ES2556764T3 - [4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona como inhibidor de triptasa de mastocitos - Google Patents

[4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona como inhibidor de triptasa de mastocitos Download PDF

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Nakyen Choy
Gregory Bernard Poli
John J. Shay, Jr.
Patrick Wai-Kwok Shum
Adam W. Sledeski
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvate del mismo.

Description

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[4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona como inhibidor de triptasa de mastocitos
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a un compuesto de indol bencilamina sustituido, a su preparacion, a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, a su uso y a intermedios del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular asma, suponen una preocupacion cada vez mayor para la salud publica. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hipersensibilidad de la traquea y los bronquios tanto a alergenos inmunoespecfficos como a estfmulos qufmicos o ffsicos generalizados, lo cual conduce al inicio de una inflamacion cronica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basofilos, estan presentes en el epitelio y en los tejidos del musculo liso subyacentes de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la union de antfgenos inhalados especfficos a los receptores de IgE que despues liberan varios mediadores qufmicos. Por ejemplo, la desgranulacion de mastocitos conduce a la liberacion de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, quimasa y triptasa, que da como resultado la constriccion de los bronquiolos.
La triptasa se almacena en los granulos secretores de los mastocitos y es la proteasa principal de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biologicos, incluyendo la degradacion de neuropeptidos vasodilatadores y broncodilatadores (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, paginas 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, paginas 947-951; y Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, paginas 27-32) y la modulacion de la sensibilidad bronquial a la histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, paginas 175-179).
Como resultado, los inhibidores de triptasa pueden ser utiles como agentes antiinflamatorios (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), paginas 463-474), particularmente en el tratamiento de asma cronico (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, paginas 311-317), y tambien pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de la rinitis alergica (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, paginas 220-227), enfermedad inflamatoria del intestino (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, paginas 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, paginas 341-346), conjuntivitis (A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, paginas 34-40), dermatitis atopica (A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, paginas 871-877), artritis reumatoide (L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, paginas 549-555), osteoartritis (M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, paginas 67-74), artritis gotosa, espondilitis reumatoide, y enfermedades de la destruccion del cartflago de las articulaciones.
Ademas, se ha demostrado que la triptasa es un potente mitogeno para fibroblastos, lo que sugiere su implicacion en la fibrosis pulmonar en el asma y en enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, paginas 493-499).
Por lo tanto, los inhibidores de triptasa pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de afecciones fibroticas (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, paginas 1313-1321), por ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepatica, fibrosis miocardica, neurofibromas y cicatrices hipertroficas.
Ademas, los inhibidores de triptasa pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion del infarto de miocardio, ictus, angina y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleroticas (M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, paginas 115-122).
Tambien se ha descubierto que la triptasa activa la prostomelisina, que a su vez activa la colagenasa, iniciandose de esta manera la destruccion del cartflago y el tejido copnjuntivo periodontal, respectivamente.
Por lo tanto, los inhibidores de triptasa podrfan ser utiles en el tratamiento o prevencion de la artritis, enfermedad periodontal, retinopatfa diabetica y crecimiento tumoral (W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, paginas 158-169). Tambien, los inhibidores de triptasa pueden ser utiles en el tratamiento de la anafilaxis (L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, paginas 2702-2710), esclerosis multiple (M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), paginas 151-158), ulceras pepticas e infecciones por virus sincitiales.
En la Patente US 6977263 se dan a conocer arilmetilaminas sustituidas, representadas por un compuesto de formula (A), su preparacion,
imagen1
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composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y su uso farmaceutico en el tratamiento de patologfas que pueden modularse por la inhibicion de triptasa. En la Patente US 6977263 se describen especfficamente compuestos de las siguientes formulas
y
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La Patente US 6977263, sin embargo, no describe ninguna de las especies de [(aminometil-fenil)-piperidin-l-il]- [indolilj-metanona mencionadas anteriormente en las que la posicion para con respecto al grupo aminometilo en el 10 resto fenilo del mismo tambien esta sustituida con un grupo fluoro. Ademas, la Patente US 6977263 solo describe un compuesto de [(aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[indolil]-metanona en el que un carbono aromatico en el resto de indol del mismo, distinto del que esta unido al carbonilo, esta sustituido; mas especfficamente, solamente en el que la posicion 5 del indol esta sustituida con metoxi.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) describe tres tipos de [(aminometil-fenil)-piperidin-l -il]-[1 H-indol-3-il]- 15 metanonas como inhibidores de triptasa. Un tipo de los inhibidores se refiere a un compuesto de formula B en el que ninguno de los carbonos aromaticos en el resto de indol
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del mismo, distinto del que esta enlazado al carbonilo, esta sustituido, mientras que el nitrogeno del indol esta sustituido con R1 como hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo, isobutilo, butilo, hexilo, 2-metoxietilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo, 3-piridilo, 2-tiazol, acetilo, tiofeno-2-carbonilo, bencenosulfonilo o metanosulfonilo. El segundo tipo de los inhibidores se refiere a un compuesto de formula C en el que el nitrogeno del indol esta sustituido unicamente por hidrogeno, y un solo carbono aromatico
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en el resto de indol del mismo, distinto del que esta enlazado al carbonilo, esta sustituido con R como metilo en la posicion 4, 5, 6 o 7, o fluoro en la posicion 7. El tercer tipo de los inhibidores se refiere a un compuesto de formula D en el que un solo carbono aromatico en el resto de indol del mismo,
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distinto del que esta enlazado al carbonilo, esta sustituido con metilo en la posicion 7, y el nitrogeno del indol esta sustituido con R1 como metilo, etilo, propilo, butilo o 2-metoxietilo. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) tambien describe que se permite la sustitucion en un carbono aromatico del indol en la posicion 5 o 7, mientras que la sustitucion en la posicion 4 o 6 da compuestos menos activos.
No existe ninguna descripcion en la Patente US 6977263 o en Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) de inhibidores de triptasa que contengan indol en los que: (1) la posicion para con respecto al grupo aminometilo en el resto fenilo del mismo este tambien sustituida con un grupo fluoro; (2) el nitrogeno del indol este sustituido con 2- metoxietilo; o (3) dos o mas carbonos aromaticos en el resto de indol del mismo, distintos del que esta enlazado al carbonilo, esten sustituidos, y que tengan propiedades farmaceuticas particularmente valiosas como un inhibidor de triptasa. Dicho compuesto deberfa tener utilidad facilmente en el tratamiento de un paciente que padece afecciones que pueden mejorarse por la administracion de un inhibidor de triptasa, por ejemplo afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, inflamacion y enfermedades o trastornos relacionados con la degradacion de neuropeptidos vasodilatadores y broncodilatadores, y tiene una menor susceptibilidad al metabolismo de amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO).
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion incluye el compuesto de formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de formula I, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula I como un inhibidor de triptasa, que comprende introducir el compuesto en una composicion que comprende un receptor del inhibidor de triptasa. Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula I para tratar a un paciente que padece, o es propenso a padecer, una afeccion fisiologica que necesita mejora con un inhibidor de triptasa, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la reivindicacion 1.
La presente invencion tambien se refiere a la preparacion de un compuesto de formula I y a intermedios utiles en ella.
Los aspectos, caracterfsticas y ventajas de la presente invencion se entenderan mejor a partir de la siguiente descripcion detallada, que se da unicamente a modo de ilustracion, y no limita la presente invencion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Listado de abreviaturas
Tal como se han usado anteriormente y como se usa a lo largo de la descripcion de las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes
n-BuOAc
n-BuLi
sec-BuLi
f-Bu
f-BuOH
CuI
DCM
DMF
DMSO
dppf
DSC
EDCI
eq
Et
Et2O
TEA
EtOH
EtOAc
EtOC(O)Cl
HPLC
MgSO4
Me
MeOH
MS
MTBE
NaHCO3
Na2SO3
acetato de n-butilo
n-butil-litio
sec-butil-litio
ferc-butilo
ferc-butanol
yoduro de cobre
diclorometano, CH2Ch o cloruro de metileno
dimetilformamida
dimetilsulfoxido
1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno calorimetrfa diferencial de barrido 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCl equivalente(s) etilo
eter dietflico
trietilamina
etanol
acetato de etilo cloroformiato de etilo
cromatograffa de lfquidos de altas prestaciones
sulfato de magnesio
metilo
metanol
espectroscopfa de masas metil f-butil eter bicarbonato de sodio sulfito de sodio
la invencion, se entendera que significados:
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Na2SO4
Sulfato de sodio
RMN
resonancia magnetica nuclear
Pd(PPh3)2Cl2
dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (II)
PdCl2dppf
dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)
Pd(dtbpf)Cl2
dicloruro de 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio
Pd2(dba)3
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
Pd(OAc)2
acetato de paladio(II)
P(Cy)3
triciclohexilfosfina
f-Bu3P
tri-f-butilfosfina
PF3
trifenilfosfina
PrOH
propanol
/PrOH
/so-propanol
/-PrOAc
acetato de /so-propilo
f-BuOK
ferc-butoxido de potasio
PPSE
ester trimetilsilflico de poli-acido fosforico
K2CO3
carbonato de potasio
K2SO4
sulfato de potasio
LC
cromatograffa de lfquidos
Na2SO4
Sulfato de sodio
rt
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retencion
TFA
acido trifluoroacetico
TFAA
anhfdrido trifluoroacetico
TGA
analisis termogravimetrico
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatograffa de capa fina
TMS-acetileno
trimetilsilil-acetileno
Definiciones
Como se ha usado anteriormente y como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, se entendera que las siguientes expresiones, a menos que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados:
Como se usa en la presente memoria, se entiende que la expresion “compuesto de la presente invencion”, y expresiones equivalentes, incluye el compuesto de formula I, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, expresion la cual incluye el profarmaco, la sal farmaceuticamente aceptable y el solvato, por ejemplo el hidrato. De forma similar, se entiende que la referencia a los intermedios, se reivindiquen o no se reivindiquen, incluye las sales y solvatos cuando lo permita el contexto. Por claridad, cuando el contexto lo permite, algunas veces ciertos casos particulares estan indicados en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros casos cuando el contexto lo permite.
Como se usa en la presente memoria, el termino “tratamiento” o “tratar” incluye la terapia profilactica asf como el tratamiento de una afeccion establecida, tal como la mejora de la afeccion de un paciente. Tal mejora incluye ralentizar la progresion de una enfermedad o una modificacion beneficiosa de la afeccion del paciente.
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“Paciente” significa un ser humano u otro mamffero.
“Cantidad eficaz” pretende describir una cantidad de un compuesto eficaz para producir el efecto terapeutico deseado.
“Sal farmaceuticamente aceptable” significa cualquier sal de estos ingredientes activos con un acido que no da lugar a efectos toxicos o secundarios indeseados. Estos acidos son bien conocidos para los expertos en la farmacia. Los siguientes son ejemplos no limitantes de sales adecuadas: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, particularmente aspartato acido; benzoato, particularmente benzoato acido; citrato, particularmente citrato acido; tartrato; fosfato, particularmente fosfato acido; fumarato, particularmente fumarato acido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, particularmente maleato acido; orotato; oxalato, particularmente oxalato acido; sulfato, particularmente sulfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato; besilato; tosilato y metanosulfonato. Una lista de sales farmacologicamente aceptables aprobadas por la FDA se da en Philip L. Gould, “Salt Selection for Basic Drugs' 33 Int'l J. Pharm. 201, 202, 214-216 (1986); con informacion adicional en Stephen M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts', Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66, No. 1, enero 1977, paginas 1-19; siendo conocidos en la tecnica los metodos para fabricar dichas sales en Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), IUPAC Wiley-VCH , 2002.
“Solvato” significa una asociacion ffsica de un compuesto de esta invencion con una o mas moleculas de disolvente. La asociacion ffsica incluye el enlazamiento de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato se podra aislar, por ejemplo cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del solido cristalino. “Solvato” engloba tanto solvatos en fase de disolucion como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, y similares.
“Condiciones del acoplamiento de Suzuki” significa condiciones que usan un disolvente para el acoplamiento de Suzuki, un catalizador para el acoplamiento de Suzuki y una temperatura de reaccion para el acoplamiento de Suzuki.
“Disolvente del acoplamiento de Suzuki” significa un disolvente alcoholico con un punto de ebullicion > del alcohol isopropflico, tal como alcohol n-propflico, alcohol n-butflico o similar; disolvente aprotico polar tal como dimetilformamida, 1 -metil-2-pirrolidona, dimetilsulfoxido, o similar; disolvente etereo tal como THF, 2-metilTHF, dimetoxietano, o similar; o mezcla de cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente y agua o tolueno.
“Catalizador del acoplamiento de Suzuki” significa un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd(dtbpf)Cl2, o similar; o catalizador de Pd tal como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o similar, junto con un ligando de fosfina tal como PPh3, dppf, f-Bu3P, P(Cy)3 o similar.
“Temperatura de reaccion del acoplamiento de Suzuki” significa una temperatura de alrededor de 60°C hasta la temperatura del punto de ebullicion de la mezcla de reaccion del acoplamiento de Suzuki.
“Condiciones trifluoroacetilantes” significa condiciones que usan un agente de trifluoroacetilacion, disolvente trifluoroacetilante, y temperatura de reaccion de trifluoroacetilacion.
“Agente de trifluoroacetilacion” significa anhfdrido trifluoroacetico, 1,1,1-tricloro-3,3,3-trifluoroacetona, acido trifluoroacetico y ester trimetilsilflico de poli-acido fosforico (PPSE), cloruro de trifluoroacetilo, fluoruro de trifluoroacetilo, trifluoroacetato de pentafluorofenilo, o similar.
“Disolvente trifluoroacetilante” significa un disolvente tal como un disolvente de tipo ester tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, o similar; un disolvente de tipo hidrocarburo aromatico tal como tolueno, o similar; un disolvente de tipo hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, o similar.
“Temperatura de reaccion de trifluoroacetilacion” significa de alrededor de -20 a alrededor de 30°C.
“Condiciones de hidrogenacion” significa condiciones que usan un catalizador de hidrogenacion, un disolvente de hidrogenacion, una temperatura de reaccion de hidrogenacion, y una presion de hidrogenacion.
“Disolvente de la reaccion de hidrogenacion” significa un disolvente alcoholico tal como metanol, etanol, alcohol isopropflico y similar; o acido acetico; o una mezcla de un disolvente alcoholico o acido acetico y agua.
“Catalizador de la hidrogenacion” significa PtO2, Pd/C, Pd(OH)2, Rh/C y similar, con o sin acido inorganico anadido tal como HCl y similar, o acido organico tal como acido acetico y similar.
“Temperatura de la reaccion de hidrogenacion” significa de alrededor de 10 a alrededor de 60°C.
“Presion de hidrogenacion” significa de alrededor de 10 a alrededor de 1000 psi de hidrogeno (estando dictado el lfmite superior por la capacidad del equipo).
Realizaciones particulares o preferidas
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Ademas, la presente invencion se refiere al uso del compuesto de formula I para tratar un paciente que padece una afeccion fisiologica que puede mejorarse por medio de la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula I. Las realizaciones particulares de afecciones fisiologicas que pueden tratarse con el compuesto de la presente invencion incluyen, pero sin duda no se limitan a, enfermedades inflamatorias, por ejemplo inflamacion articular, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumatica, artritis por rubeola, artritis psoriasica y otras enfermedades inflamatorias cronicas de las articulaciones y asma y otras afecciones respiratorias inflamatorias. Otras realizaciones de afecciones fisiologicas que pueden tratarse por la presente invencion incluyen afecciones fisiologicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), exacerbaciones de EPOC, destruccion del cartflago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis primaveral, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alergica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepatica, fibrosis de miocardio, neurofibromas, cicatrices hipertroficas, diversas afecciones dermatologicas, por ejemplo dermatitis atopica y psoriasis, infarto de miocardio, ictus, angina y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleroticas, asf como enfermedad periodontal, retinopatfa diabetica, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis multiple, ulceras pepticas e infecciones por virus sincitiales.
En una realizacion particular, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de un paciente que padece asma y otras enfermedades respiratorias inflamatorias, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiologicamente eficaz del compuesto.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de un paciente que padece EPOC, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiologicamente eficaz del compuesto.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de un paciente que padece exacerbaciones de EPOC, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiologicamente eficaz del compuesto.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de un paciente que padece rinitis alergica, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiologicamente eficaz del compuesto.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de un paciente que padece inflamacion de las articulaciones, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiologicamente eficaz del compuesto.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de un paciente que padece enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiologicamente eficaz del compuesto.
Ademas, la presente invencion incluye una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula I, un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenergico, un anticolinergico, un corticosteroide anti-inflamatorio y un agente antiinflamatorio, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable de los mismos. En tal composicion, el compuesto de formula I y el segundo compuesto estan presentes en cantidades que proporcionan una actividad terapeuticamente eficaz, es decir, un efecto aditivo o sinergico. Las enfermedades o trastornos inflamatorios particulares que pueden tratarse con tal composicion farmaceutica incluyen, pero sin limitarse a, asma.
La presente invencion se refiere tambien a los compuestos intermedios de formulas 2-9
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para preparar el compuesto de formula I.
Composiciones farmaceuticas
Como se ha explicado anteriormente, el compuesto de la presente invencion presenta actividad farmacologica util y, por consiguiente, puede incorporarse en una composicion farmaceutica y usarse en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos medicos. De esta manera, la presente invencion proporciona, de acuerdo con un aspecto adicional, composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de la invencion y un vehfculo farmaceuticamente aceptable del mismo. Como se usa en la presente memoria, la expresion “farmaceuticamente aceptable” preferiblemente significa que esta aprobado por una agencia reguladora gubernamental, en particular el gobierno federal o un gobierno estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y mas particularmente en seres humanos. Se describen vehfculos farmaceuticos adecuados en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden prepararse de acuerdo con los metodos habituales usando uno o mas adyuvantes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, tensioactivos, medios acuosos esteriles y diversos disolventes organicos no toxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, capsulas, pfldoras, formulaciones de liberacion sostenida, granulos, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o mas agentes escogidos del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizadores para obtener preparaciones farmaceuticamente aceptables. La eleccion del vehfculo y el contenido de la sustancia activa en el vehfculo se determinan, en general, de acuerdo con la solubilidad y propiedades qufmicas del compuesto activo, la via concreta de administracion y las disposiciones que deben observarse en la practica farmaceutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, almidon no modificado, celulosa microcristalina silicificada, manitol, sorbitol, xilitol, dextratos, fructosa, citrato sodico, carbonato calcico, fosfato dicalcico dihidratado, fosfato dicalcico anhidro, sulfato calcico, junto con aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, almidon pregelatinizado, almidon, polietilenglicoles, poli(oxido de etileno), policarbofilos, gelatina y goma arabiga, y agentes disgregantes tales como croscarmelosa sodica, almidon glicolato sodico, crospovidona, almidon, celulosa microcristalina, acidos algfnicos y ciertos silicatos complejos junto con lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato calcico, acido estearico, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicoles, esteres de glicerilo de acidos grasos, laurilsulfato sodico y deslizantes tales como dioxido de silicio, talco, almidon, junto con algunos agentes humectantes adecuados tales como laurilsulfato sodico, esteres de sorbitan, esteres de acidos grasos o de acido graso de polioxietileno, poloxamero, eter de polioxietileno, docusato sodico, aceite de ricino polietoxilado, y cloruro de benzalconio. Para preparar una capsula, es ventajoso usar cargas tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, almidon no modificado, celulosa microcristalina
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silicificada sola o una mezcla de dos o mas cargas, con y sin aglutinantes como se han descrito anteriormente, junto con uno o mas agentes humectantes adecuados, disgregantes, deslizantes, lubricantes, etc., como se ha indicado anteriormente. Cuando se usan suspensiones acuosas, estas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspension. Tambien pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo, o mezclas de los mismos. Tales vehfculos farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser agua esteril y aceites, incluyendo los de origen del petroleo, animal, vegetal o sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares. El agua es un vehfculo preferido cuando la composicion farmaceutica se administra por via intravenosa. Tambien pueden emplearse disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehfculos lfquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los excipientes farmaceuticos adecuados incluyen manitol, albumina de suero humano (HSA), almidon, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato calcico, gel de sflice, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, estearato sodico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sodico, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Estas composiciones pueden tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pfldoras, capsulas, polvos, formulaciones de liberacion sostenida y similares.
Naturalmente, una composicion farmaceutica de la presente invencion contendra una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto activo junto con una cantidad adecuada de vehfculo para proporcionar la forma para la administracion apropiada al paciente. Aunque la inyeccion intravenosa es una forma muy eficaz de administracion, pueden emplearse otros modos, tales como inyeccion, o administracion oral, nasal o parenteral, que se describen mas adelante.
Metodos de tratamiento
El compuesto de formula I posee actividad de inhibicion de la triptasa de acuerdo con ensayos descritos en la bibliograffa y descritos mas adelante en la presente memoria, y cuyos resultados de ensayo se cree que se correlacionan con la actividad farmacologica en seres humanos y otros mamfferos. De esta manera, en una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a la formula I o una composicion que la comprende para uso en el tratamiento de un paciente que padece o es propenso a padecer, una afeccion que puede mejorar por medio de la administracion de un inhibidor de triptasa. Por ejemplo, el compuesto de formula I es util para tratar una enfermedad inflamatoria, por ejemplo inflamacion de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otras afecciones artrfticas tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumatica, artritis por rubeola, artritis psoriasica, osteoartritis u otra enfermedad inflamatoria cronica de las articulaciones, o enfermedades de la destruccion del cartflago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis primaveral, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alergica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepatica, fibrosis miocardica, neurofibromas, cicatrices hipertroficas, diversas afecciones dermatologicas, por ejemplo dermatitis atopicas y psoriasis, infarto de miocardio, ictus, angina, u otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleroticas, asf como enfermedad periodontal, retinopatfa diabetica, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis multiple, ulceras pepticas o una infeccion producida por un virus sincitial.
Terapia de combinacion
Como se ha explicado anteriormente, dependiendo de la enfermedad que se vaya a tratar, pueden emplearse otros agentes farmaceuticamente activos en combinacion con el compuesto de formula I. Por ejemplo, en el tratamiento del asma, pueden incluirse agonistas beta-adrenergicos tales como albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol o prenalina, asf como anticolinergicos tales como bromuro de ipratropio, corticosteroides anti-inflamatorios tales como dipropionato de beclometasona, acetonido de triancinolona, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, metilprednisolona, prednisolona, o prednisona; y agentes anti-inflamatorios tales como cromoglicato sodico y nedocromilo sodico. De este modo, la presente invencion incluye una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula I y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenergico, un anticolinergico, un corticosteroide anti-inflamatorio, un antagonista del receptor de leucotrienos, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de fosfodiesterasa-4, y un agente anti-inflamatorio; y un vehfculo farmaceuticamente aceptable de los mismos. Particularmente contemplado para uso con la presente invencion como un antagonista de leucotrienos es montelukast. Y particularmente contemplados para uso con la presente invencion como inhibidores de fosfodiesterasa-4 son roflumilast y ciflumolast. En la presente memoria se describen vehfculos farmaceuticos particulares que tienen aplicaciones en esta composicion farmaceutica.
Ademas, la presente invencion incluye un metodo para tratar un paciente que padece asma, que comprende administrar al paciente el compuesto de la presente invencion, y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenergico, un anticolinergico, un corticosteroide anti-inflamatorio un antagonista del receptor de leucotrienos, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de fosfodiesterasa-4, y un agente anti- inflamatorio. En tal metodo de combinacion, el compuesto de la presente invencion puede administrarse antes de la administracion del segundo compuesto, el compuesto de la presente invencion puede administrarse despues de la administracion del segundo compuesto, o el compuesto de la presente invencion y el segundo compuesto pueden administrarse conjuntamente.
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De acuerdo con la invencion, el compuesto de formula I, o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, puede introducirse por via parenteral, transmucosal, por ejemplo, oral, nasal, pulmonar o rectal, o por via transdermica a un paciente.
Suministro oral
Para el uso en la presente memoria se contemplan formas de dosificacion oral solidas, que se describen de manera general en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) en el capftulo 89. Las formas de dosificacion solidas incluyen comprimidos, capsulas, pfldoras, trociscos o grageas, obleas o granulos. Ademas, puede usarse la encapsulamiento liposomico o en proteinoides para formular las presentes composiciones (por ejemplo, como microesferas proteinoides presentadas en la Patente U.S. n° 4.925.673). Puede usarse encapsulamiento liposomico, y los liposomas pueden modificarse con diversos polfmeros (por ejemplo, Patente U.S. n° 5.013.556). Marshall, K. En: Modern Pharmaceutics Editado por G.S. Banker y C.T. Rhodes Capftulo 10, 1979, da una descripcion de posibles formas de dosificacion solida para una sustancia terapeutica. En general, la formulacion incluira un compuesto de la presente invencion e ingredientes inertes que permiten la proteccion frente al medio de estomago, y la liberacion del material biologicamente activo, es decir, un compuesto de la presente invencion, en el intestino.
Tambien se contemplan especfficamente formas de dosificacion oral del compuesto de la presente invencion. Dicho compuesto puede modificarse qufmicamente de forma que el suministro oral sea mas eficaz. Generalmente, la modificacion qufmica contemplada es la union de al menos un resto a la propia molecula componente, en el que dicho resto permite (a) la inhibicion de la proteolisis; y (b) la absorcion en el torrente sangufneo desde el estomago o el intestino. Tambien se desea el aumento de la estabilidad global del compuesto de la presente invencion y el aumento del tiempo de circulacion en el cuerpo. Los ejemplos de dichos restos incluyen: polietilenglicol, copolfmeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinflico, polivinilpirrolidona y poliprolina. Abuchowski y Davis, 1981, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts” en: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, p. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Otros polfmeros que podrfan usarse son poli-1,3-dioxolano y poli-1,3,6-tioxocano. Para usos farmaceuticos, como se indica anteriormente, se prefieren restos de polietilenglicol.
Para el compuesto de la presente invencion, la localizacion de liberacion puede ser el estomago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el fleo) o el intestino grueso. Un experto en la tecnica dispone de formulaciones que no se disolveran en el estomago, liberando el material en el duodeno o en cualquier parte del intestino. Preferiblemente, la liberacion evitara los efectos perjudiciales del medio del estomago, bien por medio de la proteccion del compuesto de la presente invencion o por medio de la liberacion del compuesto mas alla del medio del estomago, tal como en el intestino.
Para asegurar una resistencia gastrica completa, es esencial un recubrimiento impermeable a un valor de pH de al menos 5. Son ejemplos de los ingredientes inertes mas comunes que se usan como recubrimientos entericos acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, acetato ftalato de polivinilo (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, acetato ftalato de celulosa (CAP), Eudragit L, Eudragit S, y goma laca. Estos recubrimientos pueden usarse como pelfculas mixtas.
Tambien se puede usar un recubrimiento o mezcla de recubrimientos en comprimidos, que no estan destinados para la proteccion frente al estomago. Este puede incluir recubrimientos de azucar o recubrimientos que hacen que el comprimido sea mas facil de tragar. Las capsulas pueden consistir en una cubierta dura (tal como gelatina) para suministrar el agente terapeutico seco, es decir, en forma de polvo; en el caso de las formas lfquidas, puede usarse una cubierta de gelatina blanda. El material de la cubierta de obleas podrfa ser almidon espeso u otro papel comestible. En el caso de las pfldoras, grageas, comprimidos moldeados o triturados de comprimidos, pueden usarse tecnicas de amasado en humedo.
El agente terapeutico puede incluirse en la formulacion como multiparticulados finos en forma de granulos o peletes con un tamano de partfculas de aproximadamente 1 mm. La formulacion del material para la administracion en capsulas tambien podrfa ser como un polvo, tabletas ligeramente comprimidas o incluso como comprimidos. El agente terapeutico podrfa prepararse por compresion.
Pueden incluirse agentes colorantes y aromatizantes. Por ejemplo, el compuesto de la presente invencion puede formularse (tal como por medio de encapsulamiento en liposomas o microesferas) y despues introducirse en un producto comestible, tal como una bebida refrigerada que contiene agentes colorantes y aromatizantes.
Se puede diluir o aumentar el volumen del agente terapeutico con un material inerte. Estos diluyentes podrfan incluir hidratos de carbono, especialmente manitol, a-lactosa, lactosa anhidra, celulosa, sacarosa, dextranos modificados y almidon. Tambien pueden usarse ciertas sales inorganicas como cargas, incluyendo trifosfato de calcio, carbonato de magnesio y cloruro de sodio. Algunos diluyentes disponibles en el mercado son Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress y Avicell.
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En la formulacion de los agentes terapeuticos en una forma de dosificacion solida pueden incluirse disgregantes. Los materiales usados como disgregantes incluyen, pero sin limitarse a, almidon, incluyendo el disgregante comercial basado en almidon, Explotab. Tambien pueden usarse almidon glicolato sodico, Amberlite, carboximetilcelulosa sodica, ultramilopectina, alginato sodico, gelatina, piel de naranja, carboximetil celulosa acida, esponja natural y bentonita. Otra forma de los disgregantes son las resinas de intercambio cationico insolubles. Como disgregantes y como aglutinantes pueden usarse gomas en polvo, y estas pueden incluir gomas en polvo tales como agar, Karaya o tragacanto. Tambien son utiles como disgregantes el acido algfnico y su sal de sodio.
Pueden usarse aglutinantes para mantener unido el agente terapeutico para formar un comprimido duro, e incluyen materiales procedentes de productos naturales tales como goma arabiga, tragacanto, almidon y gelatina. Otros incluyen metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC) y carboximetilcelulosa (CMC). En disoluciones alcoholicas para granular el agente terapeutico, podrfan usarse tanto polivinilpirrolidona (PVP) como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En la formulacion del agente terapeutico se puede incluir un agente contra la friccion para impedir la adherencia durante el proceso de formulacion. Pueden usarse lubricantes como una capa entre el agente terapeutico y la pared de la matriz, y estos pueden incluir, pero no se limitan a, acido estearico, incluyendo sus sales de calcio y de magnesio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina lfquida, aceites vegetales y ceras. Tambien pueden usarse lubricantes solubles tales como laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol de diversos pesos moleculares, Carbowax 4000 y 6000.
Podrfan anadirse deslizantes que mejoren las propiedades de fluidez del farmaco durante la formulacion y que ayuden a la redisposicion durante la compresion. Los deslizantes pueden incluir almidon, talco, sflice pirogena y silicoaluminato hidratado.
Para ayudar a la disolucion del agente terapeutico en el medio acuoso, podrfa anadirse un tensioactivo como agente humectante. Los tensioactivos pueden incluir detergentes anionicos tales como laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y dioctilsulfonato de sodio. Se podrfan usar detergentes cationicos e incluirfan cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio. La lista de detergentes no ionicos potenciales que podrfan incluirse en la formulacion como tensioactivos es lauromacrogol 400, estearato de polioxilo 40, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 10, 50 y 60, monoestearato de glicerol, polisorbato 40, 60, 65 y 80, ester de acido graso de sacarosa, metilcelulosa y carboximetil celulosa. Estos tensioactivos podrfan estar presentes en la formulacion de un compuesto de la presente invencion solos o como una mezcla en diferentes relaciones.
Los aditivos que aumentan potencialmente la absorcion del compuesto de la presente invencion son, por ejemplo, los acidos grasos acido oleico, acido linoleico y acido linolenico. Puede ser deseable una formulacion oral de liberacion controlada. El farmaco podrfa incorporarse en una matriz inerte que permita la liberacion por mecanismos de difusion o lixiviacion, por ejemplo gomas. En la formulacion pueden incorporarse tambien matrices de degeneracion lenta. Algunos recubrimientos entericos tambien tienen un efecto de liberacion retardada.
Otra forma de liberacion controlada de este agente terapeutico es por medio de un metodo basado en el sistema terapeutico Oros (Alza Corp.), es decir, el farmaco se encierra en una membrana semipermeable que permite la entrada de agua y expulsa el farmaco a traves de una sola abertura pequena debido a efectos osmoticos.
Para la formulacion pueden usarse otros recubrimientos. Estos incluyen una diversidad de azucares que podrfan aplicarse en una bandeja de recubrimiento. El agente terapeutico tambien podrfa proporcionarse en un comprimido recubierto con pelfcula, y los materiales usados en este caso se dividen en 2 grupos. Los primeros son los materiales no entericos e incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil-metil celulosa, carboxi-metil celulosa sodica, povidona y los polietilenglicoles. El segundo grupo consiste en los materiales entericos que son comunmente esteres de acido ftalico.
Podrfa usarse una mezcla de materiales para proporcionar el recubrimiento de pelfcula optimo. El recubrimiento de pelfcula puede realizarse en un recubridor de bandeja o un lecho fluidizado, o por medio de recubrimiento por compresion.
Suministro Pulmonar
En la presente memoria tambien se contempla el suministro pulmonar del compuesto de la presente invencion, solo o en una composicion farmaceutica. El compuesto se suministra a los pulmones de un mamffero mientras se inhala y atraviesa el revestimiento del epitelio pulmonar hasta llegar al torrente sangufneo. Otros informes de esto incluyen Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (acetato de leuprolida); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (supl. 5):143- 146 (endotelina-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, p. 206-212 (a1-antitripsina); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-1-proteinasa); Oswein et al., 1990, “Aerosolization of Proteins”, Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, Marzo, (hormona de crecimiento humana recombinante); Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (interferon-y y factor de necrosis tumoral alfa) y Platz et al., Patente U.S. n° 5.284.656 (factor estimulador de colonias de granulocitos). En la Patente U.S. n°
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5.451.569, expedida del 19 de septiembre de 1995 a Wong et al, se describe un metodo y composicion para el suministro pulmonar de farmacos para conseguir un efecto sistemico.
Para uso en la practica de esta invencion se contempla una amplia serie de dispositivos mecanicos disenados para el suministro pulmonar de productos terapeuticos, incluyendo, pero sin limitarse a, nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo, con los que estaran familiarizados los expertos en la tecnica.
Algunos ejemplos especfficos de dispositivos disponibles en el mercado adecuados para la practica de esta invencion son el nebulizador Ultravent fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; el nebulizador Acorn II, fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; el inhalador de dosis medidas Ventolin fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, Carolina del Norte; y el inhalador de polvo Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, por nombrar algunos. Todos estos dispositivos requieren el uso de formulaciones adecuadas para la distribucion del compuesto de la presente invencion. Tfpicamente, cada formulacion es especffica para el tipo de dispositivo empleado, y puede implicar el uso de un material propelente apropiado, ademas de los diluyentes, adyuvantes y/o vehfculos habituales utiles en terapia. Tambien, se contempla el uso de liposomas, microcapsulas o microsesferas, complejos de inclusion u otros tipos de vehfculos. Un compuesto modificado qufmicamente de la presente invencion tambien puede prepararse en diferentes formulaciones, dependiendo del tipo de modificacion qufmica o del tipo de dispositivo empleado.
Las formulaciones adecuadas para uso con un nebulizador, en chorro o ultrasonico, tfpicamente comprenderan el compuesto de la presente invencion disuelto en agua a una concentracion de alrededor de 0,1 a 25 mg de compuesto por ml de disolucion. La formulacion tambien puede incluir un tampon y un azucar sencillo (por ejemplo, para la estabilizacion y regulacion de la presion osmotica). La formulacion del nebulizador tambien puede contener un tensioactivo, para reducir o prevenir la agregacion del compuesto inducida en la superficie producida por la atomizacion de la disolucion al formar el aerosol.
Las formulaciones para uso con un dispositivo inhalador de dosis medida generalmente comprenderan un polvo finamente dividido que contiene el compuesto de la invencion suspendido en un propelente con la ayuda de un tensioactivo. El propelente puede ser cualquier material convencional empleado para este fin, tal como un clorofluorocarbono, hidroclorofluorocarbono, hidrofluorocarbono o hidrocarburo, incluyendo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o combinaciones de los mismos. Los tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitan y lecitina de soja. Tambien puede ser util como tensioactivo el acido oleico.
Las formulaciones para dispensar desde un dispositivo inhalador de polvo comprenderan un polvo seco finamente dividido que contiene el compuesto de la invencion, y tambien pueden incluir un agente para proporcionar volumen, tal como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol en cantidades que facilitan la dispersion del polvo desde el dispositivo, por ejemplo 50 a 90% en peso de la formulacion. Lo mas ventajoso es que el compuesto de la presente invencion se prepare en forma de partfculas con un tamano medio de partfculas menor de 10 mm (o micrometros), muy preferiblemente de 0,5 a 5 mm, para el suministro eficaz en un sitio distal del pulmon.
Suministro nasal
Tambien se contempla el suministro nasal del compuesto de la presente invencion. El suministro nasal permite el paso del compuesto al torrente sangufneo directamente despues de administrar el producto terapeutico a la nariz, sin la necesidad de la deposicion del producto en el pulmon. Las formulaciones para suministro nasal incluyen las que tienen dextrano o ciclodextrano.
Suministro transdermico
En la tecnica se conocen diversos y numerosos metodos para la administracion transdermica de un farmaco, por ejemplo, a traves de un parche transdermico, y tienen aplicaciones en la presente invencion. Los parches transdermicos se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. nos 5.407.713. 5.352.456. 5.332.213. 5.336.168. 5.290.561. 5.254.346. 5.164.189. 5.163.899. 5.088.977. 5.087.240. 5.008.110. y 4.921.475.
Puede apreciarse facilmente que una via de administracion transdermica puede mejorarse mediante el uso de un potenciador de la penetracion dermica, por ejemplo, potenciadores tales como los descritos en las U.S. nos 5.164.189, 5.008.110 y 4.879.119.
Administracion topica
Para la administracion topica, pueden usarse geles (basados en agua o en alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invencion. Los compuestos de la invencion tambien pueden incorporarse en una base de gel o matriz para aplicacion en un parche, que permitirfa una liberacion controlada del compuesto a traves de la barrera transdermica.
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Las composiciones solidas para administracion rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con metodos conocidos y que contienen el compuesto de la invencion.
Dosificaciones
El porcentaje de ingrediente activo en la composicion de la invencion puede variarse, siendo necesario que constituya una proporcion tal que se obtenga una dosificacion adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificacion unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada se determinara por el medico, y depende del efecto terapeutico deseado, la via de administracion y la duracion del tratamiento, y el estado del paciente. En el adulto, las dosis generalmente son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al dfa por inhalacion, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70 y mas especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al dfa por administracion oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal al dfa por administracion intravenosa. Las dosis se determinaran en cada caso particular conforme a los factores distintivos del individuo a tratar, como edad, peso, estado general de salud y otras caracterfsticas que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.
Ademas, el compuesto de acuerdo con la invencion puede administrarse tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapeutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho mas debil. En el caso de otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporcion de 1 a 4 dosis al dfa, de acuerdo con los requisitos fisiologicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por via oral de 1 a 4 veces al dfa. Por supuesto, para algunos pacientes, sera necesario prescribir no mas de una o dos dosis al dfa.
Naturalmente, un paciente en el que la administracion del compuesto de la presente invencion es un regimen terapeutico eficaz es preferiblemente un ser humano, pero puede ser cualquier animal. De esta manera, como puede apreciarse facilmente por un experto en la materia, los metodos y composiciones farmaceuticas de la presente invencion son particularmente adecuados para la administracion a cualquier animal, particularmente un mamffero, e incluyendo pero sin limitarse a, animales domesticos, tales como gatos o perros, animales de granja tales como, pero sin limitarse a, vacas, caballos, cabras, ovejas y cerdos, animales salvajes (tanto en estado salvaje como en un zoologico, animales de investigacion tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares tales como pollos, pavos, pajaros cantores, etc., es decir, para uso veterinario.
Detalles de preparacion
El compuesto de formula I puede prepararse por la aplicacion o adaptacion de metodos conocidos, mediante los cuales se entiende metodos usados hasta ahora o descritos en la bibliograffa, por ejemplo los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989, o como se describe en la presente memoria.
En las reacciones descritas en lo sucesivo, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos amino, para evitar su participacion indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales conforme a la practica convencional; vease por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991.
En particular, el compuesto de formula I puede prepararse como se muestra a lo largo de los Esquemas 1-2.
Por ejemplo, el compuesto de la presente invencion es un compuesto aquiral cuya preparacion comprende una sfntesis convergente. El compuesto de la invencion, como su sal de benzoato, se prepara como se muestra en los esquemas a continuacion.
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Esquema 1
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(i) Cloroformiato de etilo, piridina, THF, 0°C, 100%; (ii) a: sec-BuLi, THF, -78°C, b: I2, THF, -78°C, 52-68%; (iii) TMS- acetileno, TEA, CuI, Pd(PPh3)2Cl2, THF desgasificado, 60°C, 93%; (iv) KOH, f-BuOH, 70°C, 91%; (v) KOH en polvo, bromuro de 2-metoxietilo, DMSO, rt, 95%; (vi) TFAA, DMF, 40°C, 89%; (vii) NaOH 5M, MeOH, 85°C, 96%; (viii) hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W-(fluoro-3-piperidin-4-il-bencil)-acetamida, EDCI, TEA, CH2Cl2 (DCM), rt, 99%; (ix) a: K2CO3, MeOH/H2O, b: HCl 1M en Et2O, 90%
El compuesto 1 se convierte en el compuesto 2 protegiendo el grupo amino con un agente protector amfnico, tal como cloroformiato de etilo en presencia de una base adecuada, tal como piridina, para producir el compuesto 2 protegido.
El compuesto 2 se convierte en el compuesto 5 en un procedimiento de tres etapas. El compuesto 2 se yoda en la posicion proxima al ester carbamico haciendo reaccionar 2 con una base fuerte, tal como butil litio secundario, para formar el anion, que se hace reaccionar con una fuente de yoduro, tal como yodo molecular, para dar el compuesto 3. El compuesto 3 se convierte entonces en el compuesto 4 acetilenico usando condiciones catalfticas tal como yoduro de cobre (I) y dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (II) en presencia de trimetilsililacetileno y una base tal como trietilamina. El compuesto 4 se cicla usando una base fuerte tal como hidroxido de potasio y calentando para dar el compuesto 5 indolico.
El compuesto 5 se convierte en el compuesto 6 alquilando su nitrogeno indolico con un haluro de alquilo en presencia de una base fuerte tal como hidroxido de potasio, en un disolvente aprotico dipolar tal como dimetilsulfoxido, a temperatura ambiente para producir el compuesto 6.
El compuesto 6 se convierte en el compuesto 8 en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, el compuesto 6 se convierte en el compuesto 7 tratando el compuesto 6 con anhfdrido trifluoroacetico en presencia de un disolvente tal como W,W-dimetilformamida, y calentando. El compuesto 7 se trata con una base fuerte tal como hidroxido de sodio para dar el compuesto 8, que tiene una funcion acida en su posicion 3.
El compuesto 8 se convierte en la amida 9 haciendo reaccionar el acido 8 con hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W- (fluoro-3-piperidin-4-il-bencil)-acetamida (compuesto 14) en presencia de un reactivo de acoplamiento de acido tal como EDCI y una base organica tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
El compuesto 9 se convierte en el compuesto 10 desprotegiendo la W-bencil trifluoroacetamida al tratarla con una base suave, tal como carbonato de potasio, en una mezcla de disolventes, tal como metanol/agua. La sal de hidrocloruro se puede formar en presencia de un disolvente organico polar, tal como eter, para producir el
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compuesto 10, que es la sal de hidrocloruro de ([4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi- etil)-4-metil-1H-indol-3-il]-metanona) de formula I.
Las reacciones de este esquema son como siguen.
Etapa A: Preparacion de ester etflico del acido (2-fluoro-5-trifluorometoxi-fenil)-carbamico (2)
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A una disolucion de 1 (50,72 g, 0,26 moles) y piridina (27,3 ml, 0,34 moles) en THF (500 ml) a 0°C se anade cloroformiato de etilo (32,2 ml, 0,39 moles) gota a gota durante un perfodo de 30 min. Despues de 1 h, tanto LC/MS como TLC indican que la reaccion esta terminada. La mezcla de reaccion se reparte entre H2O y EtOAc. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con HCl 1 M, con H2O, y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (95/5 hasta 70/30) como eluyente para dar 69,23 g (99%) del producto 2 como un lfquido incoloro transparente. 1H RMN (CDCh) 6 8,11 (s a, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1, 9,3 Hz, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F RMN (CDCla) 6 -57,84 (s, 3F), -134,01 (s a, 1F); MS 309 (M+CH3CN+1, 100%), 268 (M+1).
Etapa B: Preparacion de ester etflico del acido (6-fluoro-2-iodo-3-trifluorometoxi-fenil)-carbamico (3)
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A una disolucion de 2 (31,34 g, 117,2 mmoles) en THF (180 ml) a -78°C se anade sec-BuLi (1,4 M en ciclohexano, 200 ml, 280 mmoles) gota a gota durante un perfodo de 1 h. Despues de 20 min., se anade una disolucion de I2 (44,6 g, 175,8 mmoles) en THF (150 ml) gota a gota durante un perfodo de 30 min. Esta mezcla se agita entonces a -78°C durante 30 min. Se anade NH4Cl saturado, y el bano de enfriamiento se retira. La mezcla de reaccion se reparte entre H2O y EtOAc. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con Na2SO3 al 10%, con H2O, y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El residuo se suspende en DCM (50 ml), y se anade heptano (300 ml). El polvo blanco 3 (18,1 g, 39%) de la suspension resultante se recoge mediante filtracion por succion y se seca al aire. El filtrado se concentra a vacfo, y el residuo se suspende en heptano (200 ml). Otro lote de 3 (3,8 g, 8%) se recoge mediante filtracion por succion y se seca al aire. Se puede obtener producto adicional purificando el filtrado via cromatograffa en gel de sflice. 1H rMn (CDCh) 6 7,30-17,10 (m, 2H), 6,16 (s a, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F RMN (CDCh) 6 -56,90 (s, 3F), -114,35 (d, J = 8,5 Hz, 1F); MS 394 (M+1, 100%), 374, 364, 321,267.
Etapa C: Preparacion de ester etflico del acido (6-fluoro-3-trifluorometoxi-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbamico (4)
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Una mezcla de 3 (18,1 g, 45,9 mmoles), Et3N (12,8 ml, 91,9 mmoles), Pd(PPh)2Ch (1,6 g, 5% en moles), Cul (0,7 g, 8% en moles), y TMS-acetileno (19,6 ml, 137,8 mmoles) en THF desgasificado (180 ml) se calienta a 60°C toda la
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noche. La mezcla se enfrfa hasta rt, y despues se reparte entre H2O y EtOAc. Esta mezcla se filtra a traves de Celite para eliminar el material insoluble. Las dos capas del filtrado se separan, y la capa organica se lava con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc como eluyente para dar 15,6 g (93%) del producto 4 como un solido beige. 1H RMN (CDCh) 6 7,157,00 (m, 2H), 6,41 (s a, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,27 (s, 9H); 19F RMN (CDCls) 6 -57,59 (s, 3F), -118,15 (s, 1F); MS 364 (M+1, 100%).
Etapa D: Preparacion de 7-fluoro-4-trifluorometoxi-1H-indol (5)
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Una mezcla de 4 (28,9 g, 79,6 mmoles) y KOH (35,7 g, 636,7 mmoles) en f-BuOH desgasificado (300 ml) se calienta a 70°C toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla se enfrfa hasta rt, y despues se reparte entre H2O y Et2O. Las dos capas se separan, y la capa acuosa se extrae con Et2O (2X). Las capas organicas combinadas se lavan con H2O y con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (100/0 hasta 60/40) como eluyente para dar 16 g (91%) de 5 como un lfquido amarillo. 1H RMN (CDCla) 6 8,47 (s a, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 19F RMN (CDCla) 6 -57,63 (s, 3F), -136,10 (d, J = 8,5 Hz, 1F); MS 220 (M+1, 100%), 200.
Etapa E: Preparacion de 7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol (6)
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Una mezcla de 5 (16 g, 72,8 mmoles) y KOH en polvo (20,4 g, 364,2 mmoles) en DMSO (150 ml) se agita a rt durante 10 min. Se anade bromuro de 2-metoxietilo (10,3 ml, 109,2 mmoles). Esta mezcla se agita a rt toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla se reparte entre H2O y Et2O. Las dos capas se separan, y la capa acuosa se extrae con Et2O (2X). Las capas organicas combinadas se lavan con H2O y con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (100/0 hasta 50/50) como eluyente para dar 19,3 g (95%) de 6 como un lfquido amarillo. 1H RMN (CDCls) 6 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90-6,75 (m, 2H), 6,56 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H); 19F RMN (CDCh) 6 -57,54 (s, 3F), -137,00 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 278 (M+1, 100%).
Etapa F: Preparacion de 2,2,2-trifluoro-1-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-etanona (7)
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A una mezcla de 6 (19,3 g, 69,7 mmoles) en DMF (135 ml) se anade TFAA (26,2 ml, 188,2 mmoles). Esta mezcla se calienta a 40°C toda la noche. La TLC indica que la reaccion esta terminada. La mezcla se enfrfa hasta rt, y despues
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se reparte entre H2O y Et2O. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con NaHCO3 saturado (2X), con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (100/0 hasta 50/50) como eluyente para dar 23,4 g (89%) de 7 como un solido ligeramente verde. 1H RMN (CDCl3) 8 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,20-6,95 (m, 2H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H); 19F RMN (CDCh) 8 -57,74 (s, 3F), -71,10 (s, 3F), - 134,95 (d, J = 11,5 Hz, 1F); MS 374 (M+1, 100%).
Etapa G: Preparacion de acido 7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-carboxflico (8)
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Una mezcla de 7 (23,4 g, 62,6 mmoles) en MeOH (100 ml) y NaOH 5 M (100 ml) se calienta a 80°C toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta rt, y despues se concentra a vacfo para eliminar la mayorfa del MeOH. El residuo se disuelve en H2O, y despues se lava con Et2O una vez. La capa acuosa se acidifica lentamente hasta pH ~2 con HCl conc. La suspension acidificada se extrae con Et2O, y el extracto organico se lava con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El residuo se suspende en DCM/heptano (10/90). El polvo blanco 8 (19,4 g, 96%) en la suspension se recoge mediante filtracion por succion y se seca al aire. 1H RMN (CDCla) 8 8,02 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,49 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H); 19F RMN (CDCla) 8 -57,74 (s, 3F), -135,65 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 363 (M+CH3CN+1), 322 (M+1, 100%).
Etapa H: Preparacion de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il}-bencil)-acetamida (9)
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Una mezcla de 8 (19,1 g, 59,6 mmoles), Et3N (24,8 ml, 177,9 mmoles), hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3- piperidin-4-il-bencil)-acetamida (11, 26,4 g, 77,5 mmoles) (14), y EDCI (17,1 g, 89,3 mmoles) en CH2Ch se agita a rt toda la noche. Tanto TLC como LC/MS indican que la reaccion esta terminada. La mezcla se reparte entre H2O y CH2Cl2. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (40/60 hasta 0/100) como eluyente para dar 9 (36 g, 99%) como una espuma blanca. 1H RMN (CDCh) 8 7,37 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,106,85 (m, 4H), 4,95 (s a, 1H), 4,60-4,35 (m, 4H), 3,90 (s a, 1 H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25-2,70 (m, 3H), 2,05-1,50(m, 4H); 19F RMN (CDCh) 8 - 57,54 (s, 3F), -75,39 (s, 3F), -119,31 (s, 1F), -134,96 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 608 (M+1, 100%).
Etapa I: Preparacion de sal de hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-l-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)- 4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-metanona (10)
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A una mezcla de 9 (36 g, 59,3 mmoles) en MeOH (400 ml) se anade K2CO3 acuoso (65,5 g, 474 mmoles, disuelto en 120 ml de H2O). Esta mezcla se agita a rt toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla de reaccion se concentra a vacfo para eliminar la mayorfa del metanol. El residuo se reparte entre H2O y EtOAc. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo para producir 27,5 g (90%) de 10 como una goma pegajosa incolora transparente.
1H RMN (CDCh) 6 7,42 (s, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,05-6,85 (m, 3H), 4,92 (s a, 1H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,86 (s
а, 3 H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,30-2,75 (m, 3H), 2,24 (s a, 2H), 2,05-1,55 (m, 4H); 19F RMN (CDCh) 6 -57,52 (s, 3F), -121,64 (s, 1F), -136,03 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 512 (M+1, 100%).
A una disolucion del material anterior (2,856 g, 5,59 mmoles) en Et2O (30 ml) se anade HCl 2 N/Et2O (3 ml, 6 mmoles) gota a gota. Se forma un precipitado solido, y la disolucion eterea se separa por decantacion. El solido se lava con Et2O adicional y despues se separa por decantacion. El solido amarillo palido restante se disuelve en MeOH caliente (10 ml), y despues se anade Et2O (50 ml) hasta que la disolucion esta ligeramente turbia. Despues de aprox. 2 h aparece un precipitado solido. Se anade Et2O adicional (5-10 ml), y despues la suspension se coloca en el refrigerador toda la noche. Se recoge un producto cristalino blanco (2,475 g, 4,52 mmoles) y se seca a alto vacfo durante 4 h.
1H RMN (DMSO-d6) 6 8,32 (s a, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12
7,08 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,1Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,99 (s a, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H); 19F RMN (DMSO-d6) 6 -56,79 (s, 3F), -119,34 (s, 1F), -134,53 (d, J = 9,6 Hz, 1F); MS 512 (M+1, 100%). CHN: Teorico: C 53,06%, H 5,16%, N 7,42% (calculado como 1,0 H2O). Encontrado: C 53,03%, H 4,82%, N 7,22, Cl 6,64%.
Benzoato de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- iljmetanona (sal de benzoato 10).
Un reactor encamisado de vidrio de 20 l que ya contiene una disolucion toluenica que se supone que contiene [4-(5- aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona (1320 g, 2,58 moles) se agita y se calienta hasta 61°C. Se anade acido benzoico (316 g, 2,58 moles) y, despues de que se ha disuelto todo el acido benzoico, se anade ciclohexano (6,04 l). La reaccion se calienta hasta 77°C, momento en el que se siembra con benzoato de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4- trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona (0,100 g) de un lote precedente. La cristalizacion progresa a 77°C y, despues de 15 min., la reaccion se enfrfa a una rampa de -10°C/h. Cuando la reaccion alcanza 61°C, se detiene tanto la agitacion como el enfriamiento, y la reaccion se deja enfriar hasta rt. Despues de reposar toda la noche, la agitacion se reanuda, y el producto se recoge mediante filtracion. La torta del filtro se lava con una mezcla de disolventes preparada a partir de tolueno (3 l) y ciclohexano (1,5 l). Tras secar parcialmente mediante succion, el producto se transfiere a un horno de secado en el que se seca a 40°C produciendo benzoato de [4-(5-aminometil-2- fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona como un solido incoloro:
1408,8 g (86%), pf = 156-159 °C. Analisis elemental: Calculado para C25H26F5N3O3.C7H6O2: C, 60,66; H, 5,09; N,
б, 63. Encontrado: C, 60,44; H, 5,01; N, 6,87. Caracterfsticas espectrales infrarrojas (cm-1): 1612, 1526, 1511, 1501, 1394, 1362, 1256, 1232, 1211, 1158, 1117, 999, 826.
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Esquema 2
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Se hace reaccionar hidrocloruro de 3-bromo-4-fluorobencilamina (Wychem) con acido piridin-4-boronico (Clariant o Boron Molecular) en un disolvente alcoholico con un punto de ebullicion de al menos el del alcohol isopropflico, tal como alcohol n-propflico, alcohol n-butflico y similar; disolvente aprotico polar tal como dimetilformamida, 1 -metil-2- pirrolidona, dimetilsulfoxido, y similar; disolvente etereo tal como 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, y similar. El compuesto 12 y el compuesto 13 en mezcla con cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente y agua en presencia de un catalizador adecuado, tal como complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)- diclorometano (PdChdppf-ChbCh), Pd(PPh3)4, PdCh(PPh3)2, Pd(dtbpf)Ch, y similar, con calentamiento suficiente desde alrededor de 70°C hasta la temperatura del punto de ebullicion de la mezcla de reaccion del acoplamiento de Suzuki, proporciona la piridina.
Esta piridina se convierte en el compuesto trifluoroacetamfdico hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3-piridin-4-il- bencil)-acetamida en condiciones trifluoroacetilantes, usando un agente trifluoroacetilante adecuado tal como anhfdrido trifluoroacetico, fluoruro de trifluoroacetilo, trifluoroacetato de pentafluorofenilo y similar, en un disolvente trifluoroacetilante tal como un disolvente de tipo ester tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, o similar; un disolvente de tipo hidrocarburo aromatico tal como tolueno, o similar; un disolvente de tipo hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, o similar, a una temperatura de reaccion de trifluoroacetilacion de alrededor de -20 a alrededor de 30°C., seguido de tratamiento con acido clorhfdrico.
El hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3-piridin-4-il-bencil)-acetamida se reduce en condiciones de hidrogenacion al compuesto 14 mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, es decir, PtO2, Pd/C, Pd(OH)2, Rh/C y similar, con o sin acido inorganico anadido, tal como HCl y similar, o acido organico tal como acido acetico y similar, en un disolvente de la reaccion de hidrogenacion, tal como un disolvente alcoholico tal como etanol, alcohol isopropflico y similar; o acido acetico; o una mezcla de un disolvente alcoholico o acido acetico y agua, a una temperatura de reaccion de trifluoroacetilacion de alrededor de 10 a alrededor de 60°C, y presion de hidrogenacion de alrededor de 20 a alrededor de 1000 psi.
El compuesto de la presente invencion es basico, y tal compuesto es util en forma de la base libre o en forma de una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable de la misma.
Las sales de adicion de acidos pueden ser una forma mas conveniente para uso; y en la practica, el uso de la forma salina equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los acidos que se pueden usar para preparar las sales de adicion de acidos incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmaceuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son no toxicos para el paciente en dosis farmaceuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes en la base libre no son invalidados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales farmaceuticamente aceptables de dicho compuesto basico, todas las sales de adicion de acidos son utiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea solamente como un producto intermedio al igual que, por ejemplo, cuando la sal se forma solamente para fines de purificacion, e identificacion, o cuando se usa como intermedio en la preparacion de una sal farmaceuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio
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ionico. Las sales farmaceuticamente aceptables dentro del alcance de la invencion incluyen las derivadas de acidos minerales y acidos organicos, e incluyen hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e hidrobromuro, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, benzoatos, tosilatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Una sal mas particular es sal del compuesto de formula I es la sal de hidrocloruro. Otra sal particular de la presente invencion es el fumarato del compuesto de formula I. Una sal farmaceuticamente aceptable preferida de la presente invencion es el benzoato del compuesto de formula I.
Ademas de ser utiles en si mismas como un compuesto activo, las sales del compuesto de la invencion son utiles para los fines de purificacion del compuesto, por ejemplo mediante la explotacion de las diferencias de solubilidad entre las sales y el compuesto progenitor, productos secundarios y/o materiales de partida mediante tecnicas bien conocidas por aquellos expertos en la tecnica.
Segun una caracterfstica adicional de la invencion, la sal de adicion de acidos del compuesto de esta invencion se puede preparar mediante reaccion de la base libre con el acido apropiado, mediante la aplicacion o adaptacion de metodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adicion de acidos del compuesto de esta invencion se pueden preparar disolviendo la base libre en agua o disolucion alcoholica acuosa u otros disolventes adecuados que contienen el acido apropiado y aislando la sal al evaporar la disolucion, o haciendo reaccionar la base libre y acido en un disolvente organico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener concentrando la disolucion.
Las sales de adicion de acidos del compuesto de esta invencion se pueden regenerar a partir de las sales mediante la aplicacion o adaptacion de metodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto progenitor de la invencion se puede regenerar a partir de sus sales de adicion de acidos mediante tratamiento con un alcali, por ejemplo disolucion acuosa de bicarbonato de sodio o disolucion acuosa de amonfaco.
Los materiales de partida e intermedios se pueden preparar mediante la aplicacion o adaptacion de metodos conocidos, por ejemplo metodos como se describen en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes qufmicos obvios.
La presente invencion tambien se refiere a algunos intermedios en el esquema 1 anterior, y, como tales, los procedimientos descritos en la presente memoria para su preparacion constituyen caracterfsticas adicionales de la presente invencion.
Ejemplos
La presente invencion se puede entender mejor mediante referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes, que se proporcionan como ejemplares de la invencion. Los siguientes Ejemplos se presentan a fin de ilustrar de forma mas completa realizaciones particulares de la invencion. Sin embargo, no se deberfan de interpretar de ningun modo como limitantes del alcance amplio de la invencion. Mas abajo se proporciona el Ejemplo de Referencia para describir como obtener un intermedio usado para obtener el compuesto de formula I.
En los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN), dados mas abajo, los desplazamientos qufmicos se expresan en ppm con respecto a tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: br = amplio, dd = doble doblete, s = singlete; m = multiplete.
EJEMPLO 1 DE REFERENCIA
Etapa A: Preparacion de hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3-piridin-4-il-bencil)-acetamida (13)
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Un matraz se carga con NaHCO3 (126 g, 1,5 moles), hidrocloruro de 3-bromo-4-fluorobencilamina (11, 120 g, 0,5 moles) y acido piridin-4-boronico (13, 67,6 g, 0,55 mmoles) e /PrOH (750 ml) y agua (375 ml) a rt. La suspension se desgasifica con N2 durante 1 h a 10°C. A la mezcla se anade complejo de dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (PdChdppf-CH2Cl2, 16,4 g, 20 mmoles). La mezcla de reaccion se calienta hasta 80°C, mientras alguna parte se separa por destilacion hasta que la temperatura interna alcanza 80°C, y se agita durante 10 h. Despues de que la reaccion esta terminada (analisis mediante HPLC), la mezcla se enfrfa hasta rt, y se anade HCl 2 N acuoso (750 ml), y se agita durante 0,5 h. La disolucion se lava con DCM (750 ml y 500 ml). A la fase acuosa se carga NaOH acuoso al 50% (100 ml) para ajustar el pH a >13. Despues de anadir n- BuOAc (2 l), se anade carbono activado (50 g) a la capa organica. Esta mezcla se filtra a traves de una almohadilla de celite (50 g). Se lleva a cabo la destilacion azeotropica. Despues de anadir n-BuOAc adicional (1 l), la reaccion se enfrfa hasta 5°C. Se anade lentamente TFAA (157 g, 0,6 moles) a la disolucion a 5°C. Despues de que la reaccion esta terminada (analisis mediante HPLC), la mezcla de reaccion se lava con Na2CO3 acuoso al 10% (1 l). Se introduce una disolucion de HCl 5-6 N en /PrOH (120 ml) en la capa organica bruta a 10°C. Despues se anade n- BuOAc adicional (1 l), y la suspension se deja toda la noche a rt. El solido resultante se filtra a 10°C, y se seca en un horno a 50°C para dar 124 g (75%) de compuesto 15 como un solido blanco: pf = 220 °C. Anal. Calc. para C14H10F4N2O-HCl: C, 50,24; H, 3,31; N, 8,37. Encontrado: C, 50,16; H, 3,08; N, 8,38. MS (ESI) m/z 299 (M+H). 1H RMN (300 MHz, D2O) 6 8,70 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 8,14 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,56-7,20 (m, 3H), 4,51 (s, 2H).
Etapa B: Preparacion de hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-bencil)-acetamida (14)
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Un matraz Parr se carga con compuesto 13 (123 g, 0,37 moles) y MeOH (740 ml) a rt, y despues se anade Pt al 5%/C (36,9 g, 30 %p/p). El matraz de reaccion se coloca en un sistema de hidrogenacion Parr y se carga con H2 a 50-60 psi. La mezcla se agita durante >48 h mientras se carga H2 hasta que la presion alcanzo un estado estable (se vuelve a llenar H2 hasta 50-60 psi cada 2-3 horas durante el dfa, hasta que se observan 10-20 psi sin ningun llenado adicional despues de toda la noche). Cuando el analisis mediante HPLC muestra la terminacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtra a traves de una almohadilla de celite. El filtrado se destila a 40-50°C mientras se anade n-BuOAc (1,25 l). Despues de terminar la destilacion de MeOH, se anade n-BuOAc adicional (1 l). La suspension resultante se deja enfriar hasta rt toda la noche. La suspension se enfrfa hasta 10°C, se filtra, y se seca en un horno a 50°C para dar 112 g (89%) de compuesto 14 como un solido blanco: pf = 134 °C. Anal. Calc. para C14H10F4N2O- HCl: C, 50,24; H, 3,31; N, 8,37. Encontrado: C, 50,16; H, 3,08; N, 8,38. MS (ESI) m/z 305,4 (M+H). 1H RMN (300 MHz, D2O) 6 7,16-6,98 (m, 3 H), 4,34 (s, 2H), 3,42 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,14-2,99 (m, 3H), 1,98-1,81 (m, 4H).
EJEMPLO 2 DE REFERENCIA
Etapa A: Preparacion de ester etflico del acido (2-fluoro-5-trifluorometoxi-fenil)-carbamico (2)
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A una disolucion de 1 (50,72 g, 0,26 moles) y piridina (27,3 ml, 0,34 moles) en THF (500 ml) a 0°C se anade cloroformiato de etilo (32,2 ml, 0,39 moles) gota a gota durante un perfodo de 30 min. Despues de 1 h, tanto LC/MS como TLC indican que la reaccion esta terminada. La mezcla de reaccion se reparte entre H2O y EtOAc. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con HCl 1 M, H2O, y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (95/5 hasta 70/30) como eluyente para dar 69,23 g (99%) del producto 2 como un lfquido incoloro transparente. 1H RMN (CDCh) 6 8,11 (s a,
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Etapa B: Preparacion de ester etflico del acido (6-fluoro-2-iodo-3-trifluorometoxi-fenil)-carbamico (3)
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A una disolucion de 2 (31,34 g, 117,2 mmoles) en THF (180 ml) a -78°C se anade sec-BuLi (1,4 M en ciclohexano, 200 ml, 280 mmoles) gota a gota durante un perfodo de 1 h. Despues de 20 min., se anade gota a gota una disolucion de I2 (44,6 g, 175,8 mmoles) en THF (150 ml) durante un perfodo de 30 min. Esta mezcla se agita entonces a -78°C durante 30 min. Se anade NH4Cl saturado, y el bano de enfriamiento se retira. La mezcla de reaccion se reparte entre H2O y EtOAc. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con Na2SO3 al 10%, con H2O, y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El residuo se suspende en DCM (50 ml), y se anade heptano (300 ml). El polvo blanco 3 (18,1 g, 39%) de la suspension resultante se recoge mediante filtracion por succion y se seca al aire. El filtrado se concentra a vacfo, y el residuo se suspende en heptano (200 ml). Otro lote de 3 (3,8 g, 8%) se recoge mediante filtracion por succion y se seca al aire. Se puede obtener producto adicional purificando el filtrado via cromatograffa en gel de sflice. 1H rMn (CDCh) 8 7,30-17,10 (m, 2H), 6,16 (s a, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ^F RMN (CDCla) 8 -56,90 (s, 3F), -114,35 (d, J = 8,5 Hz, 1F); MS 394 (M+1, 100%), 374, 364, 321, 267.
Etapa C: Preparacion de ester etflico del acido (6-fluoro-3-trifluorometoxi-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbamico (4)
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Una mezcla de 3 (18,1 g, 45,9 mmoles), Et3N (12,8 ml, 91,9 mmoles), Pd(PPh)2Ch (1,6 g, 5% en moles), Cul (0,7 g, 8% en moles), y TMS-acetileno (19,6 ml, 137,8 mmoles) en THF desgasificado (180 ml) se calienta a 60°C toda la noche. La mezcla se enfrfa hasta rt, y despues se reparte entre H2O y EtOAc. Esta mezcla se filtra a traves de Celite para eliminar el material insoluble. Las dos capas del filtrado se separan, y la capa organica se lava con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc como eluyente para dar 15,6 g (93%) del producto 4 como un solido beige. 1H RMN (CDCh) 8 7,157,0 (m, 2H), 6,41 (s a, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,27 (s, 9H); 19F RMN (CDCla) 8 -57,59 (s, 3F), -118,15 (s, 1F); MS 364 (M+1, 100%).
Etapa D: Preparacion de 7-fluoro-4-trifluorometoxi-1H-indol (5)
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Una mezcla de 4 (28,9 g, 79,6 mmoles) y KOH (35,7 g, 636,7 mmoles) en f-BuOH desgasificado (300 ml) se calienta a 70°C toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla se enfrfa hasta rt, y despues se reparte entre H2O y Et2O. Las dos capas se separan, y la capa acuosa se extrae con Et2O (2X). Las capas organicas combinadas se lavan con H2O y con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a vacfo. El
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material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (100/0 hasta 60/40) como eluyente para dar 16 g (91 %) de 5 como un lfquido amarillo. 1H RMN (CDCh) 6 8,47 (s a, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 19F RMN (CDCI3) 6 -57,63 (s, 3F), -136,10 (d, J = 8,5 Hz, 1F); MS 220 (M+1, 100%), 200.
Etapa E: Preparacion de 7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol (6)
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Una mezcla de 5 (16 g, 72,8 mmoles) y KOH en polvo (20,4 g, 364,2 mmoles) en DMSO (150 ml) se agita a rt durante 10 min. Se anade bromuro de 2-metoxietilo (10,3 ml, 109,2 mmoles). Esta mezcla se agita a rt toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla se reparte entre H2O y Et2O. Las dos capas se separan, y la capa acuosa se extrae con Et2O (2X). Las capas organicas combinadas se lavan con H2O y con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (100/0 hasta 50/50) como eluyente para dar 19,3 g (95%) de 6 como un lfquido amarillo. 1H RMN (CDCla) 6 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90-6,75 (m, 2H), 6,56 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H); 19F RMN (CDCla) 6 -57,54 (s, 3F), -137,00 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 278 (M+1, 100%).
Etapa F: Preparacion de 2,2,2-trifluoro-1-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-etanona (7)
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A una mezcla de 6 (19,3 g, 69,7 mmoles) en DMF (135 ml) se anade TFAA (26,2 ml, 188,2 mmoles). Esta mezcla se calienta a 40°C toda la noche. La TLC indica que la reaccion esta terminada. La mezcla se enfrfa hasta rt, y despues se reparte entre H2O y Et2O. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con NaHCO3 saturado (2X), con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (100/0 hasta 50/50) como eluyente para dar 23,4 g (89%) de 7 como un solido ligeramente verde. 1H RMN (CDCla) 6 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,20-6,95 (m, 2H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H); 19F RMN (CDCh) 6 -57,74 (s, 3F), -71,10 (s, 3F), - 134,95 (d, J = 11,5 Hz, 1F); MS 374 (M+1, 100%).
Etapa G: Preparacion de acido 7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-carboxflico (8)
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Una mezcla de 7 (23,4 g, 62,6 mmoles) en MeOH (100 ml) y NaOH 5 M (100 ml) se calienta a 80°C toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta rt, y despues se concentra a vacfo para eliminar la mayorfa del MeOH. El residuo se disuelve en H2O, y despues se lava con Et2O una vez. La
capa acuosa se acidifica lentamente hasta pH ~2 con HCl conc. La suspension acidificada se extrae con Et2O, y el extracto organico se lava con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El residuo se suspende en DCM/heptano (10/90). El polvo blanco 8 (19,4 g, 96%) en la suspension se recoge mediante filtracion por succion y se seca al aire. 1H RMN (CDCla) 6 8,02 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,49 (t, 5 J = 5,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H); 19F RMN (CDCla) 6 -57,74 (s, 3F), -135,65 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 363 (M+CH3CN+1), 322 (M+1, 100%).
Etapa H: Preparacion de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il}-bencil)-acetamida (9)
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10 Una mezcla de 8 (19,1 g, 59,6 mmoles), Et3N (24,8 ml, 177,9 mmoles), hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-W-(4-fluoro-3- piperidin-4-il-bencil)-acetamida (11, 26,4 g, 77,5 mmoles) (14), y EDCI (17,1 g, 89,3 mmoles) en CH2Ch se agita a rt toda la noche. Tanto TLC como LC/MS indican que la reaccion esta terminada. La mezcla se reparte entre H2O y CH2Cl2. Las dos capas se separan, y la capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo. El material bruto se purifica sobre gel de sflice con heptano/EtOAc (40/60 hasta 0/100) como 15 eluyente para dar 9 (36 g, 99%) como una espuma blanca. 1H RMN (CDCh) 6 7,37 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,106,85 (m, 4H), 4,95 (s a, 1H), 4,60-4,35 (m, 4H), 3,90 (s a, 1 H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25-2,70 (m, 3H), 2,05-1,50(m, 4H); 19F RMN (CDCla) 6 - 57,54 (s, 3F), -75,39 (s, 3F), -119,31 (s, 1F), -134,96 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 608 (M+1, 100%).
Etapa I: Preparacion de sal de hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)- 20 4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-metanona (10)
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A una mezcla de 9 (36 g, 59,3 mmoles) en MeOH (400 ml) se anade K2CO3 acuoso (65,5 g, 474 mmoles, disuelto en 120 ml de H2O). Esta mezcla se agita a rt toda la noche. La LC/MS indica que la reaccion esta terminada. La mezcla de reaccion se concentra a vacfo para eliminar la mayorfa del metanol. El residuo se reparte entre H2O y EtOAc. Las 25 dos capas se separan, y la capa organica se lava con H2O y con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a vacfo para producir 27,5 g (90%) de 10 como una goma pegajosa incolora transparente.
1H RMN (CDCl3) 6 7,42 (s, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,05-6,85 (m, 3H), 4,92 (s a, 1H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,86 (s a, 3 H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,30-2,75 (m, 3H), 2,24 (s a, 2H), 2,05-1,55 (m, 4H); 19F RMN (CDCh) 6 -57,52 (s, 3F), -121,64 (s, 1F), -136,03 (d, J = 11,3 Hz, 1F); MS 512 (M+1, 100%).
30 A una disolucion del material anterior (2,856 g, 5,59 mmoles) en Et2O (30 ml) se anade HCl 2 N/Et2O (3 ml, 6 mmoles) gota a gota. Se forma un precipitado solido, y la disolucion eterea se separa por decantacion. El solido se lava con Et2O adicional y despues se separa por decantacion. El solido amarillo palido restante se disuelve en MeOH caliente (10 ml) y despues se anade Et2O (50 ml) hasta que la disolucion esta ligeramente turbia. Despues de aprox. 2 h aparece un precipitado solido. Se anade Et2O adicional (5-10 ml), y despues la suspension se coloca en el 35 refrigerador toda la noche. Se recoge un producto cristalino blanco (2,475 g, 4,52 mmoles) y se seca a alto vacfo durante 4 h.
1H RMN (DMSO-da) 6 8,32 (s a, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,127,08 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,1Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,99 (s a, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H); 19F RMN (DMSO-d6) 6 -56,79 (s, 3F), -119,34 (s, 1F), -134,53 (d, J = 9,6 Hz, 1F); MS 512 (M+1, 100%). CHN: Teorico: C 53,06%, H 5,16%, N 7,42% (calculado como 1,0 H2O). Encontrado: C 53,03%, H 5 4,82%, N 7,22, Cl 6,64%.
EJEMPLO 3 DE REFERENCIA
Sal de benzoato del compuesto de Formula I
Un reactor encamisado de vidrio de 20 l que ya contiene una disolucion toluenica que se supone que contiene [4-(5- aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona (1320 g, 2,58 10 moles) se agita y se calienta hasta 61°C. Se anade acido benzoico (316 g, 2,58 moles) y, despues de que se ha disuelto todo el acido benzoico, se anade ciclohexano (6,04 l). La reaccion se calienta hasta 77°C, momento en el que se siembra con benzoato de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4- trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona (0,100 g) de un lote precedente. La cristalizacion progresa a 77°C y, despues de 15 min., la reaccion se enfrfa a una rampa de -10°C/h. Cuando la reaccion alcanza 61°C, tanto la agitacion como 15 el enfriamiento se detienen, y la reaccion se deja enfriar hasta rt. Despues de reposar toda la noche, la agitacion se reanuda, y el producto se recoge mediante filtracion. La torta del filtro se lava con una mezcla de disolventes preparada a partir de tolueno (3 l) y ciclohexano (1,5 l). Tras secar parcialmente mediante succion, el producto se transfiere a un horno de secado en el que se seca a 40°C, produciendo benzoato de [4-(5-aminometil-2- fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona como un solido incoloro: 20 1408,8 g (86%), pf = 156-159 °C.
EJEMPLO 4 DE REFERENCIA
Sal de besilato del compuesto de Formula I
Bencenosulfonato de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- il]metanona.
25 Una disolucion de acido bencenosulfonico monohidratado (698 mg, 3,84 mmoles) en acetonitrilo (12 ml) se anadio gota a gota a una suspension agitada de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4- trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona (2,0 g, 3,91 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). La sal de bencenosulfonato comenzo a cristalizar en la mezcla como la ultima de la base libre disuelta. Despues de 2 h, el producto se recogio mediante filtracion y se lavo con acetonitrilo. La torta del filtro se dejo secar toda la noche. Los solidos se rompieron 30 y se secaron en un horno de vacfo a 43-44°C a 6,8-7,3” de Hg con purga de nitrogeno durante 7,5 h para dar bencenosulfonato de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- il]metanona como un solido incoloro: 2,27 g 1 (86,7%), pf = 215-218 °C. Anal. Calculado para
C25H26F5N3O3C6H6O3S: C, 55,60; H, 4,82; N, 6,27. Encontrado: C, 55,65; H, 4,65; N, 6,27. Karl Fischer: <0,10. Caracterfsticas espectrales infrarrojas (cm-1): 1587, 1545, 1445, 1210, 1167, 1125, 1036, 1018.
35 EJEMPLO 5 DE REFERENCIA
Sal de sesquifumarato del compuesto de Formula I
Sesquifumarato de [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- il]metanona monohidratado.
Un matraz de fondo redondo se cargo con [4-(5-aminometil-2-fluorofenil)-piperidin-1-il][7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4- 40 trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona (10,4 g, 20,4 mmoles) y acido fumarico (4,74 g, 40,7 mmoles). Se anadio isopropanol (IPA, 62 ml), y la mezcla resultante se calento en un bano de vapor. La mayorfa del material se disolvio antes de que se produjera la cristalizacion de la sal. Mientras se calentaba en un bano de vapor, se anadio IPA adicional en porciones de 30 ml. La disolucion completa se consiguio tras anadir un total de 152 ml de IPA. La disolucion resultante se filtro, y el filtrado se dejo enfriar hasta rt. El filtrado se enfrio adicionalmente en un bano de 45 hielo durante 1,5 h, antes de recoger el producto mediante filtracion. El producto recogido se lavo con IPA frfo (50 ml), se seco parcialmente mediante succion y se transfirio hasta un horno de secado en el que se seco a 45°C. Tras secar toda la noche, el producto deseado se aislo como un solido incoloro: 11,8 g (84%). IR (cm-1): 3122-2700, 2920, 2824, 1698, 1584, 1512, 1443, 1397-1368, 1293-1217, 822, 794, 639. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 10,07 (a, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (dd, J=2,4, 7,1, 1H), 7,36 (ddd, J=2,4, 4,9, 8,4, 1H), 7,19 (d, J=8,4, 10,7, 1H), 7,10 (d, J=8,7, 50 11,7, 1H), 7,05 (ddd, J=1,4, 3,3, 8,7, 1H), 6,50 (s, 3H), 4,69 (a, 1H), 4,48 (t, J=5,3, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,69 (t, J=5,4,
2H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (dddd, J= 3,5, 3,5, 12,1, 12,1, 1H), 2,91 (a, 2H), 1,75 (a, 2H), 1,63 (a, 2H). Anal. Calc. para C25H26F5NaO3-1,5C4H4O4: C, 54,31; H, 4,70; N, 6,13. Encontrado: C, 54,30; H, 4,62; N, 6,04. MS (ESI) m/z 512,2 (M+H).
EJEMPLO 6 DE REFERENCIA
55 Sal de tosilato del compuesto de Formula I
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Sal del acido p-toluenosulfonico de la [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4- trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-metanona
A una mezcla de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3- il]-metanona (488 mg, 0,95 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se anade una disolucion de acido p-toluenosulfonico monohidratado (181 mg, 0,95 mmoles) en acetonitrilo (3 ml). Esta mezcla se guarda en un congelador toda la noche. El cristal beige resultante se recoge mediante filtracion por succion, se lava con tolueno, y se seca a vacfo a 50°C toda la noche. El rendimiento es 453 mg (69%). 1H RMN (DMSO-d6) 6 8,08 (s a, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80-6,95 (m, 9H), 5,00-4,30 (m, 3H), 4,20-3,90 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,25-2,80 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H); 19F RMN (DMSO-d6) 6 -55,61 (s, 3F), -118,98 (s, 1F), -134,33 (d, J = 9,3 Hz, 1F); LC 2,627 min; MS 512 (M+1, 100%). Pf 219 °C. Caracterfsticas espectrales infrarrojas (cm-1): 1583, 1548, 1511, 1501, 1250, 1200, 1169, 1123, 1115.
EJEMPLO 7 DE REFERENCIA
Sal del acido sulfurico del compuesto de Formula I
Se peso [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-
metanona (423 mg, 0,827 mmoles) en un vial de vidrio de 20 ml. A este solido se anadio una disolucion de acido sulfurico (reactivo 1,0 N, 1,5 equivalentes, 1,30 mmoles, 2,60 ml) y 1,7 ml de agua. Despues de 2 horas agitando a temperatura ambiente, precipito un producto cristalino. Tras filtrar y concentrar, se encontro que el solido era amorfo. Cuando se trato con unas pocas gotas de agua, el solido amorfo volvio a una forma cristalina. Pf 62 °C. Caracterfsticas espectrales infrarrojas (cm-1): 1574, 1545, 1511, 1483, 1362, 1267, 1219, 1212, 1162, 1096, 1051.
EJEMPLO 8 DE REFERENCIA
Sal del acido cftrico del compuesto de Formula I
Se peso [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-
metanona (265 mg, 0,52 mmoles) en un vial de vidrio de 20 ml. A esto se anadio una disolucion de acido cftrico en acetonitrilo/agua 2:1 (v/v) (3,30 ml de acido cftrico 0,158 mmoles/ml). Todo el solido se disolvio rapidamente dando una disolucion transparente que se dejo reposar 1 hora a temperatura ambiente. La disolucion se evapora en una corriente de nitrogeno gaseoso, y despues se seca a vacfo a temperatura ambiente. El solido se recristalizo en acetonitrilo caliente con una cantidad minima de agua de agua anadida para dar una disolucion transparente. Al enfriar, la disolucion deposited el producto como partfculas fibrosas muy largas que se transformaron en una placa despues de reposar a temperatura ambiente. Pf 112 °C. Caracterfsticas espectrales infrarrojas (cm-1): 1721, 1590, 1553, 1369, 1245, 1174, 1155, 1119.
EJEMPLO 9 DE REFERENCIA
Sal del acido metanosulfonico del compuesto de Formula I
Se peso [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-
metanona (0,250 g, 0,489 mmoles) en un vial de vidrio de 20 ml. Se anadio acido metanosulfonico en agua (0,98 ml de una disolucion de 0,50 mmoles/ml), y la mezcla se calento con agitacion hasta ~ 60 C. No se disolvio todo el solido, y se anadieron 25 ul adicionales de disolucion de acido metanosulfonico para dar una disolucion transparente. Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora, la disolucion se evaporo a vacfo un evaporador giratorio para dar un aceite muy viscoso. El aceite se recristalizo formando placas cuadradas en acetonitrilo. Caracterfsticas espectrales infrarrojas (cm-1): 1596, 1540, 1214, 1159, 1112, 1040, 1020.
EJEMPLO 10 DE REFERENCIA
Sal del acido tartarico del compuesto de Formula I
Se peso [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-
metanona (0,250 g, 0,554 mmoles) en un vial de vidrio de 20 ml. Se preparo una disolucion de acido L-(+)-tartarico a 2,66 mmoles/ml en acetonitrilo/agua 5:1 (v/v), y se anadieron 0,2084 ml de esta disolucion al solido pesado, con agitacion y calentamiento hasta ~ 60°C, dando una disolucion transparente. La disolucion se evaporo entonces a vacfo en un evaporador giratorio dejando un solido vftreo que se recristalizo en acetato de isopropilo caliente al que se anadio una cantidad minima de isopropanol para dar una disolucion transparente. Al enfriar, el producto cristalino se aislo mediante filtracion y se seco a vacfo a temperatura ambiente.
EJEMPLO 11 DE REFERENCIA
Sal de fosfato del compuesto de Formula I
Se anadio [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-
metanona (133,9 mg, 0,262 mmoles) y disolucion de acido fosforico (1 mmol/ml en isopropanol, 1,1 equivalentes). La mezcla se disolvio en 500 pl de isopropanol a temperatura ambiente con agitacion usando un agitador magnetico. El
material se evaporo hasta sequedad a temperatura ambiente, sin que se aislara material cristalino. El material se redisolvio en 500 pl de acetona, 500 pl de acetato de etilo, y 1 ml de heptano. El material se separo como un aceite. La mezcla se evaporo hasta sequedad en una corriente de nitrogeno. Una vez seca, se anadieron acetato de etilo (500 pl) y tolueno (500 pl), momento en el que el material se separo como un aceite. La mezcla se dejo evaporar 5 hasta sequedad toda la noche a temperatura ambiente. Se anadieron metil isobutil cetona (1 ml) y tolueno (500 pl) para disolver el material. La mezcla se dejo evaporar a temperatura ambiente toda la noche. Aparecieron cristales y se cosecharon mediante filtracion a vacfo a temperatura ambiente. El material se seco en un horno de vacfo (-300 mbares) toda la noche a temperatura ambiente.
EJEMPLO 12 DE REFERENCIA
10 Sal de glutamato del compuesto de Formula I
Se anadieron [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-ilj- metanona (138,8 mg, 0,271 mmoles) y disolucion de acido glutamico (162,4 mg/20 ml en agua, 1,1 equivalentes). Se anadio metanol (2 ml) para disolver el material. La mezcla se dejo evaporar toda la noche a temperatura ambiente, momento en el que precipito un material amorfo blanco. Al material se anadio isopropanol (600 pl). Aparecieron 15 cristales y se cosecharon mediante filtracion a vacfo a temperatura ambiente. El material se seco en un horno de vacfo (-300 mbares) toda la noche a temperatura ambiente.
EJEMPLO 13 DE REFERENCIA
Forma A cristalina del benzoato del compuesto de Formula I
Preparacion de la muestra: El material se preparo como en el ejemplo 3 de referencia anterior.
20 Se preparo una suspension de la sal de benzoato como equivalente de base libre 50 mg/ml en agua nanopura, que fue 63,6 mg de sal en 1 ml de agua. La muestra se agito a 500 rpm toda la noche y se dejo reposar durante 4 horas antes de centrifugarla (total 29 horas como suspension). Se centrifugo a 13000 rpm durante 8 minutos, y el solido recogido se analizo mediante XRPD (difraccion en polvo de rayos X) como muestra humeda y se evaluo mediante microscopio. El solido humedo se seco entonces al aire a temperatura ambiente toda la noche para analizarlo como 25 la muestra seca mediante XRPD y analisis termico. La sustancia farmaceutica como tal se compara como el material inicial. La XRPD de la sustancia farmaceutica de la base libre tambien se uso como la comparacion. El benzoato parecio ser un hidrato variable, presentando la XRPD los mismos picos para cantidades diferentes de agua.
Parametro instrumental
Metodo de XRPD
30 Siemens Modelo D5000 con anticatodo de Cu
Programa: 1,0 s dql Intervalo: 2° a 40°. Escala 2-0 Tamano de la etapa: 0,02°
Atmosfera: Condiciones ambientales de temperatura y humedad.
35 Se usaron soportes de muestras de carga superior estandar y cavidad volumetrica pequena.
DSC-TGA:
TA Instruments Modelo Q-600 DSC-TGA simultaneos Gas de purga: Helio a 100 ml/min.
Programa de temperatura: Velocidad de calentamiento lineal de 10°C/min.
40 Prep. de la muestra: Se transfirieron aproximadamente 3-5 mg del polvo a una bandeja de aluminio abierta y
se cargaron en el TGA. Como referencia, se uso una bandeja de aluminio vacfa.
Resultado:
Los analisis de XRPD y termico se llevaron a cabo en muestras humedas y secas. La XRPD de la muestra humeda mostro cierto desplazamiento y elevacion del valor de referencia. Sin embargo, con el secado (toda la noche), la 45 XRPD mostro una resolucion mejorada de los picos comparable al material inicial. El analisis termico de la muestra seca mostro el mismo perfil de tGa que el inicial. En base al analisis de XRPD y termico, no se observo base libre o conversiones a forma hidratada. La XRPD de la base libre se proporciona en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La Figura 1 muestra los resultados de XRPD para la forma cristalina A del benzoato del compuesto de formula I. Esta figura presenta la intensidad relativa (%) frente al angulo (2 theta) para la muestra. Los picos se muestran en los siguientes angulos: 7,75, 10,13, 17,03, 17,16, 17,99, 18,39, 20,51, 21,33, 21,88, 23,19, 23,43, y 27,59.
La Figura 2 muestra los resultados de DSC para la forma cristalina A del benzoato del compuesto de formula I. Esta figura muestra el comienzo de la fusion a 160,29°C y la fusion de la forma a 162°C.
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Las propiedades del compuesto de la presente invencion se demuestran por: 1) su Potencia Inhibidora de p-Triptasa (valores IC50 y Ki).
PROCEDIMIENTO DE ENSAYO IN VITRO
Puesto que todas las acciones de la triptasa, como se ha descrito en la seccion de antecedentes, dependen de su actividad catalftica, entonces los compuestos que inhiben su actividad catalftica inhibiran potencialmente las acciones de la triptasa. La inhibicion de esta actividad catalftica puede medirse por medio del ensayo enzimatico in vitro y el ensayo celular.
La actividad de inhibicion de la triptasa se confirma usando triptasa aislada de pulmon humano o p triptasa humana recombinante expresada en celulas de levadura. Se obtienen resultados esencialmente equivalentes usando la enzima nativa aislada o la enzima expresada. El procedimiento de ensayo emplea una microplaca de 96 pocillos (Costar 3590) usando L-piroglutamil-L-prolil-L-arginina-para-nitroanilida (S2366: Quadratech) como sustrato (esencialmente como se describe por McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, paginas 331-340). Los ensayos se realizan a temperatura ambiente usando sustrato 0,5 mM (2 x Km) en 50 mM de Tris (pH 8,2), 100 mM de NaCl, 0,05% de Tween 20, 50 pg/ml de heparina, y la microplaca se lee en un lector de microplacas (lector de placas Beckman Biomek) a una longitud de onda de 405 nm.
Protocolo (Determinacion de IC50 y Ki)
El protocolo es esencialmente igual que el anterior con la excepcion de que el compuesto se anade por duplicado a las siguientes concentraciones finales: 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 pM (todas la diluciones se realizan manualmente). Para cada ensayo, ya sea la determinacion de un solo punto o del valor de IC50, se usa un compuesto patron para obtener IC50 para comparacion. A partir del valor de IC50, la Ki puede calcularse usando la siguiente formula: Ki = IC50/(1 + [Sustrato]/Km).
La potencia inhibidora de p-triptasa para el compuesto de formula I es el valor de Ki de 26 ± 5 nM.
Protocolo para el ensayo de hiperactividad de las vfas respiratorias inducida por antfgeno
Sensibilizacion y exposicion al antfgeno: Cobayas Hartley machos (225-250 g) se sensibilizaron con ovoalbumina (0,5 ml de disolucion al 1%, i.p. y s.c.) en el dfa 1 (25/8/08). En el dfa 4 (28/8/08), los animales recibieron una inyeccion de recuerdo (i.p.) de 0,5 ml de ovoalbumina al 1%. En el dfa 21 (16/09/08), a los animales se les dosifico oralmente (2 ml/kg) vehfculo (0,5% de metilcelulosa/0,2% de Tween 80) o compuesto o compuestos, 24 horas antes de la exposicion al antfgeno. Treinta minutos antes de la exposicion al antfgeno, los animales tambien se inyectaron con mepiramina (10 mg/kg, i.p.) para evitar el colapso anafilactico. Los animales se expusieron entonces durante 20 min. a un aerosol de ovoalbumina al 1% usando un nebulizador DeVilbiss Ultraneb. Los animales del control negativo no se expusieron. Disolucion sensibilizante: se anadio un gramo (1 g) de albumina de clara de huevo de pollo (Sigma A55031G; n° de lote 087K7004) a 100 ml de disolucion salina, y se dejo alcanzar una disolucion.
Medida de la resistencia de las vfas respiratorias: Dieciocho a veinticuatro horas despues de la exposicion, los animales se anestesiaron (dosis de 0,5 ml (i.m.) de coctel que contiene ketamina (62 mg/kg), xilazina (30 mg/kg) y promace (1,5 mg/kg)), se prepararon quirurgicamente y despues se colocaron en un pletismografo de cuerpo completo. Los animales se conectaron a ventiladores Ugo-Basile que suministran un volumen corriente de 1 ml/100 g a un caudal de 50 respiraciones/minuto via una canula traqueal. La vena yugular tambien se canulo para la exposicion a histamina. Se coloco una canula esofagica llena de agua de manera que se pudo registrar la presion transpulmonar. La presion transpulmonar se midio como la diferencia entre las canulas traqueal y esofagica usando un transductor de presion diferencial. El volumen, caudal de aire, y las senales de presion transpulmonar se monitorizan usando un sistema de analisis pulmonar (software Buxco XA), y se usaron para calcular la resistencia pulmonar (cmH2O/ml/s) y la elasticidad dinamica (ml/s/cmH2O). La resistencia de las vfas respiratorias y la elasticidad dinamica se computan en base a una respiracion por respiracion. La histamina se administra intravenosamente, y se evalua la reactividad a concentraciones crecientes (1-20 pg/kg).
En las siguientes tablas se muestran los resultados con este ensayo para la sal de fumarato del compuesto de Formula I. Este ensayo esta relacionado con la eficacia de los compuestos para tratar potencialmente asma. La sal de fumarato del compuesto de Formula I mostro una inhibicion relacionada con la dosis de la hiperreactividad de las vfas respiratorias inducida por antfgeno cuando se dosifica 24 horas antes de la exposicion al alergeno, como se indica mediante estas tablas.
Tabla 1: Inhibicion de la hiperactividad de las vfas respiratorias inducida por antfgeno en cobayas: Resistencia de las
vfas respiratorias con sal de fumarato:
Dosis de compuesto (mg/kg)
Incremento en la resistencia de las vfas respiratorias (Area Bajo la Curva)
Disolucion salina
3490 +/- 506
OVA (sin tratamiento)
12586 +/- 1488
Sal de fumarato 0,01
9647 +/- 818
Sal de fumarato 0,03
8103 +/- 745
Sal de fumarato 0,1
6623 +/- 511
Tabla 2: Hiperactividad de las vfas respiratorias inducida por antfgeno en cobaya: Elasticidad dinamica del pulmon 5 en cobaya con sal de fumarato:
Dosis de compuesto (mg/kg)
Elasticidad dinamica del pulmon (Area Bajo la Curva)
Disolucion salina
- 799 +/- 46
OVA (sin tratamiento)
- 1386 +/- 22
Sal de fumarato 0,01
- 1218 +/- 47
Sal de fumarato 0,03
-1156 +/- 40
Sal de fumarato 0,1
- 1004 +/- 43
La presente invencion no esta limitada en su alcance por las realizaciones especfficas descritas en la presente memoria. De hecho, diversas modificaciones de la invencion, ademas de las descritas en la presente memoria, seran manifiestas para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion anterior y de las figuras que se 10 acompanan. Tales modificaciones estan destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones anejas.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula I:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvate del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 como una sal farmaceuticamente aceptable seleccionada de: hidrocloruro, fumarato, besilato, tosilato, sulfato, citrato, metanosulfonato, tartrato, fosfato, glutamato y benzoato.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 2, en el que la sal es benzoato.
  4. 4. Una forma cristalina del compuesto segun la reivindicacion 4, en el que la forma cristalina tiene picos de XRPD con un metodo que usa anticatodo de Cu en al menos dos de angulos 2 theta: 7,75, 10,13, 17,03, 17,16, 18,39, 21,33, y 21,88.
  5. 5. Una forma cristalina del compuesto segun la reivindicacion 5, en la que la forma cristalina tiene picos de XRPD con un metodo que usa anticatodo de Cu en al menos tres de angulos: 7,75, 10,13, 17,03, 17,16, 18,39, 21,33, y
    21,88.
  6. 6. Una forma cristalina del compuesto segun la reivindicacion 5, en la que la forma cristalina tiene picos de XRPD con un metodo que usa anticatodo de Cu en al menos cuatro de angulos: 7,75, 10,13, 17,03, 17,16, 18,39, 21,33, y
    21,88.
  7. 7. Una forma cristalina del compuesto segun la reivindicacion 6, en la que la forma cristalina tiene picos de XRPD con un metodo que usa anticatodo de Cu en al menos cinco de angulos: 7,75, 10,13, 17,03, 17,16, 18,39, 21,33, y
    21,88.
  8. 8. Una forma cristalina del compuesto segun la reivindicacion 3, en la que la forma cristalina funde a 162 grados Celsius.
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento de una patologfa que necesita de mejorfa mediante la inhibicion de triptasa, en el que la patologfa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, una enfermedad de destruccion del cartflago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis primaveral, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alergica, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepatica, fibrosis de miocardio, neurofibromas, cicatrices hipertroficas, afeccion dermatologica, afeccion relacionada con la ruptura de placas ateroscleroticas, enfermedad periodontal, retinopatfa diabetica, crecimiento tumoral, anafilaxis, esclerosis multiple, ulcera peptica, e infeccion por virus sincitial.
  10. 10. Un compuesto segun la reivindicacion 9, para uso en el tratamiento de una patologfa que necesita de mejorfa mediante la inhibicion de triptasa, en el que la patologfa es EPOC.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 11, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenergico, un anticolinergico, un corticosteroide anti-inflamatorio, un antagonista del receptor de leucotrienos, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de fosfodiesterasa-4, y un agente anti-inflamatorio.
  13. 13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, en la que el inhibidor de fosfodiesterasa-4 se selecciona de roflumilast y ciflumolast.
  14. 14. Un compuesto que tiene una formula seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen2
    5 15. Un compuesto que tiene la formula:
    imagen3
    imagen4
    y
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