, 2,42 Гц, 1Н) ; 6,62 (дд, J=9,87 | ; 8,83 (с, ; 8,07 (д, J=7,73 Гц, 9-6,98 (м, , 2,00 Гц, | Дитрифторацетат |
| 1Н); 6,23 (д, J=3,80 Гц, 1Н); 5,88 (д, J=9,09 Гц, 1Н) | 5,46-5,35 | |||
| (м, 2Н) ; 5,23 (с, 2Н) ; 4,93-4, 88 (м, 1Н) ; 4,30 (д, 0 | Г=13,50 Гц, | |||
| 2Н) ; 3,92 (с, ЗН) ; 3,71 (т, J=10,79 Гц, 1Н) ; 3,38-3, 09 (м, 6Н) ; | ||||
| 3,11 (с, ЗН); 2,28 (с, 1Н); 1,98-1,78 (м, ЗН). | ||||
| (flMCO-d6) : δ 10,54 (д, J=9,45 Гц, 2Н) ; 9,61 (с, 1Н) | ; 9,23 (с, | |||
| 2Н) ; 8,49 (д, J=9,16 Гц, 1Н) ; 8,15 (д, J=9,94 Гц, 1Н) | ; 8,07 (д, | |||
| J=8,16 Гц, 2Н); 7,98 (с, 1Н); 7,66 (д, J=8,13 Гц, 2Н) | 7,37-7,25 | |||
| 31А | С | (м, 6Н) ; 7,18 (д, J=8,17 Гц, 1Н) ; 7,10-7,00 (м, ЗН) ; J=8,23, 2,40 Гц, 1Н) ; 6, 64-6, 60 (м, 1Н) ; 6,23 (с, 1Н) | 6,96 (дд, ; 5,89 (д, | Дитрифторацетат |
| J=9,06 Гц, 1Н); 5,70 (с, 2Н); 5,37 (д, J=9,50 Гц, 1Н) | ; 5,24 (с, | |||
| 2Н) ; 4,93-4, 88 (м, 1Н) ; 4,58 (с, 2Н) ; 3,71 (т, J=ll,18 Гц, 1Н) ; | ||||
| 3,35-3,09 (м, 6Н); 2,28 (с, 1Н); 1,88 (д, J=40,12 Гц, | ЗН) . | |||
| (flMCO-d6) : δ 10,51 (д, J=ll,5 Гц, 2Н) ; 9,51 (с, ЗН) | 8,46 (д, | |||
| J=9,2 Гц, 1Н) ; 8,14 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,00 (д, J=8, | 1 Гц, 2Н); | |||
| 7,60 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,32-7,19 (м, 6Н) ; 7,14 (д, | J=8,2 Гц, | |||
| 31В | С | 1Н); 7,00 (т, J=8,3 Гц, ЗН); 6,91 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, (с, 1Н) ; 6,59 (дд, J=9, 9, 1,9 Гц, 1Н) ; 6,21 (с, 1Н) | 1Н) ; 6,84 5,84 (д, | Дитрифторацетат |
| J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,48 (с, 2Н) ; 5,36 (д, J=9, 6 Гц, 1Н) | 5,19 (с, | |||
| 2Н) ; 4, 88-4,83 (м, 1Н) ; 4,53 (с, 2Н) ; 3,71-3,58 (м, | 1Н); 3,28- | |||
| 3,05 (м, 4Н); 2,23 (с, 1Н); 2,14-1,47 (м, 5Н). | ||||
| (flMCO-d6) : δ 8,23 (с, 2Н) ; 8,16 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; | 7,95 (д, | |||
| J=8,l Гц, 2Н); 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,31-7,17 (м, | 7Н) ; 7,09- | |||
| 7,01 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, | 1Н) ; 6,24 | |||
| 31С | С | (с, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,19 (д, J=14,3 Гц, | 4Н) ; 5,04 | Формиат |
| (дд, J=7,9, 4,4 Гц, 1Н); 4,58 (с, 1Н); 3,81-3,71 (м, | 5Н); 3,20- | |||
| 3,05 (м, 1Н) ; 2,78-2, 60 (м, 5Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,79 (с, 1Н) ; | ||||
| 1,59 (с, 1Н); 1,48 (с, 1Н); 1,34 (с, 1Н). | ||||
| (ДМСО-сД) : δ 10,29 (с, 1Н) ; 8,28-8,20 (м, 2Н) ; 8,11 | (Д, J=9,92 | |||
| Гц, 1Н); 7,96 (д, J=8,06 Гц, 2Н); 7,56 (д, J=7,98 Гц, | 2Н); 7,32- | |||
| 7,15 (м, ЮН); 7, 07-7,02 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) | 6,46 (д, | |||
| 32 | С | J=9, 87 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, J=9,23 Гц, 1Н) ; 5,18 (с, 2Н) | ; 5,0 6 (м, | Формиат |
| 1Н) ; 4,57 (м, 1Н) ; 4,29-4,22 (т, J=6,34 Гц, 2Н) ; 3,72 (с, 2Н) ; | ||||
| 3,10 (м, 1Н) ; 2,75-2, 60 (м, 7Н) ; 2,08-1,96 (м, ЗН) , | 1,90 (с, | |||
| 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,62-1,26 (м, 4Н). | ||||
| (flMCO-d6) : δ 8,30-8,18 (м, 2Н) ; 8,11 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) | ; 7,91 (д, | |||
| J=8,0 Гц, 2Н); 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,32-7,15 (м, | 8Н); 7,07- | |||
| 33 | А | 7,01 (м, 2Н) ; 6, 97-6, 85 (м, ЗН) ; 6,46 (д, J=9, 8 Гц, (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,05 (дд, J=8,0, 4, | 1Н) ; 5,82 3 Гц, 1Н); | Формиат |
| 4,56 (с, 1Н) ; 4,50-4,42 (м, 2Н) ; 3,71 (с, 2Н) ; 3,10-2,98 (м, | ||||
| ЗН); 2,74-2,59 (м, 6Н); 1,99-1,32 (м, 8Н). | ||||
| (flMCO-d6) : δ 8,29-8,18 (м, 2Н) ; 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) | ; 7,94 (д, | |||
| J=8,l Гц, 2Н) ; 7,84 (с, 1Н) ; 7,57-7,50 (м, ЗН) ; 7,31-7,17 (м, | ||||
| 6Н) ; 7,08 (д, J=8,l Гц, 1Н) ; 7,02 (с, 1Н) ; 6, 96-6, 90 (м, 2Н) ; | ||||
| 34 | А | 6,88 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н) ; 6,51 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,81 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,21 (с, 2Н) ; 5,16 (с, 2Н) ; 5,10-5,04 (м, 1Н) ; | Формиат | |
| 4, 63-4,53 (м, 1Н) ; 4,17-4,10 (м, 2Н) ; 3,15-3,09 (м, | 2Н); 2,75- | |||
| 2,48 (м, 8Н) ; 1,97-1, 88 (м, ЗН) ; 1,85-1,72 (м, 1Н) ; | 1,68-1,52 | |||
| (м, 1Н); 1,55-1,40 (м, 1Н); 1,42-1,27 (м, 1Н). |
- 57 030552
| 35 | С | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО): 2Н) ; 8,46 (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 7,87 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,33-7,20 (м, 6Н) ; ЗН); 6,90 (дд, J=8,2, 2, | δ 10,50 (с, | , 2Н) ; 9, 66 (с, 1Н) ; 8,87 (с, (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,95 (с, (с, 1Н) ; 7,51 (д, J=8,l Гц, J=8,2 Гц, 1Н) ; 7, 04-6, 93 (м, 6, 56 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 6, 17 | Дитрифторацетат | |
| 1Н) ; 2Н) ; 7,10 4 Гц, | 8,08 7, 61 (д, 1Н) ; | |||||
| (с, 1Н) ; 5,84 (д, J=9, 1 | Гц, | 1Н) ; | 5,30 (д, J=9,4 Гц, 1Н) ; 5,15 | |||
| (с, 2Н); 4,89-4,84 (м, 1Н); 4 | ,57 (дд, J=19,0, 5,3 Гц, 4Н) ; 4,10 | |||||
| (с, ЗН) ; 3,67 (т, J=12, | 4 Гц, | 2Н) ; | 3,31-2,98 (м, 5Н) ; 2,24 (с, | |||
| 1Н); 2,12-1,72 (м, ЗН). | ||||||
| (flMCO-d6) : δ 8,48-8, 07 (м, ЗН) ; 8, | 18 (д, J=9, 93 Гц, 1Н) ; 7,33- | |||||
| 7,19 (м, 6Н) ; 7,13-7,04 | (м, | 2Н) ; | 7, 00-6, 90 (м, ЗН) ; 6,88 (с, | |||
| 36 | А | 1Н) ; 6, 51 (д, J=9,86 Гц, | 1Н) ; | 5, 83 | (д, J=8,56 Гц, 1Н) ; 5,32-5,03 | Диформиат |
| (м, ЗН) ; 4,60 (с, 2Н) ; | 4,26- | -4,19 | (м, 2Н) ; 4,10-3,66 (м, ЗН) ; | |||
| 3,20-3,08 (м, 1Н); 2,93-; | 2,54 1 | (м, 9Н); 2,06-1,28 (м, 8Н). | ||||
| (ДМСО-de): δ 8,30-8,20 (м, 2Н) | ; 8,18 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 7,93 (с, | |||||
| 1Н) ; 7,82 (д, J=l,5 Гц, | 1Н) ; | 7,34 | -7,26 (м, 4Н) ; 7,28-7,18 (м, | |||
| 2Н) ; 7,09 (д, J=8,2 Гц, | 1Н) ; | 7,02 | (с, 1Н) ; 6,94 (д, J=8,0 Гц, | |||
| 37 | С | 2Н); 6,88 (дд, J=8,2, 2, | 5 Гц, | 1Н) ; | 6,51 (д, J=9,9 Гц, 1Н); 5,82 | Формиат |
| (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; 5,16 | )-5, 11 | (м, | 1Н) ; 5,07 (с, 2Н) ; 4,58 (с, | |||
| 1Н); 4,28-4,21 (м, 2Н); | 3, 11 | (Д, L | 1=11,1 Гц, 1Н) ; 2,85-2,58 (м, | |||
| 7Н); 1,96-1,33 (м, 11Н) | ||||||
| (ДМСО-de): δ 9,06 (д, J | =2,1 | Гц, 1Н) ; 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1Н) ; | ||||
| 8,35 (с, 1Н) ; 8,36-8,16 | (м, | ЗН) ; | 8,21-8,12 (м, 1Н) ; 7,32-7,18 | |||
| (м, 7Н); 7,11-7,04 (м, 2Н); 6 | ;, 99-6 | ,89 (м, ЗН) ; 6,51 (дд, J=9,8, | ||||
| 38 | С | 5, 1 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, J= | 8,8 Гц, 1Н) | ; 5,23 (с, 2Н) ; 5,14-5,07 (м, | Диформиат | |
| 1Н) ; 4,57 (с, 1Н) ; 4,36 | -4,29 | (м, | 2Н) ; 3,10 (м, 1Н) ; 2,82-2,70 | |||
| (м, 6Н) ; 1,90 (с, 1Н) ; | 1,81- | -1,71 | (м, 4Н) ; 1, 65-1,55 (м, 4Н) ; | |||
| 1,48 (с, 1Н); 1,34 (с, 1Н). | ||||||
| (ДМСО-de): δ 10,30 (ушир.с, | 1Н) ; | 8,48-8, 07 (м, ЗН) ; 8,21-8,10 | ||||
| (м, 2Н) ; 7,34-7,19 (м, | 6Н) ; | 7,15- | -7,04 (м, 2Н) ; 7,00-6,91 (м, | |||
| 39 | С | 2Н) ; 6, 75 (с, 1Н) ; 6, 53 1Н) ; 5,31-5,10 (м, ЗН) ; | (Д, 0 4, 61 | = 9,86 (с, | Гц, 1Н) ; 5,84 (д, J=8,57 Гц, 1Н) ; 3,88 (с, ЗН) ; 3,31-2,97 | Диформиат |
| (м, ЗН) ; 2,95-2,56 (м, | 7Н) ; | 1,94 | (с, 1Н) ; 1,82 (с, 1Н) ; 1,73- | |||
| 1,16 (м, 9Н). | ||||||
| (ДМСО-de, Ю5°С) : δ 8,25 | -8,16 | (м, | ЗН) ; 7,59 (с, 1Н) ; 7,34-7,19 | |||
| (м, 6Н) ; 7,13-7,01 (м, | 2Н) ; | 6, 98- | 6,91 (м, ЗН) ; 6,57 (с, 1Н) ; | |||
| 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; | 5, 84 | (д, | J=7,5 Гц, 1Н) ; 5,21-5,12 (м, | |||
| 3 9А | С | 2Н) ; 5,05 (дд, J=7,4, 5, (м, ЗН); 3,55 (д, J=8,2 | 1 Гц, 1Н); Гц, 4Н); 3 | 4, 66-4, 60 (м, 1Н) ; 3,93-3,81 ,10 (дд, J=14,4, 8,3 Гц, 1Н); | Диформиат | |
| 2,86-2,59 (м, 9Н) ; 1,94- | -1,90 | (м, 1Н) ; 1,79-1, 68 (м, ЗН) ; 1,67- | ||||
| 1,56 (м, 1Н) ; 1,54-1,44 | (м, | 1Н) ; | 1,37-1,26 (м, 1Н) ; 1,19-1,08 | |||
| (м, ЗН). |
- 58 030552
| 39В | С | (дмео-сю J=9,9 Гц, 6,90 (м, (Д, J=9,3 4,62 (с, (м, 2Н) ; 1Н); 1,83 | δ 8, 66-8, 60 (м, 1Н) ; 8,31-8,23 (м, ЗН) , 1Н) ; 7,33-7,18 (м, ЮН); 7,06 (д, J=8,7 Гц, ЗН) ; 6,79 (с, 1Н) ; 6,49 (дд, J=9, 9, 4,3 Гц, Гц, 1Н) ; 5,20 (с, 2Н) ; 5,10 (дд, J=7,8, 4, 2Н) ; 4,39 (д, J=6,3 Гц, 2Н) ; 3,89 (с, ЗН) , 3,16 (д, J=ll,7 Гц, 1Н) ; 2,87-2,53 (м, 6Н) (с, 1Н) ; 1,62 (с, 1Н) ; 1,52 (с, 1Н) ; 1,39 (с | 8,11 (Д, 2Н) ; 6,991Н); 5,83 7 Гц, 1Н) ; 3,93-3,61 ; 1,95 (с, 1Н) . | Диформиат |
| (ДМСО-сЦ) | δ 10,54 (с, 1Н) ; 10,49 (с, 1Н) ; 9,84 (с, | 1Н); 8,71 | |||
| (т, J=6,6 | Гц, 1Н) ; 8,47 (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 8,08 (д, | J=9, 9 Гц, | |||
| 1Н); 7,38 | -6,87 (м, 16Н); 6,79 (с, 1Н) ; 6,56 (д, J=9, | 9 Гц, 1Н) ; | |||
| 39С | С | 6,20 (с, 2Н) ; 4,8 9 | 1Н) ; 5,84 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,34 (с, 1Н) ; 5,20 (с, -4,84 (м, 1Н) ; 4,43 (д, J=6,3 Гц, 2Н) ; 4,28-4,11 (м, | Дитрифторацетат | |
| 2Н); 3,90 | (с, ЗН) ; 3,81 (с, ЗН) ; 3,66 (т, J=18,0 Гц, | 1Н); 3,38- | |||
| 2,92 (м, | 7Н) ; 2,23 (с, 1Н) ; 2,06 (д, J=15,5 Гц, 1Н) | 1,96-1,68 | |||
| (м, ЗН). | |||||
| (ДМСО-сЦ) : | δ 8,72 (т, J=6,3 Гц, 1Н) ; 8,30 (д, J=9, | 6 Гц, 1Н); | |||
| 8,25 (с, | 2Н) ; 8,20-8,09 (м, 1Н) ; 7,40-7,16 (м, 7Н) ; | 7,11-6,89 | |||
| (м, 7Н) ; | 6,80 (с, 1Н) ; 6, 55-6, 45 (м, 1Н) ; 5,83 (д, | J=9,3 Гц, | |||
| 39D | С | 1Н) ; 5,20 | (с, 2Н) ; 5,06 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 1Н) ; 4,65 (с, 2Н) ; | Диформиат | |
| 4,39 (д, | J=6,2 Гц, 2Н) ; 3,90 (с, ЗН) ; 3,77 (с, 2Н) | ; 3,23 (т, | |||
| J=10,2 Гц | 1Н) ; 2,87-2,56 (м, 6Н) ; 1,99 (с, 1Н) ; 1,86 | (д, J=11,1 | |||
| Гц, 1Н); | 1.,65 (с, 1Н) ; 1,55 (с, 1Н) ; 1,43 (с, 1Н) . | ||||
| (ДМСО-сЦ) | δ 10,38 (ушир.с, 1Н) ; 8,46-8,39 (м, 1Н) ; | 8,33-8,21 | |||
| (м, ЗН) ; | 8,18 (д, J=9, 93 Гц, 1Н) ; 7,34-7,19 (м, 6Н) | ; 7,11 (д, | |||
| J=8,15 Гц | 1Н) ; 7,05 (т, J=3,66 Гц, 2Н) ; 6, 99-6, 89 (м | ЗН) ; 6,69 | |||
| 40 | С | (д, J=3,44 Гц, 1Н); 6,54 (д, J=9,86 Гц, 1Н); 5,84 (д, | J=8,95 Гц, | Диформиат | |
| 1Н) ; 5,20 | (дд, J=8,44, 4,14 Гц, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4, | 50 (с, 1Н); | |||
| 3,28-3,01 | (м, ЗН) ; 2,88 (д, J=8,88 Гц, 2Н) ; 2,79 (с, | 6Н) ; 1,93 | |||
| (с, 1Н); | 1,88-1,73 (м, 1Н); 1,74-1,15 (м, 7Н). | ||||
| (ДМСО-сЦ, | Ю5°С) : δ 8,24-8,14 (м, ЗН) ; 7,57 (д, J=8, | 8 Гц, 1Н) ; | |||
| 7,33-7,27 | (м, 4Н) ; 7,26-7,19 (м, 2Н) ; 7,08 (д, J=8, | 1 Гц, 1Н) ; | |||
| 7,01 (д, | J=2,3 Гц, 1Н) ; 6, 97-6, 89 (м, ЗН) ; 6,86 (д, | J=3,4 Гц, | |||
| 4 0А | С | 1Н) ; 6, 57 J=8,2 Гц, | (д, J=3,4 Гц, 1Н) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) 1Н) ; 5,15-5,04 (м, 2Н) ; 5,03 (дд, J=7,5, 4, | ; 5,83 (д, 9 Гц, 1Н); | Диформиат |
| 3,51-3,43 | (м, 4Н); 3,09 (дд, J=14,4, 8,3 Гц, 1Н); 2,85-2,51 (м, | ||||
| ЮН); 1,93-1,89 (м, 1Н) ; 1,78-1, 65 (м, ЗН) ; 1, 66-1,57 (м, 1Н) ; | |||||
| 1,52-1,44 | (м, 1Н) ; 1,34-1,26 (м, 1Н) ; 1,17-1,09 (м, ЗН) . | ||||
| (ДМСО-сЦ) | δ 10,31 (ушир.с, 1Н) ; 8,61 (с, 1Н) ; 8,37 | (т, J=6,01 | |||
| Гц, 1Н) ; | 8,37-8,17 (м, 2Н) ; 8,17 (д, J=9, 92 Гц, 1Н) | 7,33-7,19 | |||
| 41 | В | (м, 6Н) ; J=9,86 Гц | 7,10 (д, J=8,15 Гц, 1Н) ; 7,05-6, 86 (м, 4Н) 1Н); 5,83 (д, J=8,65 Гц, 1Н); 5,25-5,14 (м | ; 6,53 (д, ЗН); 4,59 | Формиат |
| (с, 1Н) ; | 3,23 (д, J=6,27 Гц, 2Н) ; 3,21-3,06 (м, 1Н) | 2,86-2,52 | |||
| (м, 8Н); | 1,92 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1,71-1,16 (м, 8Н) | • |
- 59 030552
| 4 ΙΑ | С | (ДМСО-а6) : 8,49-8,42 (м, 1Н) , 8,28 (д, J=6,31 Гц, ЗН) , 8,18 (д, J=9, 94 Гц, 1Н) , 7,33-7,19 (м, 7Н) , 7,15-7,07 (м, 2Н) , 7,02 (д, J=7,70 Гц, 1Н) , 6,96 (д, J=8,14 Гц, 2Н) , 6,54 (д, J=9, 87 Гц, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,19 (дд, J=8,25, 4,35 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н) , 3,29-3, 04 (м, ЗН) , 2,93-2,57 (м, 7Н) , 1,93 (с, 1Н), 1,81 (с, 2Н), 1,68-1,20 (м, 8Н). | Диформиат |
| 41В | С | (flMCO-d6) : δ 10,35 (с, 1Н) ; 8, 63-8,56 (м, 1Н) ; 8,35 (д, J=9,20 Гц, 1Н) ; 8,28-8,22 (м, ЗН) ; 7,95 (с, 1Н) ; 7,82 (д, J=7,77 Гц, 1Н); 7,59 (д, J=7,62 Гц, 1Н); 7,47 (т, J=7,66 Гц, 1Н); 7,34-7,20 (м, 6Н) ; 7,18-7,09 (м, 1Н) ; 7,10-6,84 (м, 4Н) ; 6,55 (д, J=9, 85 Гц, 1Н) ; 5,84 (д, J=9,15 Гц, 1Н) ; 5,40 (д, J=9,38 Гц, 1Н) ; 5,12 (с, 2Н) ; 4,74-4, 68 (м, 1Н) ; 3,38-3,18 (м, ЗН) ; 3, 06-2, 66 (м, 8Н); 2,05 (с, 1Н); 1,91 (с, 1Н); 1,75-1,45 (м, 7Н). | Диформиат |
| 41С | С | (flMCO-d6) : δ 8,43-8,36 (м, 1Н) ; 8,30 (с, 2Н) ; 8,24 (д, J=9,5 Гц, 1Н) ; 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,89 (с, 1Н) ; 7,35-7,27 (м, 4Н) ; 7,27-7,18 (м, 2Н) ; 7,16-7,06 (м, 2Н) ; 7,01 (с, 1Н) ; 6,95 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 6,88 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1Н) ; 6,52 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 5,16-5,11 (м, 1Н) ; 4,95 (с, 2Н) ; 4,58 (с, 1Н) ; 3,11 (д, J=14,4 Гц, 2Н) ; 2,85-2,70 (м, 7Н) ; 1,91 (с, 1Н) ; 1,80 (с, 1Н) ; 1, 66-1,20 (м, 9Н) . | Диформиат |
| 42 | С | (ДМСО-de) δ 9, 87-10,55 (ушир.с, 1Н) , 8,52 (д, Д=9,26 Гц, 1Н) , 8,33 (с, 2Н) , 8,11-8,20 (м, 2Н) , 8,05 (д, Г=3,53 Гц, 1Н) , 7,177,46 (м, 7Н) , 6,87-7,10 (м, 5Н) , 6,74 (д, Д=3,53 Гц, 1Н) , 6,48 (д, Д=9,70 Гц, 1Н) , 5,84 (д, Д=9,26 Гц, 1Н) , 4,93-5, 23 (м, 6Н) , 4,23 (т, J=6,39 Гц, 2Н) , 3,98-4,12 (м, 2Н) , 3,52-3,75 (м, 4Н) , 2,57-2,80 (м, 4Н) , 2,32 (м, 1Н) , 1, 86-2,23 (м, 4Н) , 1,60-1,77 (м, 2Н), 1,44-1,57 (м, 2Н) | Гидрохлорид |
| 43 | С | (flMCO-d6) : δ 9, 06-9, 00 (м, 1Н) ; 8,31-8,23 (м, ЗН) ; 8,12 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,90 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,32-7,17 (м, ЮН); 7,05 (т, J=4,2 Гц, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6, 53-6, 45 (м, 1Н) ; 5,82 (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 5,18-5,06 (м, ЗН) ; 4,62 (с, 2Н) ; 4,47 (д, J=5, 9 Гц, 2Н) ; 3, 92-3, 68 (м, 2Н) ; 2,882,51 (м, 7Н) ; 1,95 (с, 1Н) ; 1,83 (с, 1Н) ; 1,62 (с, 1Н) ; 1,52 (с, 1Н); 1,39 (с, 1Н). | Диформиат |
| 44 | С | (ДМСО-сД) : δ 9, 05-8,99 (м, 1Н) ; 8,29-8,21 (м, 2Н) ; 8,12 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,90 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н) ; 7,33-7,19 (м, 7Н) ; 7,05 (д, J=7,8 Гц, 2Н) ; 6,97-6,81 (м, 5Н) ; 6,49 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,82 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,14 (с, 2Н) ; 5,07 (дд, J=7,8, 4,6 Гц, 1Н) ; 4,60 (с, 1Н) ; 4,47 (д, J=5, 8 Гц, 2Н) ; 3,78-3, 62 (м, ЗН) ; 3,23-3, 06 (м, 1Н) ; 2,84-2,55 (м, 7Н) ; 2,08 (с, 2Н) ; 1,93 (т, J=4,4 Гц, 1Н) ; 1,82 (с, 1Н) ; 1,61 (с, 1Н); 1,50 (с, 1Н); 1,37 (с, 1Н). | Формиат |
| 45 | С | (flMCO-d6, 120°С) : δ 8,21 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 8,16 (с, 2Н) ; 7,477,38 (м, 1Н) ; 7,32-7,27 (м, 4Н) ; 7,26-7,20 (м, 2Н) ; 7,08 (д, J=8,l Гц, 1Н) ; 7,02-7,00 (м, 1Н) ; 6, 98-6, 85 (м, ЗН) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 6,41 (с, 1Н) ; 5, 86-5, 80 (м, 1Н) ; 5, 07-4,96 (м, ЗН) ; 4, 65-4,59 (м, 1Н) ; 3, 84-3,77 (м, ЗН) ; 3,48-3,40 (м, 2Н) ; 3,09 (дд, J=14,5, 8,3 Гц, 1Н); 2,96 (с, ЗН); 2,81-2,47 (м, 9Н); 1,93-1, 88 (м, 1Н) ; 1, 80-1,56 (м, 4Н) ; 1,53-1,44 (м, 1Н) ; 1,371,27 (м, 1Н). | Диформиат |
- 60 030552
| 46 47 48 | С С С | (ДМСО-а6, 120°С) : δ 8,21 (д, J=10,0 Гц, 1Н) ; 8,16 (с, 2Н) ; 7,477,40 (м, 1Н) ; 7,32-7,27 (м, 4Н) ; 7,25-7,19 (м, 2Н) ; 7,08 (д, Д=8,1 Гц, 1Н) ; 7,01 (с, 1Н) ; 6, 97-6, 86 (м, ЗН) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 6,37 (с, 1Н) ; 5, 85-5, 80 (м, 1Н) ; 5, 06-4,98 (м, ЗН) ; 4, 64-4,59 (м, 1Н) ; 3, 82-3,75 (м, ЗН) ; 3,46-3,34 (м, 4Н) ; 3,09 (дд, Д=14,4, 8,3 Гц, 1Н); 2,80-2,47 (м, 9Н); 1,93-1,89 (м, 1Н); 1,79-1,56 (м, 4Н) ; 1,53-1,45 (м, 1Н) ; 1,34-1,27 (м, 1Н) ; 1,10 (т, J=7, 1 Гц, ЗН) . (flMCO-d6, Ю5°С) : δ 8,24-8,15 (м, ЗН) ; 7,57 (с, 1Н) ; 7,46 (д, Д=7,9 Гц, 2Н) ; 7,37-7,28 (м, 6Н) ; 7,27-7,21 (м, 2Н) ; 7,09 (д, Д=8,1 Гц, 1Н) ; 7,03 (с, 1Н) ; 6, 98-6, 86 (м, ЗН) ; 6,49 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, J=7,0 Гц, 1Н) ; 5,21-5,04 (м, 2Н) ; 5,07-5,00 (м, 1Н) ; 4, 64-4,59 (м, 2Н) ; 3,13-3,05 (м, 1Н) ; 2,92 (с, ЗН) ; 2,83-2,46 (м, ЮН); 1,91 (с, 1Н) ; 1,76 (с, 1Н) ; 1, 69-1,29 (м, 7Н) . (ДМСО-de, Ю5°С) : δ 8,24-8,16 (м, ЗН) ; 7,58 (м, 1Н) ; 7,46 (д, Д=7,9 Гц, 2Н) ; 7,34-7,28 (м, 6Н) ; 7,27-7,21 (м, 2Н) ; 7,10-7,02 (м, 2Н) ; 6, 97-6, 86 (м, ЗН) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, J=7,0 Гц, 1Н) ; 5,11 (с, 2Н) ; 5,03 (дд, J=7,4, 5,0 Гц, 1Н) ; 4,654,59 (м, 1Н) ; 3,39-3,25 (м, 4Н) ; 3,15-3,04 (м, 1Н) ; 2,82-2,51 (м, 11Н) ; 1,93-1,89 (м, 1Н) ; 1,76 (с, 1Н) ; 1, 64-1,53 (м, ЗН) ; 1,42-1,30 (м, 2Н); 1,10 (т, J=7,0 Гц, ЗН). | Диформиат Диформиат Диформиат |
| 49 | С | (ДМСО-de, Ю5°С) : δ 8,23-8,13 (м, ЗН) ; 7,57 (м, 1Н) ; 7,48-7,37 (м, 2Н) ; 7,33-7,27 (м, 6Н) ; 7,26-7,19 (м, 2Н) ; 7,10-7,02 (м, 2Н) ; 6, 96-6, 85 (м, ЗН) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, J=7,9 Гц, 1Н) ; 5,12 (с, 2Н) ; 5,01 (м, 1Н) ; 4, 64-4,59 (м, 1Н) ; 3,433,31 (м, 2Н) ; 3,09 (м, 1Н) ; 2,89 (с, ЗН) ; 2,83-2,54 (м, 9Н) ; 1,91 (с, 1Н); 1,77-1,56 (м, 5Н); 1,31 (д, J=ll,l Гц, 1Н). | Диформиат |
| 50 | С | (ДМСО-de, Ю5°С) : δ 8,23-8,15 (м, ЗН) ; 7,57 (с, 1Н) ; 7,49-7,34 (м, ЗН) ; 7,33-7,19 (м, 7Н) ; 7,07 (д, J=8,l Гц, 1Н) ; 7,04-7,02 (м, 1Н) ; 6, 97-6, 85 (м, ЗН) ; 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,83 (д, Д=8,0 Гц, 1Н); 5,29-4,95 (м, 2Н); 5,02 (дд, J=7,7, 5,1 Гц, 1Н); 4, 65-4,59 (м, 1Н) ; 3,42-3,22 (м, 4Н) ; 3,09 (м, 1Н) ; 2,83-2,54 (м, 9Н) ; 1,93-1,89 (м, 1Н) ; 1,75-1,54 (м, 4Н) ; 1,54-1,44 (м, 1Н); 1,37-1,26 (м, 1Н); 1,12-1,02 (м, ЗН). | Диформиат |
| 51 | С | (ДМСО-de, 1Ю°С) : δ 8,21-8,15 (м, 2Н) ; 7, 86-7,78 (м, ЗН) ; 7,547,23 (м, 13Н) ; 7,15 (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; 7,05-6, 95 (м, ЗН) ; 6,93 (дд, Д=8,3, 2,7 Гц, 1Н) ; 6,55 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5, 87-5, 82 (м, 1Н) ; 5,36-5,31 (м, 1Н) ; 5,15-5,08 (м, 2Н) ; 4,95-4,90 (м, 1Н) ; 3,66 (ддд, J=13,9, 8,5, 2,6 Гц, 1Н) ; 3,57-3,46 (м, 7Н) ; 3,592,72 (м, 9Н) ; 2,25 (д, J=4,6 Гц, 1Н) ; 2,10-1,72 (м, 7Н) . | Дитрифторацетат |
| 52 | С | (ДМСО-de, 1Ю°С) : δ 8,17 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7, 86-7,77 (м, 2Н) ; 7,36-7,21 (м, 9Н) ; 7,15 (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; 7,03-6, 98 (м, 2Н) ; 6,95 (д, Д=7,8 Гц, 1Н) ; 6,90 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н) ; 6,56 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,84 (д, J=8,7 Гц, 1Н) ; 5, 35-5, 30 (м, 1Н) ; 5,04 (с, 2Н) ; 4,95-4,90 (м, 1Н) ; 3,65 (ддд, ДЮЗ, 8, 8,5, 2,5 Гц, 1Н) ; 3,47 (с, 2Н) ; 3,28-2,97 (м, 12Н) ; 2,26-2,23 (м, 1Н) ; 2,07-1,73 (м, 6Н) . | Дитрифторацетат |
| 53 | С | (ДМСО-de): δ 8,32-8,23 (м, ЗН) ; 8,11 (д, Д=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,637,33 (м, 4Н) ; 7,35-7,21 (м, 8Н) ; 7,09-7, 04 (м, ЗН) ; 6,96-6,88 (м, ЗН) ; 6,45 (д, Д=9, 9 Гц, 1Н) ; 5,84 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) ; 5,175,08 (м, ЗН) ; 4, 66-4,59 (м, 1Н) ; 3,83 (с, 2Н) ; 3,76 (с, ЗН) ; 3,23-3,12 (м, 1Н) ; 2,85-2,51 (м, 7Н) ; 1,93 (с, 1Н) ; 1,83 (с, 1Н); 1,62 (с, 1Н); 1,52 (с, 1Н); 1,39 (с, 1Н). | Диформиат |
- 61 030552
| 54 | С | (дмсо-а6) J= 8 , 0 Гц, (Д, J=8,4 5,83 (д, (с, ЗН) ; 6Н) ; 1,93 1,37 (с, | δ 8,30-8,19 (м, ЗН) ; 8,14 (д, J=9,9 Гц, 1Н) ; 7,70 (д, | Диформиат | ||
| 2Н) ; 7,51 (д, J=7,9 Гц, Гц, 2Н) ; 6, 97-6, 87 (м, J=9, 0 Гц, 1Н) ; 5,14-5,06 3,80 (с, 2Н) ; 3,14 (т, (с, 1Н) ; 1,82 (с, 1Н) ; 1Н) . | 2Н) ; 7,39-7,17 (м, ЮН); 7,07 | |||||
| ЗН) ; 6,49 (д, J=9, 9 (м, ЗН) ; 4,60 (с, J=8,6 Гц, 1Н) ; 2,81 1, 61 (с, 1Н) ; 1,50 | Гц, 1Н) ; 1Н) ; 3,8 6 -2,56 (м, (с, 1Н) ; | |||||
| (flMCO-d6) | δ 10,50 (с, 2Н) ; 9,61 (с, 1Н) ; 8,90 (с, ЗН) ; | 8,46 (д, | ||||
| J=9,2 Гц, | 1Н) ; 8,08 (д, J=9, 9 Гц, | 1Н) ; 7,83 (д, J=2,4 | Гц, 1Н); | |||
| 7,76 (дд, | J=8,6, 2,3 Гц, 1Н) ; 7,67 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; | 7,52 (д, | ||||
| J=8,0 Гц, | 2Н) ; 7,34-7,17 (м, 6Н) ; | 7,15 (д, J=8,2 Гц, | 1Н); 7,04 | |||
| 55 | С | (с, 1Н) ; | 6,98 (д, J=8,l Гц, 2Н) ; | 6,92 (дд, J=8,2, 2,4 | Гц, 1Н); | Дитрифторацетат |
| 6,53 (д, | J=9, 9 Гц, 1Н) ; 6,22 (с, | 1Н) ; 5,84 (д, J=9, 1 | Гц, 1Н) ; | |||
| 5,10 (с, | 2Н) ; 4,89-4, 84 (м, 1Н) ; | 4,32 (с, 2Н) ; 3,89 | (с, ЗН); | |||
| 3,30-3,05 | (м, 8Н) ; 2,24 (с, 1Н) ; | 2,16-1,97 (м, 1Н) ; | 1,97-1,57 | |||
| (м, 4Н). | ||||||
| (ДМСО-сД) | δ 8,31-8,20 (м, ЗН); 8 | ,11 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,41- | ||||
| 7,27 (м, | 8Н) ; 7,26-7,20 (м, 2Н) ; | 7,12-7,00 (м, 2Н) ; | 6, 94-6, 83 | |||
| (м, ЗН) ; | 6,48 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; | 5,82 (д, J=9,3 Гц, | 1Н) ; 5,10 | |||
| 56 | С | (дд, J=8, | 0, 4,5 Гц, 1Н) ; 5, 04 (с, | 2Н) ; 4, 63-4, 62 (м, | 1Н); 3,81 | Диформиат |
| (с, 2Н); | 3,27-3, 08 (м, 1Н) ; 2,82 | (ушир.с, 2Н) ; 2,81 | -2,56 (м, | |||
| 5Н) ; 1,9 6 | (ушир.с, 1Н) ; 1,90-1,84 | (м, 1Н) ; 1,70-1,60 | (м, 1Н) ; | |||
| 1,63-1,46 | (м, 1Н); 1,44-1,38 (м, 1Н). | |||||
| (flMCO-d6) | δ 8,29-8,18 (м, 2Н) ; 8 | ,15 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,35- | ||||
| 7,27 (м, | 4Н) ; 7,26-7,18 (м, 2Н) ; | 7,11-6,98 (м, 2Н) ; | 6, 95-6, 85 | |||
| (м, ЗН) ; | 6,51-6,43 (м, 2Н) ; 6,21 | (д, J=3,l Гц, 1Н) ; | 5,82 (д, | |||
| 57 | С | J=9,2 Гц, | 1Н) ; 5,04 (дд, J=8,0, 4, | 5 Гц, 1Н); 4,97 (с, | 2Н) ; 4,61 | Диформиат |
| (с, 1Н) ; | 3,73 (с, 2Н) ; 3,23-3,11 | (м, 1Н) ; 2,74-2,64 | (м, 7Н) ; | |||
| 1,94 (д, | J=5,2 Гц, 1Н) ; 1,82 (с, | 1Н) ; 1,62 (с, 1Н) ; | 1,52 (с, | |||
| 2Н); 1,39 | (с, 1Н) . | |||||
| (flMCO-d6/D2O) : δ 8,17 (д, J=10,0 | Гц, 1Н) ; 7,40-7,20 | (м, ЮН); | ||||
| 7,17 (д, | J=8,2 Гц, 1Н) ; 7,04-6,92 | (м, ЗН) ; 6,93-6,87 | (м, 1Н) ; | |||
| 58 | С | 6, 60 (д, Гц, 1Н); | J=9,9 Гц, 1Н); 5,84-5,78 5,02 (с, 2Н) ; 4,87-4,82 | (м, 1Н); 5,31 (дд, 0 (м, 1Н) ; 3,63-3,59 | =9,7, 3,4 (м, 1Н) ; | Дитрифторацетат |
| 3,28-3, 07 | (м, 8Н) ; 3, 03-2,90 (м, | 2Н) ; 2,22 (с, 1Н) ; | 2,03 (с, | |||
| 1Н); 2,01 | -1,72 (м, 4Н). | |||||
| (ДМСО-de) | δ 10,50 (д, J=17,4 Гц, | 2Н) ; 9,53 (с, 1Н) ; | 9,06 (с, | |||
| 2Н); 8,45 | (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 8,07 | (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; | 7,60 (с, | |||
| 1Н); 7,53 | -7,44 (м, ЗН) ; 7,32 (д, | J=4,5 Гц, 4Н) ; 7,2 8 | -7,21 (м, | |||
| 59 | С | 2Н); 7,12 Гц, 1Н) ; | (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; 7,02 6,57 (дд, J=9,8, 1,9 Гц, | -6,94 (м, 4Н) ; 6,90 1Н) ; 6,17 (с, 1Н) ; | (Д, J=8,3 5,84 (д, | Дитрифторацетат |
| J=9, 1 Гц, | 1Н) ; 5,33 (д, J=9,4 Гц, | 1Н) ; 5,07 (с, 2Н) ; | 4,89-4,84 | |||
| (м, 1Н) ; | 4,25 (с, 2Н) ; 3,72-3,60 | (м, 1Н) ; 3,28-2,94 | (м, 6Н) ; | |||
| 2,23 (с, | 1Н); 2,04 (с, 1Н); 1,92-1, | 73 (м, ЗН) . | ||||
| (ДМСО-de) | δ 10,52 (с, 1Н) ; 10,47 | (с, 1Н) ; 9,53 (с, | 1Н) ; 9,19 | |||
| (с, 2Н) ; | 8,74 (д, J=2,l Гц, 1Н) ; | 8,46 (д, J=9,2 Гц, | 1Н) ; 8,16 | |||
| (Д, J=9,9 | Гц, 1Н); 7,95 (дд, J=8,0 | , 2,1 Гц, 1Н); 7,53 | (д, J=8,0 | |||
| 60 | С | Гц, 1Н) ; (м, ЗН) ; | 7,35-7,21 (м, 6Н); 7,16 6, 95-6, 90 (м, 1Н) ; 6,61 | (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; (дд, J=9, 9, 2,0 Гц, | 7,06-6, 96 1Н) ; 6,18 | Дитрифторацетат |
| (с, 1Н) ; | 5, 86-5, 82 (м, 1Н) ; 5,44 | (д, J=9,5 Гц, 1Н) ; | 5,16 (с, | |||
| 2Н); 4,89 | -4,84 (м, 1Н) ; 4,43 (с, | 2Н); 3,72-3,59 (м, 1Н); 3,27- | ||||
| 3,07 (м, | 6Н); 2,24 (с, 1Н); 2,07-1, | 69 (м, 5Н) . |
- 62 030552
| 61 | С | (ДМСО-сЦ) : δ 10,50 (д, J=12,8 Гц, 2Н) ; 9,58 (с, 1Н) ; 8,81 (с, | Дитрифторацетат | |||
| 2Н) ; (м, 7,33 6, 94 | 8,68 (д, 1H); 7,57 -7,20 (м, (м, ЗН) ; | J=4,9 Гц, 1Н) ; 8,45 (д, J=9, 1 (дд, J=7,6, 5,3 Гц, 1Н) ; 7,43 4Н) ; 7,17 (с, 1Н) ; 7,14 (д, J 6,91 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н) ; | Гц, 1Н) ; 8, 08-7,98 (д, J=7,7 Гц, 1Н) ; =8,2 Гц, 1Н); 7,106,58 (д, J=9, 9 Гц, | |||
| 1Н) ; | 6,20 (с, | 1Н) ; 5, 86-5, 82 (м, 1Н) ; 5,37- | -5,31 (м, 1Н) ; 5,08 | |||
| (с, | 2Н) ; 4,89- | -4,84 (м, 1Н) ; 4,33-4,15 (м, | 2Н) ; 3,84 (с, ЗН) ; | |||
| 3,71 | — 3, 60 (м, | 1Н) ; 3,32-2,98 (м, 8Н) ; 2,24 | (с, 1Н); 2,13-1,67 | |||
| (м, | 4Н) . | |||||
| (flMCO-d6) : δ 10,50 (с, 1Н) ; 10,23 (с, 1Н) ; | 9,63 (с, 1Н) ; 9,05 | |||||
| (с, | 1Н); 8,48 | (д, J=9,2 Гц, 1Н) ; 8,06 (д, | J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,66 | |||
| (д, | J=8,2 Гц, | 2Н) ; 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н) ; | 7,36-7,17 (м, 7Н) ; | |||
| 62 | С | 7,12 ГЦ, | (Д, J=8,2 1Н) ; 6,56 | Гц, 1Н) ; 7,05-6, 95 (м, ЗН) ; 6 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 6,18 (с, | ,87 (дд, J=8,3, 2,5 1Н) ; 5,86-5,81 (м, | Дитрифторацетат |
| 1Н) ; | 5,32 (д, | J=9, 6 Гц, 1Н) ; 4,89-4, 84 (м, | 1Н) ; 4,69 (с, 2Н) ; | |||
| 4,19 | (с, 2Н); | 3,71-3,60 (м, 1Н) ; 3,30-2,90 | (м, 7Н) ; 2,24 (с, | |||
| 1Н) ; | 2,10-1,70 | (м, 4Н). | ||||
| (flMCO-d6) : δ 10,50 (м, 2Н) ; 9,57 (с, 1Н) ; | 3,74 (с, 2Н) ; 8,52- | |||||
| 8,42 | (м, 1Н) ; | 8,05 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; 7,47 | (д, J=l,9 Гц, 1Н) ; | |||
| 7,39 | -7,18 (м, | 8Н) ; 7,13 (д, J=8,2 Гц, 1Н) ; | 7,03-6, 94 (м, ЗН) ; | |||
| 63 | С | 6, 89 1Н) ; | -6,85 (м, 5,86-5,82 | 1Н) ; 6,57 (д, J=9, 9 Гц, 1Н) ; (м, 1Н) ; 5, 36-5, 28 (м, 1Н) ; | 6,18 (д, J=3,9 Гц, 4,89-4, 84 (м, 1Н) ; | Дитрифторацетат |
| 4, 69 | (с, 2Н); | 4,27-4,11 (м, 2Н) ; 3,80 (с, | ЗН); 3,71-3,60 (м, | |||
| 1Н) ; | 3,31-3,05 | (м, 5Н) ; 3,01 (с, 2Н) ; 2,24 | (с, 1Н) ; 2,05 (с, | |||
| 1Н) ; | 1,91-1,72 | (м, 4Н). | ||||
| (ДМСО-сД) : δ 10,50 (2Н, д, J=14,70 Гц), 9,64 | (1Н, с), 9,52 (1Н, | |||||
| с) , | 8,82 (2Н, | с), 8,48 (1Н, д, J=9,18 Гц), | 8,09 (1Н, д, J=9, 93 | |||
| Гц) , | 7,70 (1Н, | с), 7,63 (1Н, с), 7,34-7,27 | (5Н, м), 7,26-7,19 | |||
| (1Н, | м), 7,14 | (1Н, д, J=8,18 Гц), 7,08-7,00 | (2Н, м) , 6,98 (1Н, | |||
| 64 | С | д, J | =8,13 Гц), | 6, 93-6, 89 (1Н, м) , 6,59 (1Н, | д, J=9,88 Гц), 6,19 | Дитрифторацетат |
| (1Н, | с), 5,86 | (1Н, д, J=9, 07 Гц), 5,36-5,31 | (1Н, м), 4,89-4,84 | |||
| (1Н, | м) , 4,79 | (2Н, с), 4,21 (2Н, д, J=9, 15 | Гц), 3,82 (ЗН, с), | |||
| 3,72 | -3,59 (2Н, | м) , 3,30-2,99 (7Н, м) , 2,24 | (1Н, с), 2,05 (1Н, | |||
| с) , | 1,93-1,73 | (ЗН, м). | ||||
| (ДМСО-сЦ) : 10, | 51 (с, 2Н) ; 10,22 (с, 1Н) ; 9,64 (с, 1Н) ; 8,73 (м, | |||||
| 2Н) ; | 8,48 (д, | J=9, 12 Гц, 1Н) ; 8,06 (д, J=9, 94 Гц, 1Н) ; 7,45 (с, | ||||
| 1Н) ; | 7,38-7,17 (м, 8Н) ; 7,13 (д, J=8,18 | Гц, 1Н); 7,00 (дд, | ||||
| J=14 | ,55, 8,56 | Гц, ЗН) ; 6, 89-6, 85 (м, 1Н) ; | 6,56 (д, J=9, 87 Гц, | |||
| 65 | С | 1Н) ; | 6,21 (с, | 1Н); 5,86-5,81 (м, 1Н); 5,33 (дд, J=9,07, 3,46 Гц, | Дитрифторацетат | |
| 1Н) ; | 4,89-4,84 | (м, 1Н) ; 4,69 (с, 2Н) ; 4,27 | -4,08 (м, ЗН) ; 4,03 | |||
| (дд, | J=14,04, | 7,02 Гц, 2Н) ; 3,70-3,61 (м, | 1Н) ; 3,37-2,93 (м, | |||
| 6Н) ; | 2,24 (с, | 1Н) ; 2,05 (с, 1Н) ; 1,93-1,70 | (м, ЗН); 1,37-1,28 | |||
| (м, | ЗН) . | |||||
| (ДМСО-сД) : δ 10,51 (с, 2Н) ; 9,67 (с, 1Н) ; | 8,94 (ушир .с, 2Н) ; | |||||
| 8,46 | (д, J=9,25 Гц, 1Н); 8,18 (д, J=9,95 Гц, | 1Н); 7,80 (с, 1Н); | ||||
| 7,73 | (д, J=8,06 Гц, 1Н); 7,55 (д, J=8,00 Гц, | 1Н); 7,33-7,21 (м, | ||||
| 66 | С | 6Н) ; J=8, | 7,17 (д, 27, 2,41 | J=8,19 Гц, 1Н) ; 7,05-6,97 Гц, 1Н) ; 6,59 (м, 2Н) ; 6,24 | (м, ЗН) ; 6,91 (дд, (с, 1Н); 5,84 (д, | Дитрифторацетат |
| J=9, | 09 Гц, 1Н) | ; 5,35 (д, J=9,65 Гц, 1Н); 5,15 (с, 2Н); 4,88-4,83 | ||||
| (м, | 1Н) ; 3,72- | -3,60 (м, 1Н) ; 3,27-3,11 (м, | ЮН) ; 2,2 3 (ушир.с, | |||
| 1Н) ; | 2,13-1,99 | (м, 1Н) ; 1,96-1, 68 (м, ЗН) . |
- 63 030552
| 67 | С | (ДМСО-сЦ) : δ 10,51 (д, J=4,51 Гц, 2Н) ; 9,73 (с, 1Н) ; 8,91 (ушир.с, 2Н) ; 8,46 (д, J=9,22 Гц, 1Н) ; 8,18 (д, J=9, 94 Гц, 1Н) ; 7,55 (с, 1Н) ; 7,39 (с, 2Н) ; 7,33-7,19 (м, 6Н) ; 7,17 (д, J=8,19 Гц, 1Н) ; 7,02-6, 95 (м, ЗН) ; 6,89 (дд, J=8,25, 2,42 Гц, 1Н) ; 6, 63-6, 53 (м, 2Н) ; 6,23 (с, 1Н) ; 5,83 (д, J=9, 08 Гц, 1Н) ; 5,35 (д, J=9,58 Гц, 1Н) ; 5,06 (с, 2Н) ; 4,89-4, 84 (м, 1Н) ; 3,71-3,60 (м, 1Н) ; 3,25-3, 06 (м, ЮН); 2,23 (с, 1Н) ; 2,05 (с, 1Н) ; 1,961,68 (м, ЗН) . | Дитрифторацетат |
| 68 | С | (flMCO-d6): δ 10,52 (д, J=8,35 Гц, 2Н) ; 9,78 (с, 1Н) ; 8,85 (с, 1Н) ; 8,79 (с, 1Н) ; 8,46 (д, J=9,24 Гц, 1Н) ; 8,17 (д, J=9, 94 Гц, 1Н) ; 7,39-7,21 (м, 6Н) ; 7,17 (д, J=8,63 Гц, 1Н) ; 7,11 (с, 1Н) ; 7,07 (д, J=8,05 Гц, 1Н) ; 7,05-6, 95 (м, ЗН) ; 6,91 (д, J=8,29 Гц, 1Н); 6,58 (д, J=10,06 Гц, 2Н); 6,23 (с, 1Н); 5,84 (д, J=9,07 Гц, 1Н) ; 5,35 (д, J=9,56 Гц, 1Н) ; 5,02 (с, 2Н) ; 4,89-4, 84 (м, 1Н) ; 3,71-3,60 (м, 1Н) ; 3,28-3, 05 (м, 9Н) ; 3, 04-2,87 (м, 2Н) ; 2,30 (с, ЗН); 2,23 (с, 1Н); 2,13-1,98 (м, 1Н); 1,97-1,54 (м, ЗН). | Дитрифторацетат |
Биологические характеристики.
Пример 14. Анализ связывания М3 рецепторного радиолиганда.
М3 рецепторы мембраны человека (15 мкг/лунка) от фирмы Perkin Elmer инкубировали с 0,52 нМ скополамин метил хлорида, [Ы-метил-3Н] вместе или без исследуемых соединений, или насыщенной концентрацией атропина (5 мкМ) для определения неспецифического связывания. Анализ проводили на 96-луночных полипропиленовых планшетах в объеме 250 мкл. Используемый аналитический буфер представлял собой 50 мМ трис-HCl, 154 мМ NaCl (рН 7,4). Анализ конечной концентрации ДМСО был 0,5% (об./об.). Планшеты герметически закрывали и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре на орбитальном шейкере (медленная скорость). Мембраны собирали на 96-луночном фильтровальном планшете unifilter GF/C, предварительно обработанном 0,5% полиэтиленимином (об./об.), с помощью фильтра коллектора, промывали четыре раза 200 мкл аналитического буфера. Планшеты сушили, затем добавляли 50 мкл microscint-0, герметически закрывали, затем считывали с сцинтилляционного счетчика Trilux Microbeta. IC50 значения были определены из кривых успешности конкурирования, используя подходящие программы анализа нелинейной кривой. Ki значения были рассчитаны на основе значений IC50 значения по уравнению Ченга-Прусоффа.
Значения Ki большинства соединений по примерам составляют менее 10 нМ.
Пример 15. Анализ связывания β2 адренорецепторного радиолиганда.
β2 адренорецепторы мембраны человека (7,5 мкг/лунка) от фирмы Perkin Elmer инкубировали с 0,3 нМ 125-I цианопиндололом вместе или без исследуемых соединений, или насыщенной концентрацией sпропранолола (2 мкМ) для определения неспецифического связывания. Анализ проводили в 96луночных полипропиленовых планшетах в объеме 200 мкл. Используемый аналитический буфер представлял собой 25 мМ HEPES, 0,5% BSA (мас./об.), 1 мМ EDTA, 0,02% аскорбиновой кислоты (об./об.), (рН 7,4). Анализ конечной концентрации ДМСО был 0,5% (об./об.). Планшеты герметически закрывали и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре на орбитальном шейкере (медленная скорость). Мембраны собирали на 96-луночном фильтровальном планшете unifilter GF/C, предварительно обработанном 0,5% полиэтиленимином (об./об.), с помощью фильтра коллектора, промывали шесть раз 200 мкл промывным буфером, содержащим 10 мМ HEPES и 500 мМ NaCl. Планшеты сушили, затем добавляли 50 мкл microscint-0, герметически закрывали, затем считывали с сцинтилляционного счетчика Trilux Microbeta. Значения IC50 определяются из кривых успешности конкурирования, используя подходящие программы анализа нелинейной кривой. Ki значения были рассчитаны на основе значений IC50 по уравнению Ченга-Прусоффа. Значения Ki большинства соединений по примерам составляют менее 10 нМ.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представляемое формулой (I)ζО)где Q представляет собой группу формулы Q1- 64 030552Z представляет собой Н или ОН;Y представляет собой Y' или Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулые-А!-В-А2-с-D-(СН2)-Е-§> n' 5Y'илигде А1 представляет собой бутилен;А2 отсутствует или представляет собой (^-^алкилен;В выбран из группы, состоящей из пиразолдиила и тиофендиила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими метильными группами;С представляет собой -ОС(О)- или группу С1r4 огде R4 представляет собой Н;D отсутствует;n' обозначает 1;Е отсутствует или представляет собой -O-; G представляет собой фенилен;R1 представляет собой Н;R2 представляет собой Н или фенил;R3 представляет собой группу формулы J1С1NЛ;или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
- 2. Соединение по п.1, где Z представляет собой -ОН, Y представляет собой Y', который представляет собой двухвалентную группу формулые-А,-В-А2-с-D-(СН2)-Е-§J п’ ЧY'
- 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метилена, этилена и пропилена, и В представляет собой тиофендиил.
- 4. Соединение по п.1, где Е представляет собой -O- и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
- 5. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из2-(4-(((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2метилфенокси)этил 4-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(4-(((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси) этил 4-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(2-хлор-4-(((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил) фенокси)этил 4-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(4-(((Щ)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2-метоксифенокси)этил 4-((3-(^)фенил(((Щ)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;- 65 0305522-(2-бром-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил) фенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(2-хлор-3-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил) фенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-((4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)нафталин-1-ил)окси)этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(3-хлор-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил) фенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(3-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси) этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2,6диметилфенокси)этил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(2-хлор-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-6метоксифенокси)этил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-3метоксифенокси)этил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(2-бром-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-5метоксифенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил) бензоата;2-(2,6-дихлор-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенокси)этил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(2-фтор-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил) фенокси)этил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2,6диметоксифенокси)этил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-(2-хлор-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-5метоксифенокси)этил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;4-(2-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-((3(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2- фтор-4-(2-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 4-((3 -(фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;4- (2-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)-3-метоксибензил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;3- (2-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)этил)бензил 3-((3(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;3-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;(6-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)пиридин-3ил)метил 4-((3-^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;(5-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фуран-2ил)метил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;2-фтор-4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;5- ((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-2метоксибензил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;(4-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фуран-2ил)метил 4-((3-(^)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;(5-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)тиофен-2ил)метил 4-((3 -(^)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;(5-((((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)тиофен-3- 66 030552ил)метил 4-((3-((Ь)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;3- ((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)бензил 3-((3((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;4- ((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-3-метоксибензил 4-((3 -((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;3- (4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенил) пропил 4-((3 -((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;4- ((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)фенэтил 4((3-((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;(1-(3-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропил)-1Нпиразол-4-ил)метил 4-((3 -((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил) бензоата;2-(4-((((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)метил)-1Нпиразол-1 -ил)этил 4-((3 -((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3 -илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)бензоата;4-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 5-((3-((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)никотината;(И)хинуклидин-3-ил ((Ь)-(3-((5-((4-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамата;(И)хинуклидин-3-ил ((Ь)-(3-((4-((4-(((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)оксазол-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамата и(К)-3-((Ь)-(3-((5-((4-((К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)бутокси)карбонил)фуран-2-ил)метокси)фенил)(фенил)метилкарбамоилокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2ил)этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана хлорида гидрохлоридаили фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
- 6. Соединение формулы I по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из4-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 1-метил-5-((3((Ь)фенил((((И)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата;4-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил 4-((3-((Ь)фенил((((К)хинуклидин-3-илокси)карбонил)амино)метил)фенокси)метил)тиофен-2-карбоксилата;(И)хинуклидин-3-ил ((Ь)-(3-((3-((4-(((И)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил)амино)бутил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси)фенил)(фенил)метил)карбамата,или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7 в виде ингалируемых порошков, дозированных аэрозолей или ингалируемых составов, не содержащих пропелленты, для введения путем ингаляции.
- 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения бронхо-обструктивного или воспалительного заболевания.
- 10. Применение по п.9, где бронхо-обструктивное или воспалительное заболевание представляет собой астму, или хронический бронхит, или хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD).
- 11. Устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п.8, которое представляет собой одно- или многоразовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор и небулайзер мягкого тумана.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12195891 | 2012-12-06 | ||
| PCT/EP2013/075661 WO2014086924A1 (en) | 2012-12-06 | 2013-12-05 | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590873A1 EA201590873A1 (ru) | 2015-09-30 |
| EA030552B1 true EA030552B1 (ru) | 2018-08-31 |
Family
ID=47323975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590873A EA030552B1 (ru) | 2012-12-06 | 2013-12-05 | Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8987299B2 (ru) |
| EP (2) | EP3345904B1 (ru) |
| JP (1) | JP6421989B2 (ru) |
| KR (2) | KR102240459B1 (ru) |
| CN (1) | CN104822678B (ru) |
| AR (1) | AR093825A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013354043C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015012730B1 (ru) |
| CA (1) | CA2893626C (ru) |
| CL (1) | CL2015001483A1 (ru) |
| CO (1) | CO7400870A2 (ru) |
| CY (2) | CY1120159T1 (ru) |
| DK (2) | DK2928889T3 (ru) |
| EA (1) | EA030552B1 (ru) |
| ES (2) | ES2670686T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20186839B (ru) |
| HR (2) | HRP20180915T1 (ru) |
| HU (2) | HUE037944T2 (ru) |
| IL (1) | IL239182B (ru) |
| LT (2) | LT2928889T (ru) |
| MA (1) | MA38147B1 (ru) |
| MX (1) | MX369311B (ru) |
| NZ (1) | NZ708738A (ru) |
| PE (1) | PE20151216A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015501247B1 (ru) |
| PL (2) | PL2928889T3 (ru) |
| PT (2) | PT3345904T (ru) |
| RS (2) | RS57232B1 (ru) |
| SA (1) | SA515360514B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201504318UA (ru) |
| SI (2) | SI2928889T1 (ru) |
| TN (1) | TN2015000244A1 (ru) |
| TR (1) | TR201808698T4 (ru) |
| TW (1) | TWI637954B (ru) |
| UA (1) | UA118181C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014086924A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201503965B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20110083U1 (it) | 2010-05-13 | 2011-11-14 | De La Cruz Jose Antonio Freire | Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani |
| EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
| EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
| GEP20186839B (en) * | 2012-12-06 | 2018-04-10 | Chiesi Farma Spa | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
| WO2014086927A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
| ES2750523T3 (es) | 2012-12-18 | 2020-03-26 | Almirall Sa | Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3 |
| TWI643853B (zh) | 2013-02-27 | 2018-12-11 | 阿爾米雷爾有限公司 | 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類 |
| TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合 |
| TWI641373B (zh) | 2013-07-25 | 2018-11-21 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽 |
| TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
| TWI703138B (zh) * | 2015-02-12 | 2020-09-01 | 義大利商吉斯藥品公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物 |
| AR104828A1 (es) * | 2015-06-01 | 2017-08-16 | Chiesi Farm Spa | COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO |
| LT3377108T (lt) * | 2015-11-16 | 2020-07-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhaliacinių miltelių kompozicijos, apimančios anticholinerginį agentą, kortikosteroidą ir beta adrenerginį agentą, paruošimo būdas |
| WO2017093208A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
| EP3484879B1 (en) | 2016-07-13 | 2020-12-30 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
| CA2994290C (en) | 2017-11-06 | 2024-01-23 | Entech Solution As | Method and stimulation sleeve for well completion in a subterranean wellbore |
| EP4365162A3 (en) * | 2020-12-21 | 2024-10-09 | Intervet International B.V. | A process for the preparation of n-(bis(4-methoxyphenyl)methyl)-6-oxo-2-(pyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005115467A1 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-08 | Almirall Prodesfarma S.A. | Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists |
| US20090181935A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist |
| WO2012168359A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2222128A (en) | 1937-01-29 | 1940-11-19 | Pure Oil Co | Preparation and separation of aromatic hydrocarbons |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| AP2005003283A0 (en) | 2002-10-11 | 2005-06-30 | Pfizer | Indole derivatives useful for the treatment os diseases |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| CA2543858C (en) | 2003-11-21 | 2014-04-15 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| WO2005080324A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-09-01 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases |
| WO2005092861A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US7538141B2 (en) | 2004-03-23 | 2009-05-26 | Alan Daniel Brown | Compounds for the treatment of diseases |
| PL1730103T3 (pl) | 2004-03-23 | 2010-10-29 | Pfizer | Pochodne formamidu użyteczne jako adrenoreceptor |
| WO2006023457A1 (en) | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Theravance, Inc. | COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY |
| JP2008510015A (ja) | 2004-08-16 | 2008-04-03 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物 |
| FR2898640B1 (fr) | 2006-03-20 | 2008-04-25 | Siemens Vdo Automotive Sas | Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne |
| MX2011011156A (es) | 2009-04-23 | 2011-11-04 | Theravance Inc | COMPUESTOS DIAMIDA QUE TIENE ACTIVIDAD COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ANDRENERGICOS ß2. |
| CA2760630A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Teijin Pharma Limited | Quaternary ammonium salt compounds |
| WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| BR112013030302B1 (pt) | 2011-06-10 | 2021-08-24 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, combinação de um composto e dispositivo |
| WO2014086927A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
| GEP20186839B (en) * | 2012-12-06 | 2018-04-10 | Chiesi Farma Spa | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
-
2013
- 2013-12-05 GE GEAP201313845A patent/GEP20186839B/en unknown
- 2013-12-05 LT LTEP13811827.8T patent/LT2928889T/lt unknown
- 2013-12-05 UA UAA201505478A patent/UA118181C2/uk unknown
- 2013-12-05 DK DK13811827.8T patent/DK2928889T3/en active
- 2013-12-05 MA MA38147A patent/MA38147B1/fr unknown
- 2013-12-05 SI SI201330994T patent/SI2928889T1/en unknown
- 2013-12-05 ES ES13811827.8T patent/ES2670686T3/es active Active
- 2013-12-05 PE PE2015000738A patent/PE20151216A1/es active IP Right Grant
- 2013-12-05 HR HRP20180915TT patent/HRP20180915T1/hr unknown
- 2013-12-05 EA EA201590873A patent/EA030552B1/ru unknown
- 2013-12-05 PT PT181560434T patent/PT3345904T/pt unknown
- 2013-12-05 BR BR112015012730-4A patent/BR112015012730B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 LT LTEP18156043.4T patent/LT3345904T/lt unknown
- 2013-12-05 ES ES18156043T patent/ES2816210T3/es active Active
- 2013-12-05 JP JP2015546012A patent/JP6421989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 WO PCT/EP2013/075661 patent/WO2014086924A1/en not_active Ceased
- 2013-12-05 HU HUE13811827A patent/HUE037944T2/hu unknown
- 2013-12-05 TW TW102144561A patent/TWI637954B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 NZ NZ708738A patent/NZ708738A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 DK DK18156043.4T patent/DK3345904T3/da active
- 2013-12-05 KR KR1020207006181A patent/KR102240459B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 MX MX2015006788A patent/MX369311B/es active IP Right Grant
- 2013-12-05 KR KR1020157014956A patent/KR102156443B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 RS RS20180529A patent/RS57232B1/sr unknown
- 2013-12-05 CN CN201380063365.2A patent/CN104822678B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 PL PL13811827T patent/PL2928889T3/pl unknown
- 2013-12-05 CA CA2893626A patent/CA2893626C/en active Active
- 2013-12-05 EP EP18156043.4A patent/EP3345904B1/en active Active
- 2013-12-05 PT PT138118278T patent/PT2928889T/pt unknown
- 2013-12-05 AU AU2013354043A patent/AU2013354043C1/en not_active Ceased
- 2013-12-05 EP EP13811827.8A patent/EP2928889B1/en active Active
- 2013-12-05 RS RS20201150A patent/RS60864B1/sr unknown
- 2013-12-05 SI SI201331764T patent/SI3345904T1/sl unknown
- 2013-12-05 SG SG11201504318UA patent/SG11201504318UA/en unknown
- 2013-12-05 AR ARP130104529A patent/AR093825A1/es unknown
- 2013-12-05 HU HUE18156043A patent/HUE051394T2/hu unknown
- 2013-12-05 SG SG10201704032RA patent/SG10201704032RA/en unknown
- 2013-12-05 TR TR2018/08698T patent/TR201808698T4/tr unknown
- 2013-12-05 PL PL18156043T patent/PL3345904T3/pl unknown
- 2013-12-06 US US14/098,735 patent/US8987299B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-23 US US14/603,926 patent/US9371318B2/en active Active
- 2015-06-02 CL CL2015001483A patent/CL2015001483A1/es unknown
- 2015-06-03 ZA ZA2015/03965A patent/ZA201503965B/en unknown
- 2015-06-03 SA SA515360514A patent/SA515360514B1/ar unknown
- 2015-06-03 IL IL239182A patent/IL239182B/en active IP Right Grant
- 2015-06-03 PH PH12015501247A patent/PH12015501247B1/en unknown
- 2015-06-03 TN TNP2015000244A patent/TN2015000244A1/fr unknown
- 2015-06-03 CO CO15127118A patent/CO7400870A2/es unknown
-
2018
- 2018-05-03 CY CY20181100469T patent/CY1120159T1/el unknown
-
2020
- 2020-09-09 HR HRP20201435TT patent/HRP20201435T1/hr unknown
- 2020-09-28 CY CY20201100912T patent/CY1123365T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005115467A1 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-08 | Almirall Prodesfarma S.A. | Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists |
| US20090181935A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist |
| WO2012168359A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ADAM D. HUGHES, CHIN KAY H., DUNHAM SARAH L., JASPER JEFFREY R., KING KRISTIN E., LEE TAE WEON, MAMMEN MATHAI, MARTIN JERRI, STEIN: "Discovery of muscarinic acetylcholine receptor antagonist and beta 2 adrenoceptor agonist (MABA) dual pharmacology molecules", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 21, no. 5, 1 March 2011 (2011-03-01), pages 1354 - 1358, XP055011968, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.01.043 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA030552B1 (ru) | Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов | |
| US8877774B2 (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 Adrenergic receptor agonist activity | |
| CA2893627C (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity | |
| AU2013354043A1 (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity | |
| US10004728B2 (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and BETA2 adrenergic receptor agonist activity | |
| KR20110044221A (ko) | 탄산 퀴누클리딘 유도체 및 그것의 의학적 조성물 | |
| EA027443B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ М3 | |
| AU2008212171A1 (en) | Aza-bridged-ring compound | |
| HK1212989B (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptro agonist activity | |
| NZ618727B2 (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity | |
| HK1212987B (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist acitivity |