KR20200027049A - 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 - Google Patents

무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 양쪽 모두로서 작용하는 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약제학적 유효 성분과의 조합물에 관한 것이다.

Description

무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물{COMPOUNDS HAVING MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND BETA2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITY}
본 발명은 무스카린성 수용체 길항제(antagonist) 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제(agonist) 양 쪽 모두로서 작용하는 일반식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적(therapeutic) 용도 및 다른 약제학적 유효 성분과의 조합물에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)와 같은 폐 질병은 흔히 기관지확장제(bronchodilator)로 치료된다. 잘 알려진 계열(class)의 기관지확장제는 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)과 같은, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제로 이루어진다. 이들 화합물은 일반적으로 흡입에 의해 투여된다.
다른 잘 알려진 계열의 기관지확장제는 이프라트로피움(ipratropium) 및 티오트로피움(tiotropium)과 같은 무스카린성 수용체 길항제(항콜린성 화합물)로 이루어진다. 이들 화합물 또한 전형적으로 흡입에 의해 투여된다.
베타-2 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 양 쪽 모두의 흡입성 제제는, 수축된 기도를 이완할 수 있는 능력으로 인해 증상의 완화를 가져오는 양 쪽 계열의 제(agent)와 함께, 천식 및 COPD의 치료에 있어 가치있는 제들이다. 두 계열의 제들의 기관지확장제 효과가 부가된 관찰결과들은, 두 제들의 조합과 함께 연구를 촉진시켰다. 1975년에는 단일 에어로졸 내에 페노테롤 및 이프라트로피움 브로마이드와 같은 두 성분을 조합함에 의해 유익한 효과가 달성될 수 있는 것으로 나타났다. 이는 우선 페노테롤과 이프라트로피움 브로마이드(Berodual, 1980년에 소개됨), 그리고 이어서 살부타몰과 이프라트로피움 브로마이드(Combivent, 1994년에 소개됨)의 고정된 도즈 조합물(fixed dose combination)의 개발을 촉진시켰다.
보다 최근에는, 장기간 작용하는(long-acting) 무스카린성 길항제 및 장기간 작용하는 베타-2 효능제 양 쪽 모두의 유용성이 이들 제의 조합물의 개발을 촉진시켰다. 예를 들면, WO 00/69468은 티오트로피움 브로마이드와 같은 무스카린성 수용체 길항제 및 포르모테롤 푸마레이트 또는 살메테롤과 같은 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제를 함유하는 약제 조성물을 개시하고, WO 2005/115467은 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄의 염인 M3 무스카린성 수용체의 길항제 및 베타-2 효능제를 포함하는 조합물을 개시한다.
고정된 도즈 조합물의 개발에 대한 대안적인 접근법은 무스카린성 길항작용(antagonism) 및 베타-2 효현작용(agonism)의 활성 모두를 조합하는 분자의 발견(identification)이다. 사실, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성을 모두 가지는 화합물은, 그러한 이작용기(bifunctional) 화합물들이 단일 분자 약동학(pharmacokinetics)을 가지면서, 2개의 독립 메카니즘 작용을 통해 기관지확장을 제공하기 때문에, 매우 바람직하다.
이러한 종류의 화합물들이 몇몇 특허 출원, 예를 들면, WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 및 함께 계류 중인 특허출원 PCT/EP2012/060795에 기재되어 있다.
일부 특정 카바메이트 유도체들은, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성을 모두 가지는 것 뿐만 아니라, M3 무스카린성 수용체에 대한 상승된 친화성(affinity) 및 장시간 지속하는 기관지확장 활성을 가지는 것이 발견되었다.
발명의 요약
본 발명은, 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 양 쪽 모두로서 작용하는, 일반식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약제학적 유효 성분, 예를 들면 베타2-효능제, 항무스카린제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 진해제(antitussive agent), 점액 조절제(mucus regulator), 점액분해제(mucolytics), 거담제/점액 이동 조절제(mucokinetic modulator), 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제, 코르티코스테로이드 및 M3-길항제/PDE4-억제제(MAPI) 중 현재 호흡기 질병의 치료에 사용되는 것들과의 조합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(solvates)에 관한 것이고
Figure pat00001
여기서,
Q는 식 Q1, Q2, 및 Q3의 기이고
Figure pat00002
Z는 H 또는 OH이며;
Y는 2가의 기(divalent group)의 식
Figure pat00003
또는
Figure pat00004
인 Y' 및 Y1으로부터 선택되고
여기서
A1 및 A2는 독립적으로 부존재이거나(absent) 또는 (C1-C6)알킬렌이고;
B는 부존재이거나 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C는 부존재이거나 또는 -OC(O)-이거나, 또는 하기의 C1-C3 기들 중 하나이며
Figure pat00005
여기서 R 4 는 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬이고;
D는 부존재이거나 또는 하나 이상의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n 및 n'는 독립적으로 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
E는 부존재이거나 또는 -O- 및 -OC(O)-로부터 선택되고;
G는 아릴렌이며;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 H 또는 아릴이고;
R 3 은 식 J1 또는 J2의 기이며
Figure pat00006
여기서 R 5 는 식 K의 기이고
Figure pat00007
여기서 p'는 0 또는 1이고, P는 부존재이거나 또는 CO이며, q는 부존재이거나 또는 1이고, W는 헤테로아릴이다.
표현 "(C1-Cx)알킬"은 직선 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는, 1 내지 x이다. 상기 기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이다.
표현 "할로(C1-C6)알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 탄소 원자의 수가 1 내지 6인 직선 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다.
유사한 방식으로, 표현 "(C1-CX)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌 등과 같은 2가의 기를 나타낸다.
표현 "(C1-C10)알콕시"는 알킬 부분이 상기 정의된 바와 같은, 알킬-옥시(예를 들면, 알콕시)기를 나타낸다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
표현 "아릴"은, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노, 비- 또는 트리시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노, 비- 또는 트리-시클릭 계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 적어도 하나의 탄소 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족 기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 계의 예는, 예를 들면, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 푸란 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭 계의 예는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로-인덴, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트리시클릭 계의 예는, 앞서 언급한 헤테로아릴 비시클릭 계의 벤조축합된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌(fluorene) 라디칼을 포함한다.
유사한 방식으로, 표현 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 페닐렌, 비페닐렌 및 티에닐렌과 같은, 2가의 기를 나타낸다.
염기성(basic) 아미노 또는 4급 암모늄기가 식 I의 화합물에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포메이트(formate), 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(tartrate), 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 디설포네이트 중 선택된, 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재시, 대응하는 생리학적 양이온 염이 또한 존재할 수 있고, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함한다.
일반식 I의 화합물이 비대칭 중심을 포함할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 광학 입체이성질체, 부분입체이성질체(diastereoisomer) 및 이들의 혼합물(임의의 비율) 중 어느 것을 포함한다.
특히, 이전에 보고된 것들 중 R 1 및 R 2 에 제공된 의미(meaning)에 따라, R 1 , R 2 , G 및 -NH-기와 연결된 탄소 원자는 키랄 중심을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 상기 배열은 (S)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 키랄 중심의 절대 배열(absolute configuration)은 바람직하게는 (R)이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 기재된 일반식 I의 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다.
R 3 이 J1 또는 J2인 일반식 I의 화합물이,
Figure pat00008
하기 별표(*)로 나타낸 바와 같이, 3개의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백하다.
이는 식 I의 구조가 8개의 다른 입체이성질체에 의해 특성화됨을 의미한다.
Figure pat00009
식 I의 화합물에 대한 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 적절히 변경 적용될 뿐만 아니라 서로 결합될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
첫 번째 바람직한 그룹의 화합물은, Q가 식 Q1, Q2 또는 Q3의 기이고
Figure pat00010
Z는 H 또는 OH이고; Y는 2가의 기의 식
Figure pat00011
또는
Figure pat00012
인 Y' 및 Y1으로부터 선택되며
여기서
A1 및 A2는 독립적으로, 부존재이거나, 또는 (C1-C6)알킬렌이고; B는 부존재이거나, 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재이거나, 또는 -OC(O)-이거나, 또는 하기 C1-C3기들 중 하나이며,
Figure pat00013
여기서 R 4 는 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬이고; D는 부존재이거나 또는 하나 이상의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; n 및 n'는 독립적으로 0 또는 1 내지 3의 정수이고; E는 부존재이거나 또는 -O- 및 -OC(O)로부터 선택되며; G는 아릴렌이고; R 1 , R 2 및 R 3 은 상기 정의된 바와 같은, 일반식 I의 것이다.
상기 첫번째 그룹 내에서 보다 더 바람직하게는, Q가 Q1이고
Figure pat00014
Z는 -OH이고, Y는 2가의 기의 식
Figure pat00015
인 Y'이며
A1 및 A2는 독립적으로, 부존재이거나, 또는 (C1-C6)알킬렌이고; B는 부존재이거나, 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재이거나 또는 -OC(O)-이거나 또는 하기 C1-C3기들 중 하나이며,
Figure pat00016
여기서 R 4 는 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬이고; D는 부존재이거나 또는 하나 이상의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌이며; n 및 n'는 독립적으로 0 또는 1 내지 3의 정수이고; E는 부존재이거나 또는 -O-이며; G는 아릴렌인, 일반식 I의 화합물이다.
상기 첫번째 그룹 내에서 보다 더 바람직하게는, A1이 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; A2는 부존재이거나 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; B는 부존재이거나, 또는 페닐렌, 나프탈렌, 피리딘디일, 푸란디일, 티오펜디일 및 피라졸디일로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재이거나, 또는 -OC(O)-이거나 또는 식 C2의 기이며
Figure pat00017
여기서 n은 2이고; n'는 1이며; D는 부존재이거나 또는 페닐렌이고; E는 부존재이거나 또는 -O-이고; G는 페닐렌인, 일반식 I의 화합물이다.
일반식 I의 바람직한 화합물의 두번째 그룹은, Q가 Q1이고,
Figure pat00018
Z는 -OH이며, Y는 2가의 기의 식
Figure pat00019
인 Y1이고
A1은 부존재이거나 또는 (C1-C6)알킬렌이며; C는 부존재이거나 또는 -OC(O)-이거나 또는 C1이며,
Figure pat00020
여기서 R 4 는 H이고; B는 부존재이거나, 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 부존재이거나 또는 아릴렌이며; n'는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; E는 부존재이거나 또는 -O-이며; G는 아릴렌이다.
이 계열 내에서 보다 더 바람직하게는, A1이 부틸렌이고, C는 부존재이거나 또는 -OC(O)-이거나 또는 C1이며
Figure pat00021
여기서 R 4 는 H이고; B는 부존재이거나 또는 메틸로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 피라졸디일, 티오펜디일, 피리딘디일, 푸란디일 및 옥사졸렌디일로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 부존재이며; n'는 1이고; E는 -O-이며; G는 페닐렌이고, R 3 은 식 J1 또는 J2의 기이고
Figure pat00022
여기서 R 5 는 식 K의 기이고
Figure pat00023
여기서 p'는 0 또는 1이고, P는 부존재이거나 또는 CO이며, q는 부존재이거나 또는 1이고, W는 헤테로아릴인, 일반식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제와의 조합 또는 혼합(admixture)한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 임의의 기관지 폐쇄(broncho-obstructive) 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 임의의 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 임의의 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 이는 이것을 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 일반식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
흡입성(inhalable) 조제(preparation)는 흡입성 분말, 분사제 함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물을 포함하는 단일 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량(metered) 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 조합 또는 혼합한 약제학적 조성물 및 일반식 I의 화합물을 포함하는 단일 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 구현예에 따라, 본 발명은 하기에 보고된 화합물을 제공한다:
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 활성화제 (active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것, 예를 들면, 베타2-효능제, 항무스카린제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 진해제(antitussive agent), 점액 조절제(mucus regulator), 점액분해제(mucolytics), 거담제/점액 이동 조절제(mucokinetic modulator), 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제, 코르티코스테로이드 및 M3-길항제/PDE4-억제제(MAPI)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 카르모테롤, GSK-642444, 인다카테롤, 밀베테롤, 아르포르모테롤, 아르포르모테롤 타르트레이트(tartrate), 포르모테롤, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 신나포에이트, 살부타몰, 알부테롤, 레발부테롤, 터부탈린, 인디카테롤 (QAB-149), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK159797, GSK59790, GSK159802, GSK642444, GSK678007, GSK96108, 밤부테롤, 이소프로테레놀, 프로카테롤, 클렌부테롤, 레프로테롤(reproterol), 페노테롤, 비톨테롤, 브로드사텔로르(brodxatelor) 및 ASF-1020 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 β2-효능제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 아클리디니움, 티오트로피움, 티오트로피움 브로마이드 (Spiriva®), 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 트로스피움, 글리코피롤레이트, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK57319, LAS35201, QAT370 및 옥시트로피움 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트, 로플루밀라스트, BAY19-8004, 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트, OX-914, 테토밀라스트, MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 세마피모드, 탈마피모드, 피르페니돈, PH-797804, GSK-725, GSK856553, GSK681323, 미노킨 및 로스마피모드 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나아제 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
바람직한 구현예로, 본 발명은 본 발명의 화합물과, IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과, AAT, ADC-7828, 에리바(aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바, AZD-9668, 제마이라, AAT IV, PGX-100, 엘라핀, SPHD-400, 프롤라스틴(prolastin) C 및 흡입된(inhaled) 프롤라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 프란루카스트로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 NSAID와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 코데인(codeine) 및 덱스트라몰판(dextramorphan)으로 이루어진 군으로부터 선택된 진해제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, N 아세틸 시스테인 및 푸도스테인(fudostein)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점액 분해제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 암브록솔(ambroxol), 고장액(hypertonic solution)(예를 들면 식염수 또는 만니톨) 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 거담제/점액 이동 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도나아제(dornase)-알파 또는 rhDNase) 및 헬리시딘(helicidin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 펩타이드 점액분해제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신 및 아즈트레오남(aztreonam)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, INS-37217, 디쿼포솔(diquafosol), 시베나뎃(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 제피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점액 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, CP-690550 및 GLPG0634로 이루어진 군으로부터 선택된 JAK의 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, R406, R343 및 PRT062607로 이루어진 군으로부터 선택된 SYK 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명은 식 (I)의 화합물과, 덱사메타손, 플루티카손, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니솔론, 베타메타손, 부데소니드, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토니드, 시클레소니드, TPI-1020, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 프레드니손, 디플라자코트(deflazacort), 히드로코르티손, QAE-397 및 플루니솔리드(flunisolide)로 이루어진 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드와의 조합물을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물들은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 다른 정보를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 당업계의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 용매 또는 특정 시약에 따라 다양할 수 있지만, 상기 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업계의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 하기 합성 반응식(scheme) 1 및 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure pat00031
Figure pat00032
식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
일반식 VIII의 화합물은, A1이, 사이클릭 아세탈로서 보호된 알데히드 또는 케톤에 이르게 하는, 옥소로 치환된 알킬렌인 화합물을 나타낸다. 상기 사이클릭 아세탈 보호기(PG)는 제거되고 일반식 XXIII의 화합물에 이를 수 있다.
일반식 I의 화합물의 합성은, 이미 기재된 상기 방법에 더하여, 잠재적인 반응 작용성(functionality)의 보호를 요구할 수 있다. 상기 경우에, 양립가능한 보호기(PG)의 예 및 이들의 특정 보호 및 탈보호(deprotection) 방법은 "Protecting groups in organic Synthesis" by T.W. Green and P. Wutz(Wiley-Interscience publication, 1999)에 기재되어 있다. 일반식 I의 화합물은, 예를 들면, 일반식 XVII의 화합물과 일반식 XVIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 환원성(reductive) 아민화 반응은, 문헌에 기재되고 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 다음의 몇 가지 다른 프로토콜로 수행될 수 있다. 예를 들면, NaBH4, NaCNBH3 또는 NaBAcO3H와 같은 환원제를 사용하여 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. 환원제를 첨가하기 전에 이민을 얻는 것은 유용할 수 있다. 상기 반응은 1 내지 12 시간에 걸쳐 실온(RT)에서 원활하게(smoothly) 진행한다.
일반식 XVII의 중간체는 일반식 XIII의 화합물과 일반식 XV의 화합물의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 상기 반응은, 실온 이하의 온도에서 DCM 또는 피리딘과 같은 용매 내에서 1-16 시간에 걸쳐 원활하게 나타나고, 산성 수용액 내에서 쉽게 탈보호되어 일반식 XVII의 화합물에 이를 수 있는, 식 XVI의 화합물에 이르게 한다(반응식 1 참조).
일반식 XV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 실온 이하의 온도에서, 0.5 내지 12 시간의 범위의 기간에 걸쳐, DCM, THF 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 용매 내에서 예를 들면 디포스겐(diphosgene)과 일반식 XIV의 알코올을 반응시켜 제조될 수 있고, 이탈기(leaving group, LG)가 염소인 일반식 XV의 화합물에 이른다. 대안적으로 일반식 XIV의 알코올은, 예를 들면 카보닐디이미다졸(CDI)과 반응하여 LG가 이미다졸인 동일한 중간체에 이를 수 있다. 다른 공지된 LG를 가지는 기타 가능한 중간체는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반식 XIII의 화합물은 리터(Ritter) 반응(실온에서 아세토니트릴 및 황산), 이어서 염기 조건 하에 수행된 중간체 아세트아미드의 가수분해에 의해 일반식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로 일반식 XIII의 화합물은 수소 분위기 또는 수소 전달(hydrogen transfer) 조건 하에서 수소첨가(hydrogenation)를 통해 아지드(azide) 식 XII의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 이상의 온도에서 알코올 내에서 일어나고, 1 내지 12 시간 내에 중지된다. 대안적인 환원 방법은, 우선 예를 들면 트리페닐포스핀으로 상기 아지드의 처리, 이어서 물과 이미노포스포란(iminophosphorane) 중간체의 가수분해를 포함하는, 슈타우딩거(Staudinger) 반응일 수 있다. 상기 반응은 실온에서 물과 혼합가능한 용매, 예를 들면 THF 내에서 일어난다. -40℃ 이하의 온도에서 THF 또는 에테르 내에서 예를 들면 LiAlH4와 같은 강한 환원제의 사용은 XIV 화합물의 XIII로의 요구되는 전환(conversion)을 용이하게 수행할 수 있게 한다.
아지드 XII는 디페닐 포스포릴 아지드와의 반응에 의해 식 XI의 화합물로부터 얻어진다. 상기 반응은 80 내지 120℃의 온도 범위에서 비제한적으로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 같은 강 염기의 존재 하에 톨루엔 또는 자일렌과 같은 고비점에서 수행되고, 12 내지 24시간에 걸쳐 완결된다. 대안적으로 식 XI의 중간체의 히드록실 부위(moiety)는 적절한 이탈기(LG), 예를 들면 메실, 토실 또는 할로겐으로 전환될 수 있고, 이어서 아세토니트릴, DMF 또는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 극성 용매 내에서 실온 이상의 온도에서 알칼리 아지드(alkaline azide)와 반응될 수 있다.
일반식 XI의 중간체는 몇 가지 다른 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은, E는 -O-인 일반식 VII의 화합물, 및 표준 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에 편리하게 반응할 수 있는 적절한 히드록실기를 특징으로 하는 일반식 V의 알데히드의 반응으로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 THF 또는 N-메틸-모폴린(NMM)과 같은 용매 내 -10℃ 내지 실온의 온도에서 수행되고, 1 내지 24시간 내에 완결된다. 이는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 비제한적으로 트리페닐포스핀과 같은 유기 포스핀의 존재 하에 일어난다.
일반식 VII의 알코올은 상업적으로 입수가능하거나 또는 화학식 VI의 그리나르(Grinard) 시약의 첨가에 의해 식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 보통 에테르 또는 THF와 같은 비양자성(aprotic) 용매 내에서 실온 이하에서 수행되고, 0.5 내지 12 시간에 걸쳐 완결된다. 대안적으로, 환원제, 예를 들면 비제한적으로 NaBH4와 함께 일반식 II의 화합물(여기서 R 2 는 수소가 아님)의 환원에 의해 제조되어, 이 경우 식 VII의 화합물(여기서 R 1 은 수소)에 이를 수 있다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 내에서 수행되고, 1 내지 12 시간의 기간에 걸쳐 완결된다. 유사한 합성 프로토콜이 일반식 IV의 화합물로부터 중간체 XI의 제조를 위해 사용될 수 있다.
일반식 VII 또는 XI의 화합물의 제조가, 식 G-MgBr의 그리나르가 상기 기재된 동일 반응 조건 하에 식 R1C(O)R2의 화합물과 반응하는 역(inverse) 그리나르 반응을 통해 수행될 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 있어 명백하다.
E는 -O- 인 일반식 IV의 화합물은, VII로부터 식 XI의 화합물의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 접근법에 따라, 일반식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 일반식 IV의 화합물은, 일반식 III의 화합물(여기서 LG는 토실레이트, 메실레이트 또는 할로겐과 같은 적절한 이탈기임)과 일반식 II의 화합물의 알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 상기 반응은 보통 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 극성 용매에서 수행되고, 예를 들면 알칼리 카보네이트, 비카보네이트(bicarbonate) 또는 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에서 일어나고, 1 내지 24시간의 다양한 기간에 걸쳐 완결된다.
식 X의 화합물의 제조는, 전이 금속 촉매화된 크로스-커플링 반응 조건 하에, 일반식 IX의 화합물, 또는 브롬이 요오드 또는 트리플레이트(triflate)에 의해 치환된 유사체와 n은 2인 일반식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 최종 알켄 VIII는 예를 들면 헥(heck) 반응 조건 하에서 IX와 반응할 수 있고, 이중 결합의 고전적인 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 쉽게 환원되어 식 IV의 화합물을 얻을 수 있는 알케닐렌 중간체 X에 이를 수 있다. 수많은 프로토콜, 시약 및 촉매들이, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 원하는 전환(conversion)을 얻기 위해 편리하게 사용될 수 있다.
대안적으로, 링커 Y 내 에스터 부위를 특징으로 하는 일반식 I의 화합물은 일반식 XXXVI의 화합물을 일반식 XXXVII의 화합물(여기서 A2는 에스터의 제조를 위한 축합 반응 조건 하에 OH로 작용화된다)로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 카복실산 및 아민으로부터 출발하는 아미드의 제조를 위한 공지된 반응 조건 하에 A2가 -NR4로 치환된 화합물 XXXVII와 일반식 XXXVI의 화합물을 반응시켜, 일반식 I의 화합물(여기서 C는 C1과 동등함)을 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 다른 구현예에서, 일반식 I의 화합물은, 전이 금속 촉매화 크로스 커플링 반응 조건 하에, 일반식 XXIV의 화합물이 식 XXVI의 화합물과 반응하고, 이어서 이중 결합 -(CH)2-의 환원으로 식 I의 화합물(여기서 만일 상기 반응이 식 LG-A1-B-A2-C-D-CH2-(CH)2-E-H의 화합물과 수행되면, n=2 또는 n=3)에 이르는 다른 합성 접근법에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 III의 화합물과 식 II의 화합물의 반응에 대해 전술된 조건 하에서, 식 XXI의 화합물과 식 XXVII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 XXIV 및 XXI의 중간체는, 각각 식 XXIII 및 XX의 화합물로부터 출발하여, XVIII와 식 XVII의 화합물의 반응에 대해 전술된, 환원성 아민화 조건 하에서, 식 XVIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 XXIV 및 XXI의 화합물은, 화합물 III와 화합물 II의 반응에 의해 화합물 IV의 제조에 대해 전술된 알킬화 조건 하에 각각 XXV 및 XXII의 화합물과 화합물 XVIII의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
일반식 XVIII의 화합물은 식 XIX의 아지드의 단순한 환원에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매 존재 하에, 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은, 수소 원(source)으로서 예를 들면 1,4-시클로헥사디엔 또는 1-메틸 1,4-시클로헥사디엔을 사용하여, 수소 분위기 하 또는 수소 이동(hydrogen transfer) 조건 하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매 내에서 일어난다. 상기 반응은 실온에서 진행된다. 수소 이동 조건 하에서 수행되는 경우에는, 더 높은 온도가 요구될 수 있다.
아지드 XIX는, 알킬 브로마이드의 알칼리 아지드로의 공지된 친핵성 치환에 의해, XXIX로부터 용이하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 50 내지 80℃의 범위의 온도 및 극성 용매, 예를 들면 DMF 또는 NMP 내에서 진행하고, 알칼리 요오다이드의 존재에 의해 가속화될 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 식 I의 화합물(여기서 R 3 은 J2 또는 4급 암모늄 염을 특징으로 하는 다른 기)은, 식 XXVIII의 화합물과, 식 I의 대응하는 3급 아민 전구체(여기서 R 3 은 J1)가 반응하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 DCM, 아세토니트릴, 메탄올 또는 AcOEt와 같은 용매 내에, 실온 이상의 온도에서, 1 내지 24시간의 범위의 기간에 걸쳐 원활하게 진행한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 일반식 XXI의 화합물은, 일반식 XXIX의 중간체를 일반식 XXX의 아민과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은, 이탈기 LG(보통 염소, 브롬 또는 설페이트)가 아민 XXX와 같은 친핵체 자체에 의해 대체되거나 또는 아민 부위에서 보호되는, 아민의 통상적인 알킬화이다. 실온보다 높은 온도에서 극성 용매 내에서 보통 일어나는, 상기 반응을 수행하기 위한 몇몇 방법들이 문헌에 기재되어 있다. 유사한 반응이 일반식 XXXVII의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
일반식 I의 화합물(여기서 R 3 은 J1 또는 J2)이 기호 별표(*)로 하기에 나타낸 바와 같이, 3개의 입체 중심을 함유하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 자명하다. 이는 식 I의 구조는 8개의 다른 입체이성질체를 특징으로 하는 것을 의미한다.
Figure pat00033
각 부분입체이성질체는 요구되는 중간체의 라세믹 혼합물의 반응에 의해 얻어진 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해 이론적으로 얻어질 수 있다. 상기 접근법이 편리하지 않고 오직 약간의 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물의 분리를 위해서만 사용될 수 있다는 점은 명백하다.
보다 편리한 접근법으로, 각 단일(single) 입체이성질체의 합성은, 상기에 기재된 반응에서 오직 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 중간체를 사용하여 수행될 수 있다.
일반식 I의 화합물(여기서 R 3 은 J1 또는 J2)의 제조를 위해 요구되는 상기 거울상 이성질체적으로 순수한 알코올은 상업적으로 입수가능하다.
일반식 XXIX(여기서 LG는 브롬)의 단일 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 제조는 WO2005/080324, US2005-2222128, WO2004/032921, US2005/215590 및 WO2005/092861(WO2007/107228에 의해 인용됨)에 기재되어 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한 일반식 XXXII의 화합물은 일반식 XXXI의 거울상 이성질체적으로 순수한 아민 화합물로부터 출발하거나, 라세믹 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 얻어질 수 있다. 식 XXXI의 중간체 화합물이 염기성 기를 함유하고, 거울상 이성질체적으로 순수한 카복실산과 라세믹 혼합물의 염화에 의해 얻어진, 부분입체이성질체 염의 결정화에 의해 2개의 거울상 이성질체를 얻는 것이 가능하다. 상기 목적을 위해 사용된, 널리 사용되는 카복실산은 예를 들면, 만델산(mandelic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 이의 유도체이다. 염기 XXXI는 적절한 극성 용매 내에서 용해되고 이어서 2개의 부분 입체이성질체 염 중 하나의 침전을 일으키는 거울상 이성질체적으로 순수한 카복실산으로 처리된다. 거울상이성질체 과잉률(excess)의 원하는 레벨을 얻기 위해 수회 상기 절차를 반복하는 것이 요구될 수 있다.
대안적으로, 식 XXXI의 아민은, 예를 들면 식 II의 알데히드(여기서 R2는 H)가 우선 거울상 이성질체적으로 순수한 tert-부틸 술핀이미드와 이어서 R2MgBr 또는 R2Li(여기서 R2는 H가 아님)로 처리되고, 이어서 거울상 이성질체 과잉률을 증가시키기 위해 그 자체로 또는 추가로 정제되어 사용될 수 있는, 거울상 이성질체적으로 풍부한(enriched) 식 XXXI의 화합물의 형성에 이르도록, 중간체의 가수분해에 의해 처리되는 문헌(Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 303-310)에 기재된 접근법에 따른 광학 선택적(enantioselective) 합성을 통해 얻어질 수 있다.
일반식 XXXI의 라세믹 아민은 몇가지 다른 방식, 예를 들면 일반식 II의 화합물에 히드록실아민을 첨가하고 이어서 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 몇가지 반응 조건 하에 수행될 수 있는 수득된 옥심 중간체의 환원에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 촉매 수소화, 또는 암모늄 포메이트의 존재 하에 LiAlH4 또는 아연과 같은 환원제의 사용은, 옥심의 아민으로의 환원을 수행하기 위한 매우 효율적인 방법이다.
식 XXXI의 이용가능한 아민은 상기 기재된 반응 조건 하에서 추가로 용이하게 유도체화(derivatized) 될 수 있다. 예를 들면, 일반식 XXXIII의 화합물에 이르는, 식 III의 화합물과 식 II의 화합물의 알킬화를 위해 기재된 조건 하에서 식 III의 보호된 알데히드로 처리될 수 있다. 아미노기의 탈보호 및 식 XV의 화합물의 반응은 일반식 XVI의 화합물의 제조에 이르게 한다.
대안적으로, 일반식 I의 화합물은, 일반식 I의 화합물(여기서 C는 -OCO- 또는 C1)에 이르게 하는 일반식 XXXVII의 화합물과 일반식 XXXVI 화합물의 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 에스터 또는 아미드는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 다른 반응 조건 하에서 얻어질 수 있다. 상기 반응은 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 반응물과 함께 산 XXXVI의 활성화를 요구하거나 또는 대응하는 아실 클로라이드로 전환될 수 있다. 상기 활성화된 에스터는, DCM, 피리딘 또는 다른 비양자성(aprotic) 용매에서 식 XXXVII의 화합물과 원활히 반응할 수 있다.
식 XXXVI의 화합물은 XXXII로부터 출발하여 식 XXXIV의 화합물과의 알킬화, 탈보호 및 식 XV의 화합물과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 이러한 전환을 위한 상기 반응 조건은 상기에 기재된 바와 같고, 문헌에 기재되어 있다. 산 XXXVI는, 식 XVI의 화합물에 이르는 식 XXXVII의 화합물과의 반응에 대해 전술한 바와 같이, 식 XXXVIII의 화합물과 용이하게 반응될 수 있다.
일반식 XXXVII의 화합물은, 일반식 XXIX의 화합물의 일반식 XXX의 화합물과의 반응을 위해 기재된 반응 조건 하에서, 일반식 XXIX의 화합물의 식 NH2-A1-B-A2-OH 또는 NH2-A1-B-A2-NHR4의 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 모두를 위한, 일반식 I 화합물의 합성은 다음의 몇 가지 상이한 접근법으로 수행될 수 있다. 특히, 요구되는 일련의 반응은 링커 Y 및 Y1의 성격(nature) 및 링커 상에 존재하는 작용기에 강하게 의존하는 것을 주목해야 한다. C는 -OC(O)- 또는 C1인 식 I의 화합물의 제조를 위해 상기에서 주어진 실시예는, 본 발명의 이러한 태양을 당업계의 통상의 기술자가 이해할 수 있게 한다.
본 발명의 화합물의 특성 평가(characterization)를 위해 사용된 LCMS 방법 A, B, C 및 D가 하기에 기술된다:
LCMS/HPLC 방법
방법 A(10cm_ESCI_FORMIC)
HPLC 셋업(setup)
용매: - 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Phenomenex Luna 5μC18(2), 100 x 4.6 mm(Plus guard cartridge)
유속: - 2 ml/min
기울기(gradient): - A:물/포름 B:MeCN/포름
시간 A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
전형적인 주사(injection) 2-7 μl(농도 ~ 0.2 - 1 mg/ml)
HP 또는 Waters DAD를 통한 UV 검출
시작 범위(Start Range)(nm) 210 종료 범위(End Range)(nm) 400 범위 간격(nm) 4.0
다른 파장 흔적(trace)은 DAD 데이터로부터 추출되었다.
Polymer Labs ELS-1000을 사용한 선택적인 ELS 검출
MS 검출: Micromass ZQ, 단일 사극자(single quadrapole) LC-MS 또는 Quattro Micro LC-MS-MS
유체 분배기(flow splitter)는 질량 분석기(mass spec)에 대략 300 μl/분을 준다.
MS 데이터(m/z)에 대한 스캔 범위
시작(m/z) 100
종료(m/z) 650 또는 1500 요청시
+ve/-ve 스위칭
이온화(ionisation)는 보통 ESCI, 단일 실행(single run)으로부터 ESI 및 APCI 데이터를 모두 주는 옵션.
전형적인 ESI 전압 및 온도는:
소스(source) 120-150℃ 3.5 KV 모세관(capillary) 25V 콘(cone)
전형적인 APCI 전압 및 온도는:
소스 140-160℃ 17μA 코로나(corona) 25V 콘
방법 B(HPLC 조건 - 15cm_Formic_Ascentis_HPLC_CH3CN)
HPLC 셋업
용매: - 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Ultra 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Supelco, Ascentis® Express C18 또는 Hichrom Halo C18, 2.7μm C18, 150 x 4.6 mm.
유속: - 1 ml/분
기울기: - A:물/포름 B:MeCN/포름
시간 A% B%
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
전형적인 주사 0.2-10 μl
최대 압력 설정(setting) 400 bar
장비: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
다이오드 어레이(Diode array) 검출: (300 nm, Band Width 200 nm; Ref. 450 nm, Band Width 100 nm)
방법 C(HPLC 조건 - 10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_CH3CN)
HPLC 셋업
용매: - 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Ultra 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Hichrom ACE 3 C18-AR 혼합 모드(mixed mode) 컬럼 100 x 4.6 mm.
유속: - 1 ml/분
기울기: - A:물/포름 B:MeCN/포름
시간 A% B%
0.00 98 2
3.00 98 2
12.00 0 100
15.4 0 100
15.5 98 2
17 98 2
전형적인 주사 0.2-10 μl
최대 압력 설정 400 bar
장비: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
다이오드 어레이 검출: (300 nm, Band Width 200 nm; Ref. 450 nm, Band Width 100 nm)
방법 D(HPLC 조건 - 25cm_Acidic_Prodigy_HPLC)
HPLC 셋업
용매: - 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼: - Phenominex Prodigy 5 μm ODS 3, 250 x 4.6 mm.
유속: - 1 ml/분
기울기: - A:물/포름 B:MeCN/포름
시간 A% B%
0.00 95.5 4.5
1.0 95.5 4.5
22 0 100
23 0 100
25 95.5 4.5
30 95.5 4.5
전형적인 주사 2-7 μl
장비: Agilent 1100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed.,Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 혼합하여 식 I의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally), 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함하는 본 발명의 화합물을 투여하기 위해, 다양한 고체 경구 제형(dosage form)을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 공지된 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는, 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 다양한 액체 경구 제형을 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 보존제, 습윤제, 감미제(sweenteners), 풍미제와 같은 적절한 공지의 부형제 및 물과 같은 적절한 공지의 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균 용액의 형태로 정맥주사할 수 있다. 또한 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은, 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 예를 들면 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있고, 또한 공지되어 있다.
국소투여를 위해 상기 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단에 의한 경피투여를 포함할 수 있다.
기도질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 공지된 단일(single) 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인, 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는 수용성, 알코올 또는 수성알콜(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액 또는 용액의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 당업계에 공지된 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 베타2-효능제, 항무스카린제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 진해제, 점액 조절제, 점액분해제, 거담제/점액 이동 조절제, 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제, 코르티코스테로이드 및 M3-길항제/PDE4-억제제(MAPI) 중 현재 호흡기 질병의 치료에 사용되는 것들을 포함하는 다른 약제학적 유효 성분(active ingredients)과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량은, 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일, 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 I의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 I의 화합물을 흡입 경로로 투여할 때, 0.001 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 바람직하게 제공된다.
식 I의 화합물은 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지 과민반응(bronchial hyperreactivity), 기침, 폐기종 또는 비염; 비뇨기과적 질병, 예를 들면 요실금(urinary incontinence), 빈뇨(pollakiuria), 방광연축(cystospasm), 만성 방광염 및 과민성 방광(overactive bladder, OAB); 위장 질병, 예를 들면 대장 증후군(bowel syndrome), 경련성 장염(spastic colitis), 게실염(diverticulitis), 소화성 궤양, 위장관 운동(gastrointestinal motility) 또는 위산 분비; 구강 건조증(dry mouth); 산동(mydriasis), 빈맥(tachycardia); 안과 간섭 심혈관(ophthalmic intervention cardiovascular) 질병, 예를 들면 미주신경(vagally) 유도된 동성 서맥(sinus bradycardia)의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명은 이제 다음의 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
일반식 (I)의 최종 화합물의 합성을 위한 중간체 화합물은 다음에 기술되는 제조를 통해 얻어졌다.
Figure pat00034
(R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure pat00035
단계 1; 8-(벤질옥시)-5-(2-브로모아세틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pat00036
무수 THF(240 mL) 및 무수 메탄올(165 mL) 내 5-아세틸-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온(19.4 g, 66.4 mmol)의 현탁액을 무수 THF(130 mL) 내 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드(Bu4NBr3)(54.5 g, 113.0 mmol)의 용액과 함께 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하고, 가열 없이 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 메탄올(200 mL) 내에 재용해되었다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액(390 mL)을 빙냉(ice-cooling)과 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하며 진공 하에서 공기 건조(air-dried)하였다. 상기 고체는 DCM 및 메탄올(1:1 v/v, 100 mL) 내에서 90분 동안 현탁되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수거되고, DCM으로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다(18.0 g, 73%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1 H); 8.51 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 7.94-7.83 (m, 1 H); 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.44-7.27 (m, 4 H); 6.79-6.65 (m, 1 H); 5.53-5.39 (s, 2 H); 4.93 (s, 2 H)
단계 2; (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-퀴놀린-2(1H)-온
Figure pat00037
8-(벤질옥시)-5-(2-브로모아세틸)퀴놀린-2(1H)-온(26.0 g, 69.9 mmol) 및 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(21.3 g, 76.8 mmol)을 톨루엔(x 3)과 함께 공비 혼합하고(azeotroped), 이어서 질소 분위기 하에서 무수 THF(400 mL) 내에 현탁하였다. 현탁액을 -20℃(외부 온도)로 냉각하고, 보란 디메틸 설피드(BH3-Me2S) 복합체(borane dimethyl sulfide complex) 용액(45.4 mL, 90.8 mmol, THF 내 2.0 M용액)을 시린지 펌프로 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완결 후, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 메탄올(25 mL)로 켄칭하였다. 상기 반응물을 20 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰고 잔류물은 수용성 염산(500 mL, 1 M 용액) 내에 현탁되었으며 실온에서 18시간을 교반하였다. 이 시간 후 고체를 여과에 의해 수거하고 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 내에 부분적으로 용해시키고, 2 시간 동안 환류하였다. 잔존하는 고체를 열 여과(hot filtration)에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 수거된 고체를 다시 부분적으로 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 2시간 동안 환류하고, 이어서 여과하여 순수한 생성물을 포함하는 여과물(filtrate)을 얻었다. 상기 공정을 4회 더 반복했다. 결합된 고체를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다(20.0 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1 H); 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.41-7.36 (m, 2 H); 7.34-7.29 (m, 1 H); 7.23-7.19 (m, 2 H); 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 5.25-5.19 (m, 1 H); 3.71-3.58 (m, 2 H).
단계 3; (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pat00038
2,6-루티딘(6.9 mL, 59.5 mmol)을 DCM(100 mL) 내 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온(10.1 g, 27.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(tBuMe2SiOtf)(13.0 mL, 56.8 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물은 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 켄치되고 DCM(x 3)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. iso-헥산(500 mL)을 조물질에 첨가하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에테르(40:60)로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다(11.3 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1 H); 8.23 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 5 H); 7.17 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H); 6.71 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1 H); 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 3 H); 3.63-3.56 (m, 1 H); 3.49 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H); 0.88 (t, J = 4.4 Hz, 9 H); 0.14 (d, J = 4.4 Hz, 3 H); -0.11 (d, J = 4.4 Hz, 3 H).
단계 4; (R)-5-(2-아지도-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pat00039
(R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-퀴놀린-2(1H)-온(10.0 g, 20.5 mmol)을 디메틸 포름아미드(180 mL) 및 물(20 mL)에 용해시켰다. 요오드화 나트륨(3.39 g, 22.6 mmol) 및 아지드화 나트륨(sodium azide)(1.47 g, 22.6 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 모든 고체가 용액 내에 있을 때까지 교반하였다. 상기 용액을 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 물, 식염수(x 2)로 세척하고, 유기 추출물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질(crude) 잔류물을 iso-헥산과 함께 분쇄하여, 원하는 화합물을 얻었다(8.16 g, 88%). 상기 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1 H), 5.19-5.13 (m, 3 H), 3.48 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.14 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H).
단계 5; (R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure pat00040
숯(charcoal) 상 10% 팔라듐(4.50 g), 이어서 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔(11.0 mL, 97.9 mmol)을, 에탄올(50 mL) 내 (R)-5-(2-아지도-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온(4.50 g, 10.0 mmol) 용액에 첨가했다. 상기 반응물을 60℃로 가온하고, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 추가로 에탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물(residue)을 iso-프로판올(x 2)로 증발시키고, iso-프로판올(30 mL) 내에 용해시켰다. HCl-디옥산(4 M, 50 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에테르로 세척하고, 고체를 진공 하에 P2O5의 존재 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(1.65 g, 62%).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.47-2.31 (m, 2 H).
화합물 1 내지 17의 합성
Figure pat00041
실시예 1
2-(4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 1)
Figure pat00042
단계 1; N-((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)포름아미드
Figure pat00043
포름아미드(130 mL, 3.3 mmol) 내 3-히드록시벤조페논(25 g, 126.1 mmol)을 18시간 동안 180℃로 가열하였다. 상기 반응물을 약간 냉각시키고, 이어서 빙냉(ice-cooled) 수에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 물(60 mL) 및 에탄올(60 mL) 내에서 교반하고, 1시간 동안 50℃로 가열하고, 이어서 냉각하였다 고체를 여과하고 물로 세척하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(33.94 g, 118%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.28 (m, 5 H); 7.21-7.13 (m, 1 H); 6.79 (d, J = 7.78 Hz, 1 H); 6.73-6.68 (m, 2 H); 5.45 (s, 1 H).
단계 2; 3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드
Figure pat00044
메탄올(125 mL)을 0℃로 냉각하고, 아세틸 클로라이드(17.8 mL)를 적가하여, 2M 용액의 메탄올화(methanolic) 염화 수소를 얻었다. N-((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)포름아미드를, 2M 메탄올화 염화 수소와, 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 메탄올 내에 재용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 공정을 3회 반복하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(29.09 g, 97.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1 H); 9.07 (s, 3 H); 7.59-7.53 (m, 2 H); 7.51-7.37 (m, 3 H); 7.26 (t, J = 7.89 Hz, 1 H); 6.99 (d, J = 7.75 Hz, 1 H); 6.90 (t, J = 1.97 Hz, 1 H); 6.81 (dd, J = 8.10, 2.32 Hz, 1 H); 5.58 (d, J = 5.82 Hz, 1 H).
단계 3; tert-부틸((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00045
디클로로메탄(450 mL) 내 3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드(29.09 g, 123.4 mmol)를 0℃로 냉각하고, 디이소프로필에틸아민(65.9 mL, 370.2 mmol) 및디-tert-부틸 디카보네이트(59.2 g, 271.5 mmol)를 천천히 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 16시간에 걸쳐 가온하였다. 용매를 제거하고, 화합물을 iso-헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 플럭(plug)을 통해 정제하여, 검정색 오일을 얻었다. 메탄올(300 mL) 내 상기 혼합물에 탄산 칼륨(51 g, 370.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(370 mL) 내에 재용해시켰다. 실리카(73 g)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발 건조하였다. 어두운 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 내에 용해시키고, 숯을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 어두운 고체를 디클로로메탄 내에 용해시키고, iso-헥산을 첨가하고, 이어서 용매를 증발시켜(3회 반복), 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(34.81 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.36-7.16 (m, 6 H); 6.80 (d, J = 7.79 Hz, 1 H); 6.74-6.69 (m, 2 H); 5.83 (s, 1 H); 5.15 (s, 1 H); 1.53-1.30 (s, 9 H).
단계 4: (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00046
단계 3으로부터의 라세믹 혼합물을, 25℃에서 570 ml/분의 유속으로 용리액(eluant)으로서 n-헵탄/2-프로판올/디에틸아민(60/40/0.1)을 사용하는 CHIRALPAK® AD 20μM 250 x 110 mm 컬럼을 사용하여 SFC에 의해 정제하였다. 54.1 g의 조물질(crude material)로부터 (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트(Rt=8.5-8.6 분, 23.9 g, 99.2 e.e.)를 얻었다.
단계 5; (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00047
아세토니트릴(54 mL) 내 (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트(3.20 g, 10.7 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.70 g, 11.8 mmol) 및 탄산 칼륨(2.20 g, 16.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다(partitioned). 수용상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 결합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 iso-헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.25 g, 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
단계 6; (S)-메틸 4-((3-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00048
메탄올(36 mL) 내 (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(3.21 g, 7.20 mmol)의 용액을 디옥산 내 염화 수소(4 M, 0.90 mL, 36 mmol)와 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 상기 표제 화합물을 얻었다(2.65 g, >95%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H); 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 5.28 (s, 2 H); 3.91 (s, 3 H).
단계 7; 메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00049
0℃에서 피리딘(100 mL) 내 (S)-메틸 4-((3-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드(12.0 g, 31.3 mmol)의 교반 용액을 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트(8.50 g, 37.5 mmol)과 함께 부분씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 결합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을, 에틸 아세테이트 내 0-20% 메탄올로 용리하는 KP-NH Biotage 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(10.3 g, 66%).
단계 8; 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산
Figure pat00050
THF(23 mL) 내 메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(2.27 g, 4.50 mmol)의 교반 용액을 수산화 리튬의 수용액(2.0 M, 9.0 ml, 18.0 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH를 4M 염산 수용액의 첨가에 의해 6으로 조정하였다. 상기 혼합물을 이어서 10% 메탄올화 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이어서 에탄올 내에 용해시키고 감압 하에 재증발시켜, 연한(pale) 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.85 g, 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1 H); 7.02-6.91 (m, 2 H); 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H).
단계 9; 4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈알데히드
Figure pat00051
DMF(10 mL) 내 4-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드(0.545 g, 4.00 mmol)의 교반 용액을 탄산 칼륨(1.10 g, 7.97 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 DMF(2 mL) 내 에틸렌 카보네이트(0.705 g, 8.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 80℃에서 90시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기상을 제거하고, 식염수(x 2)로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다(0.677 g, 94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1 H); 7.72-7.70 (m, 2 H); 6.95-6.93 (m, 1 H); 4.20-4.18 (m, 2 H); 4.04-4.03 (m, 2 H); 2.29 (s, 3 H); 1.98 (s, 1 H).
단계 10; 2-(4-포름일-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00052
DMF(6 mL) 내 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산(0.778 g, 1.49 mmol)의 교반 용액을 디-iso-프로필에틸아민(0.649 mL, 1.79 mmol) 및 HATU(0.679 g, 1.79 mmol)과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액에, DMF(2 mL) 내 4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈알데히드(0.670 g, 3.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산칼륨 수용액, 식염수(x 2)로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 아세토니트릴(4 컬럼 부피)로, 이어서 10% 트리에틸아민/아세토니트릴(4 컬럼 부피)로 용리하였다.
상기 10% 트리에틸아민/아세토니트릴 분획을 TLC에 의해 분석하고, 분획을 함유한 생성물을 결합하고, 감압 하에 증발시켰다. 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 11; 2-(4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 1)
메탄올(6 mL) 내 (R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드(0.211 g, 0.83 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(0.229 mL, 1.65 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 메탄올(2 mL) 내 2-(4-포름일-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(0.445 g, 0.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.292 g, 1.38 mmol) 이어서 아세트산(0.188 mL, 3.28 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 추가로 18시간 동안 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 함께 켄치(quench)하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-부탄올 내에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 증발시키고, 조물질을 역상 분취(preparative) HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.065 g, 11%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29-8.20 (m, 2 H); 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.17-7.01 (m, 4 H); 6.98-6.85 (m, 4 H); 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (s, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.09 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H); 4.60 (d, J = 16.8 Hz, 3 H); 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.81-2.52 (m, 6 H); 2.09 (s, 4 H); 1.92 (s, 1 H); 1.69-1.26 (m, 4 H).
하기 화합물들을 단계 9에서 생성된 필요한(requisite) 알코올과 단계 8로부터의 산을 커플링하고, 이어지는 단계에서 생성물을 사용하여, 동일한 방식으로 제조하였다.
상기 필요한 알코올을 제조하는 대안적인 방법은 3-클로로-4-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시벤즈알데히드의 합성에 의해 강조된다.
Figure pat00053
3-클로로-4-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure pat00054
DMF(8 mL) 내 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산, 0.24 g, 6.00 mmol)의 현탁액을 DMF(2 mL) 내 5-클로로바닐린(0.746 g, 4.00 mmol)의 용액과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 2-브로모에탄올(0.42 mL, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 90시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 식염수(x 2)로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.413 g, 48%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1 H); 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.29-4.27 (m, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 3.90-3.85 (m, 2 H); 2.77 (t, d, J = 6.4 Hz, 1 H).
하기 화합물들을 단계 9에서 생성된 필요한 알코올과 단계 8로부터의 산을 커플링하고, 이어지는 단계에서 생성물을 사용하여, 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
화합물 18 내지 21의 합성
Figure pat00058
실시예 2
4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 18)
Figure pat00059
단계 1; 메틸 4-(2-메톡시비닐)벤조에이트
Figure pat00060
THF(40 mL) 내 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(6.48 g, 20.0 mmol)의 빙냉 현탁액을 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산, 0.88 g, 22.0 mmol)과 함께 부분씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안, 이어서 실온에서 50분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 내 메틸 4-포름일 벤조에이트(1.16 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 함께 켄치하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 붓고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-헥산 내 0-10% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.36 g, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 이성질체의 혼합물: δ 7.98-7.90 (m, 2 H); 7.63-7.59 (m, 1 H); 7.29-7.25 (m, 1 H); 7.17 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 6.25 (d, J = 7.0 Hz, 0.5 H); 5.82 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 5.31-5.25 (m, 0.5 H); 3.90 (s, 3 H); 3.83 (s, 1.5 H); 3.72 (s, 1.5 H).
단계 2; 메틸 4-(2,2-디메톡시에틸)벤조에이트
Figure pat00061
메탄올(30 mL) 내 메틸 4-(2-메톡시비닐)벤조에이트(1.36 g, 7.08 mmol)의 용액을 para-톨루엔술폰산 모노히드레이트(pTSA)(0.135 g, 0.71 mmol)와 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 10% 탄산칼륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 붓고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3; (4-(2,2-디메톡시에틸)페닐)메탄올
Figure pat00062
THF(30 mL) 내 메틸 4-(2,2-디메톡시에틸)벤조에이트(7.08 mmol 추정)의 냉각(-78℃) 용액을 수소화알루미늄리튬(THF 내 2.0 M, 3.50 mL, 7.00 mmol)의 용액과 함께 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온하였다. 상기 혼합물을 연속하여 물(0.266 mL), 2M 수산화 나트륨 수용액(0.266 mL) 및 물(3 x 0.266 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산 마그네슘을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 결합하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 iso-헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.854 g, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.30 (m, 2 H); 7.26-7.23 (m, 2 H); 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2 H); 4.55-4.52 (m, 1 H); 3.34 (s, 6 H); 2.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 1.28 -1.24 (m, 1 H).
단계 4; 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산
Figure pat00063
표제 화합물을, 단계 5에서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트와 함께, 실시예 1 단계 5 내지 8에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5; 4-(2,2-디메톡시에틸)벤질 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00064
표제 화합물을, 4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈알데히드 및 메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 각각 대신 (4-(2,2-디메톡시에틸)페닐)메탄올 및 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산과 함께 실시예 1 단계 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6; 4-(2-옥소에틸)벤질 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00065
아세톤(5 mL) 내 4-(2,2-디메톡시에틸)벤질 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.15 mmol)의 교반 용액을 para-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.086 g, 0.45 mmol)와 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 7; 4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 18)
표제 화합물을, 2-(4-포름일-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 4-(2-옥소에틸)벤질 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트와 함께 실시예 1 단계 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28-8.19 (m, 3 H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.58-7.52 (m, 1 H); 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.31-7.17 (m, 7 H); 7.10-7.02 (m, 2 H); 6.96-6.86 (m, 3 H); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 5.33 (s, 2 H); 5.16 (s, 2 H); 5.07 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H); 4.57 (s, 1 H); 3.10 (s, 1 H); 2.86-2.65 (m, 8 H); 2.50 (m, 4 H); 1.90 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.46 (t, J = 49.4 Hz, 3 H).
하기 화합물들을 (실시예 2 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조된) 필요한 알코올을 실시예 2 단계 5에 기재된 바와 같은 필요한 산에 커플링하고, 이어지는 생성물을 실시예 2 단계 6 및 7에서 사용하여, 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00066
Figure pat00067
화합물 22 내지 31의 합성
Figure pat00068
실시예 3
3-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 22)
Figure pat00069
단계 1; 메틸 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조에이트
Figure pat00070
톨루엔(60 mL) 내 메틸 3-포름일벤조에이트(2.5 g, 15.2 mmol), 에틸렌 글리콜(4.2 mL, 75 mmol) 및 para-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.29 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 딘 및 스탁(Dean and Stark) 조건 하에서 4시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속하여 포화 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(3.09 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.61-7.52 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.11-3.94 (m, 4 H), 3.87 (s, 2 H).
단계 2; (3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올
Figure pat00071
표제 화합물을, 메틸 4-(2,2-디메톡시에틸)벤조에이트 대신 메틸 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조에이트와 함께 실시예 2 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.40 (s, 1 H), 7.37-7.27 (m, 3 H), 5.77-5.68 (m, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.53-4.46 (m, 2 H), 4.09-3.90 (m, 4 H).
단계 3; 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00072
표제 화합물을, 4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 (3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올과 함께 실시예 1 단계 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4; 3-포름일벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00073
THF(8 mL) 내 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(0.32 g, 0.57 mmol)의 교반 용액을 2M 염산 수용액(8 mL)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5; 3-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 22)
표제 화합물을, 2-(4-포름일-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 3-포름일벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트와 함께 실시예 1 단계 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 2 H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.48 (s, 1 H); 7.41-7.22 (m, 9 H); 7.13-7.07 (m, 2 H); 7.01-6.90 (m, 3 H); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 5.39 (s, 2 H); 5.23 (s, 2 H); 5.12 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 3.85 (s, 2 H); 3.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H); 2.83-2.67 (m, 7 H); 1.96 (m, 2 H); 1.66 (s, 1 H); 1.53 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
하기 화합물들을 (실시예 3 단계 1 내지 2에 기재된 바와 같이 제조된) 필요한 알코올을 실시예 3 단계 3에 기재된 바와 같은 필요한 산에 커플링하고, 이어지는 생성물을 실시예 3 단계 4 및 5에서 사용하여, 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
하기 화합물들을 (하기에 기재된 바와 같은) 필요한 알코올을 실시예 3 단계 3에 기재된 바와 같은 필요한 산에 커플링하고, 이어지는 생성물을 실시예 3 단계 4 및 5에서 사용하여, 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00078
상기 필요한 알코올의 합성은 이하에 상술된다;
화합물 번호 32를 위해 필요한 알코올의 합성; 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)프로판-1-올
Figure pat00079
단계 1; (E)-메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)아크릴레이트
Figure pat00080
톨루엔(30 mL) 내 4-(디에톡시)벤즈알데히드(2.08 g, 10.0 mmol) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.68 g, 11.0 mmol)의 용액을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-헥산 내 0-15% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다(2.41 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.54-7.48 (m, 4 H); 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H); 5.51 (s, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.65-3.50 (m, 4 H); 1.28-1.22 (m, 6 H).
단계 2; 메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pat00081
1-메틸-1,4-시클로헥사디엔(10.0 mL, 89 mmol)을, 에탄올(40 mL) 내 (E)-메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)아크릴레이트(2.41 g,9.13 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(2.4 g)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여과 케이크를 추가의 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(2.15 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.46 (s, 1 H); 3.73 (s, 3 H); 3.70-3.48 (m, 4 H); 2.97-2.92 (m, 2 H); 2.69-2.60 (m, 2 H); 1.26-1.23 (m, 6 H).
단계 3; 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)프로판-1-올
Figure pat00082
표제 화합물을, 메틸 4-(2,2-디메톡시에틸)벤조에이트 대신 메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)프로파노에이트와 함께 실시예 2 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.47 (s, 1 H); 3.69-3.49 (m, 6 H); 2.73-2.69 (m, 2 H); 1.90-1.85 (m, 2 H); 1.28-1.24 (m, 6 H).
화합물 번호 33을 위해 필요한 알코올의 합성; 2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)에탄올
Figure pat00083
단계 1; 메틸 2-(4-포름일페닐)아세테이트
Figure pat00084
아세틸 클로라이드(5 mL)를 메탄올(200 mL) 내 4-(히드록시메틸)페닐아세트산(5.78 g, 34.8 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 42시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL) 내 용해시켰다. 이산화망간(29.47 g, 339 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 추가의 DCM으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 iso-헥산 내 0-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.72 g, 28%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.0 (s, 1 H); 7.87-7.83 (m, 2 H); 7.46 (d, J = 8 Hz, 2 H); 3.69-3.65 (m, 5 H).
단계 2; 2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)에탄올
Figure pat00085
메틸 2-(4-포름일페닐)아세테이트(1.72 g, 9.66 mmol)를 에틸렌 글리콜(2.3 mL) 및 트리에틸 오르토(ortho)포메이트(1.8 mL) 내에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(0.048 g)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(0.434 g)를 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-헥산 내 0-15% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물이 섞인 메틸 2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)아세테이트를 얻었다(0.84 g). 이 물질을 THF(15 mL) 내에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 수소화 알루미늄 리튬의 용액(THF 내 1.0 M, 6.00 mL, 6.00 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 연속하여 물(0.228 mL), 2M 수산화나트륨 수용액(0.228 mL) 및 물(3 x 0.228 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산 마그네슘을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하고 여과물을 결합하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 iso-헥산 내 0-40% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(0.315 g, 17%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44-7.42 (m, 2 H); 7.26-7.24 (m, 2 H); 5.80 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 4 H); 3.88-3.83 (m, 2 H); 2.89-2.87 (m, 2 H); 1.39-1.34 (m, 1 H).
화합물 번호 34를 위해 필요한 알코올의 합성; (1-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)메탄올
Figure pat00086
단계 1; 에틸 1-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pat00087
DMF(10 mL) 내 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(2.0 g, 14.3 mmol)의 빙냉 교반 용액을 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산, 0.68 g, 17.1 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 20분에 걸쳐 가온하고, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(2.84 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배하였다. 유기상을 추가의 식염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(2.14 g, 59%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 2 H); 4.92-4.83 (m, 1 H); 4.33-4.25 (m, 4 H); 4.03-3.80 (m, 4 H); 2.29-2.22 (m, 2 H); 1.39-1.31 (m, 3 H).
단계 2; (1-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)메탄올
Figure pat00088
표제 화합물을 메틸 4-(2-메톡시비닐)벤조에이트 대신 에틸 1-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카복실레이트와 함께 실시예 2 단계 2와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1 H); 7.60-7.44 (m, 1 H); 4.94-4.84 (m, 1 H); 4.61-4.48 (m, 4 H); 4.06-3.82 (m, 4 H); 2.31-2.21 (m, 2 H); 1.70-1.64 (m, 1 H).
화합물 번호 35를 위해 필요한 알코올의 합성; 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르발데히드
Figure pat00089
1H-피라졸-4-카복스알데히드(0.50 g, 5.21 mmol), 2-브로모에탄올(1.30 g, 10.41 mmol)및 탄산칼륨(0.79 g, 5.73 mmol)을 마이크로파 바이알(vial) 내에서 아세토니트릴(5 mL)과 함께 결합하였다. 상기 마이크로파 바이알을 마이크로파 내에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(0.50 g, 69%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 4.33-4.25 (m, 2 H); 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2 H).
실시예 4
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 36)
Figure pat00090
단계 1; 메틸 1-메틸-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00091
DCM(10 mL) 내 메틸 5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(0.60 g, 3.51 mmol) 및 트리에틸아민(1.22 mL, 8.77 mmol)의 빙냉 요액을 메탄술포닐 클로라이드(0.41 mL, 5.26 mmol)와 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하고, 냉각제(coolant)를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2; (S)-메틸 5-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00092
표제 화합물을, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 1-메틸-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트와 함께 실시예 1 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.21 (m, 7 H); 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.87-6.81 (m, 3 H); 5.88 (s, 1 H); 5.25-4.98 (m, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.05-3.91 (m, 3 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
단계 3; 메틸 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00093
표제 화합물을, (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 (S)-메틸 5-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트와 함께 실시예 1 단계 6에 기재된 바와 같이 그리고, 상기 단계로부터의 생성물을 실시예 1 단계 7에서 사용하여 제조하였다.
단계 4; 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pat00094
표제 화합물을, 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 메틸 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트와 함께 실시예 1 단계 8에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5; 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pat00095
표제 화합물을, 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산 및 4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈알데히드 각각 대신 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-올과 함께 실시예 1 단계 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6; 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 36)
표제 화합물을 실시예 2 단계 6 및 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.13-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.90 (m, 3 H); 6.88 (s, 1 H); 6.51 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.56 Hz, 1 H); 5.32-5.03 (m, 3 H); 4.60 (s, 2 H); 4.26-4.19 (m, 2 H); 4.10-3.66 (m, 3 H); 3.20-3.08 (m, 1 H); 2.93-2.54 (m, 9 H); 2.06-1.28 (m, 8 H).
하기 화합물들은, 단계 2에서 사용된 단계 1에서의 적절한 알킬화제(화합물 36의 경우에는 메틸 1-메틸-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트) 및 실시예 4에서의 이어지는 단계에서 사용된 생성물과 함께 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00096
실시예 5
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 39)
Figure pat00097
단계 1; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((3-((4,4-디에톡시부틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00098
DMF(6 mL) 내 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(0.30 g, 0.61 mmol)의 교반 용액을 트리에틸아민(0.2 mL, 1.53 mmol), 4-아미노부티랄데히드 디에틸 아세탈(0.20 mL, 1.22 mmol), EDCI(0.18 g, 0.91 mmol) 및 2-히드록시피리딘-N-옥사이드(0.09 g, 0.91 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 90 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산 수소 나트륨, 식염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 조물질의 타겟 물질을 얻었고(0.22 g, 57%), 이것을 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 39)
Figure pat00099
표제 화합물을 실시예 2 단계 6 및 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1 H); 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.21-8.10 (m, 2 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.15-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.91 (m, 2 H); 6.75 (s, 1 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.57 Hz, 1 H); 5.31-5.10 (m, 3 H); 4.61 (s, 1 H); 3.88 (s, 3 H); 3.31-2.97 (m, 3 H); 2.95-2.56 (m, 7 H); 1.94 (s, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.73-1.16 (m, 9 H).
하기 화합물들은 단계 1에 사용된 적절한 아민과 함께 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00100
실시예 6
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)푸란-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 40)
Figure pat00101
단계 1; 5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산
Figure pat00102
표제 화합물을, 메틸 1-메틸-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트) 대신 메틸 5-(브로모메틸)푸란-2-카복실레이트와 함께 실시예 4 단계 2에 기재된 바와 같이, 이어서 실시예 4 단계 3의 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5-((4,4-디에톡시부틸)카바모일)푸란-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)-카바메이트
Figure pat00103
표제 화합물을, 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 대신 5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산과 함께 실시예 5 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)푸란-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 40)
표제 화합물을 실시예 5 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (br s, 1 H); 8.46-8.39 (m, 1 H); 8.33-8.21 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.11 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05 (t, J = 3.66 Hz, 2 H); 6.99-6.89 (m, 3 H); 6.69 (d, J = 3.44 Hz, 1 H); 6.54 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.95 Hz, 1 H); 5.20 (dd, J = 8.44, 4.14 Hz, 1 H); 5.08 (s, 2 H); 4.60 (s, 1 H); 3.28-3.01 (m, 3 H); 2.88 (d, J = 8.88 Hz, 2 H); 2.79 (s, 6 H); 1.93 (s, 1 H); 1.88-1.73 (m, 1 H); 1.74-1.15 (m, 7 H).
하기 화합물은, 단계 2에서 사용된 필요한 아민과 함께 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00104
실시예 7
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 41)
Figure pat00105
단계 1; 2-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)옥사졸-4-카복실산
Figure pat00106
표제 화합물을, 메틸 1-메틸-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트) 대신 메틸 2-(클로로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트와 함께 실시예 4 단계 2에 기재된 바와 같이, 이어서 실시예 4 단계 3의 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4,4-디에톡시부틸)카바모일)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00107
표제 화합물을, 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 대신 2-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)옥사졸-4-카복실산과 함께 실시예 5 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)옥사졸-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00108
표제 화합물을 실시예 5 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (br s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.37 (t, J = 6.01 Hz, 1 H); 8.37-8.17 (m, 2 H); 8.17 (d, J = 9.92 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.10 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05-6.86 (m, 4 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.65 Hz, 1 H); 5.25-5.14 (m, 3 H); 4.59 (s, 1 H); 3.23 (d, J = 6.27 Hz, 2 H); 3.21-3.06 (m, 1 H); 2.86-2.52 (m, 8 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.71-1.16 (m, 8 H).
하기 화합물은, 단계 1에서 사용된 적절한 산과 함께 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00109
실시예 8
(R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)부톡시)카보닐)푸란-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸카바모일옥시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드(화합물 42)
단계 1: 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산 히드로클로라이드
Figure pat00110
실시예 6 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산을, 용리액(Eluent) A: 물/ACN 95/5 + 0.1% HCOOH 및 용리액 B: ACN/물 95/5 + 0.1% HCOOH의 기울기로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산 포메이트(1:1)(8.36 g, 16.12 mmol)를 디옥산(50 mL) 내 분산하고, 이어서 디옥산 내 4M HCl(16.12 mL, 64.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분동안 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 언급된 용액을 격렬한(vigorous) 교반 하에 500 mL의 Et2O 내에 적하하여, 백색 침전물을 얻고, 이를 여과에 의해 수거하였다. 진공 하에 건조 후, 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산 히드로클로라이드(8.2 g, 15.98 mmol, 99% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 - 13.34 (bs, 1 H), 10.10 (bs, 1 H), 8.43 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.13 - 7.42 (m, 7 H), 7.04 (m., 1 H), 6.86 - 7.00 (m, 2 H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.61 - 4.95 (m, 1 H), 3.57 - 3.75 (m, 1 H), 2.95 - 3.27 (m, 5 H), 2.22 (m, 1 H), 1.65 - 2.10 (m, 4 H)
단계 2: 4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(tert-부톡시카보닐)아미노)부틸 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트
Figure pat00111
5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실산 히드로클로라이드(3.09 g, 6.03 mmol) 및 (R)-tert-부틸 2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(4-히드록시부틸)카바메이트((R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드의 제조, 단계 3 참조)(3 g, 5.03 mmol)를 15 mL의 DMF 내에 용해시키고, 이어서 EDC(1.445 g, 7.54 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 7 mL의 DMF 내 용해된 DMAP(0.307 g, 2.51 mmol)를 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 0℃에서, 30분 동안 실온에서 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 정치하였다. 반응물을 이어서 AcOEt(300 mL) 및 식염수(600 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 1:1 혼합물 물/식염수로 2회 세척하였다(2 x 300 mL). 유기상을 식염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 백색 폼(foam)을 얻었다. 상기 폼을 300 mL의 95/5 헥산/AcOEt 내에서 3시간 동안 분쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 두번째 수확물(crop)을 모액(mother liquor)의 헥산으로의 희석에 의해 얻었다. 4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(tert-부톡시카보닐)아미노)부틸 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트(결합된 2 수확물들로부터 4.3 g, 4.07 mmol, 81% 수율)를 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (bs, 1 H), 8.32 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 7.12 - 7.44 (m, 11 H), 6.85 - 7.08 (m, 3 H), 6.73 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 6.47 - 6.64 (m, 1 H), 5.82 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 2.73 - 3.27 (m, 10 H), 1.46 - 2.18 (m, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H)
단계 3: 4-(tert-부톡시카보닐((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 포메이트
Figure pat00112
4-(((R)-2-(8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸(tert-부톡시카보닐)아미노)부틸 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트(2.1 g, 1.990 mmol), 10% Pd/C(0.106 g, 0.099 mmol) 및 포름산(0.092 mL, 2.388 mmol)을 MeOH(44.2 mL) 내 용해하고, H2의 기구(balloon) 압력 하에, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응이 완결되고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 무색의 점성 오일을 얻었다. 상기 오일을 Et2O/AcOEt 내에 분산시키고, 3회 증발시켜, 진한(heavy) 백색 폼을 수득하였고, 이것을 헥산/Et2O/AcOEt에서 분쇄하여, 백색 고체를 얻었고, 이것을 여과에 의해 수거하였다. 상기 모액을 농축하여 0.44 g의 두번째 수확물인 백색 폼을 얻었다. 상기 2 수확물들을 결합하여, 백색 무정형(amorphous) 고체로서 4-(tert-부톡시카보닐((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 포메이트(1.95 g, 1.928 mmol, 97% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. s., 2 H), 8.33 (br. s., 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 7 H), 6.84 - 7.06 (m, 5 H), 6.73 (m, 1 H), 6.41 - 6.60 (m, 1 H), 5.82 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 5.18 - 5.50 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.63 - 4.82 (m, 1 H), 4.20 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.71 - 3.22 (m, 10 H), 1.44 - 2.16 (m, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 0.80 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.19 (s, 3 H)
단계 4: (R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)부톡시)카보닐)푸란-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸카바모일옥시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드
Figure pat00113
4-(tert-부톡시카보닐((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 5-((3-((S)-페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 포메이트(150 mg, 0.148 mmol)를 500 ㎕의 디옥산 내에 용해시키고, 이어서 0.3 mL의 디옥산 내 2-브로모-1-(티오펜-2-일)에탄온(33.5 mg, 0.163 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 제2 eq.의 알킬화제를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 완결(completion)로 유도하기 위해, 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)(33 mg, 0.393 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온에서 냉각하고, 이어서 Et2O를 첨가하였다. 침전물을 MeOH에 용해된 검상(gummy)의 고체로서 수거하고, 증발시켜, 노란색 잔류물을 얻었고, 이것을 2-프로판올(1.8 ml)에 용해시켰다. 디옥산 내 HCl(1.859 ml, 7.43 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, ACN:물(100% 내지 40%의 ACN 기울기)로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 잔류물의 EtOH 및 Et2O와의 분쇄에 의해 수득된, 연한 노란색 고체로서 (R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)부톡시)카보닐)푸란-2-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸카바모일옥시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드(96 mg, 0.101 mmol, 68.1% 수율)에 이르렀다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 - 10.55 (bs, 1 H), 8.52 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 7 H), 6.87 - 7.10 (m, 5 H), 6.74 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.93 - 5.23 (m, 6 H), 4.23 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.98 - 4.12 (m, 2 H), 3.52 - 3.75 (m, 4 H), 2.57 - 2.80 (m, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 1.86 - 2.23 (m, 4 H), 1.60 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H)
실시예 9
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 43)
Figure pat00114
단계 1; (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄아민
Figure pat00115
톨루엔(30 mL) 내 4-시아노벤즈알데히드(1.31 g, 10.0 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 수화물(0.19 g, 1.0 mmol)의 교반 용액을, 에틸렌 글리콜(2.30 mL, 41.2 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 딘 및 스탁(Dean and Stark) 조건 하에서 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10% 탄산 칼륨 수용액 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 THF(10 mL) 내에 용해시키고, THF 내 수소화 알루미늄 리튬의 빙냉 용액(THF 내 2M, 15.0 mL, 30.0 mmol)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물(1.2 mL), 2M 수산화 나트륨 수용액(1.2 mL) 및 물(3.6 mL)을 연속해서 첨가하고, 이후의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 황산 마그네슘을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다(1.56 g, 87%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (m, 2 H); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 5.81 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 2 H); 3.88 (s, 2 H); 1.55 (s, 2 H).
단계 2; (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00116
아세토니트릴(54 mL) 내 (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트(3.20 g, 10.7 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.70 g, 11.8 mmol) 및 탄산칼륨(2.20 g, 16.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 결합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 iso-헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.25 g, 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
단계 3; (S)-메틸 4-((3-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pat00117
메탄올(36 mL) 내 (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(3.21 g, 7.20 mmol)의 용액을 디옥산 내 염화 수소(4M, 9.0 mL, 36 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 얻었다(2.65 g, >95%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H); 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 5.28 (s, 2 H); 3.91 (s, 3 H).
단계 4; 메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트
Figure pat00118
피리딘(100 mL) 내 (S)-메틸 4-((3-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드(12.0 g, 31.3 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트(8.50 g, 37.5 mmol)와 함께 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 내 0-20% 메탄올로 용리하는 KP-NH Biotage 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(10.3 g, 66%).
단계 5; 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산
Figure pat00119
THF(23 mL) 내 메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(2.27 g, 4.50 mmol)의 교반 용액을 수산화 리튬 수용액(2.0 M, 9.0 ml, 18.0 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH를 4M 염산 수용액의 첨가에 의해 6으로 조절하였다. 상기 혼합물을 이어서 10% 메탄올화(methanolic) 에틸 아세테이트(x2)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이어서 에탄올 내에 용해시키고, 감압 하에 재증발시켜, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.85 g, 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1 H); 7.02-6.91 (m, 2 H); 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H).
단계 6; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00120
표제 화합물을, 1-메틸-5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 및 4-아미노부티랄데히드 디에틸 아세탈 각각 대신 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산 및 (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄아민과 함께 실시예 5 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 7; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 43)
표제 화합물을, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트 및 단계 5에서 사용된 생성물과 함께, 실시예 3 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.00 (m, 1 H); 8.31-8.23 (m, 3 H); 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.17 (m, 10 H); 7.05 (t, J = 4.2 Hz, 2 H); 6.96-6.85 (m, 3 H); 6.53-6.45 (m, 1 H); 5.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 5.18-5.06 (m, 3 H); 4.62 (s, 2 H); 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2 H); 3.92-3.68 (m, 2 H); 2.88-2.51 (m, 7 H); 1.95 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
하기 화합물들은 단계 1에서 사용된 필요한 알데히드와 함께 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00121
하기 화합물들은 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트 대신 단계 2에서 사용된 필요한 할라이드, 및 (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄아민 대신 단계 6에서 사용된 적절한 아민과 함께 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00122
Figure pat00123
실시예 10
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5'-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 53)
Figure pat00124
단계 1; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-브로모벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00125
표제 화합물을, 단계 5에서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 4-브로모벤질 브로마이드와 함께 실시예 1 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 7.59-7.56 (m, 2 H); 7.40-7.38 (m, 2 H); 7.32-7.22 (m, 6 H); 7.01 (s, 1 H); 6.95-6.86 (m, 2 H); 5.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 5.06 (s, 2 H); 4.57-4.55 (m, 1 H); 3.18 (m, 1 H); 2.72-2.47 (m, 5 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.58 (m, 1 H); 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H).
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5'-포름일-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00126
톨루엔/물(2 mL/0.5 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-브로모벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(0.30 g, 0.57 mmol) 및 5-포름일-2-메톡시페닐 보론산(0.15 g, 0.86 mmol)의 용액을 탄산 나트륨(0.12 g, 1.14 mmol)과 함께 첨가하였다. 질소를 상기 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03 g, 0.03 mmol)으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 아세토니트릴(4 컬럼 부피) 및 이어서 10% 트리에틸아민/아세토니트릴(4 컬럼 부피)로 용리하였다. 상기 10% 트리에틸아민/아세토니트릴 분획은 TLC에 의해 분석하였고, 분획을 포함하는 생성물을 결합하고 감압 하에 증발시켰다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5'-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 53)
Figure pat00127
표제 화합물을, 2-(4-포름일-2-메틸페녹시)에틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((5'-포름일-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트와 함께 실시예 1 단계 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.23 (m, 3 H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.63-7.33 (m, 4 H); 7.35-7.21 (m, 8 H); 7.09-7.04 (m, 3 H); 6.96-6.88 (m, 3 H); 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.17-5.08 (m, 3 H); 4.66-4.59 (m, 1 H); 3.83 (s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.23-3.12 (m, 1 H); 2.85-2.51 (m, 7 H); 1.93 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
하기 화합물들은, 5-포름일-2-메톡시페닐 보론산 대신 단계 2에서 사용된 필요한 보론산과 함께 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00128
실시예 11
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 56)
Figure pat00129
단계 1; 4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 메탄술포네이트
Figure pat00130
DCM(40 mL) 내 (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올(WO2012168359에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.2 g, 6.6 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 mL, 20.0 mmol)의 빙냉 교반 용액을 DCM(10 mL) 내 메탄술포닐 클로라이드(0.77 ml, 10.0 mmol)의 용액과 함께 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 40분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 건조하였다(황산 마그네슘). 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 표제 화합물을 얻었고, 추가의 정제 없이 즉시 사용되었다.
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00131
표제 화합물을, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 메탄술포네이트와 함께 실시예 1 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 임의의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 56)
표제 화합물을, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트 및 단계 5에 사용된 생성물과 함께 실시예 3 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31-8.20 (m, 3 H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.41-7.27 (m, 8 H); 7.26-7.20 (m, 2 H); 7.12-7.00 (m, 2 H); 6.94-6.83 (m, 3 H); 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 5.10 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H); 5.04 (s, 2 H); 4.63-4.62 (m, 1 H); 3.81 (s, 2 H); 3.27-3.08 (m, 1 H); 2.82 (br s, 2 H); 2.81-2.56 (m, 5 H); 1.96 (br s, 1 H); 1.90-1.84 (m, 1 H); 1.70-1.60 (m, 1 H); 1.63-1.46 (m, 1 H); 1.44-1.38 (m, 1 H).
하기 화합물들은, (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올 대신 단계 1에서 사용된 필요한 알코올과 함께 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00132
Figure pat00133
실시예 12
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-(2-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 62)
Figure pat00134
단계 1; 2-(3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세트산
Figure pat00135
표제 화합물을, 단계 5에서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 브로모아세테이트와 함께 실시예 1 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.24 (m, 1 H); 7.34-7.12 (m, 6 H); 6.89 (s, 1 H); 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 6.69 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 5.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 4.72-4.70 (m, 1 H); 4.37 (s, 2 H); 3.30-3.29 (m, 1 H); 2.93 (s, 2 H); 2.89-2.69 (m, 4 H); 2.05-2.03 (m, 1 H); 1.92-1.88 (m, 1 H); 1.70-1.50 (m, 3 H).
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-(2-((4-(히드록시메틸)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00136
표제 화합물을, 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산 대신 2-(3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세트산 및 4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-아미노벤질 알코올과 함께 실시예 1 단계 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-(2-((4-포름일페닐)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00137
1,4-디옥산(10 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-(2-((4-(히드록시메틸)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(0.68 g, 1.31 mmol)의 교반 용액을 산화 망간(IV)(0.57 g, 6.58 mmol)과 함께 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜, 조물질의 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-(2-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 62)
표제 화합물을 실시예 11 단계 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1 H); 10.23 (s, 1 H); 9.63 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 8.06 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.36-7.17 (m, 7 H); 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.05-6.95 (m, 3 H); 6.87 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H); 6.56 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 5.86-5.81 (m, 1 H); 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.69 (s, 2 H); 4.19 (s, 2 H); 3.71-3.60 (m, 1 H); 3.30-2.90 (m, 7 H); 2.24 (s, 1 H); 2.10-1.70 (m, 4 H).
하기 화합물들은, 4-아미노벤질 알코올 대신 단계 2에서 사용된 필요한 아민과 함께 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00138
Figure pat00139
실시예 13
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 66)
Figure pat00140
단계 1; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00141
표제 화합물을, 단계 5에서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 대신 4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드와 함께 실시예 1 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2 H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.04 (s, 1 H); 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.90 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 4.56 (s, 1 H); 3.07 (t, J = 10.7 Hz, 1 H); 2.79-2.54 (m, 5 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.57 (s, 1 H); 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H).
단계 2; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((E)-2-에톡시비닐)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트
Figure pat00142
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(0.295 g, 0.50 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.494 g, 1.50 mmol)의 혼합물을, 탈기된(degassed) 1,4-디옥산/물(4/1, 5 mL)와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 2-에톡시에틸렌일-1-보론산 피나콜 에스터(0.152 g, 0.75 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 질소로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.029 g, 0.025 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 에틸 아세테이트 내 0-20% 메탄올로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(0.258 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.67-7.55 (m, 1 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 7.05 (s, 1 H); 6.97-6.85 (m, 2 H); 5.98 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 5.11 (s, 2 H); 4.56 (s, 1 H); 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.07 (t, J = 10.8 Hz, 1 H); 2.2.81-2.48 (m, 6 H); 1.89 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.57 (s, 1 H); 1.45 (s, 1 H); 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 4 H).
단계 3; (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(화합물 66)
표제 화합물을, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 대신 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-((4-((E)-2-에톡시비닐)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트 및 단계 5에 사용된 생성물과 함께 실시예 3 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 2 H); 9.67 (s, 1 H); 8.94 (br s, 2 H); 8.46 (d, J = 9.25 Hz, 1 H); 8.18 (d, J = 9.95 Hz, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 7.73 (d, J = 8.06 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 1 H); 7.33-7.21 (m, 6 H); 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1 H); 7.05-6.97 (m, 3 H); 6.91 (dd, J = 8.27, 2.41 Hz, 1 H); 6.59 (m, 2 H); 6.24 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.09 Hz, 1 H); 5.35 (d, J = 9.65 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 4.88-4.83 (m, 1 H); 3.72-3.60 (m, 1 H); 3.27-3.11 (m, 10 H); 2.23 (br s, 1 H); 2.13-1.99 (m, 1 H); 1.96-1.68 (m, 3 H).
하기 화합물들은 4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드 대신 단계 1에서 사용된 필요한 벤질 브로마이드와 함께 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pat00143
(S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드의 대량(large scale) 합성
Figure pat00144
단계 1; (3-메톡시페닐)(페닐)메탄온
Figure pat00145
7500 mL의 벤젠 내 오염화인(3763 g, 18.1 mol)의 혼합물에, 3-메톡시 벤조산(2500 g, 16.4 mol)을 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 균일(homogenous)해질 때까지 50분 동안 교반하였다. 산염화물의 형성은 TLC에 의해 조절되었다. 완결(completion) 후, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 반응기를 알루미늄 호일로 덮고, 삼염화 알루미늄(4820 g, 36.1 mol)을 부분으로 첨가하였다(내부 온도는 최대 30℃까지 유지되었다). 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 상기 반응을 TLC(AcOEt:hex 1:9)에 의해 모니터링하였다. 완결 후, 상기 반응 혼합물을 얼음 내에 붓고, AcOEt(7 L)로 희석시켰다. 유기층을 이어서 분리하고, 수용층을 AcOEt(2 x 10L, 1 x 6L)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(5 x 3L)로 pH ~ 6-7까지, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(15L)으로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조물질의 오일을 얻었다. 상기 생성물을 진공 증류(130-139℃, 2 mbar)에 의해 정제하여 (2637 g, 76%)의 연한 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3); δ 7.80 (m, 2 H); 7.57 (m, 1 H);. 7.46 (m, 2 H); 7.32-7.37 (m, 3 H); 7.12(m, 1 H); 3.83 (s, 3 H).
단계 2; (3-히드록시페닐)(페닐)메탄온
Figure pat00146
1458 g(6.9 mol)의 (3-메톡시페닐)(페닐)메탄온을 2090 mL의 AcOH에 용해시켰다. 이 용액에, 2320 ml(20.6 mol)의 48% HBr을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 TLC(AcOEt:hex 1:9)에 의해 모니터링하였다. 상기 반응이 완결된 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반과 함께 얼음 내에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1234 g, 91%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3); δ 7.80 (m, 2 H); 7.58 (m, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.39 (m, 1 H); 7.28-7.34 (m, 2 H); 7.11 (m, 1 H); 5.59 (brs, 1 H).
단계 3; 3-(아미노(페닐)메틸)페놀
Figure pat00147
(3-히드록시페닐)(페닐)메탄온(400 g, 2 mol)을 메탄올(4 L) 내에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드(168 g, 2.4 mol) 및 소듐 아세테이트(331 g, 4 mol)를 상기 생성된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 물(3L)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 3L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액, 식염수로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조(crude) 잔류물(1085 g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
조물질의 옥심, 362 g, (287 g, 분석에 기초하여 1.3 mol의 순수 옥심)을 에탄올(860 mL) 및 25% 암모니아 수용액(3000 mL) 내에 용해시켰다. 이 혼합물에 암모늄 아세테이트(52 g, 0.7 mol)를 첨가하고, 이어서 아연 분말(440 g, 6.7 mol)을 부분씩 첨가하였고, 내부를 40℃가 초과되지 않도록 유지하였다. 상기 혼합물을 가열 없이 18시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 수거하고, 형성된 층을 분리하였다. 수용층을 에틸 아세테이트(5 x 5L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물 층을 식염수(x 2)로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 생성물을 진공에서 건조하였다(35℃, 18시간).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.25 (brs, 1 H); 7.36 (m, 2 H); 7.25 (m, 2 H); 7.15 (m, 1 H); 7.03 (m, 1 H); 6.79 (m, 2 H); 6.54 (m, 1 H); 4.98 (s, 1 H); 2.17 (brs, 2 H).
단계 4; (S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 (S)-만델레이트의 결정화
Figure pat00148
염 형성: 3-(아미노(페닐)메틸)페놀(1081 g, 5.4 mol)을 iso-프로판올(21.62 L) 내에 용해시키고 가열 환류하였다. 상기 혼합물에, iso-프로판올(2160 mL) 내 S-만델산(908 g, 6 mol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 이어서 (18시간에 걸쳐) 10℃로 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 차가운 iso-프로판올로 세척하고, 35℃에서 진공 하에 건조하였다.
수득된 염을 1시간 동안 95% iso-프로판올 내에서 환류하였다. 상기 혼합물을 10℃로 18시간에 걸쳐 냉각하였다. 고체를 여과하고, 차가운 iso-프로판올로 세척하고, 35℃에서 진공 오븐 내에서 건조하였다. 결정화 공정을, 키랄 HPLC 분석에 의해 ee가 >98% 일 때까지, 2회 이상 반복하였다.
단계 5; (S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드
Figure pat00149
(S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 (S)-만델레이트(1027 g, 2.9 mol)을 에틸 아세테이트 내에 현탁시켰다. 물(11.05 L) 내 탄산 수소 나트륨(737 g, 8.8 mol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 수용층을 에틸 아세테이트(5 x 10 L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 결합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 연한 노란색 결정으로서 464 g(85%)의 아민을 얻었다.
상기 아민(464 g, 2.3 mol)을 메탄올 내에 현탁시키고, AcOEt(3500 mL, 14 mol) 내 4M HCl을 적가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르(2740 mL)와 함께 18시간 동안 분쇄하였다(triturate). 상기 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에테르로 세척하고 건조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6); δ 9.74 (s, 1 H); 9.19 (s, 3 H); 7.54 (m, 2 H); 7.40 (m, 2 H); 7.33 (m, 1 H); 7.19 (m, 1 H); 7.00 (m, 1 H); 6.89 (m, 1 H); 6.78 (m, 1 H); 5.49 (s, 1H, CH).
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
Figure pat00164
Figure pat00165
Figure pat00166
Figure pat00167
Figure pat00168
Figure pat00169
Figure pat00170
Figure pat00171
Figure pat00172
Figure pat00173
Figure pat00174
생물학적 특성평가(characterization)
실시예 14
M3 수용체 방사성리간드(radioligand) 결합 분석(assay)
인간 M3 수용체 막(15ug/웰, Perkin Elmer)을 비특이적 결합을 측정하기 위해 0.52nM 스코폴아민 메틸 클로라이드, 테스트 화합물과 함께 또는 없이 [N-메틸-3H], 또는 포화농도의 아트로핀 (5μM)으로 인큐베이션하였다. 분석은 250ul의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 분석 완충액은 50mM Tris-HCl, 154mM NaCl (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 분석 농도는 0.5%(v/v) 였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈쉐이커(느린 속도)로 실온에서 2시간동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 이용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민(v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들 상에 거두어놓고(harvest), 분석 완충액 200ul로 4회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50㎕ 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하여, Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독(read)하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램 (non-linear curve fitting program)을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 Cheng and Prusoff 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산하였다.
실시예의 화합물들의 Ki 값들은 10nM 보다 적었다.
실시예 15
β2 아드레날린수용체(adrenoreceptor) 방사성리간드 결합 분석
인간 β2 아드레날린수용체 막들(7.5ug/웰, Perkin Elmer)을 비특이적 결합을 측정하기 위해, 테스트 화합물과 함께 또는 없이 0.3nM 125-I 시아노핀돌올(cyanopindolol), 또는 포화농도의 s-프로프라놀올(s-propranolol) (2μM)로, 인큐베이션하였다. 분석은 200 ul의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 분석 완충액은 25mM HEPES, 0.5% BSA(w/v), 1mM EDTA, 0.02% 아스코르브산 (v/v)(pH 7.4)였다. DMSO의 최종 분석 농도는 0.5%(v/v) 였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈쉐이커 (느린 속도)로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 이용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민(v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들 상에 거두어놓고 (harvest), 10mM HEPES 및 500mM NaCl을 함유한 세척 완충액 200 ul로 6회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50㎕ 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하여, Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독(read)하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램 (non-linear curve fitting program)을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 Cheng and Prusoff 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산하였다.
실시예의 화합물들의 Ki 값들은 10nM 보다 적었다.

Claims (9)

  1. 일반식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pat00175

    여기서,
    Q는 식 Q1 또는 Q2의 기이고
    Figure pat00176

    Z는 H 또는 OH이고;
    Y는 2가의 기의 식
    Figure pat00177

    또는
    Figure pat00178

    인 Y' 및 Y1으로부터 선택되고
    여기서
    A1은 부틸렌이고;
    A2는 부존재이거나 또는 (C1-C6)알킬렌이고;
    B는 하나 이상의 메틸기에 의해 선택적으로 치환된, 피라졸디일 및 티오펜디일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    C는 -OC(O)-이거나 또는 C1기이고
    Figure pat00179

    여기서 R 4 는 H이고;
    D는 부존재이고;
    n'는 1이고;
    E는 부존재이거나 또는 -O-이고;
    G는 페닐렌이고;
    R 1 은 H이고;
    R 2 는 H 또는 아릴이고;
    R 3 은 식 J1 또는 J2의 기이고
    Figure pat00180

    여기서 R 5 는 식 K의 기이고
    Figure pat00181

    여기서 p'는 0 또는 1이고, P는 부존재이거나 또는 CO이고, q는 부존재이거나 또는 1이며, W는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 Q1이고
    Figure pat00182

    Z는 -OH이고, Y는 2가의 기의 식
    Figure pat00183

    인 Y'인, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    A2는 부존재이거나 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, B는 티오펜디일인, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    Q가 Q1이고,
    Figure pat00184

    Z는 -OH이며, Y는 2가의 기의 식
    Figure pat00185

    인 Y1인, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지 과민반응(bronchial hyperreactivity), 기침, 폐기종 또는 비염; 비뇨기과적 질병, 예를 들면 요실금(urinary incontinence), 빈뇨(pollakiuria), 방광연축(cystospasm), 만성 방광염 및 과민성 방광(overactive bladder, OAB); 위장 질병, 예를 들면 대장 증후군(bowel syndrome), 경련성 장염(spastic colitis), 게실염(diverticulitis), 소화성 궤양, 위장관 운동(gastrointestinal motility) 또는 위산 분비; 구강 건조증(dry mouth); 산동(mydriasis), 빈맥(tachycardia); 안과 간섭 심혈관(ophthalmic intervention cardiovascular) 질병, 예를 들면 미주신경(vagally) 유도된 동성 서맥(sinus bradycardia)의 예방 또는 치료를 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 또는 이들의 조합과 함께 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지 과민반응(bronchial hyperreactivity), 기침, 폐기종 또는 비염; 비뇨기과적 질병, 예를 들면 요실금(urinary incontinence), 빈뇨(pollakiuria), 방광연축(cystospasm), 만성 방광염 및 과민성 방광(overactive bladder, OAB); 위장 질병, 예를 들면 대장 증후군(bowel syndrome), 경련성 장염(spastic colitis), 게실염(diverticulitis), 소화성 궤양, 위장관 운동(gastrointestinal motility) 또는 위산 분비; 구강 건조증(dry mouth); 산동(mydriasis), 빈맥(tachycardia); 안과 간섭 심혈관(ophthalmic intervention cardiovascular) 질병, 예를 들면 미주신경(vagally) 유도된 동성 서맥(sinus bradycardia)의 예방 또는 치료를 위한, 베타2-효능제, 항무스카린제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 진해제(antitussive agent), 점액 조절제(mucus regulator), 점액분해제(mucolytics), 거담제/점액 이동 조절제(mucokinetic modulator), 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제, 코르티코스테로이드 및 M3-길항제/PDE4-억제제(MAPI)로 이루어진 계열로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분과 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물.
  8. 제5항에 있어서,
    흡입성 분말, 분사제 함유 정량 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같은, 흡입에 의해 투여될 약제학적 조성물.
  9. 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는, 제8항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 장치.
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