ES2663878T3 - Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico - Google Patents

Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico Download PDF

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ES2663878T3 ES13814468.8T ES13814468T ES2663878T3 ES 2663878 T3 ES2663878 T3 ES 2663878T3 ES 13814468 T ES13814468 T ES 13814468T ES 2663878 T3 ES2663878 T3 ES 2663878T3
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Fabio Rancati
Ian Linney
Chris KNIGHT
Wolfgang Schmidt
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoil)piperidina-4-carboxilato; (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin -3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato; (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)butanoato; (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)pentanoato; 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato; (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-ciclohexil-2-(4-((3- ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato; (R)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)pentanoato; (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-(4-metoxifenil)-2-(4- ((3-((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato; 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)acetato; 2-(N-Etil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-metilbenzamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(N-Bencil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S) -fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-iso- propilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(N-Ciclohexil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(N-(4-Clorobencil)-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquino lin-5- il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(3-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-metilbenzamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)- fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(6-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)nicotinamido)etil 4-((3- ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(5-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)furan-2-carboxamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; ...

Description

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DESCRIPCION
Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como antagonistas del receptor muscarínico y agonistas del receptor beta2 adrenérgico, a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, a usos terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes farmacéuticos activos.
Antecedentes de la invención
Los trastornos pulmonares, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se tratan comúnmente con broncodilatadores. Una clase conocida de broncodilatadores consiste en agonistas del receptor beta-2 adrenérgico, tales como salbutamol, fenoterol, formoterol y salmeterol. Estos compuestos generalmente se administran por inhalación.
Otra clase conocida de broncodilatadores consiste en antagonistas del receptor muscarínico (compuestos anticolinérgicos), como ipratropio y tiotropio. Estos compuestos también se administran típicamente por inhalación.
Las formulaciones inhaladas de agonistas beta-2 y antagonistas del receptor muscarínico son agentes valiosos para el tratamiento del asma y la EPOC, y ambas clases de agentes proporcionan alivio sintomático debido a su capacidad para relajar las vías respiratorias constreñidas. Las observaciones de que los efectos broncodilatadores de las dos clases de agentes eran aditivos, llevaron a estudios con combinaciones de los dos agentes. En 1975, se demostró que se podían lograr los efectos beneficiosos combinando dos ingredientes tales como fenoterol y bromuro de ipratropio en un solo aerosol. Esto provocó el desarrollo de combinaciones de dosis fija de bromuro de ipratropio, en primer lugar, con fenoterol (Berodual, introducido en 1980), y después con salbutamol (Combivent, introducido en 1994)
Más recientemente, la disponibilidad de antagonistas muscarínicos de acción prolongada y de agonistas beta2 de acción prolongada impulsó el desarrollo de combinaciones de estos agentes. Por ejemplo, WO 00/69468 describe composiciones medicamentosas que contienen un antagonista del receptor muscarínico, tal como bromuro de tiotropio, y agonistas del receptor beta-2 adrenérgico, tales como fumarato de formoterol o salmeterol, y WO 2005/115467 describe una combinación que comprende un agonista de beta-2 y un antagonista de receptores muscarínicos M3 que es una sal de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Un enfoque alternativo para el desarrollo de combinaciones de dosis fijas es la identificación de moléculas que combinan ambas actividades, la de antagonismo muscarínico y agonismo beta-2. De hecho, los compuestos que poseen actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico y actividad antagonista del receptor muscarínico son muy deseables ya que tales compuestos bifuncionales proporcionarían broncodilatación a través de dos mecanismos de acción independientes mientras que tienen una farmacocinética de molécula única.
Este tipo de compuestos se describió en algunas solicitudes de patente, tales como WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 y la solicitud de patente en trámite WO 2012/168359.
Ahora se encontró que algunos derivados de carbamato particulares, además de poseer actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico, poseen una afinidad elevada por los receptores muscarínicos M3 y una actividad broncodilatadora de larga duración.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como antagonistas del receptor muscarínico y agonistas del receptor beta2 adrenérgico, a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, a usos terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes activos farmacéuticos entre los que se encuentran, por ejemplo, los que se usan actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, entre los que se incluyen agonistas beta2, agentes antimuscarínicos, inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (P38 MAP quinasa), inhibidores de la subunidad beta del factor nuclear kappa-B quinasa (IKK2), inhibidores de la elastasa neutrofílica humana (HNE), Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores del leucotrieno, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antitusivos, reguladores del moco, mucolíticos, moduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI).
Descripción detallada de la invención
En particular, la invención se refiere a los compuestos que se mencionan a continuación y a las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Siempre que estén presentes grupos básicos de amino o amonio cuaternario en los compuestos de la invención, pueden estar presentes los aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenosulfonato, pamoato y naftaleno disulfonato. Igualmente, en presencia de grupos acídicos como los grupos COOH, también pueden estar presentes sales de cationes fisiológicas correspondientes, por ejemplo, incluyendo iones de metales alcalinos o alcalinos-térreos.
La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención solos o en combinación con o en mezcla con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de compuestos de la invención para preparar un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para administración por inhalación.
Las composiciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsores o formulaciones inhalables sin propulsores.
La invención se dirige además a un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiples dosis, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave que comprende los compuestos de la invención.
La invención también se dirige a un kit que comprende las composiciones farmacéuticas de compuestos de la invención solos o en combinación con o en mezcla con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo de dosis única o de múltiples dosis, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave que comprende los compuestos de la invención.
La presente invención proporciona los compuestos que se informan a continuación:
Comp.
Nombre químico
1
4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 1-(4-((3- ((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoil)piperidina-4- carboxilato
2
(S)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-(4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato
3
(S)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-metil- 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)- benzamido)butanoato
4
(S)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-metil- 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)pentanoato
5
4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-o xo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-metil-2- (4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)- benzamido)propanoato
6
(S)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3- ciclohexil-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)- metil)benzamido)propanoato
7
(R)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-metil- 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)- benzamido)pentanoato
8
(S)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-(4- metoxifenil)-2-(4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)- metil)benzamido)propanoato
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4—(((R)—2—hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)acetato
10
2-(N-etil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidin—3— iloxi)carbonil)amino)metil)-fenoxi)metil)benzoato
11
2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N- metilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)- fenoxi)metil)benzoato
12
2-(N-bencil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquino lin—5— il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidin—3— iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)-metil)benzoato
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2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-iso- propilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)- metil)benzoato
14
2-(N-ciclohexil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquino lin—5— il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)-fenoxi)metil)benzoato
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2-(N-(4-clorobencil)-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquino lin—5— il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidin—3— iloxi)carbonil)amino)metil)-fenoxi)metil)benzoato
16
2-(3-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N- metilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)- fenoxi)metil)benzoato
17
2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidin—3— iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)-metil)benzoato
18
2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3- metoxibenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)- fenoxi)metil)benzoato
19
2-(6-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)nicotinamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidin—3— iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)-metil)benzoato
20
2-(5-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)furan-2- carboxamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)- fenoxi)metil)benzoato
21
2-(5-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)tiofeno-2- carboxamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)- metil)benzoato
22
4—(((R)—2—hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 2-metoxi-4-((3- ((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato
23
4—(((R)—2—hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-2-(trifluorometil)benzoato
24
4—(((R)—2—hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil3—fluoro—5—((3— ((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato
25
4—(((R)—2—hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 3-cloro-5-((3- ((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato
26
2-(N-(3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)propil)acetamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidin—3— iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)-metil)benzoato
27
2-(N-(3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)propil)benzamido)etil 4—((3—((S)—fenil((((R)—quinuclidi n—3— iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)-metil)benzoato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
28
2-(N-(3-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)prop¡l) fenilsulfonamido)etil 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)- met¡l)benzoato
29
3-(N-(3-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no) prop¡l) benzam¡do)prop¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3- ¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)met¡l)benzoato
30
3-(N-(3-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no) prop¡l) c¡clohexanocarboxam¡do)prop¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3- ¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)-met¡l)benzoato
31
3-(N-(3-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no) prop¡l) fen¡lsulfonam¡do)prop¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)- met¡l)benzoato
32
3-(N-(3-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)prop¡l)-2- fen¡lacetam¡do)prop¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)- met¡l)benzoato
33
Trans-4-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)but¡l 4-((3- ((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)met¡l)-c¡clohexanocarbox¡lato
34
2-(3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-1- met¡lure¡do)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)- fenox¡)met¡l)benzoato
35
2-(3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5- ¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)ure¡do)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3- ¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)-met¡l)benzoato
36
2-(3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-1- fen¡lure¡do)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)- met¡l)benzoato
37
2-(1-et¡l-3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡dro qu¡nol¡n-5-¡l)et¡l) am¡no)met¡l)fen¡l)ure¡do) et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)- fenox¡)met¡l)benzoato
38
2-(3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-1- ¡soprop¡lure¡do)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)- met¡l)benzoato
39
2-(1-c¡clohex¡l-3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡dro qu¡nol¡n-5-¡l) et¡l) am¡no)met¡l)fen¡l)ure¡do) et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)- fenox¡)met¡l)benzoato
40
2-(1-benc¡l-3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡dro qu¡nol¡n-5-¡l) et¡l) am¡no)met¡l)fen¡l)ure¡do) et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)- fenox¡)met¡l)benzoato
41
2-(1-(4-Fluorobenc¡l)-3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5- ¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡í)ure¡do)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3- ¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)-fenox¡)met¡l)benzoato
42
2-((4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no) met¡l)fen¡l) (met¡l)am¡no)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)- met¡l)benzoato
43
1-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5- ¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3- ¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fenox¡)-met¡l)benzoato
44
(1-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5- ¡l)et¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3- ¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)-fenox¡)met¡l)benzoato
45
2-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)-N- met¡lfen¡lsulfonam¡do)et¡l 4-((3-((S)-fen¡l((((R)-qu¡nucl¡d¡n-3-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)- fenox¡)met¡l)benzoato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
46
2-(4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil) bencil)piperazin-1-il)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)- fenoxi)metil)benzoato
47
2-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)bencil) (metil)amino)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi) metil)benzoato
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estos.
La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, como tal o como sal farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como único agente activo o en combinación con otros ingredientes farmacéuticos activos, incluyendo los usados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, agonistas beta2, agentes antimuscarínicos, inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (P38 MAP quinasa), inhibidores de la subunidad beta del factor nuclear kappa-B quinasa (IKK2), inhibidores de la elastasa neutrofílica humana (HNE), inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores del leucotrieno, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antitusivos, reguladores del moco, mucolíticos, moduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI).
La presente invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, prednisolona, betametasona, budesonida, mometasona, mometasona furoato, acetónido de triamcinolona, ciclesonida, TPI-1020, beclometasona, dipropionato de beclometasona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, QAE-397 y flunisolida.
La presente invención proporciona además combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un agonista betap2 seleccionado del grupo que consiste en carmoterol, GSK- 642444, indacaterol, milveterol, arformoterol, tartrato de arformoterol, formoterol, fumarato de formoterol, salmeterol, xinafoato de salmeterol, salbutamol, albuterol, levalbuterol, terbutalina, indacaterol (QAB-149), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK159797, GSK59790, GSK159802, GSK642444, GSK678007, GSK96108, bambuterol, isoproterenol, procaterol, clembuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol, brodxatelor y ASF-1020 y sus sales.
La presente invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un agente antimuscarínico seleccionado del grupo que consiste en aclidinio, tiotropio, bromuro de tiotropio (Spiriva(R)), ipratropio, bromuro de ipratropio, trospio, glicopirrolato, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK57319, LAS35201, QAT370 y sales de oxitropio.
La presente invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo que consiste en AN-2728, AN-2898, CBS-3595, apremilast, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB—211913, AWD-12-281, cipamfilina, cilomilast, roflumilast, BAY19-8004 y SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, oglemilast, OX-914, tetomilast, MEM-1414 y RPL-554.
La presente invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como sal farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de MAP quinasa P38 seleccionado del grupo que consiste en semapimod, talmapimod, pirfenidona, PH-797804, GSK-725, GSK856553, GSK681323, minocina y losmapimod y sales de los mismos.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona combinaciones de un compuesto de la invención con un inhibidor de IKK2.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención con un inhibidor de HNE seleccionado del grupo que consiste en AAT, ADC-7828, aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva, AZD-9668, zemaira, AAT IV, PGX-100, elafin, SPHD-400, prolastina C y prolastina inhalada.
La presente invención proporciona además combinaciones de un compuesto de la invención con un modulador de leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en montelukast, zafirlukast y pranlukast.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como sal farmacéuticamente aceptable, con un AINE seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno y ketoprofeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como sal
farmacéuticamente aceptable, con un agente antitusivo, seleccionado del grupo que consiste en codeína y dextramorfan.

La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como sal
farmacéuticamente aceptable, con un mucolítico, seleccionado del grupo que consiste en N acetil cisteína y fudosteína.

La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como sal
farmacéuticamente aceptable, con un modulador expectorante/mucocinético, seleccionado del grupo que consiste en ambroxol, soluciones hipertónicas (por ejemplo, solución salina o manitol) y tensioactivo.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un péptido mucolítico, seleccionado del grupo que consiste en desoxirribonucleasa I humana recombinante (dornasa-alfa y üNasarh) y helicidi na.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un antibiótico, seleccionado del grupo que consiste en azitromicina, tobramicina y aztreonam.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un regulador de moco seleccionado del grupo que consiste en INS-37217, diquafosol, sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI-1956 y gefitinib.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como sal
farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de JAK, seleccionado del grupo que consiste en CP-690550 y GLPG0634.
La invención proporciona, además, combinaciones de un compuesto de la invención como tal o como sal
farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor SYK seleccionado del grupo que consiste en R406, R343 y PRT062607.
Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales como se describe en los Ejemplos o usando otra información fácilmente disponible para los expertos en la técnica. Aunque una modalidad particular de la presente invención puede mostrarse o describirse en este documento, los expertos en la técnica reconocerán que todas las modalidades o aspectos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos descritos en la presente descripción o mediante el uso de otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos a los expertos en la técnica. También se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Si bien las condiciones de reacción óptimas pueden variar dependiendo de los reactivos o disolventes particulares usados, tales condiciones pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Los métodos de LCMS A, B y C, usados para la caracterización de los compuestos de la presente invención, se describen a continuación:
Método A (10cm_ESCI_FORMIC)
Configuración de HPLC
Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con con ácido fórmico al 0,1% (V/V) Agua (alta pureza mediante la unidad PureLab Option) con ácido fórmico al 0,1%
Columna: - Phenomenex Luna 5p C18 (2), 100 x 4,6mm. (cartucho Plus guard)
Régimen de flujo: - 2ml/min
Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tiempo
A% B%
0,00
95 5
3,50
5 95
5,50
5 95
5,60
95 5
6,50
95 5
Inyecciones típicas 2-7ul (concentración ~ 0,2 -1 mg/ml). Detección de UV a través de HP o Waters DAD
Rango de inicio (nm)
210 Rango final (nm) 400 Intervalo de rango (nm) 4,0
Otros rastros de longitud de onda se extraen de los datos de DAD.
Detección ELS opcional usando Polymer Labs ELS-1000.
Detección de MS: Micromass ZQ, LC-MS de cuadrapolo simple o Quattro Micro LC-MS-MS. El divisor de flujo da aproximadamente 300ul/min a la especificación de masa Rango de escaneo para datos MS (m/z)
Inicio (m/z)
100
Fin (m/z)
650 o 1500 cuando sea necesario
Con conmutación + ve / -ve
La ionización es rutinariamente ICES una opción que proporciona datos ESI y APCI de una sola corrida. Los voltajes y temperaturas típicos de ESI son:
Fuente 120-150C
capilar 3,5KV cono 25V
Los voltajes y temperaturas típicos de ESI son:
Fuente 140-160C
corona 17uA cono 25V
Método B (Condiciones de HPLC - 15cm_Formic_Ascentis_HPLC_CH3CN)
Configuración de HPLC
Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con con ácido fórmico al 0,1% (V/V) Agua (alta pureza mediante la unidad Ultra PureLab) con ácido fórmico al 0,1%
Columna: - Supelco, Ascentis(R) Express C18 o Hichrom Halo C18, 2,7pm C18, 150 x 4,6mm.
Régimen de flujo: - 1ml/min
Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico
Tiempo
A% B%
0,00
96 4
3,00
96 4
9,00
0 100
13,6
0 100
13,7
96 4
15
96 4
Inyecciones típicas 0,2-10ul Presión máxima que establece 400 bar.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Instrumento: Agilent 1100, Bomba binaria, Muestreador Agilent y detector DAD Agilent Detección con matriz de diodos: (300nm, Ancho de banda 200nm; Ref. 450nm, Ancho de banda 100nm).
Método C (Condiciones de HPLC - 10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_CH3CN)
Configuración de HPLC
Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con con ácido fórmico al 0,1% (V/V) Agua (alta pureza mediante la unidad Ultra PureLab) con ácido fórmico al 0,1%
Columna: - Columna de modo mixto Hichrom ACE 3 C18-AR 100x4,6mm
Régimen de flujo: - 1ml/min
Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico
Tiempo
A% B%
0,00
98 2
3,00
98 2
12,00
0 100
15,4
0 100
15,5
98 2
17
98 2
Inyecciones típicas 0,2-10ul Presión máxima que establece 400 bar.
Instrumento Agilent 1100, Bomba binaria, Muestreador Agilent y detector DAD Agilent Detección con matriz de diodos: (300nm, Ancho de banda 200nm; Ref. 450nm, Ancho de banda 100nm)
Método D (Condiciones de HPLC - 25cm_Acidic_Prodigy_HPLC)
Configuración de HPLC
Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con con ácido fórmico al 0,1% Agua (alta pureza mediante la unidad PureLab Option) con ácido fórmico al 0,1%
Columna: - Phenominex Prodigy 5pm ODS 3, 250 x 4,6mm.
Régimen de flujo: - 1ml/min
Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico
Tiempo
A% B%
0,00
95,5 4,5
1,0
95,5 4,5
22
0 100
23
0 100
25
95,5 4,5
30
95,5 4,5
Inyecciones típicas 2-7ul
Instrumento: Agilent 1100, Bomba binaria, Muestreador Agilent y detector DAD Agilent
La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
La administración de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, ocular administración parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, rectal, vaginal, tópica, local, transdérmica, y por administración ocular.
Diversas formas de dosificación orales sólidas se pueden utilizar para administrar compuestos de la invención incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con varios
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portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes (como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos que incluyen agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponantes, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación en el tiempo, tabletas y geles también son ventajosas para la administración de los compuestos de la presente invención.
También se pueden usar diversas formas de dosificación líquidas orales para administrar compuestos de la invención, que incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires acuosos y no acuosos. Tales formas de dosificación pueden contener además diluyentes inertes adecuados conocidos tales como agua y excipientes adecuados conocidos tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, así como también agentes para para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución estéril isotónica. Otras preparaciones también son posibles.
Los supositorios para administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante la mezcla del compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de crema, gel, pasta, espuma o fórmula en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, tales como vehículos adecuados, también son conocidos.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles, y gotas adecuadas para la administración a la piel, ojo, oído o nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica a través de medios tales como parches transdérmicos.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos según la invención se administran preferentemente por inhalación.
Las composiciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsores o formulaciones inhalables sin propulsores.
Para la administración como un polvo seco, se pueden usar los inhaladores de una o de múltiples dosis conocidos de la técnica anterior. En ese caso el polvo puede rellenarse en cápsulas de gelatina, de plástico o de otras cápsulas, cartuchos o envases de burbuja o en un reservorio.
Un diluyente o portador, generalmente no tóxico y químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo, lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable puede ser añadido a los compuestos en polvo de la invención.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente tal como hidrofluoroalcanos pueden contener los compuestos de la invención ya sea en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propulsores también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizantes y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propulsores que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden ser entregados por nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos de la técnica anterior o por nebulizadores de niebla suave tales como como Respimat®.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como un solo agente activo o en combinación con otros ingredientes farmacéuticos activos que incluyen los que se usan comúnmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, corticosteroides, inhibidores de la P38 MAP quinasa, IKK2, inhibidores de HNE, inhibidor de PDE4, moduladores de leucotrienos, AINE y reguladores de moco.
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, perfil toxicológico, y perfil farmacocinético del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, a una dosificación comprendida entre 0,001 y 1000 mg/día, preferentemente entre 0,1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de la invención se administran por la vía de la inhalación, estos se dan preferentemente en una dosificación comprendida entre 0,001 y 500 mg/día, preferentemente entre 0,1 y 200 mg/día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades bronco- obstructivas o inflamatorias, tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hiperreactividad bronquial, tos, enfisema o rinitis; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, cistospasmo, cistitis crónica y vejiga hiperactiva (VH); trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino, colitis espástica, diverticulitis, ulceración péptica, motilidad gastrointestinal o secreción de ácido gástrico; boca seca;
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midriasis, taquicardia; intervenciones oftálmicas trastornos cardiovasculares tales como bradicardia sinusal inducida vagalmente.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos.
Los compuestos intermedios para la síntesis de los compuestos de la invención se obtuvieron a través de las preparaciones que se describen a continuación.
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imagen2
Preparación de clorhidrato de (R)-5-(2-Amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
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Etapa 1; 8-(Benciloxi)-5-(2-bromoacetil)quinolin-2(1H)-ona
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Una suspensión de 5-acetil-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (19,4 g, 66,4 mmol) en THF anhidro (240 ml) y metanol anhidro (165 ml) se añadió con una solución de tribromuro de fefra-n-butilamonio (54,5 g, 113,0 mmol) en THF anhidro (130 ml) gota a gota durante 1,5 horas. La solución resultante se agitó a TA durante la noche antes de concentrar a presión reducida sin calentamiento. El residuo se redisolvió en metanol (200 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (390 ml) con enfriamiento con hielo. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó
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con agua y se secó al aire al vacío. El sólido se suspendió en DCM y metanol (1:1 v/v, 100 ml) durante 90 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (18,0 g, 73%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ó 11,07 (s, 1 H); 8,51 (d, J = 10,0 Hz, 1 H); 7,94-7,83 (m, 1 H); 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 2 H); 7,44-7,27 (m, 4 H); 6,79-6,65 (m, 1 H); 5,53-5,39 (s, 2 H); 4,93 (s, 2 H)
Etapa 2; (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona
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8-(Benciloxi)-5-(2-bromoacetil)quinolin-2(1H)-ona (26,0 g, 69,9 mmol) y (RJ-3,3-difenil-1-metiltetrahidro-3H- pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolano (21,3 g, 76,8 mmol) formaron un azeotropo con tolueno (* 3) y después se suspendieron en THF anhidro (400 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a -20 °C (temperatura externa) y se añadió una solución compleja de sulfuro de dimetilo de borano (45,4 ml, 90,8 mmol, solución 2,0 M en THF) mediante una bomba de jeringa durante 3 horas. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó durante una hora antes de inactivar con metanol (25 ml). La reacción se calentó a Ta durante 20 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en ácido clorhídrico acuoso (500 ml, solución 1 M) y se agitó a TA durante 18 horas. Después de este tiempo, el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml). El sólido se disolvió parcialmente en acetato de etilo y se sometió a reflujo durante 2 horas. El sólido restante se eliminó por filtración en caliente y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título. El sólido recogido del acetato de etilo caliente se disolvió de nuevo parcialmente en acetato de etilo y se sometió a reflujo durante 2 horas, después se filtró para dar un filtrado que contenía el producto puro. Este proceso se repitió cuatro veces más. El sólido combinado se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (20,0 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ó 10,68 (s, 1 H); 8,19 (d, J = 9,9 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2 H); 7,41-7,36 (m, 2 H); 7,34-7,29 (m, 1 H); 7,23-7,19 (m, 2 H); 6,57 (d, J = 9,8 Hz, 1 H); 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 5,25-5,19 (m, 1 H); 3,71-3,58 (m, 2 H).
Etapa 3; (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-((fe/'c-butildimetilsilil)oxi)etil)quinolin-2(1H)-ona
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2,6-Lutidina (6,9 ml, 59,5 mmol) se añadió a una solución de (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona (10,1 g, 27,0 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y después se añadió terc-trifluorometanosulfonato de butildimetilsililo (13,0 ml, 56,8 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, seguido de TA durante la noche. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. /so-hexano (500 ml) se añadió al material crudo y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo (40:60) para proporcionar el compuesto del título (11,3 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, CDCls): ó 9,19 (s, 1 H); 8,23 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 4,6 Hz, 5 H); 7,17 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1 H); 7,03 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1 H); 6,71 (dd, J = 9,9, 3,7 Hz, 1 H); 5,18 (d, J = 4,5 Hz, 3 H); 3,63-3,56 (m, 1 H); 3,49 (dd, J = 10,4, 4,8 Hz, 1 H); 0.88 (t, J = 4,4 Hz, 9 H); 0,14 (d, J = 4,4 Hz, 3 H); -0,11 (d, J = 4,4 Hz, 3 H).
Etapa 4; (R)-5-(2-Azido-1-((fe/'c-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
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(R)-8-(Benciloxi)-5-(2-bromo-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (10,0 g, 20,5 mmol) se disolvió in dimetil formamida (180 ml) y agua (20 ml). Se añadieron yoduro sódico (3,39 g, 22,6 mmol) y azida sódica (1,47 g, 22,6 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a TA hasta que todo el sólido estaba en solución. La solución se calentó a 80 °C durante 40 horas, luego se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La mezcla se lavó con agua, salmuera (x 2) y el extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se trituró con /so-hexano para proporcionar el compuesto deseado (8,16 g, 88%). El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 9,19 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,45-7,36 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 9,9, 2.2 Hz, 1 H), 5,19-5,13 (m, 3 H), 3,48 (dd, J = 12,7, 8,1 Hz, 1 H), 3,26 (dd, J = 12,7, 3,8 Hz, 1 H), 0,89 (s, 9 H), 0,14 (s, 3 H), -0,11 (s, 3 H).
Etapa 5; Clorhidrato de (R)-5-(2-Amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
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Una solución de (R)-5-(2-azido-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (4,50 g, 10,0 mmol) en etanol (50 ml) se añadió con 10% de paladio sobre carbón vegetal (4,50 g) seguido de 1-metil-1,4-ciclohexadieno (11,0 ml, 97,9 mmol). La reacción se calentó a 60 °C (CUIDADO- POSIBLE EXOTERMIA) y después se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta del filtro se lavó con más etanol y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se evaporó de /so-propanol (x 2) y se disolvió en /so-propanol (30 ml). Se añadió HCl-dioxano (4 M, 50 ml, 200 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró, la torta del filtro se lavó con éter y el sólido se secó al vacío en presencia de P2O5 para proporcionar el compuesto del título (1,65 g, 62%).
'h NMR (400 MHz, MeOD): 5 7,71 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,02 (dd, J = 9,8, 6,5 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J = 9,6, 3,5 Hz, 1 H), 2,47-2,31 (m, 2 H).
Síntesis de los Compuestos 1 a 9

Claims (5)

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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 1-(4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoil)piperidina-4-carboxilato;
    (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin -3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato;
    (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)butanoato;
    (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)pentanoato;
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 2-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato;
    (S)-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-ciclohexil-2-(4-((3- ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato;
    (R) —4—(((R)—2—hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 4-metil-2-(4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)pentanoato;
    (S) -4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-(4-metoxifenil)-2-(4- ((3-((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato;
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 2-(4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)acetato;
    2-(N-Etil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-metilbenzamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(N-Bencil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S) -fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-iso- propilbenzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(N-Ciclohexil-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(N-(4-Clorobencil)-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquino lin-5- il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(3-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-metilbenzamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil 4-((3-((S)- fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)etil
    4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(6-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)nicotinamido)etil 4-((3- ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(5-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)furan-2-carboxamido)etil
    4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
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    2—(5—((((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)metil)tiofeno—2—carboxamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 2-metoxi-4-((3-((S)- fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-2-(trifluorometil)benzoato;
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 3-fluoro-5-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    4—(((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)butil 3-cloro-5-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)acetamido)etil 4-((3- ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)benzamido)etil 4-((3- ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2- (N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)fenilsulfonamido)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    3- (N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)benzamido)propil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    3-(N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-
    il)etil)amino)propil)ciclohexanocarboxamido)propil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi) carbonil) amino) metil) fenoxi)metil)benzoato;
    3- (N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)fenilsulfonamido)propil
    4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    3- (N-(3-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)-2- fenilacetamido)propil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    Trans-4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((3-((S)-fenil((((R)- quinuclidin -3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)ciclohexanocarboxilato;
    2-(3-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)-1-metilureido)etil
    4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(3-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)ureido)etil 4-((3- ((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)-1-fenilureido)etil
    4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(1-Etil-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)ureido)etil
    4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(3-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)-1- isopropilureido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(1-Ciclohexil-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)fenil)ureido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(1-Bencil-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)fenil)ureido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2-(1-(4-Fluorobencil)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino) metil) fenil) ureido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino) metil)fenoxi)metil) benzoato;
    2—((4—((((R)—2—Hidroxi—2—(8—hidroxi—2—oxo—1,2—dihidroquinolin—5—il)etil)amino)metil)fenil)(metil)amino)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    1- (4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)piperidin-4-il 4-((3-
    5 ((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    (1-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)piperidin-4-il)metil
    4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    10 2-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-N-
    metilfenilsulfonamido)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    2- (4-(4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)bencil)piperazin-1- il)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; and
    15
    2-((4-((((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)bencil)(metil)amino)etil 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato;
    y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estos.
    20
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
    25 3. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
    prevención y/o tratamiento de enfermedades bronco-obstructivas o inflamatorias, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
  3. 4. Una combinación de un compuesto como se define en la reivindicación 1 con uno o más ingredientes activos
    30 seleccionados de las clases que consisten en agonistas beta2, agentes antimuscarínicos, inhibidores de la
    proteína quinasa activados por mitógeno (P38 MAP quinasa), subunidad beta de la quinasa (IKK2) del factor nuclear kappa-B, inhibidores de elastasa de neutrófilos humana (HNE), inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores de leucotrienos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antitusivos, reguladores del moco, mucolíticos, moduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, 35 antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y
    antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI).
  4. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para administrar por inhalación, tal como polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsores o formulaciones inhalables sin
    40 propulsores.
  5. 6. Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 que puede ser un inhalador de polvo seco de una sola o de múltiples dosis, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave.
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