CN104854105A - 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 - Google Patents

具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及各治疗用途和与其它药物活性成分的组合。

Description

具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
技术领域
本发明涉及通式I化合物，同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及各治疗用途和与其它药物活性成分的组合。
背景技术
一般地，用支气管扩张药来治疗肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。已知类别的支气管扩张药包括β-2肾上腺素能受体激动剂，比如沙丁胺醇，非诺特罗，福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入给予。
另一个已知类别的支气管扩张药包括毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，比如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物也一般通过吸入给予。
β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的试剂，由于它们使紧缩的导气管松弛的能力，两类试剂均提供症状缓解。两类试剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种试剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分比如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。
最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些试剂的组合的开发。例如，WO 00/69468公开药物组合物，其含有毒蕈碱受体拮抗剂比如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂比如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO 2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。
开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动作用活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。
这种类别的化合物描述于一些专利申请中，比如WO2004/074246，WO 2004/074812，WO 2005/051946，WO 2006/023457，WO 2006/023460，WO 2010/123766，WO 2011/048409和同时未决的专利申请WO 2012/168359。
目前发现某些特定的氨基甲酸酯衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的支气管扩张活性。
发明内容
本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式I化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分尤其是例如目前用于治疗呼吸系统障碍中的那些，尤其是β2-激动剂，抗毒蕈碱药，丝裂原活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白细胞三烯调节剂，非甾族抗炎剂(NSAIDs)，止咳剂，粘液调节剂，粘液溶解剂，祛痰剂/粘液促动调节剂，肽粘液溶解剂，抗生素，JAK抑制剂，SYK抑制剂，PI3Kδ或PI3Kγ的抑制剂，皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。
发明详述
尤其是，本发明涉及通式I化合物
其中
Q是式Q1，Q2和Q3基团
Z是H或OH；
Y选自Y’和Y1，其是下式的二价基团
或
其中
A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，-NR7(R8)和杂芳基；
C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤素原子，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
n，n’，m和p独立地是0或1至3的整数；
E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；
G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2；
R1和R2独立地是H或选自(C1-C6)烷基和芳基，任选由一个或多个卤素原子取代；
M是-N(R3)-；
R3是H或(C1-C6)烷基；
R4是式J1基团
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
措辞"(C1-Cx)烷基"是指直链或支化的链的烷基，其中碳原子数是1至x。基团的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，戊基，己基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。
以类似方式，措辞"(C1-Cx)亚烷基"是指二价基团，比如亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚叔丁基，亚戊基，亚己基，亚辛基，亚壬基，亚癸基，亚十一烷基，亚十二烷基等。
措辞"(C1-C6)卤代烷基"是指上述"(C1-C6)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个能够相互相同或不同的卤素原子替换。
所述(C1-C6)卤代烷基的实例包括卤化的、多卤化的和完全卤化的烷基，其中氢原子中的一个或多个用卤素原子替换，例如三氟甲基基团。
措辞"(C1-C6)烷氧基"是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团，其中烷基部分如上文所定义。所述基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
措辞"卤代(C1-C6)烷氧基"包括卤化、多卤化和完全卤化的烷基-氧基(例如烷氧基)基团，烷氧基部分是如上文定义的，其中一个或多个氢原子用卤素原子替换，例如三氟甲氧基基团。
措辞"(C3-C8)环烷基"是指一或二-环脂族烃基团，具有3至8个碳原子。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环[2.2.1]庚-2-基等。
措辞"(C3-C8)杂环烷基"是指(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)替换。实例包括奎宁环基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基和氮鎓二环[2.2.2]辛烷基等。
类似地，措辞"(C3-C8)亚环烷基"和"(C3-C8)亚杂环烷基"是指二价基团，分别比如亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚二环[2.2.1]庚-2-基和亚奎宁环基，亚吡咯烷基，亚哌啶基，亚氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基，亚氮鎓二环[2.2.2]辛烷基等。
术语"芳基"是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15环原子，且其中至少一个环是芳族的。
措辞"杂芳基"是指具有5至20个环原子，优选5至15个环原子的一环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)。
适宜的芳基或杂芳基单环系统的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
适宜的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘，联苯撑，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢茚，二氢苯并二氧杂环庚二烯，苯并噁嗪残基等。
适宜的芳基或杂芳基三环系统的实例包括芴残基以及前述的杂芳基双环系统的苯并稠合衍生物。
类似地，措辞"亚芳基"和"亚杂芳基"是指二价基团，比如亚苯基，亚联苯基和亚噻吩基。
措辞"芳基(C1-C6)烷基"，"杂芳基(C1-C6)烷基"，"(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基"和"(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基"是指(C1-C6)烷基分别被一个或多个如前文所定义的芳基，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基取代。
芳基(C1-C6)烷基的实例包括三苯基甲基。
只要在式I化合物中存在碱性氨基或季铵基团的情况下，则可以存在生理学上可接受的阴离子，选自氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸根，甲酸根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，柠檬酸根，富马酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，对-甲苯磺酸根，双羟萘酸根和萘二磺酸根。类似地，在酸性基团比如COOH基团存在下，则可以存在相应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
明显的是，通式I化合物可以含有不对称中心。因此，本发明也包括任意的旋光立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
尤其是，连接至R1，R2，G和M基团的碳原子，取决于前文报告的那些当中对R1和R2提供的含义，可以代表手性中心。
在一种实施方式中，构型是(S)。
在又一实施方式中，该手性中心的绝对构型优选是(R)。
在又一优选实施方式中，描述于本发明的通式I化合物作为非对映异构体的混合物存在。
在又一实施方式中，在通式I化合物中，
R4是式J1基团
星号标记的碳原子代表手性中心。
在优选的实施方式中，该手性中心具有(R)构型。
对于本领域技术人员明显的是，其中R4是J1的通式I化合物含有3个立构中心，用星号(*)指出如下。这意指式I的结构存在8个不同的立体异构体。
应理解下文对于式I化合物描述的全部优选的基团或实施方式可以作必要的修正地相互组合并应用。
化合物的第一优选组是通式I，其中Q是式Q1，Q2和Q3基团
Z是H或OH；
Y选自Y’和Y1，其是下式的二价基团
或
其中
A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，-NR7(R8)和杂芳基；C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤素原子，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n，n’，m和p独立地是0或1至3的整数；E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2；R1，R2，M，R4和R6如前文所定义。
在该第一组中更优选的是通式I化合物，其中Q是Q1
Z是H或OH；
Y是Y1，其是下式的二价基团
其中
A1是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基和杂芳基；C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤素原子，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基和亚芳基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n和p独立地是0或1至3的整数；E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2。
在该第一组中还更优选的是通式I化合物，其中A1是(C1-C6)亚烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C4，C7-C13之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基和亚芳基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n和p独立地是0或1至3的整数；E是不存在或是-O-；G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2。
在该第一组中甚至还更优选的是通式I化合物，其中A1选自亚甲基，亚丙基和亚丁基；B是不存在或选自亚哌啶基，亚苯基，吡啶二基，呋喃二基，噻吩二基和亚环己基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：甲氧基，三氟甲基，氟和氯；C是不存在或选自-OC(O)-，C4，C7-C13
和C’是不存在或-CO-；R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基和亚芳基；n是2或3和p是1；E是-O-；G是亚苯基。
优选通式I化合物的第二组是那些，其中Q是式Q1，Q2和Q3基团
Z是H或OH；
Y是Y’，其是下式的二价基团
其中
A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，-NR7(R8)和杂芳基；C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n，n’和m独立地是0或1至3的整数；E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2；R1，R2，M和R4如前文所定义。
在该第二组中还更优选的是通式I化合物，其中Q是式Q1基团
Z是H或OH；
Y是Y’，其是下式的二价基团
其中
A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；B是不存在或选自(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和芳基；C选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C4，C8-C12之一：
其中R7和R7’独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基和亚芳基；n，n’和m独立地是0或1至3的整数；E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；G是亚芳基；R1，R2，M，R4和R6如前文所定义。
在该第二组中甚至还更优选的是通式I化合物，其中A1是(C1-C6)亚烷基和A2是不存在或是(C3-C8)亚杂环烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；C选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C4，C8-C12之一：
其中R7和R7’独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基和亚芳基；n，n’和m独立地是0或1至3的整数；E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；和G是亚芳基。
在该第二组中甚至还更优选的是通式I化合物，其中A1选自亚甲基，亚丙基和亚丁基，(C1-C6)亚烷基和A2是不存在或选自亚甲基和亚哌啶基；B是不存在或选自亚苯基，吡啶二基，呋喃二基，噻吩二基，亚环己基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：甲氧基，三氟甲基，氟和氯；C选自-O-和-OC(O)-或是下述基团C4，C8-C13之一：
其中R7和R7’独立地是H或选自甲基，乙基，苄基，苯基，异丙基，环己基，氯-苄基，氟-苄基；D是不存在或是苯基；n是2或3；n’是1，m是；E是不存在或是-O-；和G是亚苯基。
本发明也提供式I化合物单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的药物组合物。
本发明也提供式I化合物用于制备药物的用途。
在又一方面中，本发明提供式I化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
在又一方面中，本发明提供式I化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任何支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明还提供用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的通式I化合物。
本发明也提供适于吸入给药的药物组合物。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
本发明还涉及装置，其可以是包含式I化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器，定量吸入器和软雾雾化器。
本发明也涉及试剂盒，其包括式I化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的药物组合物，以及可以是包含通式I化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器的装置。
根据具体实施方式，本发明提供报告如下化合物：
本发明也提供药物组合物，包含原样或作为药学上可接受的盐的本发明化合物，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明化合物可以作为唯一活性剂或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸系统障碍中的那些例如β2-激动剂，抗毒蕈碱药，丝裂原-活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白细胞三烯调节剂，非甾族抗炎剂(NSAIDs)，止咳剂，粘液调节剂，粘液溶解剂，祛痰剂/粘液促动调节剂，肽粘液溶解剂，抗生素，JAK抑制剂，SYK抑制剂，PI3Kδ或PI3Kγ的抑制剂，皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与皮质类固醇的组合产品(combination)，所述皮质类固醇选自地塞米松，氟替卡松，糠酸氟替卡松，丙醋氟替卡松，泼尼松龙，倍他米松，布地奈德，莫米松，糠酸莫米松，曲安奈德，环索奈德，TPI-1020，倍氯米松，二丙酸倍氯米松，泼尼松，地夫可特，氢化可的松，QAE-397和氟尼缩松。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与β2-激动剂的组合产品，所述β2-激动剂选自卡莫特罗，GSK-642444，茚达特罗，米维特罗，阿福特罗，酒石酸阿福特罗，福莫特罗，富马酸福莫特罗，沙美特罗，昔萘酸沙美特罗，沙丁胺醇，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，茚达特罗(QAB-149)，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，GSK159797，GSK59790，GSK159802，GSK642444，GSK678007，GSK96108，班布特罗，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克仑特罗，瑞普特罗，非诺特罗，比托特罗，brodxatelor和ASF-1020及其盐。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与抗毒蕈碱药的组合产品，所述抗毒蕈碱药选自阿地铵(aclidinium)，噻托溴铵，噻托溴铵(Spiriva(R))，异丙托铵，异丙托溴铵，曲司铵，格隆溴铵，NVA237，LAS34273，GSK656398，GSK233705，GSK57319，LAS35201，QAT370和氧托品盐。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与PDE4抑制剂的组合产品，所述抑制剂选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，奥米司特，OX-914，替托司特，MEM-1414和RPL-554。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与P38MAP激酶抑制剂的组合产品，所述抑制剂选自塞马莫德，他美莫德，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，GSK856553，GSK681323，minokine和洛吡莫德及其盐。
在优选的实施方式中，本发明提供本发明化合物与IKK2抑制剂的组合产品。
本发明也提供本发明化合物与HNE抑制剂的组合产品，所述抑制剂选自AAT，ADC-7828，aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，α1抗胰蛋白酶(zemaira)，AAT IV，PGX-100，elafin，SPHD-400，α1-蛋白酶抑制剂C和α1-蛋白酶抑制剂，其为吸入的。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与白细胞三烯调节剂的组合产品，所述白细胞三烯调节剂选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与NSAID的组合产品，所述NSAID选自布洛芬和酮洛芬。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与止咳剂的组合产品，所述止咳剂选自可待因和右美沙芬(dextramorphan)。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与粘液溶解剂的组合产品，所述粘液溶解剂选自N乙酰基半胱氨酸和福多司坦(fudostein)。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与祛痰剂/粘液促动调节剂的组合产品，所述祛痰剂/粘液促动调节剂选自氨溴索，高渗溶液(例如盐水或甘露醇)和表面活性剂。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与肽粘液溶解剂的组合产品，所述肽粘液溶解剂选自重组人类脱氧核糖核酸酶I(脱氧核糖核酸酶-α和rhDNase)和螺杀菌素。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与抗生素的组合产品，所述抗生素选自阿奇霉素，妥布霉素和氨曲南。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与粘液调节剂的组合产品，所述粘液调节剂选自INS-37217，地夸磷索，西贝那德，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和吉非替尼。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与JAK抑制剂的组合产品，所述JAK抑制剂选自CP-690550和GLPG0634。
本发明也提供本发明化合物原样或作为药学上可接受的盐与SYK抑制剂的组合产品，所述SYK抑制剂选自R406，R343和PRT062607。
用下述一般方法和程序或者通过使用本领域普通技术人员容易获得的其它信息，本发明化合物能够制备自容易获得的原料。尽管本文可以展示或描述本发明的具体实施方式，本领域技术人员将认识到全部实施方式或方面都能够用本文描述的方法或通过使用本领域技术人员已知的其它方法、试剂和原料来制备。还应认识到在给定典型的或优选的过程条件(也即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还能够使用其它过程条件，除非另有说明。虽然最佳反应条件可以取决于所用的特定反应物或溶剂变化，所述条件能够容易地由本领域技术人员通过惯例优化程序加以确定。
通式I化合物可以根据下述合成方案制备。
制备式I化合物的一般程序
通式VIII化合物代表化合物，其中A1是用氧代取代的亚烷基，导致保护为环状缩醛的醛或酮。
除了已经描述的那些方法之外，通式I化合物的合成还可能需要保护潜在反应性官能团。在上述情况下，相容的保护基团(PG)及其特定保护和脱保护方法的实例描述于T.W.Green和P.Wutz的"ProtectiveGroups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience publication,1999)。通式I化合物能够制备如下：例如将通式XVII化合物与通式XVIII化合物反应。该还原胺化反应能够以描述于文献中和本领域技术人员已知的下述数种不同方案来进行。例如，其能够在溶剂比如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中，用还原剂比如NaBH4，NaCNBH3或NaBAcO3H来进行。有用的是在加入还原剂之前获得亚胺。反应在室温下(RT)1至12小时内平稳地进行。
通式XVII中间体能够通过将通式XIII化合物与通式XV化合物反应而容易地制备。反应在RT或更低的温度，在溶剂比如DCM或吡啶中，在1-16小时内平稳地发生，获得式XVI化合物，其能够在酸性水溶液中容易地脱保护，获得通式XVII化合物。
通式XV化合物是可商购的或能够这样制备：在溶剂比如DCM，THF或乙腈(ACN)中，于RT或更低的温度，在0.5至12小时期间内，将通式XIV醇与例如双光气反应，获得通式XV化合物，其中离去基团LG是氯。另选地，通式XIV醇能够与例如碳酰二咪唑(CDI)反应，获得相同中间体，其中LG是咪唑。带有其它已知LGs的其它可能中间体能够如文献中的描述来制备。
通式XIII化合物可以制备自通式XI化合物：进行Ritter反应(乙腈和硫酸，在RT)，随后在碱性条件下水解中间体乙酰胺。
另选地，通式XIII化合物能够这样制备：经由在氢气氛下或氢转移条件下氢化，还原叠氮化物式XII。反应在醇中于RT或更高的温度发生，且在1至12小时内停止。备择还原方法可以是Staudinger反应，其牵涉将叠氮化物首先用例如三苯基膦处理，随后用水水解亚氨基正膦中间体。该反应在RT于水可混合的溶剂比如THF中发生。于-40℃或更低的温度使用强还原剂比如THF或醚中的LiAlH4能容易地允许进行所需的化合物XIV至XIII的转化。
叠氮化物XII通过与二苯基磷酰基叠氮化物反应得自式XI化合物。反应在高沸点溶剂比如甲苯或二甲苯中，在强碱比如但不限于1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)存在下，在80至120℃的温度进行，并且其在12至24小时内完成。另选地，式XI中间体的羟基部分能够转化为适宜的离去基团(LG)比如甲磺酰基、甲苯磺酰基或卤素，然后在极性溶剂比如乙腈、DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中于RT或更高的温度与碱性叠氮化物反应。
通式XI中间体能够以数种不同方式制备。例如，它们能够制备自通式VII化合物和通式V醛的反应，通式VII化合物中E是-O，而通式V醛具有适当羟基，其能够在标准Mitsunobu条件下方便地反应。反应在溶剂比如THF或N-甲基-吗啉(NMM)中，于-10℃至RT的温度进行，并且在1至24小时内完成。其在偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)和有机膦比如但不限于三苯基膦存在下进行。
通式VII醇是可商购的或能够通过加入式VI格氏试剂制备自式II化合物。通常，反应在非质子溶剂比如醚或THF中，于RT或更低的温度进行，且在0.5至12小时内完成。另选地，其能够这样制备：用还原剂比如但不限于NaBH4还原通式II化合物，其中R2不是氢，在该情况中获得式VII化合物，其中R1是氢。反应在溶剂比如甲醇、乙醇或THF中进行，且在1至12小时期间内完成。相似的合成方案能够用于从通式IV化合物制备中间体XI。
本领域技术人员清楚的是，通式VII或XI化合物的制备能够经由逆转格氏反应实现：在上文描述的相同反应条件下，将式G-MgBr的格氏试剂与式R1C(O)R2化合物反应。
按照类似从式VII化合物制备式XI化合物的描述的途径，通式IV化合物，其中E是-O-，能够制备自通式II化合物。另选地，通式IV化合物能够这样获得：将通式II化合物用通式III化合物烷基化，其中LG是适宜的离去基团比如甲苯磺酸根、甲磺酸根或卤素。通常，反应在极性溶剂比如乙腈或DMF中进行，在碱比如碱性碳酸盐、碳酸氢盐或有机碱存在下发生，并且在1至24小时期间内完成。
制备式X化合物能够这样实现：在过渡金属催化的交联反应条件下，将通式IX化合物或类似物，其中溴被碘或三氟甲磺酸根取代，与其中n是2的通式VIII化合物反应。端烯烃VIII能够在例如heck反应条件下与IX反应，导致亚烯基中间体X，其能够借助经典的双键催化氢化容易地还原，产生式IV化合物。大量方案、试剂和催化剂都能够方便地用来实现所希望转化，如本领域技术人员已知。
另选地，特征是连接体Y中的酯部分的通式I化合物能够制备如下：在用于制备酯的缩合反应条件下，将通式XXXI化合物用通式XXXII化合物，其中A2是用OH官能化的。通式I化合物，其中C是等于C1，可以制备如下：在用于从羧酸和胺制备酰胺的已知反应条件下，将通式XXXI化合物与化合物XXXII反应，其中A2用-NR3取代。
在本发明的又一实施方式中，通式I化合物能够制备如下：在上文描述用于将式II化合物与式III化合物反应的条件下，将式XXI化合物与式XXIII化合物反应。
式XXI中间体能够制备如下：在上文描述用于将式XVII化合物与XVIII反应的还原胺化条件下，反应式XVIII化合物，起始自式XX化合物。
通式XVIII化合物能够得自式XIX叠氮化物的简单还原。反应能够通过在钯催化剂存在下催化氢化来实现。反应发生在极性溶剂比如甲醇或乙醇中，在氢气氛下或在氢转移条件下，用例如1,4-环己二烯或1-甲基1,4-环己二烯作为氢来源。在RT进行反应。在氢转移条件下进行的情况下，能够需要较高的温度。
叠氮化物XIX能够通过已知的烷基溴的碱性叠氮化物亲核取代容易地制备自XXIV。反应在50至80℃的温度的范围和在极性溶剂比如DMF或NMP中进行，并且能够被碱性碘化物的存在加速。
在本发明的又一实施方式中，通式XXI化合物能够这样制备：将通式XXIV中间体与通式XXV胺反应。该反应是一般的胺烷基化，其中离去基团LG(通常是氯、溴或硫酸根)被亲核物质如原样或胺部分保护的胺XXV替代。文献中描述了实施该反应的数种方法，其通常于高于室温的温度发生在极性溶剂中。相似的反应能够用于制备通式XXXII化合物。
对于本领域技术人员明显的是，其中R4是J1的通式I化合物含有如下用符号*指出的3个立构中心。这意指式I的结构存在8个不同的立体异构体。
理论上，各非对映异构体能够通过混合物的色谱分离获得，所述混合物通过反应所需中间体的外消旋混合物而获得。清楚的是，该途径并不方便并且其仅能用于分离含有少数非对映异构体的混合物。
在更方便的途径中，各单个立体异构体的合成能够通过在上述反应中仅用对映体纯的中间体来实现。
制备其中R4是J1的通式I化合物所需要的对映体纯的醇是可商购的。
制备单个对映体纯的通式XXIV化合物，其中LG是溴，描述于WO2005/080324，US2005-2222128，WO2004/032921，US2005/215590和WO2005/092861(WO2007/107228中引用)。对映体纯的通式XXVII化合物能够这样获得：手性色谱分离外消旋混合物或起始自对映体纯的通式XXVI胺化合物。由于式XXVI中间体化合物含有碱性基团，有可能通过结晶非对映体盐获得2种对映体，所述非对映体盐是通过外消旋混合物用对映体纯的羧酸成盐而获得的。用于该意图的广泛使用的羧酸是例如扁桃酸，酒石酸及其衍生物。将碱XXVI溶于适宜的极性溶剂中，然后用对映体纯的羧酸处理导致2种非对映异构体盐之一沉淀。可能需要重复该程序数次，以获得所希望水平的对映体过量。
另选地，按照例如描述于文献中的途径(Tetrahedron：Asymmetry13(2002)303-310)，式XXVI胺能够经由对映选择性合成获得，其中将式II醛，其中R2是H，首先用对映体纯的叔丁基亚磺酰胺处理，然后用R2MgBr或R2Li(其中R2不是H)处理，随后水解中间体导致形成对映体富集的式XXVI化合物，其能够原样使用或进一步纯化以提高对映体过量。
通式XXVI的外消旋胺能够以不同方式来制备，例如将羟胺加至通式II化合物，所获得的肟中间体随后能够在本领域技术人员已知的数种反应条件下进行还原。例如催化氢化或者使用还原剂比如LiAlH4或在甲酸铵存在下的锌全都是实现肟还原为胺的很有效的方法。
可获的式XXVI胺能够容易地在上述反应条件下进一步衍生化。例如，在为将式II化合物用式III化合物烷基化所描述的条件下，其能够用经保护的式III醛处理，获得通式XXVIII化合物。氨基基团的脱保护和式XV化合物的反应实现通式XVI化合物的制备。
另选地，通式I化合物能够这样制备：将通式XXXI化合物与通式XXXII化合物偶联，获得通式I化合物，其中C是-OCO-或C1。该酯或酰胺能够在本领域技术人员已知的不同反应条件下获得。该反应需要用反应物比如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)来活化酸XXXI或者可以将其转化为相应的酰氯。活化的酯能够在DCM、吡啶或其它非质子溶剂中与式XXXII化合物顺利地反应。
式XXXI化合物能够制备如下：起始自XXVII，用式XXIX化合物烷基化，脱保护和与式XV化合物反应。该转化的反应条件如上文所描述和描述于文献中。酸XXXI能够容易地与式XXXIII化合物反应，如上文所描述。
通式XXXII化合物能够制备如下：在为通式XXIV化合物与通式XXV化合物的反应所描述的反应条件下，将通式XXIV化合物与式NH2-A1-(CH2)n’-B-A2-OH或NH2-A1-(CH2)n’-B-A2-NHR4胺反应。
对于上述全部，通式I化合物的合成能够按照数种不同途径进行。尤其是，必须注意所需的反应次序强烈依赖连接体Y和Y1的性质和连接体上存在的官能团。上文为制备C是-OCO-或C1的式I化合物提供的实例允许本领域技术人员理解本发明的这个方面。
用于表征本发明化合物的LCMS方法A、B和C描述如下：
方法A(10cm_ESCI_甲酸)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(远UV级)，含0.1％(V/V)甲酸水(高纯度，经由PureLab Option设备)，含0.1％甲酸
柱：-Phenomenex Luna 5μC18(2)，100×4.6mm。(加保护柱)
流速：-2ml/min
梯度：-A：水/甲酸   B：MeCN/甲酸
典型注射2-7μl(浓度～0.2-1mg/ml)。
UV检测经由HP或Waters DAD进行。
开始范围(nm)210终止范围(nm)400范围间隔(nm)4.0
其它波长踪迹提取自DAD数据。
任选的ELS检测，使用Polymer Labs ELS-1000。
MS检测：Micromass ZQ，单四极LC-MS或Quattro MicroLC-MS-MS。
分流器提供大约300μl/min至质谱仪
MS数据的扫描范围(m/z)
开始(m/z)100
End(m/z)650或1500，需要时
具有+ve/-ve转换
离子化常规地是ESCI，该选项从单次运行同时提供ESI和APCI数据。
典型ESI电压和温度是：
来源120-150C 3.5KV毛细管25V锥电压
典型的APCI电压和温度是：
来源140-160C 17uA电晕电流25V锥电压
方法B(HPLC条件-15cm_甲酸_Ascentis_HPLC_CH3CN)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(远UV级)，含0.1％(V/V)甲酸水(高纯度，经由PureLab Ultra设备)，含0.1％甲酸
柱：-Supelco，Ascentis(R)Express C18或Hichrom HaloC18，2.7μm C18，150×4.6mm。
流速：-1ml/min
梯度：-A：水/甲酸   B：MeCN/甲酸
典型注射0.2-10μl
最大压力设置400巴。
设备：Agilent 1100，二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器。
二极管阵列检测：(300nm，带宽200nm；Ref.450nm，带宽100nm)。
方法C(HPLC条件-10cm_甲酸_ACE-AR_HPLC_CH3CN)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(远UV级)，含0.1％(V/V)甲酸水(高纯度，经由PureLab Ultra设备)，含0.1％甲酸
柱：-Hichrom ACE 3C18-AR混合模式柱100x4.6mm
流速：-1ml/min
梯度：-A：水/甲酸   B：MeCN/甲酸
典型注射0.2-10μl
最大压力设置400巴。
设备：Agilent 1100，二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器。
二极管阵列检测：(300nm，带宽200nm；Ref.450nm，带宽100nm)
方法D(HPLC条件-25cm_酸性_Prodigy_HPLC)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(远UV级)，含0.1％甲酸
水(高纯度，经由PureLab Option设备)，含0.1％甲酸
柱：-Phenominex Prodigy 5μm ODS 3，250×4.6mm。
流速：-1ml/min
梯度：-A：水/甲酸   B：MeCN/甲酸
典型注射2-7μl
设备：Agilent 1100，二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器。
本发明也提供式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合的药物组合物，例如描述于Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A的那些。
本发明化合物的给药可以根据患者需要实现，例如经口，经鼻，经肠胃外(经皮下、经静脉内、经肌肉内、胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，阴道，局部，区域，经皮，和通过眼给药。
能够用于给予本发明化合物的各种固体口服剂型包括比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉末(bulk powder)的固体形式。本发明化合物能够单独给予或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和已知赋形剂相组合给予，包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶在给予本发明化合物中也是有利的。
各种液体口服剂型也能够用于给予本发明化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有适宜的已知惰性稀释剂比如水，适宜的已知赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可以进行注射，例如经静脉内以等渗无菌溶液形式注射。也可能含有其它制剂。
用于直肠给药本发明化合物的栓剂能够通过将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇混合而制备。
用于阴道给药的配制剂能够呈霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外还含有已知的适宜载体。
为了局部给药，药物组合物能够呈适于向皮肤、眼、耳或鼻的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选通过吸入给予。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
为了作为干燥粉末给予，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入剂。在此情况下，可将粉末充入明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或储库中。
可以向粉末化的本发明化合物加入一般对本发明化合物非毒性且化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸分数的任何其它添加剂。
含有推进剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液形式或分散形式的本发明化合物。推进剂-驱动的配制剂还可以含有其它成分比如共溶剂、稳定剂和任选地其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以呈水、醇或水/醇介质中的溶液或悬浮液并且它们可以通过已知自现有技术的喷射雾化器或超声雾化器或者通过软雾雾化器比如递送。
本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括呼吸系统障碍的治疗中目前使用的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔的频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
有利地，式I化合物能够例如以0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
在式I化合物通过吸入途径给予的情况下，它们优选以0.001至500mg/天，优选0.1至200mg/天的剂量提供。
可以给予式I化合物，用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，比如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管高反应性，咳嗽，气肿或鼻炎；泌尿学障碍比如尿失禁，尿频，膀胱痉挛，慢性膀胱炎和活动过度的膀胱(OAB)；胃肠道障碍比如肠综合征，痉挛结肠炎，憩室炎，消化性溃疡，胃肠能动性或胃酸分泌；口干；瞳孔散大，心动过速；眼干预性心血管障碍比如迷走神经性诱导的窦性心动过缓。
本发明现在通过下述实施例的方式进一步描述。
用于合成最终通式I化合物的中间体化合物通过下文描述的制备方法而获得。
制备(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1；8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
在1.5小时内，向5-乙酰基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4g，66.4mmol)的无水THF(240mL)和无水甲醇(165mL)溶液滴加四正丁基铵三溴化物(54.5g，113.0mmol)的无水THF(130mL)溶液。在RT下搅拌所得溶液过夜，随后不加热地减压浓缩。将残余物重新溶于甲醇(200mL)。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液(390mL)。过滤所得悬浮液，固体用水洗涤，减压空气干燥。将固体悬浮于DCM和甲醇(1:1v/v，100mL)，持续90分钟。过滤收集固体，用DCM洗涤，空气干燥，提供标题化合物(18.0g，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H)；8.51(d，J＝10.0Hz，1H)；7.94-7.83(m，1H)；7.60(d，J＝7.5Hz，2H)；7.44-7.27(m，4H)；6.79-6.65(m，1H)；5.53-5.39(s，2H)；4.93(s，2H)
步骤2；(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮
将8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(26.0g，69.9mmol)和(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯(oxazaborole)(21.3g，76.8mmol)与甲苯(×3)共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF(400mL)。将悬浮液冷却至-20℃(外部温度)，在3小时内通过注射器泵加入硼烷二甲基硫醚复合物溶液(45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液)。在加入完成之后，搅拌反应混合物1小时，随后用甲醇(25mL)淬灭。在20分钟内将反应温热至RT。减压浓缩混合物，将残余物悬浮于盐酸水溶液(500mL，1M溶液)，在RT搅拌18小时。在该时间之后，过滤收集固体，用水(3×100mL)洗涤。固体部分溶于乙酸乙酯和回流2小时。剩余固体通过热过滤除去，蒸发滤液，提供标题化合物。将从热乙酸乙酯收集的固体再次部分溶于乙酸乙酯，回流2小时，然后过滤，提供含有纯产物的滤液。重复该过程再多四次。从乙酸乙酯和石油醚重结晶经合并的固体，提供标题化合物(20.0g，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；8.19(d，J＝9.9Hz，1H)；7.58(d，J＝7.5Hz，2H)；7.41-7.36(m，2H)；7.34-7.29(m，1H)；7.23-7.19(m，2H)；6.57(d，J＝9.8Hz，1H)；5.94(d，J＝4.7Hz，1H)；5.31(s，2H)；5.25-5.19(m，1H)；3.71-3.58(m，2H)。
步骤3；(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
在0℃，将2,6-卢剔啶(6.9mL，59.5mmol)加入(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1g，27.0mmol)的DCM(100mL)溶液。搅拌反应混合物5分钟，然后在15分钟内滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(13.0mL，56.8mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，随后在RT过夜。在该时间之后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM(×3)萃取。干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，过滤和减压浓缩。将异己烷(500mL)加入粗制物质，过滤收集所得固体。从乙酸乙酯和石油醚(40：60)重结晶固体，提供标题化合物(11.3g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)；8.23(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)；7.43(d，J＝4.6Hz，5H)；7.17(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)；7.03(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)；6.71(dd，J＝9.9，3.7Hz，1H)；5.18(d，J＝4.5Hz，3H)；3.63-3.56(m，1H)；3.49(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)；0.88(t，J＝4.4Hz，9H)；0.14(d，J＝4.4Hz，3H)；-0.11(d，J＝4.4Hz，3H)。
步骤4；(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮
将(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.0g，20.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(180mL)和水(20mL)。依次加入碘化钠(3.39g，22.6mmol)和叠氮化钠(1.47g，22.6mmol)。在RT搅拌反应混合物直至全部固体形成溶液。在80℃加热溶液40小时，然后冷却至RT和用乙酸乙酯(300mL)稀释。混合物用水，盐水(×2)洗涤，干燥有机萃取物(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制残余物与异己烷研磨，提供所希望的化合物(8.16g，88％)。该物质不加进一步纯化地用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，8.18(d，J＝9.9Hz，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)，5.19-5.13(m，3H)，3.48(dd，J＝12.7，8.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝12.7，3.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.14(s，3H)，-0.11(s，3H)。
步骤5；(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
向(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.50g，10.0mmol)的乙醇(50mL)溶液加入10％钯/炭(4.50g)随后1-甲基-1,4-环己二烯(11.0mL，97.9mmol)。反应温热至60℃(注意-可能放热)，然后在60℃搅拌2小时。让反应混合物冷却，过滤通过C盐垫。滤饼用额外乙醇洗涤，减压蒸发滤液。从残余物蒸除异丙醇(×2)和溶于异丙醇(30mL)。加入HCl-二噁烷(4M，50mL，200mmol)，反应混合物在RT搅拌18小时。过滤所得悬浮液，滤饼用醚洗涤，固体在P2O5存在下减压干燥，提供标题化合物(1.65g，62％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.71(d，J＝9.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，6.02(dd，J＝9.8，6.5Hz，1H)，4.58(dd，J＝9.6，3.5Hz，1H)，2.47-2.31(m，2H)。
实施例1
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)-丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物1)
步骤1；N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺
将甲酰胺(130mL，3.3mmol)中的3-羟基二苯甲酮(25g，126.1mmol)加热至180℃，持续18小时。将反应稍稍冷却，然后倾至冰冷的水中，搅拌30分钟，过滤和用水洗涤。固体在水(60mL)和乙醇(60mL)中搅拌，加热至50℃持续1小时，然后让其冷却。过滤固体，用水洗涤，提供标题化合物，是褐色固体(33.94g，118％)。
H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39-7.28(m，5H)；7.21-7.13(m，1H)；6.79(d，J＝7.78Hz，1H)；6.73-6.68(m，2H)；5.45(s，1H)。
步骤2；3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
将甲醇(125mL)冷却至0℃和滴加乙酰氯(17.8mL)，提供2M氯化氢甲醇溶液。在40℃N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺与2M的氯化氢甲醇溶液搅拌1.5小时。减压除去溶剂，将残余物重新溶于甲醇，减压除去溶剂。该过程重复三次，提供标题化合物，是褐色固体(29.09g，97.9％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)；9.07(s，3H)；7.59-7.53(m，2H)；7.51-7.37(m，3H)；7.26(t，J＝7.89Hz，1H)；6.99(d，J＝7.75Hz，1H)；6.90(t，J＝1.97Hz，1H)；6.81(dd，J＝8.10，2.32Hz，1H)；5.58(d，J＝5.82Hz，1H)。
步骤3；叔丁基((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
将二氯甲烷(450mL)中的3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐(29.09g，123.4mmol)冷却至0℃，缓慢加入二异丙基乙胺(65.9mL，370.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(59.2g，271.5mmol)。在0℃搅拌反应2小时，然后在16小时内温热至RT。除去溶剂，残余物通过二氧化硅塞纯化，用0-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供黑色油状物。向甲醇(300mL)中的该混合物加入碳酸钾(51g，370.2mmol)，在RT搅拌16小时。过滤悬浮液，减压蒸发滤液，残余物再溶于乙酸乙酯(370mL)。加入二氧化硅(73g)，搅拌悬浮液30分钟，过滤，滤饼用额外的乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液至干。将深色固体残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，加入活性炭，在回流下加热悬浮液1小时。悬浮液过滤通过C盐，减压除去溶剂。将深色固体溶于二氯甲烷，加入异己烷，蒸发溶剂(重复3次)，提供标题化合物，是黄色固体(34.81g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.16(m，6H)；6.80(d，J＝7.79Hz，1H)；6.74-6.69(m，2H)；5.83(s，1H)；5.15(s，1H)；1.53-1.30(s，9H)。
步骤4；(S)-叔丁基((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
来自步骤3的外消旋混合物通过SFC纯化如下：用CHIRALPAK(R)AD 20μM 250×110mm柱，用正庚烷/2-丙醇/二乙胺(60/40/0.1)作洗脱液，流速570ml/min，在25℃。从54.1g的粗制物质获得(S)-叔丁基((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(Rt＝8.5-8.6分钟，23.9g，99.2e.e.)。
步骤5；(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
在RT将(S)-叔丁基((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(3.20g，10.7mmol),4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.70g，11.8mmol)和碳酸钾(2.20g，16.1mmol)在乙腈(54mL)中的混合物搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，残余物分配在乙酸乙酯与水之间。水相用额外的乙酸乙酯萃取，合并有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残余物自乙酸乙酯和异己烷重结晶，提供标题化合物，是白色固体(3.25g，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝8.2Hz，2H)；7.46(d，J＝8.2Hz，2H)；7.34-7.20(m，6H)；6.90-6.81(m，3H)；5.87(s，1H)；5.13(s，1H)；5.07(s，2H)；3.92(s，3H)；1.44(s，9H)。
步骤6；(S)-甲基4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯盐酸盐
向(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(3.21g，7.20mmol)的甲醇(36mL)溶液加入氯化氢的二噁烷溶液(4M，9.0mL，36mmol)。在RT搅拌反应混合物16小时。减压除去溶剂，提供标题化合物(2.65g，>95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(s，2H)；8.03(d，J＝8.1Hz，2H)；7.64(d，J＝8.1Hz，2H)；7.59(d，J＝7.6Hz，2H)；7.49-7.34(m，5H)；7.17(d，J＝7.7Hz，1H)；7.06(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)；5.64(s，1H)；5.28(s，2H)；3.91(s，3H)。
步骤7；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
向在0℃搅拌的(S)-甲基4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯盐酸盐(12.0g，31.3mmol)的吡啶(100mL)溶液分批加入(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯(8.50g，37.5mmol)。在0℃搅拌反应1小时，然后将其温热至RT持续16小时。向反应混合物加水，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸发溶剂。粗制物质通过色谱法纯化，在KP-NH Biotage柱上用0-20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(10.3g，66％)。
步骤8；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
向搅拌的4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27g，4.50mmol)的THF(23mL)溶液加入氢氧化锂水溶液(2.0M，9.0ml，18.0mmol)。混合物在RT搅拌16小时。加入4M盐酸水溶液，将反应混合物pH调节至6。然后，混合物用10％乙酸乙酯的甲醇溶液萃取(×2)，减压蒸发经合并的有机萃取物。然后将残余物溶于乙醇，再减压蒸发，提供标题化合物，是淡黄色固体(1.85g，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(d，J＝9.4Hz，1H)；7.99(d，J＝7.9Hz，2H)；7.58(d，J＝8.0Hz，2H)；7.42-7.26(m，6H)；7.09(s，1H)；7.02-6.91(m，2H)；5.87(d，J＝9Hz，1H)；5.21(s，2H)；4.76(s，1H)；3.98-2.72(m，6H)；2.12-1.54(m，5H)。
步骤9；4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)1-叔丁基哌啶-1,4-二羧酸酯
向搅拌的哌啶-4-羧酸N-叔丁氧基羰基(1.86g，8.11mmol)的DMF(20mL)溶液加入碳酸钾(1.68g，12.2mmol)。在RT搅拌反应混合物20分钟，然后加入2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷(0.815g，5.41mmol)的DMF(5mL)溶液和碘化钠(0.973g,6.49mmol)。所得混合物在80℃加热18小时。让反应混合物冷却，用乙酸乙酯和水稀释。除去有机相，用盐水洗涤(×2)，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.719g，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.90-4.88(m，1H)；4.14-4.11(m，2H)；4.02-3.83(m，6H)；2.86-2.80(m，2H)；2.47-2.40(m，1H)；1.89-1.60(m，8H)；1.45(s，9H)。
步骤10；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐
将HCl-二噁烷(4M，5mL，20mmol)加至4-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基)1-叔丁基哌啶-1,4-二羧酸酯(0.71g，2.07mmol)，在RT搅拌反应混合物1.5小时。减压蒸发溶剂。粗制物质不加纯化地使用。
步骤11；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯
向搅拌的4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.300g，0.57mmol)的DMF(2.5mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.40mL，2.29mmol)和HATU(0.262g，0.69mmol)，混合物在RT搅拌30分钟。向所得溶液加入3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐(0.241g，0.86mmol)的DMF(1.8mL)溶液。混合物在RT搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用10％含水碳酸钾，盐水(×2)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
步骤12；4-氧代丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯
向3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯的THF(4.7mL)溶液加入2M盐酸水溶液(4.7mL)。在RT搅拌反应混合物4小时。反应混合物在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。除去有机相，水相用额外的乙酸乙酯萃取(×2)。经合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
步骤13；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物1)
将(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(0.136g，0.53mmol)的甲醇(3.5mL)悬浮液加入三乙胺(0.148mL，1.06mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入4-氧代丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯(0.337g，0.50mmol)的甲醇(3.4mL)溶液。混合物在RT搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.267g，1.26mmol)随后乙酸(0.121mL，2.12mmol)，反应再继续18小时。反应混合物用水淬灭，减压蒸发。残余物溶于异丁醇和用水洗涤。减压蒸发有机相，粗制物质通过反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物(0.072g，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d685℃)：δ8.23-8.17(m，3H)；7.78-7.70(m，1H)；7.48(d，J＝7.9Hz，2H)；7.41-7.20(m，8H)；7.08(d，J＝8.1Hz，1H)；7.05-7.01(m，1H)；6.97-6.88(m，3H)；6.49(d，J＝9.9Hz，1H)；5.83(d，J＝8.8Hz，1H)；5.12(s，2H)；5.04(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)；4.63-4.57(m，1H)；4.06(t，J＝6.5Hz，2H)；3.98-3.86(m，1H)；3.13-3.03(m，3H)；2.83-2.52(m，9H)；1.94-1.83(m，3H)；1.80-1.70(m，1H)；1.67-1.37(m，9H)；1.36-1.25(m，1H)。1H被水信号掩蔽。
下述化合物按实施例1的描述制备，在步骤9中用适当的叔丁氧基羰基氨基酸和随后步骤的产物。
实施例1A
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物9A)
标题化合物按实施例1的描述制备，其中在步骤11中用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐和随后的产物用于步骤12-13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，105℃)：δ8.25-8.17(m，3H)；7.57(d，J＝8.8Hz，1H)；7.47(d，J＝7.9Hz，2H)；7.37-7.27(m，6H)；7.28-7.20(m，2H)；7.09(d，J＝8.1Hz，1H)；7.03(d，J＝2.2Hz，1H)；6.98-6.88(m，3H)；6.49(d，J＝9.9Hz，1H)；5.83(d，J＝8.7Hz，1H)；5.12(s，2H)；5.04-4.97(m，1H)；4.64-4.58(m，1H)；3.87(s，2H)；3.12-3.00(m，3H)；2.83(t，J＝6.2Hz，2H)；2.79-2.56(m，6H)；1.93-1.89(m，1H)；1.79(d，J＝14.6Hz，3H)；1.64-1.56(m，1H)；1.52-1.45(m，1H)；1.34-1.22(m，3H)。
实施例1B
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物9B)
标题化合物按实施例1制备，其中在步骤11中用4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)哌啶替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐，随后的产物用于步骤12-13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，110℃)：δ(d，J＝9.9Hz，1H)；7.84(d，J＝8.6Hz，1H)；7.49(d，J＝7.9Hz，2H)；7.39-7.20(m，8H)；7.16(d，J＝8.2Hz，1H)；7.04-7.00(m，2H)；6.99-6.90(m，2H)；6.57(d，J＝9.9Hz，1H)；5.85(d，J＝8.7Hz，1H)；5.40(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)；5.13(s，2H)；4.97-4.91(m，1H)；4.04(d，J＝13.5Hz，2H)；3.66(ddd，J＝14.0，8.4，2.6Hz，1H)；3.33-3.11(m，6H)；3.12-2.95(m，5H)；2.25(d，J＝4.4Hz，1H)；2.16-1.71(m，7H)；1.28(dd，J＝24.1，12.0Hz，2H)。
实施例1C
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物9C)
步骤1；3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸
标题化合物按实施例1步骤5至步骤8的描述制备，其中在步骤5中用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯替换4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/D2O)：δ8.27(s，1H)；7.96(s，1H)；7.84(d，J＝7.7Hz，1H)；7.55(d，J＝7.7Hz，1H)；7.46-7.40(m，1H)；7.31-7.18(m，7H)；7.02(s，1H)；6.88(t，J＝9.5Hz，2H)；5.78(s，1H)；5.14(s，2H)；4.72(s，1H)；3.36(m，1H)；3.06-2.72(m，5H)；2.09-2.02(m，1H)，1.94(s，1H)；1.77(s，1H)；1.70-1.51(m，2H)。
步骤2；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物9C)。
标题化合物按实施例1步骤11至步骤13的描述制备，其中在步骤11中用3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸替换4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，2H)；9.69(s，1H)；8.65(s，3H)；8.45(d，J＝9.2Hz，1H)；8.16(d，J＝10.0Hz，1H)；7.55-7.41(m，3H)；7.35-7.20(m，7H)；7.15(d，J＝8.2Hz，1H)；7.05-6.92(m，3H)；6.91(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)；6.58(d，J＝9.9Hz，1H)；6.19(s，1H)；5.83(d，J＝9.1Hz，1H)；5.32(d，J＝9.7Hz，1H)；5.12(s，2H)；4.88-4.83(m，1H)；4.33(s，1H)；4.10-4.04(m，2H)；3.69-3.51(m，2H)；3.36-2.90(m，8H)；2.70-2.60(m，1H)；2.23(s，1H)；2.12-2.01(m，1H)；1.97-1.52(m，12H)。
实施例1D
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)-甲基)呋喃-2-羰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物9D)
步骤1；5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
标题化合物按实施例1步骤5至步骤8的描述制备，其中在步骤5中用5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸甲酯替换4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(d，J＝9.3Hz，1H)；7.36-7.28(m，4H)；7.28-7.20(m，2H)；7.08(s，1H)；6.91(t，J＝9.4Hz，2H)；6.83(d，J＝3.3Hz，1H)；6.58(d，J＝3.3Hz，1H)；5.82(d，J＝9.2Hz，1H)；5.06(s，2H)；4.73(s，1H)；2.98(s，2H)；2.88(s，2H)；2.76(d，J＝14.8Hz，1H)；2.07(s，1H)；1.94(s，1H)；1.73(s，1H)；1.65(s，2H)；1.55(s，1H)。
步骤2；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-羰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物9D)
标题化合物按实施例1步骤11至步骤13的制备，其中在步骤11中用5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)-甲基)呋喃-2-羧酸替换4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.08(m，4H)；7.33-7.19(m，6H)；7.11(d，J＝8.2Hz，1H)；7.03(s，1H)；6.97-6.90(m，4H)；6.68(d，J＝3.4Hz，1H)；6.53(d，J＝9.9Hz，1H)；5.82(d，J＝9.2Hz，1H)；5.20(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)；5.10(s，2H)；4.60(s，1H)；4.16(d，J＝13.1Hz，2H)；4.05(t，J＝5.9Hz，2H)；3.18-3.07(m，1H)；2.90-2.55(m，9H)；1.88(d，J＝17.3Hz，4H)；1.67-1.31(m，12H)。
实施例1E
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物9E)
步骤1；1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸
标题化合物按实施例1步骤5至步骤8的描述制备，其中在步骤5中用5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲基酯替换4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(d，J＝9.3Hz，1H)；7.33-7.18(m，6H)；7.07(s，1H)；6.99-6.91(m，2H)；6.74(s，1H)；5.82(d，J＝9.2Hz，1H)；5.18(s，2H)；4.60(s，2H)；3.88(s，3H)；3.18-3.07(m，1H)；2.74(m，4H)；1.94(s，1H)；1.83(s，1H)；1.62(s，1H)；1.52(s，1H)；1.39(s，1H)。
步骤2；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-羧酸酯(化合物9E)
标题化合物按实施例1步骤11至步骤13的描述制备，其中在步骤11中用1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸替换4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34-8.18(m，3H)；8.18(d，J＝9.9Hz，1H)；7.34-7.18(m，6H)；7.13-7.04(m，2H)；6.99-6.90(m，3H)；6.67(s，1H)；6.53(d，J＝9.9Hz，1H)；5.83(d，J＝9.1Hz，1H)；5.20-5.11(m，3H)；4.59(s，1H)；4.50(d，J＝12.8Hz，1H)；4.34(s，1H)；4.08-4.01(m，2H)；3.87(s，3H)；3.34-3.02(m，2H)；2.89-2.55(m，10H)；1.95-1.79(m，4H)；1.69-1.36(m，10H)。
实施例1F
奎宁环-3-基((S)-(3-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物9F)
标题化合物按实施例1的描述制备，其中在步骤11中用4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)哌啶替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐和1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸替换4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸，随后的产物用于步骤12-13中。
1H NMR(400MHz，DMSO，110℃)：δ8.20(d，J＝9.9Hz，1H)；7.84(d，J＝8.7Hz，1H)；7.34-7.21(m，6H)；7.16(d，J＝8.2Hz，1H)；7.04-6.92(m，4H)；6.61-6.55(m，2H)；5.86(d，J＝8.6Hz，1H)；5.39(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)；5.18(s，2H)；4.96-4.91(m，1H)；4.52(d，J＝13.0Hz，2H)；3.88(s，3H)；3.65-2.94(m，10H)；2.26(d，J＝4.5Hz，1H)；2.18-1.76(m，9H)；1.27(dd，J＝12.2，4.1Hz，2H)。
实施例1G
(R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物9G)
标题化合物按实施例1的描述制备，其中在步骤11中用4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)哌啶替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐和3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸替换4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸，随后的产物用于步骤12-13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，110℃)；8.22(d，J＝9.9Hz，1H)；8.15(s，2H)；7.54(d，J＝8.3Hz，1H)；7.49-7.39(m，3H)；7.32-7.30(m，5H)；7.23(t，J＝8.2Hz，2H)；7.09(d，J＝8.2Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.1，2.1Hz，1H)；6.98-6.89(m，3H)；6.49(d，J＝9.8Hz，1H)；5.83(d，J＝8.7Hz，1H)；5.13(s，2H)；5.05(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)；4.65-4.61(m，1H)；4.02-3.91(m，2H)；3.12(dd，J＝8.3，14.4Hz，1H)；2.90-2.61(m，8H)；2.60-2.51(m，3H)；1.93(dd，J＝3.2，6.3Hz，1H)；1.83-1.45(m，6H)；1.37-1.30(m，1H)；1.18-1.07(m，2H)。
实施例2
2-(N-乙基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物10)
步骤1；4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向搅拌的4-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，30.46mmol)的甲苯(196mL)溶液加入乙二醇(8.49mL，152.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.58g，3.05mmol)。反应混合物在Dean和Stark条件下回流1.5小时。减压蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。除去有机相，用额外的饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤混合物，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(6.29g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-8.02(m，2H)；7.58-7.51(m，2H)；5.86(s，1H)；4.16-4.01(m，4H)；3.92(s，3H)。
步骤2；N-乙基-4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
在微波在130℃将4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.63g，3.0mmol)的2-(乙基氨基)乙醇(2.93mL，30.0mmol)溶液加热2小时。反应混合物在DCM与1M盐酸水溶液之间分配，激烈搅拌1小时。除去有机相，用盐水洗涤，通过疏水烧结玻璃过滤器(frit)。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.334g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.06(s，1H)；7.95(d，J＝7.8Hz，2H)；7.58(d，J＝7.9Hz，2H)；3.76(t，J＝57.5Hz，4H)；3.44-3.16(m，3H)；1.18-1.11(m，3H)。
步骤3；2-(N-乙基-4-甲酰基苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用N-乙基-4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐。产物不加纯化地直接使用。
步骤4；2-(N-乙基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物10)
标题化合物按实施例1步骤13的描述制备，其中用2-(N-乙基-4-甲酰基苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯替换4-氧代丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(bs，1H)；8.28-8.21(m，2H)；8.11(d，J＝9.9Hz，1H)；8.04-7.84(m，2H)；7.58(d，J＝8.0Hz，2H)；7.40-7.18(m，10H)；7.09-7.02(m，2H)；6.97-6.86(m，3H)；6.48(d，J＝9.9Hz，1H)；5.82(d，J＝9.1Hz，1H)；5.18(s，2H)；5.07(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)；4.62-4.30(m，3H)；3.85-3.07(m，7H)；2.81-2.54(m，7H)；1.95-1.74(m，2H)；1.66-1.29(m，3H)；1.23-0.98(m，3H)。
下述化合物按实施例2的描述制备，用在步骤2中适当的胺，产物用于随后的步骤。
实施例3
2-(3-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)-甲基)-N-甲基苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物16)
步骤1；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
标题化合物按实施例2步骤1的描述制备，其中用3-甲酰基苯甲酸甲酯替换4-甲酰基苯甲酸甲酯。
步骤2；3-甲酰基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
标题化合物按实施例2步骤2的描述制备，其中用3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯和N-甲基乙醇胺分别替换4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯和N-乙基乙醇胺。
步骤3；2-(3-甲酰基-N-甲基苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用3-甲酰基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐。产物不加纯化地直接使用。
步骤4；2-(3-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物16)
标题化合物按实施例1步骤13的描述制备。
下述化合物按实施例2的描述制备，在步骤1中用适当的醛替换4-甲酰基苯甲酸甲酯和在步骤2中用乙醇胺替换2-(乙基氨基)乙醇。随后的步骤如实施例2的描述。
下述化合物按实施例2的描述制备，在步骤1中用适当的醛替换4-甲酰基苯甲酸甲酯和在步骤2中用丙醇胺替换2-(乙基氨基)乙醇。随后的步骤如实施例2的描述。
实施例4
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物22)
步骤1；4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(2.07g，11.5mmol)的氯仿(30mL)溶液加入过氧苯甲酰(0.14g，0.57mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.04g，11.5mmol)。反应混合物回流3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相倾倒通过疏水烧结玻璃过滤器，减压蒸发溶剂。该粗制品不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2；(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤5的描述制备，其中用4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯替换4-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.76(m，1H)；7.36-7.18(m，6H)；7.09-6.77(m，5H)；5.87(s，1H)；5.17(s，1H)；5.03(s，2H)；3.92-3.87(m，6H)；1.49(s，9H)。
步骤3；(S)-4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)-2-甲氧基苯甲酸
向(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸酯(0.90g，1.89mmol)在THF(9mL)和甲醇(9mL)混合物中的溶液加入含水2M氢氧化钠(9mL)。在RT搅拌反应混合物18小时。将10％含水柠檬酸加至反应混合物，直至pH 3。混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.82g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20-8.16(m，1H)；7.37-7.19(m，6H)；7.13(d，J＝6.7Hz，2H)；6.93-6.83(m，3H)；5.87(s，1H)；5.16-5.03(m，3H)；4.12-4.03(m，3H)；1.43(s，9H)。
步骤4；(S)-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤9的描述制备，其中用(S)-4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸替换哌啶-4-羧酸N-叔丁氧基羰基。
步骤5；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤6和步骤7的描述制备，其中在步骤6中用(S)-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)-甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸酯替换(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯，随后的产物用于步骤7中。
步骤6；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物22)
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，随后的产物用于步骤13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)；8.24(d，J＝9.6Hz，1H)；8.17(d，J＝9.9Hz，1H)；7.64(d，J＝7.9Hz，1H)；7.34-7.18(m，8H)；7.12-7.02(m，2H)；6.97-6.87(m，3H)；6.51(d，J＝9.9Hz，1H)；5.82(d，J＝9.0Hz，1H)；5.13(s，2H)；4.57(s，1H)；4.21(t，J＝6.2Hz，2H)；3.80(s，3H)；3.10(s，1H)；2.81(d，J＝6.3Hz，2H)；2.74(d，J＝7.7Hz，4H)；2.67(s，1H)；2.62(s，2H)；1.97-1.72(m，3H)；1.74-1.66(m，2H)；1.64-1.56(m，2H)；1.48(s，2H)；1.34(s，1H)。
下述化合物按实施例4的描述制备，用在步骤1中适当的甲苯替换2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯。
实施例5
2-(N-(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)乙酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物26)
步骤1；2-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(苄基)氨基)乙醇
将2-苄基乙醇胺(4.00g，26.5mmol)，2-溴乙基-1,3-二氧杂环戊烷(5.27g，29.1mmol)和二异丙基乙胺(6.12mL，34.45mmol)的乙腈(100mL)溶液回流18小时。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，有机相倾倒通过疏水烧结玻璃过滤器。减压蒸发溶剂，将残余物加载于SCX-2柱。柱用乙醇(5个柱体积)，随后10％三乙胺/乙醇(5个柱体积)洗脱。合并含有产物的级分，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(3.15g，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.21(m，5H)；4.93-4.82(m，1H)；3.99-3.77(m，4H)；3.66-3.50(m，4H)；2.69-2.55(m，4H)；1.93-1.79(m，2H)；1.27-1.17(m，1H)。
步骤2；N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-苄基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺
向搅拌的2-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(苄基)氨基)乙醇(2.81g，11.2mmol)的DMF(10mL)溶液加入咪唑(1.67g，24.61mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.35g，22.39mmol)。在RT搅拌反应混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂(3.87g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.17(m，5H)；4.90-4.85(m，1H)；3.98-3.75(m，4H)；3.69-3.61(m，4H)；2.72-2.52(m，4H)；1.88-1.76(m，2H)；0.96-0.77(m，9H)；0.05--0.01(m，6H)。
步骤3；N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺
向搅拌的N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-苄基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(3.87g，10.6mmol)的乙醇(100mL)溶液加入10％钯/碳(1.93g)和1-甲基-1,4-环己二烯(5.93mL，53.0mmol)。悬浮液回流30分钟，让其冷却。悬浮液过滤通过C盐，滤饼用额外的乙醇洗涤。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(2.64g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.91-4.81(m，1H)；3.96-3.71(m，4H)；3.67-3.56(m，2H)；2.74-2.61(m，4H)；1.86-1.72(m，2H)；1.68(s，2H)；0.83-0.78(m，9H)；0.09--0.13(m，6H)。
步骤4；N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)乙酰胺
向冰-冷却的N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.85g，3.09mmol)和二异丙基乙胺(0.82mL，4.63mmol)的溶液加入乙酰氯(0.26mL，3.71mmol)。冰冷却下搅拌反应混合物1小时，然后除去冷却剂，在RT继续搅拌18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相倾倒通过疏水烧结玻璃过滤器。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.64g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.84(dt，J＝6.3，4.5Hz，1H)；3.97-3.76(m，4H)；3.75-3.63(m，2H)；3.55-3.29(m，4H)；2.10-2.04(m，3H)；1.97-1.84(m，2H)；0.84(s，9H)；0.00(s，6H)
步骤5；N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
向搅拌的N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)乙酰胺(0.65g，2.04mmol)的THF(5mL)溶液加入氟化四丁基铵(1.0M的THF，2.24mL)溶液。在RT搅拌反应混合物18小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。干燥经合并的有机萃取物(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.287g，69％)，将其直接用于后续步骤。
步骤6；2-(N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)乙酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐。
步骤7；2-(N-(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)乙酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物26)
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用2-(N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)乙酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，随后的产物用于步骤13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，2H)；8.20(d，J＝9.9Hz，1H)；7.94(d，J＝7.9Hz，2H)；7.61-7.50(m，3H)；7.32-7.29(m，4H)；7.28-7.19(m，2H)；7.08(d，J＝8.1Hz，1H)；7.04-6.99(m，1H)；6.98-6.88(m，3H)；6.47(d，J＝9.9Hz，1H)；5.85-5.79(m，1H)；5.17(s，2H)；5.04-4.99(m，1H)；4.63-4.56(m，1H)；4.46-4.34(m，2H)；3.70-3.61(m，2H)；3.43-3.35(m，2H)；3.08-3.03(m，1H)；2.82-2.55(m，9H)；2.01(s，3H)；1.93-1.84(m，1H)；1.75-1.58(m，4H)；1.52-1.42(m，1H)；1.36-1.23(m，1H)。
下述化合物按实施例5的描述制备，在步骤1中用适当的醇和在步骤4中用酰化剂。
实施例6
反式-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)环己烷羧酸酯(化合物33)
步骤1；反式-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷羧酸
向搅拌的反式-4-(1-羟基甲基)-环己烷羧酸(1.00g，6.32mmol)和2,6-卢剔啶(2.95mL，25.29mmol)的DCM(61mL)溶液滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4.36mL，18.96mmol)。在RT搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用水淬灭，除去有机相。水相用额外的DCM(×2)萃取。合并经合并的有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物溶于THF(30mL)和甲醇(90mL)，加入10％含水碳酸钾(30mL)。在RT搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂，残余物在水与醚之间分配。弃去有机相。水相用额外的醚(×2)洗涤。将含水提取物的pH调节至5，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂，提供标题化合物(1.59g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.37(d，J＝6.2Hz，2H)；2.27-2.17(m，1H)；2.00(d，J＝11.3Hz，2H)；1.81(dd，J＝13.2，3.7Hz，2H)；1.50-1.33(m，3H)；1.04-0.72(m，11H)；-0.00(t，J＝3.1Hz，6H)。
步骤2；反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷羧酸酯
标题化合物按实施例1步骤9的描述制备，其中用反式-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷羧酸替换哌啶-4-羧酸N-叔丁氧基羰基。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.91-4.87(m，1H)；4.15-4.07(m，2H)；3.99-3.82(m，4H)；3.40(d，J＝6.2Hz，2H)；2.26-2.16(m，1H)；1.99(d，J＝13.1Hz，2H)；1.84-1.67(m，6H)；1.49-1.34(m，3H)；1.06-0.80(m，11H)；0.00(s，6H)。
步骤3；反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(羟基甲基)环己烷羧酸酯
标题化合物按实施例5步骤5的描述制备，其中用反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-环己烷羧酸酯替换N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.91-4.87(m，1H)；4.14-4.07(m，2H)；4.01-3.81(m，4H)；3.50-3.43(m，2H)；2.29-2.19(m，1H)；2.06-1.98(m，2H)；1.87(dd，J＝13.1，3.7Hz，2H)；1.80-1.69(m，3H)；1.53-1.39(m，3H)；1.29-1.21(m，2H)；1.06-0.90(m，2H)。
步骤4；反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)环己烷羧酸酯
向冰-冷却的反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(羟基甲基)环己烷羧酸酯(0.306g，1.13mmol)的吡啶(0.9mL)溶液加入对甲苯磺酰氯(0.236g，1.24mmol)。在该温度搅拌反应混合物1小时，除去冷却剂。在RT搅拌反应混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物不加纯化地使用。
步骤5；反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)环己烷羧酸酯
标题化合物按实施例1步骤5、步骤6和步骤7的描述制备，其中在步骤6中用反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)-环己烷羧酸酯替换4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，随后的产物用于步骤6和步骤7中。
步骤6；反式-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)环己烷羧酸酯(化合物33)
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用反式-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)环己烷羧酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，随后的产物用于步骤13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28-8.16(m，4H)；7.36-7.28(m，4H)；7.25-7.18(m，2H)；7.09(d，J＝8.2Hz，1H)；6.96-6.87(m，3H)；6.81-6.77(m，1H)；6.53(d，J＝9.9Hz，1H)；5.81(d，J＝9.0Hz，1H)；5.13(t，J＝6.3Hz，1H)；4.61-4.55(m，1H)；4.02(t，J＝6.1Hz，2H)；3.74(d，J＝6.3Hz，2H)；3.16-3.06(m，1H)；2.84-2.54(m，9H)；2.30-2.21(m，1H)；1.97-1.27(m，16H)；1.14-1.02(m，2H)。
下述化合物按照实施例6的描述制备，但是用实施例1步骤11的方法将反式-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷羧酸与需要的胺偶联。
实施例7
2-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物34)
步骤1；4-(3-(2-羟基乙基)-3-甲基脲基)苯甲酸甲酯
向冰-冷却的N-甲基乙醇胺(0.600g，7.99mmol)的DCM(80mL)溶液加入4-异氰酸基苯甲酸甲酯(1.56g，8.79mmol)。在20分钟之后，除去冷却剂，搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(2.26g，112％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)；7.89(m，2H)：7.50(m，2H)；5.02(m，1H)；3.80(s，3H)；3.59(m，2H)；3.44(m，2H)；3.00(s，3H)。
步骤2；1-(2-羟基乙基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-甲基脲
向冷却的(-78℃)4-(3-(2-羟基乙基)-3-甲基脲基)苯甲酸甲酯(2.02g，8.00mmol)的THF(80mL)溶液加入氢化铝锂溶液(2.0M的THF溶液，6.0mL，12.0mmol)。在20分钟之后，除去冷却剂，反应混合物在RT搅拌18小时。反应混合物用水(0.46mL)，2M含水氢氧化钠(0.46mL)和水(3×0.46mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，加入硫酸镁。搅拌混合物1小时，然后过滤。减压蒸发滤液，残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.09g，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)；7.36(d，J＝8.3Hz，2H)；7.16(d，J＝8.2Hz，2H)；5.05-4.94(m，2H)；4.40(d，J＝5.6Hz，2H)；3.56(dd，J＝10.5，5.3Hz，2H)；2.95(s，3H)。
步骤3；3-(4-甲酰基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲
向1-(2-羟基乙基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-甲基脲(0.50g，2.23mmol)的DCM(30mL)溶液加入氧化锰(IV)(0.78g，8.92mmol)。在RT搅拌反应混合物3小时。悬浮液过滤通过C盐，滤器垫用额外DCM洗涤。减压蒸发滤液，提供标题化合物(0.23g，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)；8.86(s，1H)；7.82-7.75(m，2H)；7.66(d，J＝8.5Hz，2H)；5.03(d，J＝5.8Hz，1H)；3.61-3.55(m，2H)；3.45-3.37(m，2H)；2.99(s，3H)。
步骤4；2-(3-(4-甲酰基苯基)-1-甲基脲基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用3-(4-甲酰基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐。
步骤5；2-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物34)
标题化合物按实施例1步骤13的描述制备，其中用2-(3-(4-甲酰基苯基)-1-甲基脲基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯替换4-氧代丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(br s，1H)；8.28(s，1H)；8.23(s，2H)；8.09(d，J＝9.95Hz，1H)；7.96(d，J＝8.04Hz，2H)；7.52(d，J＝7.99Hz，2H)；7.39-7.13(m，10H)；7.09-7.00(m，2H)；6.97-6.83(m，3H)；6.47(d，J＝9.88Hz，1H)；5.82(d，J＝8.82Hz，1H)；5.15(s，2H)；5.07(dd，J＝7.96，4.45Hz，1H)；4.57(s，1H)；4.45-4.39(m，2H)；3.76-3.69(m，4H)；3.16-3.05(m，1H)；3.04(s，3H)；2.77-2.61(m，6H)；2.36-2.32(m，1H)；1.94-1.75(m，2H)；1.62-1.31(m，4H)。
下述化合物按实施例7的描述制备，在步骤1中用适当的胺。
下述化合物按实施例2步骤3和步骤4的描述制备，在步骤2中用可商购的醇替换N-乙基-4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺。
实施例8
2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-N-甲基苯基磺酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物45)
步骤1；4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺
向冰-冷却的2-(甲基氨基)乙醇(0.196mL，2.44mmol)和三乙胺(0.407mL，2.93mmol)的DCM(10mL)溶液加入4-甲酰基苯磺酰氯(0.500g，2.44mmol)。将反应混合物缓慢温热至RT，在RT搅拌80小时。反应混合物用DCM稀释，用10％含水硫酸氢钾洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤混合物，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.548g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.12(s，1H)；8.09-8.04(m，2H)；8.00-7.97(m，2H)；3.82-3.78(m，2H)；3.24(t，J＝5.2Hz，2H)；2.90(s，3H)；1.93(t，J＝5.2Hz，1H)。
步骤2；2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-N-甲基苯基磺酰氨基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物45)
标题化合物按实施例2步骤3和步骤4的描述制备，其中在步骤3中用4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺替换N-乙基-4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，随后的产物用于步骤4中。
实施例9
2-(4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)-氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物46)
步骤1；4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛
向4-(二甲氧基甲基)苯甲醛(2.08g，10.0mmol)的甲醇(30mL)溶液加入1-(2-羟基乙基)哌啶(1.02mL，8.31mmol)。在RT搅拌反应混合物30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.97g，14.0mmol)。在RT搅拌反应混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％含水碳酸钾、水和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。将残余物加载于SCX-2柱，此柱用乙醇(5个柱体积)随后10％三乙胺/乙醇(5个柱体积)洗脱。合并含有产物的级分，减压蒸发溶剂。所得残余物溶于THF(20mL)，加入2M盐酸水溶液(20mL)。在RT搅拌反应混合物18小时。向反应混合物加入10％含水碳酸钾，混合物用DCM萃取。将有机相通过疏水烧结玻璃过滤器，蒸发溶剂，提供标题化合物(1.28g，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.0(s，1H)；7.85-7.83(m，2H)；7.52(d，J＝8.8Hz，2H)；3.62-3.56(m，4H)；2.75-2.50(m，10H)；1.43(br s，1H)。
步骤2；2-(4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-乙基)氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物46)
标题化合物按实施例2步骤3和步骤4的描述制备，其中在步骤3中用4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛替换N-乙基-4-甲酰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，随后的产物用于步骤4中。
下述化合物按实施例9步骤1和步骤2的描述制备，在步骤1中用适当的氨基醇替换1-(2-羟基乙基)哌啶。
实施例10
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-(苄基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物48)
步骤1；N-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺
向苄胺(2.18mL，20.0mmol)和二异丙基乙胺(2.61mL，15.0mmol)在乙腈(30mL)中的混合物加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.17mL，10.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至4％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物(0.836g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.22(m，5H)；4.95-4.88(m，1H)；3.96-3.79(m，7H)；2.80-2.76(m，2H)；1.93-1.88(m，2H)。
步骤2；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
将三乙胺(0.278mL，2.00mmol)加至4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.418g，0.80mmol)的DMF(2mL)溶液。该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入2-羟基吡啶-N-氧化物(0.107g，0.96mmol)和EDC(0.184g，0.96mmol)，混合物再搅拌10分钟。加入N-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺(0.331g，1.6mmol)的DMF(2mL)溶液。在40℃加热反应混合物4小时，随后搅拌在室温下48小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％含水碳酸钾洗涤和用盐水洗涤两次。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用100％乙酸乙酯至8％氨的甲醇溶液/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(0.471g，87％)。物质不加进一步表征地用于后续步骤。
步骤3；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-(苄基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)-苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，随后的产物用于步骤13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，105℃)：δ8.21-8.15(m，3H)；7.58(s，1H)；7.46(d，J＝7.9Hz，2H)；7.41-7.29(m，7H)；7.29-7.20(m，6H)；7.07-7.00(m，2H)；6.97-6.85(m，3H)；6.47(d，J＝9.9Hz，1H)；5.83(d，J＝7.2Hz，1H)；5.11(s，2H)；4.98(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)；4.66-4.58(m，3H)；3.40-3.25(m，2H)；3.08(dd，J＝14.4，8.3Hz，1H)；2.78-2.56(m，9H)；1.93-1.89(m，1H)；1.81-1.70(m，1H)；1.70-1.56(m，3H)；1.53-1.44(m，1H)；1.36-1.27(m，1H)。
下述化合物按实施例10的描述制备，在步骤1中用适当的胺替换苄胺，随后的产物用于步骤2中和步骤3。
下述化合物按实施例10的描述制备，在步骤2中用适当的酸替换4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸，随后的产物用于步骤3中。
实施例11
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)苄基)-氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物52)
步骤1；(3,3-二乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(6.74g，31.0mmol)的DCM(50mL)溶液加至1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷(5.0g，34.0mmol)的DCM(50mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用10％含水硫酸氢钾洗涤，有机相干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂，提供标题产物(8.13g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.00(s，1H)，4.56-4.53(m，1H)；3.69-3.62(m，2H)；3.54-3.46(m，2H)；3.24-3.20(m，2H)；1.84-1.80(m，2H)；1.49(s，9H)；1.23-1.19(m，6H)。
步骤2；2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)乙胺
向搅拌的(3,3-二乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.05mmol)的DMF(15mL)溶液加入氢化钠(0.25g，6.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，加入3-甲氧基苄基溴(0.875mL，6.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和两次盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(10mL)，加入4M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，减压蒸发溶剂。将残余物加载于SCX-2柱，用乙醇(4个柱体积)然后10％三乙胺/乙醇(4个柱体积)洗脱。合并含有产物的级分，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.543g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.21(m，1H)；6.90-6.80(m，2H)；6.78-6.77(m，1H)；4.60(t，J＝5.6Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.76(s，2H)；3.55-3.43(m 2H)；2.72(t，J＝6.8Hz，2H)；1.87-1.79(m，2H)；1.50(s，1H)；1.29-1.09(m，6H)。
步骤3；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例10步骤2的描述制备，其中用2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)乙胺替换N-苄基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙胺。
步骤4；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(3-甲氧基苄基)-氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，随后的产物用于步骤13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，85℃)：δ8.23-8.13(m，3H)；7.72(s，1H)；7.47(d，J＝7.9Hz，2H)；7.39(d，J＝7.9Hz，2H)；7.33-7.18(m，7H)；7.07-7.01(m，2H)；6.96-6.80(m，6H)；6.47(d，J＝9.9Hz，1H)；5.82(d，J＝8.1Hz，1H)；5.10(s，2H)；5.00-4.94(m，1H)；4.63-4.55(m，3H)；3.76(s，3H)；3.38-3.28(m，2H)；3.08(m，1H)；2.74-2.47(m，9H)；1.90(s，1H)；1.73-1.54(m，4H)；1.52-1.43(m，1H)；1.31(t，J＝10.8Hz，1H)。
下述化合物按实施例11的描述制备，在步骤2中用适当的苄基卤替换3-甲氧基苄基溴，随后的产物用于步骤3-4中。
实施例12
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-(环戊基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物69)
步骤1；N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)环戊烷胺
向N-苄基环戊烷胺盐酸盐(0.986g，4.66mmol)的乙腈(10mL)悬浮液加入二异丙基乙胺(2.0mL，11.5mmol)，在室温下搅拌混合物10分钟。加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.01g，5.58mmol)的乙腈(5mL)溶液，混合物在80℃加热48小时。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。将残余物加载于SCX-2柱，用乙腈(4个柱体积)然后10％三乙胺/乙腈(4个柱体积)洗脱。合并含有产物的级分，减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(10mL)，加入10％钯/炭(0.90g)。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入1-甲基-1,4-环己二烯(1.9mL，16.9mmol)。反应混合物加热至回流，然后反应混合物在回流下搅拌1小时。让反应混合物冷却，过滤悬浮液。减压蒸发滤液，提供标题化合物(0.249g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.96-4.90(m，1H)；4.01-3.92(m，2H)；3.89-3.80(m，2H)；3.12-3.01(m，1H)；2.81-2.72(m，2H)；1.99-1.81(m，5H)；1.75-1.47(m，4H)；1.39-1.26(m，2H)。
步骤2；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(环戊基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例10步骤2的描述制备，其中用2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)乙胺替换N-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)环戊烷胺。
步骤3；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-(环戊基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)-苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物69)
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((4-((2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)(环戊基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，随后的产物用于步骤13中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，110℃)：δ8.25-8.12(m，3H)；7.53(s，1H)；7.46(d，J＝7.9Hz，2H)；7.32(d，J＝5.8Hz，6H)；7.28-7.20(m，2H)；7.09(d，J＝8.1Hz，1H)；7.04(s，1H)；6.98-6.86(m，3H)；6.48(d，J＝9.9Hz，1H)；5.84(d，J＝7.8Hz，1H)；5.11(s，2H)；5.06-4.99(m，1H)；4.65-4.60(m，1H)；4.05(d，J＝8.6Hz，1H)；3.32-3.21(，2H)；3.10(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)；2.82-2.53(m，9H)；1.91(s，1H)；1.78-1.56(m，11H)；1.49-1.43(m，2H)；1.32(m，1H)。
下述化合物按实施例12的描述制备，用在步骤1中适当的胺替换N-苄基环戊烷胺盐酸盐，随后的产物用于步骤2-3中。
实施例13
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物73)
步骤1；(S)-苄基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
向(S)-叔丁基((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(8.0g，26.7mmol)和碳酸铯(13.1g，37.4mmol)在DMF(130ml)中的混合物加入4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(12.94g，32.1mmol)。所得反应混合物在50℃搅拌17小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(×3)，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(13.7g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.18(m，11H)；6.84-6.72(m，3H)；5.86(s，1H)；5.13(s，3H)；4.23(s，2H)；3.76(d，J＝6.3Hz，2H)；2.82(s，2H)；1.99-1.88(m，1H)；1.82(d，J＝13.2Hz，2H)；1.44(s，9H)；1.26(t，J＝7.1Hz，2H)。
步骤2；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
标题化合物按实施例1步骤6和步骤7的描述制备，其中在步骤6中用(S)-苄基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-哌啶-1-羧酸酯替换(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯，随后的产物用于步骤7中。
步骤3；(R)-奎宁环-3-基((S)-苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸酯
向4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.32g，2.26mmol)的乙醇(100mL)溶液加入钯/炭(0.66g)，在室温下搅拌10分钟。加入1-甲基-1,4-环己二烯(1.27mL，11.3mmol)，将反应混合物加热至回流。搅拌反应混合物在回流1小时下。让反应混合物冷却，过滤悬浮液。减压蒸发滤液，提供标题化合物(1.05g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)；8.44(d，J＝9.4Hz，1H)；7.33(d，J＝4.5Hz，4H)；7.28-7.21(m，2H)；6.97(d，J＝7.8Hz，1H)；6.90(s，1H)；6.83(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)；5.83(d，J＝9.1Hz，1H)；4.88-4.83(m，1H)；3.82(d，J＝6.5Hz，3H)；3.35-3.06(m，6H)；2.90(m，2H)；2.23(s，1H)；2.12-1.64(m，5H)；1.52-1.37(m，2H)。
步骤4；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-甲酰基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用(R)-奎宁环-3-基((S)-苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸酯和4-甲酰基苯甲酸分别替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐和4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08-10.03(m，1H)；7.97-7.90(m，2H)；7.56(d，J＝8.0Hz，2H)；7.35-7.20(m，7H)；6.84(d，J＝7.7Hz，1H)；6.79-6.72(m，2H)；5.86(d，J＝7.7Hz，1H)；5.14(s，1H)；4.79(d，J＝12.9Hz，1H)；3.80(s,2H)；3.69(d，J＝13.3Hz，1H)；3.07(s，1H)；2.84(s，1H)；2.15-1.02(m，16H)。
步骤5；13(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物73)
标题化合物按实施例1步骤13的描述制备，其中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-甲酰基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，110℃)：δ8.21-8.13(m，2H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.38-7.28(m，8H)；7.28-7.20(m，2H)；7.09(d，J＝8.1Hz，1H)；6.99-6.89(m，3H)；6.85-6.80(m，1H)；6.46(d，J＝9.9Hz，1H)；5.83(d，J＝8.5Hz，1H)；5.08(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)；4.67-4.61(m，1H)；4.05(d，J＝13.2Hz，3H)；3.91-3.85(m，2H)；3.82(s，2H)；3.12(dd，J＝14.4，8.3Hz，1H)；3.01-2.92(m，2H)；2.91-2.52(m，5H)；2.09-2.01(m，1H)；1.95-1.91(m，1H)；1.83-1.75(m，3H)；1.69-1.59(m，1H)；1.56-1.46(m，1H)；1.38-1.24(m，4H)。
下述化合物按实施例13的描述制备，在步骤4中用适当的酸替换4-甲酰基苯甲酸，随后的产物用于步骤5中。
实施例14
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物75)
步骤1；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用(R)-奎宁环-3-基((S)-苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸酯和4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)苯甲酸分别替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐和4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸。
步骤2；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物75)
标题化合物按实施例1步骤12和步骤13的描述制备，其中在步骤12中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-((1-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，110℃)：δ8.19(d，J＝9.9Hz，1H)；7.83(d，J＝8.7Hz，1H)；7.38-7.29(m，7H)；7.30-7.22(m，3H)；7.16(d，J＝8.2Hz，1H)；7.02(d，J＝8.1Hz，1H)；6.96-6.89(m，2H)；6.84(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)；6.57(d，J＝9.9Hz，1H)；5.84(d，J＝8.7Hz，1H)；5.37(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)；4.96-4.91(m，1H)；4.05(d，J＝12.3Hz，2H)；3.88(d，J＝6.2Hz，2H)；3.66(ddd，J＝13.9，8.4，2.6Hz，1H)；3.36-2.90(m，11H)；2.28-2.24(m，1H)；2.08-1.77(m，8H)；1.37-1.27(m，3H)。
下述化合物按实施例14的描述制备，在步骤2中用适当的酸替换4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)苯甲酸，随后的产物用于步骤2中。
实施例15
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物78)
步骤1；(S)-叔丁基((3-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
向搅拌的(S)-叔丁基((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(1.76g，5.9mmol)的DMF(10mL)溶液加入碳酸铯(4.0g，12.0mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物20分钟。加入4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(1.35g，5.9mmol)，在室温下搅拌反应混合物5小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(×3)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.6g，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.89(s，1H)；7.97-7.83(m，3H)；7.36-7.13(m，8H)；7.01-6.89(m，2H)；6.85(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)；5.80(d，J＝9.5Hz，1H)；4.44(t，J＝4.1Hz，2H)；4.35-4.28(m，2H)；1.40(s，9H)。
步骤2；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤6和步骤7的描述制备，其中在步骤6中用((S)-叔丁基((3-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换(S)-甲基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯，随后的产物用于步骤7中。
步骤3；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物78)
标题化合物按实施例1步骤13的描述制备，其中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换4-氧代丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，110℃)：δ8.10(d，J＝9.9Hz，1H)；7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；7.45(d，J＝8.2Hz，2H)；7.35-7.22(m，6H)；7.12(d，J＝8.2Hz，1H)；7.03-6.96(m，5H)；6.88(d，J＝8.3Hz，1H)；6.53(d，J＝9.9Hz，1H)；5.85(d，J＝8.6Hz，1H)；5.39-5.32(m，1H)；4.94(d，J＝7.6Hz，1H)；4.38-4.27(m，4H)；4.20(s，2H)；3.70-3.61(m，1H)；3.30-3.07(m，7H)；2.25(s，1H)；2.03(s，1H)；1.97-1.90(m，1H)；1.86(s，1H)；1.76(s，1H)。
下述化合物按实施例15的描述制备，在步骤2中用3-(2-溴乙氧基)苯甲醛替换4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，随后的产物用于步骤2中。
实施例16
(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-((3-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物80)
步骤1；2-(3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸
标题化合物按实施例1步骤5至步骤8的描述制备，其中在步骤5中用溴乙酸甲酯替换4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，产物用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32-8.24(m，1H)；7.34-7.12(m，6H)；6.89(s，1H)；6.84(d，J＝7.6Hz，1H)；6.69(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)；5.79(d，J＝9.2Hz，1H)；4.72-4.70(m，1H)；4.37(s，2H)；3.30-3.29(m，1H)；2.93(s，2H)；2.89-2.69(m，4H)；2.05-2.03(m，1H)；1.92-1.88(m，1H)；1.70-1.50(m，3H)。
步骤2；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
标题化合物按实施例1步骤11的描述制备，其中用3-氨基苯甲醇和2-(3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸分别替换3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基哌啶-4-羧酸酯盐酸盐和4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸。粗物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
步骤3；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-((3-甲酰基苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
向(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(0.35g，0.68mmol)的1,4-二噁烷(25mL)溶液加入氧化锰(IV)(0.58g，6.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃搅拌15小时。悬浮液过滤通过C盐垫。减压蒸发溶剂，提供粗制物质。该物质不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤4；(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-((3-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物80)
标题化合物按实施例1步骤13的描述制备，其中用(R)-奎宁环-3-基((S)-(3-(2-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换4-氧代丁基1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)；8.25(d，J＝9.3Hz，1H)；8.11(d，J＝9.9Hz，1H)；7.61(s，1H)；7.49(d，J＝8.2Hz，1H)；7.35-7.17(m，7H)；7.08-7.01(m，3H)；6.99-6.81(m，3H)；6.46(d，J＝9.9Hz，1H)；5.83(d，J＝8.3Hz，1H)；5.06(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)；4.66(s，2H)；4.56(s，1H)；3.73(s，2H)；3.07(t，J＝10.6Hz，1H)；2.73-2.59(m，6H)；1.89(s，1H)；1.78(s，1H)；1.57(s，1H)；1.45(s，2H)；1.31(s，1H)。
大规模合成(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
步骤1；(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮
向五氯化磷(3763g，18.1mol)在7500mL苯中的混合物，分批加入3-甲氧基苯甲酸(2500g，16.4mol)。搅拌混合物50分钟直至其变得均匀。酰氯的形成由TLC控制。在完成之后，将混合物冷却至10℃，反应器用铝箔材覆盖，分批加入三氯化铝(4820g，36.1mol)(保持内部温度为最高30℃)。在RT继续搅拌18小时。反应通过TLC(AcOEt：hex 1:9)监测。在完成之后，将反应混合物倾至冰中，用AcOEt(7L)稀释。然后分离有机层，水层用AcOEt(2×10L，1×6L)萃取。经合并的有机层用水(5×3L)洗涤至pH～6-7，用饱和碳酸氢钠水溶液(15L)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸发溶剂，提供粗制油状物。产物通过减压蒸馏(130-139℃，2mbar)纯化，获得标题化合物(2637g，76％)，是淡黄色油状物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)；δ7.80(m，2H)；7.57(m，1H)；7.46(m，2H)；7.32-7.37(m，3H)；7.12(m，1H)；3.83(s，3H)。
步骤2；(3-羟基苯基)(苯基)甲酮
将1458g(6.9mol)的(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮溶于2090mLAcOH。向此溶液，加入2320ml(20.6mol)的48％HBr，在90℃搅拌混合物18小时。反应通过TLC(AcOEt：hex 1:9)监测。在反应完成之后，将混合物冷却至RT，在搅拌下倾至冰中。过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，产生标题化合物，是白色固体(1234g，91％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)；δ7.80(m，2H)；7.58(m，1H)；7.47(m，2H)；7.39(m，1H)；7.28-7.34(m，2H)；7.11(m，1H)；5.59(brs，1H)。
步骤3；3-(氨基(苯基)甲基)苯酚
将(3-羟基苯基)(苯基)甲酮(400g，2mol)溶于甲醇(4L)。将盐酸羟胺(168g，2.4mol)和乙酸钠(331g，4mol)加至所得溶液。混合物回流18小时。冷却至RT之后，减压蒸发溶剂，然后将水(3L)加至残余物。产物用乙酸乙酯(3×3L)萃取。经合并的有机萃取物用饱和水溶液碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸发溶剂。粗制残余物(1085g)不加纯化地用于后续步骤。
将粗制的肟，362g，(287g，经分析1.3mol纯肟)溶于乙醇(860mL)和25％含水氨(3000mL)。向该混合物分批加入乙酸铵(52g，0.7mol)，随后加入锌粉(440g，6.7mol)，保持内部温度不超过40℃。不加热地搅拌混合物18小时，然后过滤通过C盐垫。滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，分离形成的层。水层用乙酸乙酯(5×5L)萃取。经合并的有机萃取物层用盐水(×2)洗涤，减压蒸发溶剂。产物减压干燥(35℃，18小时)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ9.25(brs，1H)；7.36(m，2H)；7.25(m，2H)；7.15(m，1H)；7.03(m，1H)；6.79(m，2H)；6.54(m，1H)；4.98(s，1H)；2.17(brs，2H)。
步骤4；结晶(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚(S)-扁桃酸盐
成盐：将3-(氨基(苯基)甲基)苯酚(1081g，5.4mol)溶于异丙醇(21.62L)，加热至回流。向混合物滴加S-扁桃酸(908g，6mol)的异丙醇(2160mL)溶液。混合物回流1小时，然后让其冷却至10℃(在18小时内)。过滤形成的沉淀，用冷异丙醇洗涤，在35℃减压干燥。
获得的盐在95％异丙醇中回流1小时。在18小时内让混合物冷却至10℃。过滤固体，用冷异丙醇洗涤，在真空炉在35℃干燥。结晶过程重复两次或更多次，直至通过手性HPLC分析的ee>98％。
步骤5；(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
将(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚(S)-扁桃酸盐(1027g，2.9mol)悬浮于乙酸乙酯。滴加碳酸氢钠(737g，8.8mol)的水(11.05L)溶液，混合物在RT搅拌18小时。分离混合物，水层用乙酸乙酯(5×10L)萃取。合并经合并的有机萃取物，减压蒸发溶剂，提供464g(85％)胺，是淡黄色晶体。
将胺(464g，2.3mol)悬浮于甲醇，滴加4M HCl的AcOEt(3500mL，14mol)溶液。搅拌混合物18小时，减压蒸发溶剂。残余物与醚(2740mL)研磨18小时。过滤悬浮液，滤饼用醚洗涤，干燥。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ9.74(s，1H)；9.19(s，3H)；7.54(m，2H)；7.40(m，2H)；7.33(m，1H)；7.19(m，1H)；7.00(m，1H)；6.89(m，1H)；6.78(m，1H)；5.49(s，1H)。
生物学表征
实施例17
M3受体放射性配体结合测试
温育得自Perkin Elmer的人类M3受体膜(15μg/孔)：用0.52nM东莨菪碱氯甲烷，[N-甲基-3H]，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的阿托品(5μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以250μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是50mM Tris-HCl，154mMNaCl(pH 7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5％(v/v)。将板密封，在轨道振摇器(慢速)上于RT温育2h。用滤器多支管将膜收获于用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用200μl测试缓冲剂洗涤4次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng and Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
绝大多数实施例化合物的Ki值小于10nM。
实施例18
β2肾上腺素受体放射性配体结合测试
温育得自Perkin Elmer的人类β2肾上腺素受体膜(7.5μg/孔)：用0.3nM 125-I氰基吲哚洛尔，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的s-普萘洛尔(2μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以200μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是25mM HEPES，0.5％BSA(w/v)，1mM EDTA，0.02％维生素C(v/v)，(pH 7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5％(v/v)。将板密封，在轨道振摇器(慢速)上于RT温育1h。用滤器多支管，将各膜收获于用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用含有10mM HEPES和500mM NaCl的200ul洗涤缓冲剂洗涤6次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng and Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
绝大多数实施例化合物的Ki值小于10nM。

Claims (10)

1.通式I化合物
其中
Q是式Q1，Q2和Q3基团
Z是H或OH；
Y选自Y’和Y1，其是下式的二价基团
其中
A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，-NR7(R8)和杂芳基；
C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤素原子，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
n，n’，m和p独立地是0或1至3的整数；
E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；
G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2；
R1和R2独立地是H或选自(C1-C6)烷基和芳基，任选由一个或多个卤素原子取代；
M是-N(R3)-；
R3是H或(C1-C6)烷基；
R4是式J1基团
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q是Q1
Z是H或OH，Y是Y1，其是下式的二价基团
其中A1是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基和杂芳基；C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤素原子，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n和p独立地是0或1至3的整数，E是不存在或选自-O-和-OC(O)-，G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2；R1，R2，M，R4和R6如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1至2的化合物，其中A1选自亚甲基，亚丙基和亚丁基；B是不存在或选自亚哌啶基，亚苯基，吡啶二基，呋喃二基，噻吩二基和亚环己基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：甲氧基，三氟甲基，氟和氯；C是不存在或选自-OC(O)-，C4，C7-C13
和C’是不存在或-CO-，其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤素原子，(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n是2或3和p是1，E是-O-和G是亚苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Q是式Q1，Q2和Q3基团
Z是H或OH，Y是Y’，其是下式的二价基团
其中A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：卤素，腈，线性或支化的(C1-C6)烷基，线性或支化的(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，-NR7(R8)和杂芳基；C和C’是不存在或独立地选自-O-，-CO-，-OC(O)-和-C(OO)-或是下述基团C1-C14之一：
其中R7，R7’和R8独立地是H或选自线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C1-C6)烷氧基；D是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，亚芳基，亚杂芳基和(C3-C8)亚杂环烷基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基取代；n，n’和m独立地是0或1至3的整数；E是不存在或选自-O-和-OC(O)-；G是亚芳基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN和-NH2；R1，R2，M和R4如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1或4的化合物，其中A1选自亚甲基，亚丙基和亚丁基，(C1-C6)亚烷基和A2是不存在或选自亚甲基和亚哌啶基；B是不存在或选自亚苯基，吡啶二基，呋喃二基，噻吩二基，亚环己基，任选由选自下述的一个或多个基团取代：甲氧基，三氟甲基，氟和氯；C选自-O-和-OC(O)-或是下述基团C4，C8-C13之一：
其中R7和R7’独立地是H或选自甲基，乙基，苄基，苯基，异丙基，环己基，氯-苄基，氟-苄基，D是不存在或是苯基，n是2或3，n’是1，m是，E是不存在或是-O-，和G是亚苯基。
6.药物组合物，包含如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.根据权利要求1至5中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
8.如权利要求1至5任一项中所定义的式I化合物与选自下述类别的一种或多种活性成分的组合：β2-激动剂，抗毒蕈碱药，丝裂原活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白细胞三烯调节剂，非甾族抗炎剂(NSAIDs)，止咳剂，粘液调节剂，粘液溶解剂，祛痰剂/粘液促动调节剂，肽粘液溶解剂，抗生素，JAK抑制剂，SYK抑制剂，PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂，皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。
9.通过吸入给予的根据权利要求6的药物组合物，比如可吸入粉末、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
10.包括根据权利要求9的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
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