JP2876058B2 - 薬物送達システム - Google Patents

薬物送達システム

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、保護プロテイノイド・マイクロスフェアで
被包された薬理学的活性薬剤、および温血動物への同剤
の投与に関する。特に、本発明の方法以外で経口投与し
た場合は胃腸管で非活性化される薬物を含有する経口マ
イクロスフェアに関する。 2.従来技術の記述 利用可能な調合治療薬の送達様式は化学障壁および／
または物理障壁により著しく制限されることが多いが、
これらの障壁は身体によって賦課されるものである。た
とえば経口による投与は、その経路において薬剤が直面
する数多くの障壁がなければ、多くの薬剤にとって、至
適な一般的投与方法となるであろう。胃腸内の不適当な
pHの状態、強力な消化酵素の存在、胃腸粘膜および組織
の透過性はじめ諸因子はすべて、活性薬剤を標的へ経口
で送達可能かどうかの適性を決定する上で重要な役割を
果たす。経口投与した場合は悪影響をおよぼすか、無効
になることが知られている多数の薬物としては、インシ
ュリンのような生物学的活性のあるポリペプチドおよび
タンパク質がある。これら薬剤は、胃における酸加水分
解および胃と下部消化管においてペプチド結合を切断す
ることができる酵素により急速に分解する。加えて、胃
腸管壁を通過するとしてもその通過性は不十分である。 そのままでは不安定である薬剤を未分解および薬理学
的活性型で胃ないし腸管壁より吸収しうるために、多大
な努力が胃腸管内での有害条件の修正または分離に集中
している。この分野での研究は主に次の３方向に向けら
れている；レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤ポ
リオキシエチレンオレイルエーテル（polyoxyethylene
oleyl ether）およびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエ
ーテル（ｎ−hexadecyl polyethylene ether）などの補
助剤の併用；膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフ
ルオロフォスフェート（diisopropylfluorophosphate,D
EP）およびトラシロール（trasylol）などの酵素的阻害
剤の併用；現在のところ最も効を奏した方法である、組
み込まれた薬剤の周囲に脂質保護層を設ける水中油中水
型乳剤のようなリポソームの使用。例えばヘパリン含有
リポソームの使用は米国特許公報第4,239,754号におい
て明らかにされ、いくつかの研究はインシュリン含有チ
ポソームの使用を目指している；例えばパーテルらの論
文（Patel et al,FEBS Letters,62,60（1976）およびハ
シモトらの論文（Hashimoto et al,Endocrinol.Japan,2
6,377（1979））が挙げられる。操作性が限定されてい
ることが示されているにもかかわらず、リポソーム利用
は依然として開発の段階にあり、依然として低い安定性
および不十分な貯蔵寿命等の問題がある。 したがって、体内における活性薬剤の放出を目標とす
る改善された手段、特に胃腸管中等での状態において不
安定な薬剤の経口投与のより満足しうる手段が依然とし
て求められている。 発明の概要 本発明の目的は、標識臓器ないし体液において生理学
的活性型で薬剤を放出するための改善された手段を提供
することにある。 本発明のさらなる目的は、単独では胃腸管壁をゆっく
り通過するか通過しない、および／または胃腸管の酸と
酵素による化学的分解を受けやすい薬剤の経腸投与のた
めの改善した送達方法を提供することにある。 本発明の特徴的な目的は、保護材料で活性薬剤が被包
された前述の送達方法であって、前記保護材料がそれ自
体薬理学的に無害であり、活性薬剤の生理学的・生物学
的特性を変化させず、胃腸管内の有害条件から活性薬剤
を保護し、かつ血流ないし他の標的において消失するか
または活性薬剤を放出する物質である送達方法を提供す
ることにある。本発明のさらに特徴的な目的は、胃腸粘
膜を急速に通過するのに十分脂質親和性が高くかつ粒径
が小さく、かつ簡単に大量生産できる。活性薬剤と保護
材料との組合せを提供することにある。 本発明の他の目的は、こうした送達システムを製造す
る方法および動物に同剤を投与する方法を提供すること
にあり、特に、糖尿病哺乳類に対してインシュリンの経
口的な送達の効果的手段を提供することにある。 本明細書から明らかとなるこれらの目的および他の利
点は、下記の発明により達成することが見いだされた。 本発明によれば、アミノ酸から形成された直径が主に
約10μ以下のプロテイノイド・マイクロスフェアに被包
した薬理学的活性薬剤を含む組成物が提供される。 また本発明によれば、選択pH範囲内で目標とした放出
のために薬理学的活性薬剤をマイクロカプセル化するた
めの方法であって、前記薬剤と薬学的許容可能な液体と
の混合物を形成し、前記混合物のpHを前記選択範囲外と
し、前記選択pH範囲内で溶け前記混合物には不溶性であ
るアミノ酸から形成されたプロテイノイドと前記混合物
とを接触して、前記薬理学的活性薬剤を含み直径が主に
約10μ以下のマイクロスフェアを形成する方法が提供さ
れる。 更にまた本発明によれば、動物（ヒトを除く）におい
て薬理学的活性薬剤の放出を目標とするための方法であ
って、アミノ酸が形成された直径が主に約10μ以下のプ
ロテイノイド・マイクロスフェアに被包した前記活性薬
剤の有効量を前記動物に投与し、前記マイクロスフェア
は前記動物への導入点から標的放出ゾーンへの移動の間
に直面した状態に対して安定であり、前記放出ゾーンで
は不安定である方法が提供される。 更にまた、本発明によれば、動物における糖尿病状態
を治療するための方法であって、前記動物に酸性プロテ
イノイド・マイクロスフェアに被包されたインシュリン
の有効量を経口投与し、前記マイクロスフェアの直径は
主に約0.5〜約5.0μであり、pH約６までは安定であり、
pH約7.35〜約7.45では不安定である方法が提供される。 好ましい実施例の説明 本発明の保護カプセルを形成するプロテイノイドは、
天然または合成アミノ酸および／または低分子ペプチド
鎖のランダムないし定方向の組合せにより産生した人工
縮合ポリマーであるため、人工ポリペプチドとして論じ
られてきた。混合天然アミノ酸の直鎖状縮合ポリマーが
水と相互作用し中空マイクロスフェアを形成することが
できるという1950年代後半の発見に続き、プロテイノイ
ドは生命の起源に関する広範囲な研究の課題となってい
る。広範囲な文献とともに、これらの研究の優れた概観
は、フォックスらの文献（Fox,S.W.＆Dose,K.,Molecula
r Evolution and the Origin of Life,Marcel Dikker
社,New York（1977））に見られる。 これら及び他の研究の結果、プロテイノイドおよびプ
ロテイノイド・マイクロスフェアの調製と特性に関する
膨大な知識が蓄積されている。たとえば天然α−アミノ
酸（動物性または植物性タンパク質中に見出されるも
の）に由来するプロテイノイドは、その他天然の他の物
質（たとえばポリヌクレオチド、リン酸、鉄およびカル
シウム）を含むもの同様、非毒性であることが知られて
いる。また、化学量論的に過剰な酸性ジカルボキシアミ
ノ酸ないしポリカルボキシルアミノ酸のポリマーへの包
含により、酸性環境では不溶性で塩基性環境では可溶性
である酸性プロテイノイドが生じるのに対し、過剰な塩
基性ジアミノないしポリアミノ・モノマーの包含によっ
ては、酸性媒質では可溶性で高いpHでは不溶性である塩
基性プロテイノイドが生じることも判明している。これ
ら溶解特性はきわめて細かく調整しうる。同様に、プロ
テイノイドと水分をはじめ種々の液体との接触によって
形成されたマイクロスフェアの大きさは、液体のpH、モ
ル浸透圧濃度、塩分含有量などの種々の物理化学的性状
を操作することにより、約0.5μ以下〜少なくとも約10
μの範囲内で調節できる。また、プロテイノイドは消化
酵素による分解に対してタンパク質よりはるかに抵抗性
があることも認められている。 本発明は、水分またはジメチルスルフォキシドのよう
にプロテイノイドと相互作用しマイクロスフェアを形成
する薬学的に許容可能な液体に薬理学的活性薬剤を溶解
または懸濁するだけで、薬理学的活性薬剤がプロテイノ
イド・マイクロスフェアに被包されうるという発見から
生じた。 さらに、こうした被包が活性薬剤の薬理学的特性を変
化させないことと、活性薬剤を含有する直径約10μ以下
のマイクロスフェアが胃腸粘膜を容易に通過し血流に入
れるほど小さいことも発見されている。急速な拡散に好
ましい粒子径範囲は0.5μ〜約5.0μである。それより小
さいものはやや安定性が低く、比較的小さい活性薬剤と
結合し、それより大きいものは拡散が困難になるためで
ある。しかし約5.0μ〜約10μの粒子は、その拡散が比
較的緩慢なために活性薬剤を徐放的に放出できるため、
前記好ましい範囲の粒子との混合することにより有用に
使用できる。 酸性プロテイノイドの溶解性およびマイクロスフェア
の粒子径を既知の方法で調整することにより、次の活性
薬剤含有マイクロスフェアの製造が可能であることが認
められている。すなわち口腔（正常はpHは約４〜約6.
8）で安定で、口腔粘膜から急速に血流に移動し、血中
（正常pHは約7.35〜約7.45）に活性薬剤を放出するマイ
クロスフェアである。こうしたシステムは、ヒトないし
ウシ成長ホルモン、インターフェロン、インターロイキ
ンIIのような薬剤の舌下投与に適する。 同様に、酸性プロテイノイドを用い、強酸性の胃（正
常pHは約２〜約６）では安定であるが、ほぼ中性の血液
中では溶解する易拡散性のマイクロスフェアを生成する
ことも可能である。このシステムは、他の方法では胃で
速やかに分解するインシュリンまたはヘパリンなどのペ
プチドホルモンの経口投与に適する。また、アスピリン
のような胃刺激物から胃を保護することにも適する。こ
のアスピリン含有マイクロスフェアを経口投与すると、
胃壁を通過し、従来のアスピリン腸溶剤よりもはるかに
急激に血流にアスピリンを放出する。従来の腸溶剤では
まず胃を通り抜けねばならず、腸溶解皮が溶解してから
でないと腸壁から血流には入れない。 また、塩基性プロテイノイドを用い、弱塩基性の下部
消化管（正常pHは約８）では安定であるが、血液中に活
性薬剤を放出するシステムを製造することもできる。こ
うしたシステムはカルシウム調整剤、ドーパミンまたは
γ−アミノ酪酸のための酸化還元担体システムなどの薬
剤投与に適する。 これら経腸送達システムに加え、血流では安定である
が、高pHないし低pHまたは特定の酵素の存在などの標的
臓器の環境に反応して薬剤内容を放出する中性に近いプ
ロテイノイド・マイクロスフェア送達システムを製造す
ることもできる。この中性に近いシステムは直接経口投
与できないので、胃腸粘膜を通して拡散可能で血流に達
するまでは安定である、より大きなプロテイノイド・マ
イクロスフェアでさらに被包しないと経口投与ができな
い。従ってマイクロスフェアの寸法が大きすぎて、より
大きなプロテイノイド・マイクロスフェアでさらに被包
できない場合は、静脈内に導入しなければならない。 いかなる薬剤もプロテイノイド・マイクロスフェアで
被包しうるが、特に、プロテイノイド・マイクロスフェ
アで被包しないと標的ゾーンに達する前に動物の体内で
直面した状態により分解または効果が低下する薬剤の場
合、プロテイノイド・マイクロスフェアによるこれらの
薬剤の保護が有用であることは明らかである。 下記の実施例１は、酸性プロテイノイドの熱を加える
ことによる調製方法、及び薬理学的活性薬剤の水溶液と
このプロテイノイドとを相互作用し、この薬剤を被包し
て中空マイクロスフェア内で保護する方法を説明したも
のである。これらのマイクロスフェアは胃の消化酵素お
よび酸の存在下で安定性を示し、直径は主に5.0μ以下
で、胃壁から弱塩基性の血流に容易に移動し、血流中で
溶解し薬剤を放出する。 実施例1a アスパラギン酸（0.4モル）52.3g、塩酸アルギニン
（0.2モル）42g、イソロイシン（0.2モル）26gおよびグ
リセロール50mlを撹拌した混合物を窒素の下で160℃ま
で加熱し、ガスを放出する。さらに温度を155℃で23時
間維持した後、混合物を室温まで冷却し、10wt％重炭酸
ナトリウム水溶液200mlを用いて抽出し、抽出物はコロ
ジオン膜を介して蒸留水と接し26時間透析する。なお、
蒸留水は６時間ごとに交換する。次に透析管の内容物は
真空状態で50℃で乾固してガラス状固形の酸性プロテイ
ノイド物質を得、これをすりつぶして微粉にする。 実施例1b この粉末プロテイノイド35mgを、蒸留水2mlとブタ・
インシュリン結晶50mgとの混合物に添加し、その混合物
をマイクロスフェアが生ずるまで室温で放置する。イン
シュリン含有マイクロスフェアは濾過により分離し、pH
5.4の酢酸水溶液を用いて洗浄し、pH5.4の酢酸水溶液2m
lに再度懸濁させる。この懸濁液を鏡検すると、主に直
径0.1〜5.0μの安定マイクロスフェアが認められる。こ
の懸濁液の一部を濃縮した水酸化アンモニウムを用い、
pH7.4に中和すると、マイクロスフェアンの溶解がただ
ちに明らかとなる。 実施例1c 血糖値正常のホワイトラット（white rat）成獣３匹
各々に、口から胃へ挿入した注射器を用いて実施例2bの
インシュリン含有マイクロスフェア懸濁液0.35mlを投与
する。投与に伴いこれら対象動物は個々血管の有意な低
下を示す。これは、尾から採取した血液試料で測定す
る。 薬剤の被包に適する中空マイクロスフェアは、一つの
酸性ないし塩基性アミノ酸ともう一つのアミノ酸に由来
するプロテイノイドから形成できるが、アミノ酸成分の
種類が多様であるほど、望ましい直径範囲0.5〜5.0μ以
内の均一径のマイクロスフェアがより高収穫で生成され
ることが多い。実施例２は、18種類のアミノ酸に由来す
るプロテイノイドで被包したインシュリンの経口投与
の、哺乳類における低血糖効果発現の有効性を示す。 実施例2a 窒素の存在下で無水dl−グルタミン酸10gおよび無水d
l−アスパラギン酸10gを入れた250ml濾過フラスコを、
内容物が溶融するまで油浴で約200℃で加熱する。これ
に、動物タンパク質に見出される16種の中性および塩基
性アミノ酸；すなわちアラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、システイン、グリシン、ヒスチジン、ロイジン、
リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セ
リン、スレオニン、チロジン、トリプトファンおよびバ
リン；の無水等モル混合物5gを添加する。生じた混合物
はガラス棒で撹拌し、窒素の存在下で200℃で３時間維
持する。冷却後、黄色の生成物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液を用いて抽出し、得られた溶液はコロジオン膜を
介して蒸留水に接し室温で24時間透析する。なお、蒸留
水は６時間ごとに交換する。次に透析管の内容物は濃縮
酢酸を用いてpH5.4まで酸性化し、遠心分離する。上清
液を廃棄した後、不溶性固体をpH5.4の酢酸水溶液で洗
浄し、再度遠心分離する。この洗浄液も廃棄して固体プ
ロテイノイド生成物を一晩シリカゲル上で乾燥し、乳鉢
と乳棒を用いてすりつぶし微粉にする。 実施例2b 蒸留水2ml中にブタ・インシュリン結晶50mgを加えた
混合物を、実施例2aの乾燥粉末プロテイノイド35mgに添
加し、その混合物をマイクロスフェアが生じるまで室温
で放置する。さらに混合物を15分間遠心分離する。上清
液を廃棄した後、残存するマイクロスフェアをpH5.4の
酢酸水溶液を用いて室温で一度洗浄し、さらに15分間遠
心分離する。再び上清液を廃棄し、インシュリン含有プ
ロテイノイド・マイクロスフェアをpH5.4の酢酸水溶液2
mlで再び懸濁する。懸濁液を鏡検すると、マイクロスフ
ェアが主に直径0.5〜5.0μであることが明らかとなる。 実施例2c 体重約500gで血糖値正常のホワイトラット雄12匹を、
各群３匹の４群に無行為に割当て、上記実施例2bの方法
に従って製造したインシュリン含有プロテイノイド・マ
イクロスフェアの水性懸濁液の経口投与における生理的
有効性を示す。第１群の各ネズミには、このマイクロス
フェアの水性懸濁液0.35〜0.5mlを胃管栄養法により投
与する。第２群のネズミには懸濁液1.5〜1.7mlを同様の
方法で投与する。第３群のネズミには蒸留水1.0mlを同
様の方法で投与する。第４群のネズミには蒸留水1.0ml
に溶解したブタ・インシュリン25.0mgを同様に投与す
る。この実験の前および実験中、全動物には飲料水およ
び通常の飼料を自由摂取させる。血糖値の測定は投与後
指定の間隔で尾から採取した標本について行い、群平均
は糖／血液（mg/dl）として表１に記録する。 表１のデータから、インシュリンが酸性プロテイノイ
ド・マイクロスフェアとともに経口で生理的意義のある
活性な様式で送達されることは明らかである。インシュ
リン含有マイクロスフェアを投与した全動物において、
いかなる有害な効果をも伴わず血糖値が投与前値に戻
る。第２群に対する、より高容量のインシュリン含有マ
イクロスフェアの投与が、効果の程度よりむしろ作用の
接続期間を延長させていることに注目すべきである。ま
た、体重あたりで換算すると第１群や第２群で投与した
よりもずっと高容量のブタないしウシ・インシュリン
を、マイクロスフェアで保護することなく実験動物およ
びヒトに経口投与したとしても、血糖値の検出可能な減
少は生じないことにも注目すべきである。 同様にプロテイノイド・マイクロスフェアに含有され
た有効なインシュリンは、実施例1aまたは2aのような乾
燥粉末状の酸性プロテイノイドと、エタノール、イソプ
ロパノール、テルペノール、ジメチルスルフォキシド、
デンプン、トゥイーン80（Tween 80）およびサイクロデ
キストラン等の各水溶液をはじめ種々の薬学適に許容し
うる液体に懸濁または溶解したインシュリンとを接触さ
せることにより製造することができる。 実施例３は、インシュリン含有プロテイノイド・マイ
クロスフェア製造の特に好ましい方法を示す。この方法
では、0.5〜5.0μという好ましい直径範囲内で標的とす
る血液のpHで容易に溶解するマイクロスフェアアを高収
量で確実に製造する。 実施例3a 無水１−グルタミン酸２重量部を入れたフラスコを、
窒素の気流の下に内容物が溶融するまで油浴で約175℃
で加熱する。これに、無水１−アスパラギン酸２重量
部、動物タンパク質に見出される16種の中性および塩基
性アミノ酸の無水等モル混合物１重量部を添加する。得
られた混合物をガラス棒で撹拌し、窒素の存在下で175
℃で３時間維持する。冷却後、暗黄色の生成物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液を用いて抽出し、その抽出物はコ
ロジオン膜を介して蒸留水に接し室温で24時間透析す
る。なお、蒸留水は４時間ごとに交換する。次に透析管
の全内容物は真空状態で65℃で乾燥し、残渣の固体には
乳鉢と乳棒を用いてすりつぶし微粉にする。 実施例3b 水1ml当たり実施例3aの粉末35mgを溶解したものに濃
縮重炭酸ナトリウム水溶液を混合してpHを7.4に調節
し、濾過によりあらゆる不溶性物質を除去することによ
りプロテイノイドの水溶液を製造する。この固体を含ま
ないプロテイノイド溶液１容量部を、等容量の、調製直
後の25mg/mlブタ・インシュリンのpH2.25の酢酸水溶液
に速やかに注入する。pHが約3.5のこの混合物を永浴で1
5分間撹拌し、濾過によりインシュリン含有マイクロス
フェアと廃棄する濾液とを分離する。マイクロスフェア
をpH3.5の酢酸水溶液で２回洗浄した後、酢酸水溶液（p
H3.5）10容量部に再度懸濁させる。この懸濁液の一部を
鏡検すると、主に直径が0.5〜5.0μで、濃縮水性炭酸ナ
トリウムを添加してpH7.4に中和すると急速に溶解する
マイクロスフェアが高収量で認められる。 次の実施例４では、実施例3bのインシュリン含有マイ
クロスフェア懸濁液の調剤は「インシュリン充填マイク
ロスフェア（insulin filled microsphere）」と呼ぶ。
被包インシュリンを含まないマイクロスフェアを、マイ
クロスフェアの形成期間中にインシュリンを加えない以
外は実施例3bの操作と同一の方法で製造し、生成したマ
イクロスフェアを希酢酸ではなく蒸留水に溶解したブタ
・インシュリンの2.5mg/ml溶液中に懸濁する。得られた
マイクロスフェア内にインシュリンを含有していない懸
濁液の調剤は、「外インシュリン付随マイクロスフェア
（microsphere with external insulin）」と呼ぶ。ブ
タ・インシュリンの2.5mg/ml溶液単独の調剤は「生イン
シュリン（raw insulin）」と呼ぶ。 実施例４ 体重約500gで血糖値正常のホワイトラット雄12匹を、
３匹ずつ構成する２群と６匹で構成する第３の群に任意
に割当てる。Ａ群の動物３匹には胃管栄養法によりイン
シュリン充填マイクロスフェアを投与し、Ｂ群の動物３
匹には同様の方法で外インシュリン付随マイクロスフェ
アを投与する。Ｃ群の動物６匹には同様の方法で生イン
シュリンを投与する。全容量とも1ml/体重500gとし、全
動物に対し、投与直前とその後間隔をおいて血糖値の検
査を行う。各群の動物における平均血糖値を表２に示
す。 これらの実験は、生インシュリンにおいても外インシ
ュリン付随マイクロスフェアにおいても血糖値に対する
有意な効果は認められないことを示す。対照的に、イン
シュリン充填マイクロスフェアは、最大減少約50％およ
び持続期間の長い効果をもたらす。このことは、酸性プ
ロテイノイド・マイクロスフェアは血糖値に何等影響を
及ぼさないこと、及び酸性プロテイノイド・マイクロス
フェアは被包したインシュリンのみを胃の不利な環境か
ら保護し、その結果その被包インシュリンが生理的活性
型で血流に入ることを可能にすることを示す。 実施例5a 体重約300gのラットにストレプトゾトシン75mg/体重k
gを静注することにより糖尿病が誘発する。本実験に
は、継続して高い血糖値、多尿および多飲症を呈するこ
とが認められ、ブタ・インシュリンの皮下注射による維
持が必要なラット10匹を選択する。 実施例5b 糖尿病ラットのうち３匹には、実施例3bのブタ・イン
シュリン含有酸性プロテイノイド・マイクロスフェアの
水性懸濁液約1mlを胃管栄養法で投与する。４番目の糖
尿病ラットへは給水器に入れた水道水500mlに溶解した
上記懸濁液3mlを用量とし、このラットは自らその用量
を摂取する。全ラットは投与前12時間は絶食とする。全
被験動物において、マイクロカプセル化されたインシュ
リンの経口投与により有意かつ長期の血糖値低下が生じ
る。 実施例5c 残りの糖尿病ラット６匹は、各群２匹の３群に任意に
割当てる。第１群の動物には、例3bのブタ・インシュリ
ン含有酸性プロテイノイド・マイクロスフェアの水性懸
濁液1mlを胃管栄養法で投与する。第２群および第３群
の動物にはブタ・インシュリンを各々0.25mg（6.5I.
U.）と0.125mg（3.25I.U.）を皮下注射にて投与する。
全動物において投与直前とその後間隔をおいて血糖値の
測定を行う。試験群は１週間間隔で２回交換するため、
全動物にそれぞれのインシュリン処理を受けることにな
る。各処理における血糖値の基礎値からの平均低下率を
表３に示す。 これらの結果は、糖尿病ラットに対する経口投与量の
インシュリン充填マイクロスフェアの効果の最大値がイ
ンシュリン0.125mgの皮下注射と同等であること、及び
効果の期間が0.125mgの皮下注射および0.25mgの皮下注
射の場合よりも有意に長いことを示す。 実施例６ 体重約800gのモルモット成獣３匹に、実施例3bのブタ
・インシュリン含有酸性プロテイノイド・マイクロスフ
ェアの水性懸濁液1mlを胃管栄養法で投与する。 モルモット番号１の血液標本を血糖について検査する
と、投与前値160mg/dlから30分で42mg/dl、1.5時間で25
mg/dlに低下し、この値はさらに1.5時間持続し、この時
点でインシュリンショックの症候が観察され、グルコー
スの経口投与により回復させる。 モルモット番号２および番号３の血液標本について
は、ケンブリッジ・メディカル・ダイアグノスティック
ス（Cambridge Medical Diagnostics）市販のラジオイ
ムノアッセイ用キットを用いてブタ・インシュリンにつ
いて検査を行う。この方法はブタとモルモットのインシ
ュリンを識別するが、その結果番号２および番号３の両
モルモットの血中ブタ・インシュリンの投与前値は０で
あることが判明する。モルモット番号２ではマイクロス
フェア経口投与の1.5時間後に最高濃度250μg/mlとな
り、モルモット番号３では４時間で最高濃度240μg/ml
に達する。 これらの実験は、経口投与したブタ・インシュリンが
モルモットにおいて強力な血糖低下作用を有すること、
同インシュリンが実際に血流に入ること、およびその投
与が単にモルモット自らのインシュリン産生を刺激する
だけではないことを示す。 実施例7a インシュリン充填マイクロスフェアをpH3.5ではなくp
H2.25の酢酸水溶液に懸濁させる以外は、例3bの操作を
反復する。この懸濁液の密封バイアルは室温で23日間保
存する。 実施例7b このように期間を経た被包インシュリンの活性を、８
時間絶食した成獣のラットの胃に胃管栄養法を用いて当
該懸濁液を投与し、投与後に間隔をおいて血糖値を測定
することにより検査する。結果を表４に示す。 通常、溶液中のインシュリンは冷凍した場合でも数日
以内に分解すると予想される。全対象ラットにおける血
糖低下の程度およびラット番号40と42が呈した効果の遷
延は、インシュリン溶液の安定性が酸性プロテイノイド
・マイクロスフェアの被包によって改善されることを示
す。 実施例7c 前記期間を経た被包インシュリンの懸濁液をヒト血清
に添加し、標準的な実験室における血球計測定法を用い
て混合直後及びその後間隔をおいてマイクロスフェアの
数を計数する。表５は、時間の関数として認めうるマイ
クロスフェア数を示す。 このデータは、室温でpH2.25の酢酸水溶液に23日間曝
露した後に未変化のままであったインシュリン含有酸性
プロテイノイド・マイクロスフェアも、やはり中性に近
いヒト血清には急速に溶解することを示す。 実施例8a ヘパリン250mg/mlを含有するヘパリン水溶液を、濃縮
酢酸の添加によりpH4.5に調節する。この水溶液に実施
例3Aの乾燥粉末酸性プロテイノイド・マイクロスフェア
35mg/mlを添加し、この混合物をマイクロスフェアが形
成するまで室温で放置する。この混合物１容量部を遠心
分離し、上清液を廃棄後にヘパリン含有マイクロスフェ
アをpH4.5の酢酸水溶液で洗浄し、濾過し、pH4.5の酢酸
水溶液に再度懸濁させる。懸濁液は１容量部にする。顕
微鏡検査により、このマイクロスフェアが主に直径約0.
1〜約５μの範囲内であり、大部分が１〜２μであるこ
とが明らかとなる。 実施例8b 体重約600gのホワイトラット雄７匹を実験開始前12時
間絶食する。ラット番号１は非処理とする。ラット番号
２には蒸留水1mlに溶解したヘパリン250mgを静注する。
ラット番号３〜７には各々、直接胃へ導入する胃管栄養
法を用いて実施例8aのヘパリン含有マイクロスフェア水
溶液1mlを投与する。ヘパリンの効果は、活性化部分ト
ロンボプラスチン時間（APTT）試験を用いて測定する。
この試験は、尾の静脈から採取した血清標本においてフ
ィブリン凝塊の形成に要する時間を測定するものであ
る。投与後ノさまざまな測定時での各ラットの結果を、
表６に示す。 ヘパリン含有マイクロスフェアを投与した全動物にお
いて、凝固時間はヘパリン静注に続いて認められた時間
値に匹敵する値まで延長する。このデータから、ヘパリ
ンを酸性プロテイノイド・マテクロスフェアで被包して
経口投与した場合は、ヘパリンが生理的に有意義かつ活
性な様式で血流に送達されることが明らかとなる。実験
動物およびヒトに、これより体重単位当たりはるかに高
用量の非保護ヘパリンを経口投与しても、検出可能な凝
固時間の延長は生じないことに注目すべきである。 実施例9a フィゾスチグミン50mg/mlを含有するフィゾスチグミ
ン水溶液を、濃縮酢酸の添加によりpH5に調節する。同
溶液１容量部に実施例3aの乾燥粉末酸性プロテイノイド
100mg/mlを添加し、その混合物をマイクロスフェアが生
成するまで室温で放置する。次にこれを濾過し、pH5の
酢酸水溶液を用いて３回洗浄し、分離したマイクロスフ
ェアをpH5の酢酸１容量部で再び懸濁する。顕微鏡検査
により、懸濁したマイクロスフェアは主に直径0.5〜5.0
μであることが明らかになる。 実施例9b 体重約360gの健常ラット２匹各々に、胃管栄養法を用
いフィゾチグミン含有マイクロスフェア3mlを投与す
る。投与後30分以内に２匹とも死亡し、肝臓腫大および
腹腔内出血を呈する。マイクロカプセル化したフィゾス
チグミンのこの経口致死量は、ラットにおける非保護フ
ィゾスチグミンの経口LD50量の１％に満たないことが算
定される。 上記の実施例により、保護酸性プロテイノイド・マイ
クロスフェアに被包して経口投与した場合は生理的活性
型で血流に放出されることが示された特定の薬剤に加
え、こうしたマイクロスフェア送達システムは、ニトロ
グリセリン、非経口ポリオ生ワクチン、風疹ウイルスワ
クチンおよびＢ型肝炎ワクチンを含む、胃の環境では不
安定な他の種々の薬剤に対しても同様に効果的である。
しかし、酸性プロテイノイド・マイクロスフェアに被包
されている間に遭遇する弱酸性状態によっても悪影響を
受けることがある、多くの他の薬剤もある。 以下の実験は、塩基性プロテイノイドがこのように極
度に酸性に鋭敏な薬剤の一つ、ドーパミン誘導体を被包
し胃腸管の不利な環境から保護するマイクロスフェアを
形成しうること、ならびに同剤を循環系に送達しうるこ
とを示す。同剤は循環系から脳血液関門を貫通し、脳に
おいてドーパミンを放出する。この実験に用いたドーパ
ミン誘導体はPR−21である。これらは、Pharmatek社が
開発した還元ジヒドロピリジン／ピリジニウム塩型酸化
還元担体に結合したアシル化ドーパミンの商品名で、米
国特許明細書第4,479,932号に記載されている。非保護P
R−21組成は胃腸管のどの場所においても不安定で、特
に酸性状態に対する感受性が高い。ラットへ静注した場
合、ホモジェナイズしたラット脳において相当量のドー
パミンの脱アシル化第四前駆体が、ボディルとファログ
の方法（Bodir and Farog,Journal of Medicinal Chemi
stry,26,528（1983））により測定される。 実施例10a アルギニン２重量部、リジン２重量部、動物タンパク
質に見出される中性および酸性アミノ酸16個の等モル混
合物１重量部の窒素下の混合物を撹拌し、180℃で３時
間加熱する。冷却した反応混合物はpH2.25の酢酸水溶液
を用いて抽出し、その抽出物はコロジオン膜を介して多
量の蒸留水と接し室温で48時間透析する。なお、蒸留水
は６時間ごとに交換する。次いで透析管の内容物を真空
状態で65℃で加熱し、乾燥粉末塩基性プロテイノイドを
得る。弱〜強アルカリ液体環境に懸濁した場合、この粉
末状プロテイノイドは、その環境では安定だが血液のほ
ぼ中性のpHで溶解する中空マイクロスフェアを自然に形
成する。 実施例10b PR−21（360mg/ml）のエタノール溶液１容量部を等容
量の蒸留水で希釈し、その溶液を飽和水性リン酸二水素
カリウム緩衝液の添加によりpH8に調節する。PR−21 18
0mg/mlを含有するこの緩衝液の一部は取っておき、この
調剤を以下「非保護性PR−21」と呼ぶ。 同緩衝液の残りは実施例10aの乾燥粉末塩基性プロテ
イノイド25mg/mlと混合し、マイクロスフェアが形成さ
れるまで水浴で冷却する。その結果得られた懸濁液の調
剤には、主に直径0.1〜５μのマイクロスフェアが含ま
れており、以下“マイクロカプセル化PR−21"と呼ぶ。 実施例10c 体重約500gのラット２匹（ラットDA−１とDA−２）を
麻酔し、空腸を外在化し括約筋を結紮して胃への逆行を
防ぐ。次いで各ラットの空腸にマイクロカプセル化PR−
21を2ml注入する。同様の対照ラット２匹（ラットDA−
５とDA−６）も同様に用意し、空腸に非保護性PR−21を
2ml注入する。最後に、同様の対照ラット（DA−３とDA
−４）には静脈内に非保護性PR−21を2ml注入する。表
７は、上記対照ラット６匹のホモジェナイズした脳にお
いて検出されるドーパミンの脱アシル化第四前駆体の量
を示す。 これらの結果は、塩基性プロテイノイド・マイクロス
フェアの、ドーパミン誘導体を被包し消化酵素および腸
の塩基性環境から保護する能力、並びにこのようなマイ
クロスフェアが腸壁を通過した中性に近い血流へ運ば
れ、血液注で被包ドーパミン誘導体が放出されることを
示す。こうして被包薬剤を経口的にうまく送達させるた
めには、酸に鋭敏な塩基性プロテイノイド・マイクロス
フェアが口腔および胃を通過する間、保護されなければ
ならない。都合のよいことに、このような保護は、腸に
達するまで溶解しない従来技術の腸溶性コーティングに
よって得ることができる。 実施例12 無水グルタミン酸２モル部、リジン２モル部、中性ア
ミノ酸（アラニン、グリシン、ロイシン、フェニルアラ
ニン、プロリン、チロジン、バリン）の等モル混合物１
モル部の撹拌した混合物を、窒素の存在下で170℃４時
間加熱する。次いで冷却した反応生成物をpH2.25の酢酸
水溶液を用いて抽出し、その抽出物はコロジオン膜を介
して蒸留水に接し24時間透析する。なお蒸留水は４時間
ごとに交換する。透析管の内容物を真空状態で65℃で乾
固し、残留固体はすりつぶして微粉にする。pH7.4の薬
剤水溶液ないし懸濁液に添加すると、この中性粉末プロ
テイノイドは自然に、同溶液ないし懸濁液を被包する中
空マイクロスフェアを大量に生成する。 こうしたマイクロスフェアはヒト血清中では安定であ
るが、pH2.5の酸性水溶液注では急速に溶解して内容物
を放出する。これら中性プロテイノイド・マイクロスフ
ェアはマクロファージ内に飲み込まれた場合に直面する
ような低pHに曝露して不安定になるため、非保護型では
標的のマクロファージだけでなく多くの非標的組織およ
び細胞でも急速に吸収されるアジドチミジンのような薬
剤の静注に適する。 本技術分野における通常の知識を有する者にとって、
以下の請求項に示す発明の精神すなわち発明の範囲から
逸脱することなく上記発明の説明的実施態様において数
多くの変更および修飾を行えることができることは明ら
かである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/50 A61K 47/42

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．アミノ酸から形成された直径が主に約10μ以下のプ
    ロテイノイド・マイクロスフェアに被包した薬理学的活
    性薬剤を含む組成物。 ２．前記マイクロスフェアが胃腸管の少なくとも１部分
    において安定であり、血流においては不安定で胃腸粘膜
    を容易に通過するよう直径が主に約10μ以下であり、血
    流中において前記薬理学的活性薬剤を生理学的に活性な
    形態で放出する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．前記プロテイノイドが酸性であり、前記マイクロス
    フェアが口腔における酸および酵素に対して安定である
    特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４．前記プロテイノイドが塩基性であり、前記マイクロ
    スフェアが弱塩基性下部消化管において安定である特許
    請求の範囲第２項記載の組成物。 ５．前記薬剤がドーパミン酸化還元担体系である特許請
    求の範囲第４項記載の組成物。 ６．前記プロテイノイドが酸性であり、前記マイクロス
    フェアが胃の酸および酵素に対して安定である特許請求
    の範囲第２項記載の組成物。 ７．前記薬剤がインシュリンである特許請求の範囲第６
    項記載の組成物。 ８．前記薬剤がヘパリンである特許請求の範囲第６項記
    載の組成物。 ９．前記薬剤がフィゾスチグミンである特許請求の範囲
    第６項記載の組成物。 １０．前記プロテイノイドが中性であり、前記マイクロ
    スフェアが血流において安定で低pHにおいて不安定であ
    る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１．前記マイクロスフェアの直径が主に約0.5〜5.0μ
    である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １２．選択pH範囲内で目標とした放出のための薬理学的
    活性薬剤を含み直径が主に約10μ以下のマイクロスフェ
    アを形成するにあたり、前記薬剤と薬学的許容可能な液
    体との混合物を形成し、前記混合物のpHを前記選択範囲
    外とし、前記選択pH範囲内で溶け前記混合物には不溶性
    であるアミノ酸から形成されたプロテイノイドと前記混
    合物とを接触させることを特徴とするマイクロスフェア
    の形成方法。 １３．前記薬学的許容可能な液体が水である特許請求の
    範囲第12項記載の方法。 １４．前記選択範囲内のpHの水と混合し、その結果得ら
    れた前記プロテイノイド水溶液をあらゆる不溶性物質か
    ら分離することにより前記プロテイノイドの予備精製を
    含む特許請求の範囲第12項記載の方法。 １５．前記薬剤と薬学的許容可能な液体との混合物がイ
    ンシュリンと水との混合物であり、前記選択pH範囲内で
    溶け前記混合物には不溶性であるアミノ酸から形成され
    たプロテイノイドがグルタミン酸約２部、アスパラギン
    酸約２部、中性ないし塩基性α−アミノ酸約１部から得
    た熱縮合ポリマーであり、生理的活性型でインシュリン
    を血流に送達するために経口投与可能な組成物を形成す
    る請求の範囲第12項記載の方法。 １６．動物（ヒトを除く）内の標的への薬理学的活性薬
    剤のデリバリー方法であって、前記動物への導入点から
    標的放出ゾーンへの移動の間に直面した状態に対して安
    定であり、前記放出ゾーンでは不安定である、アミノ酸
    で形成され直径が主に約10μ以下のプロテイノイド・マ
    イクロスフェアに被包した前記活性薬剤の有効量を、前
    記動物に投与する方法。 １７．前記マイクロスフェアの直径が主に約0.5〜5.0μ
    である特許請求の範囲第16項に記載の方法。 １８．前記マイクロスフェアは血流での放出を目標とし
    て経腸投与し、前記マイクロスフェアは導入部位の胃腸
    管の部分では安定で血流では不安定である特許請求の範
    囲第16項記載の方法。 １９．前記被包活性薬剤は舌下投与で血流に導入し、前
    記マイクロスフェアは酸性でpH約４〜約6.8では充分安
    定であり、pH約7.35〜約7.45では不安定である特許請求
    の範囲第18項記載の方法。 ２０．前記被包性薬剤は弱塩基性下部胃腸管から血流に
    導入され、前記マイクロスフェアは塩基性でpH約８では
    充分安定であり、pH約7.35〜約7.45では不安定である特
    許請求の範囲第18項記載の方法。 ２１．前記被包活性薬剤は胃から血流に導入され、前記
    マイクロスフェアは酸性でpH約２〜約６では充分安定で
    あり、pH約7.35〜約7.45では不安定である特許請求の範
    囲第18項記載の方法。 ２２．前記マイクロスフェアは静脈内投与し、pH約7.35
    〜約7.45では安定であり、低pHでは不安定である特許請
    求の範囲第16項記載の方法。 ２３．前記動物が糖尿病状態であり、前記活性薬剤がイ
    ンシュリンであり、前記プロテイノイドが酸性プロテイ
    ノイドであり、前記マイクロスフェアが経口的に投与さ
    れ、前記マイクロスフェアの直径は主に約0.5〜約5.0μ
    であり、pH約６までは安定であり、pH約7.35〜約7.45で
    は不安定である請求項16記載の方法。
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