KR20110057157A - 비만세포 트립타제의 억제제로서 ［４－（５－아미노메틸－２－플루오로-페닐）－피페리딘－１－일］－［7－플루오로－1－(２－메톡시－에틸)－４－트리플루오로메톡시－１ｈ－인돌－３－일］－메타논 - Google Patents

비만세포 트립타제의 억제제로서 ［４－（５－아미노메틸－２－플루오로-페닐）－피페리딘－１－일］－［7－플루오로－1－(２－메톡시－에틸)－４－트리플루오로메톡시－１ｈ－인돌－３－일］－메타논 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트립타제의 억제제로서 유용한 인돌 벤질아민 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 트립타제의 억제에 의한 개선이 필요한 생리학적 상태를 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 더구나, 본 발명은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00068

Description

비만세포 트립타제의 억제제로서 ［４－（５－아미노메틸－２－플루오로-페닐）－피페리딘－１－일］－［7－플루오로－1－(２－메톡시－에틸)－４－트리플루오로메톡시－１Ｈ－인돌－３－일］－메타논{[4-(5-Aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethoxy-1H-indol-3-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase}
본 발명은 치환된 인돌 벤질아민 화합물, 이의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 용도, 및 이의 중간체에 관한 것이다.
비만세포 매개된 염증성 상태, 특히 천식은 증가하고 있는 공중보건의 관심사이다. 천식은 종종, 만성 염증의 발현을 유도하는 면역특이적 알레르겐(allergen) 및 일반화된 화학적 또는 물리적 자극 둘 다에 대한 기관 및 기관지의 과반응성의 점진적 발달을 특징으로 한다. IgE 수용체를 함유하는 백혈구, 특히 비만세포 및 호염기구는 기관지의 상피 및 기저 평활근 조직에 존재한다. 이들 백혈구는 일차로, IgE 수용체로의 특정의 흡입된 항원의 결합에 의해서 활성화된 다음에, 다수의 화학적 매개물질을 방출한다. 예를 들어, 비만세포의 탈과립화는 세기관지 수축을 야기하는 프로테오글리칸, 퍼옥시다제, 아릴설파타제 B, 키마제 및 트립타제의 방출을 유도한다.
트립타제는 비만세포 분비 과립 내에 저장되고, 인간 비만세포의 주요 프로테아제이다. 트립타제는 혈관확장 및 기관지확장 신경펩타이드의 분해(참조: Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951; 및 Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32) 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절(참조: Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179)을 포함한 다양한 생물학적 과정에 관련된다.
결과적으로, 트립타제 억제제는 특히 만성 천식의 치료(참조: M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317)에 있어서 소염제로서 유용할 수 있으며(참조: K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474), 또한 알레르기성 비염(참조: S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227), 염증성 장질환(참조: S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13), 건선(참조: A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346), 결막염(참조: A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40), 아토피성 피부염(참조: A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877), 류마티스성 관절염(참조: L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555), 골관절염(참조: M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74), 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염, 및 관절 연골 파괴의 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수도 있다.
또한, 트립타제는 섬유아세포에 대한 강력한 미토겐인 것으로 나타났으며, 이것은 천식 및 간질성 폐질환의 폐 섬유증에 있어서의 이의 관련성를 시사한다(참조: Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499).
따라서, 트립타제 억제제는 섬유증 상태, 예를 들어, 섬유증, 경피증, 폐섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유증 및 비후성 반흔을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다(참조: J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321).
추가로, 트립타제 억제제는 심근경색, 뇌졸중, 협심증, 및 죽상경화성 플라크 파열의 다른 예후를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다(참조: M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122).
트립타제는 또한, 프로스트로멜리신을 활성화시키고, 이것은 다시 콜라게나제를 활성화시킴으로써 각각 연골 및 치주 결합조직의 파괴를 개시시키는 것으로 발견되었다.
따라서, 트립타제 억제제는 관절염, 치주질환, 당뇨병성 망막증, 및 종양 성장의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(참조: W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169). 또한, 트립타제 억제제는 아나필락시스(anaphylaxis)(참조: L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702-2710), 다발성 경화증(참조: M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158), 소화성 궤양 및 합포체 바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다.
하기 화학식 A로 표시되는 치환된 아릴메틸아민, 이들이 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 트립타제의 억제에 의해서 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에 있어서 이들의 약제학적 용도는 미국 특허 제6977263호에 보고되어 있다:
화학식 A
Figure pct00001
미국 특허 제6977263호에는 하기 화학식의 화합물이 구체적으로 기술되어 있다:
Figure pct00002
그러나, 미국 특허 제6977263호는 이의 페닐 잔기(moiety) 상의 아미노메틸 그룹에 대한 파라 위치가 플루오로 그룹에 의해서 또한 치환된 상기한 [(아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[인돌릴]-메타논 종 중의 어떤 것도 기술하지 않았다. 더구나, 미국 특허 제6977263호는 단지, 카보닐에 결합된 것이 아닌 이의 인돌 잔기 내의 방향족 탄소가 치환된 한가지 [(아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[인돌릴]-메타논 화합물; 더욱 구체적으로 유일하게 인돌의 5-위치가 메톡시에 의해서 치환된 화합물을 기술하고 있다.
문헌(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005))에는 트립타제 억제제로서 3가지 타입의 [(아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1H-인돌-3-일]-메타논이 기술되어 있다. 억제제의 한가지 타입은, 카보닐에 결합된 것이 아닌 인돌 잔기 내의 방향족 탄소 중의 어떤 것도 치환되지 않은 반면에, 인돌 질소는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 이소부틸, 부틸, 헥실, 2-메톡시에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필메틸, 3-피리딜, 2-티아졸, 아세틸, 티오펜-2-카보닐, 벤젠설포닐, 또는 메탄설포닐인 R1에 의해서 치환된 화학식 B의 화합물에 관한 것이다:
화학식 B
Figure pct00003
억제제의 두 번째 타입은 인돌 질소가 단지 수소에 의해서 치환되고, 카보닐에 결합된 것이 아닌 이의 인돌 잔기 내의 단일 방향족 탄소가 4-, 5-, 6-, 또는 7-위치에서 메틸, 또는 7-위치에서 플루오로인 R에 의해서 치환된 화학식 C의 화합물에 관한 것이다:
화학식 C
Figure pct00004
억제제의 세 번째 타입은 카보닐에 결합된 것이 아닌 이의 인돌 잔기 내의 단일 방향족 탄소가 7-위치에서 메틸에 의해서 치환되고, 인돌 질소가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 2-메톡시에틸인 R1에 의해서 치환된 화학식 D의 화합물에 관한 것이다:
화학식 D
Figure pct00005
문헌(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005))은 또한, 5- 또는 7-위치에서 인돌 내의 방향족 탄소 상의 치환이 허용되는 반면에 4- 또는 6-위치에서의 치환은 활성이 더 적은 화합물을 제공하였다고 기술하고 있다.
미국 특허 제6977263호 또는 문헌(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005))에는 (1) 이의 페닐 잔기 상의 아미노메틸 그룹으로의 파라 위치가 또한 플루오로 그룹에 의해서 치환되거나; (2) 인돌 질소가 2-메톡시에틸에 의해서 치환되거나; 또는 (3) 카보닐에 결합된 것이 아닌 이의 인돌 잔기 내의 2개 또는 그 이상의 방향족 탄소가 치환되고, 트립타제 억제제로서 특히 유익한 약제학적 특성을 갖는 인돌 함유 트립타제 억제제에 대한 기술내용이 존재하지 않는다. 이러한 화합물은 쉽게 트립타제의 억제제의 투여에 의해서 개선될 수 있는 상태, 예를 들어, 비만세포 매개된 염증성 상태, 염증, 및 혈관확장 및 기관지확장 신경펩타이드의 분해와 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용성을 가질 수 있으며, 세미카바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO) 대사에 대해 감소된 경향을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00006
또한, 본 발명은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물을 트립타제 억제제 수용체를 포함하는 조성물 내에 도입시키는 것을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 트립타제의 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 트립타제의 억제제에 의한 개선이 필요한 생리학적 상태를 앓고 있거나 그러한 상태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 및 그에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 관점, 특징 및 이점은 단지 설명을 위해서 제공된 것이며, 본 발명을 제한하는 것이 아닌 이하의 상세한 설명에 의해서 더 잘 이해될 것이다.
발명의 상세한 설명
약어의 목록
상기 및 본 발명의 설명 전체적으로 사용된 것으로서, 이하의 약어들은, 다른 식으로 나타내지 않는 한, 이하의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
n-BuOAc n-부틸 아세테이트
n-BuLi n-부틸 리튬
sec-BuLi 2급-부틸 리튬
t-Bu 3급-부틸
t-BuOH 3급-부탄올
CuI 요오드화 구리
DCM 디클로로메탄, CH2Cl2 또는 메틸렌 클로라이드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DSC 시차주사열량측정법
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 HCl
eq 당량(s)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
TEA 트리에틸아민
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOC(O)Cl 에틸 클로로포르메이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MgSO4 황산마그네슘
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량분광법
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NMR 핵자기공명
Pd(PPh3)2Cl2 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II) 디클로라이드
PdCl2dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(dtbpf)Cl2 (1,1'비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
P(Cy)3 트리사이클로헥실포스핀
t-Bu3P 트리-t-부틸포스핀
PPh3 트리페닐포스핀
PrOH 프로판올
iPrOH 이소-프로판올
i-PrOAc 이소-프로필 아세테이트
t-BuOK 칼륨 3급-부톡사이드
PPSE 폴리-인산 트리메틸실릴 에스테르
K2CO3 탄산칼륨
K2SO4 황산칼륨
LC 액체 크로마토그래피
Na2SO4 황산나트륨
rt 실온
Rt 체류시간
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
TGA 열중량측정 분석(thermogravimetric analysis)
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS-아세틸렌 트리메틸실릴-아세틸렌
정의
상기 및 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전체적으로 사용된 것으로서, 이하의 용어들은, 다른 식으로 나타내지 않는 한, 이하의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "본 발명의 화합물", 및 이의 동의어는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미하며, 이 표현은 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어, 수화물을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 이들 자체가 청구되었든지 아니든지, 문맥이 그렇게 허용하는 한, 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 명료하게 하기 위해서, 문맥이 그렇게 허용하는 특정한 경우는 때때로 문장에 나타내지만, 이들 경우는 순수하게 설명하는 것이며, 이들은 문맥이 그렇게 허용하는 다른 경우를 배제하고자 하는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 환자의 상태를 개선시키기 위한 것과 같은 확립된 상태의 치료 뿐만 아니라 예방적 치료도 포함한다. 이러한 개선은 질병의 진행을 느리게 하거나, 환자의 상태를 유익하게 변형시키는 것을 포함한다.
"환자"는 인간 또는 다른 포유동물을 의미한다.
"유효량"은 바람직한 치료학적 효과를 생산하는데 효과적인 화합물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
"프로드럭"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자에게 투여하는데 적합하며, 생체 내에서 대사적 수단에 의해서(예를 들어, 가수분해에 의해서) 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭에 대한 완전한 설명은 문헌(참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; 이들은 둘 다 본 발명에 참고로 포함된다)에 제시된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 원치 않는 독성 또는 부작용을 야기하지 않는 산과 이들 활성성분과의 모든 염을 의미한다. 이들 산은 약제학의 전문가에게 잘 알려져 있다. 적합한 염의 비-제한적인 예는 다음과 같다: 클로라이드; 브로마이드; 요오다이드; 아스파르테이트, 특히 산 아스파르테이트; 벤조에이트, 특히 산 벤조에이트; 시트레이트, 특히 산 시트레이트; 타르트레이트; 포스페이트, 특히 산 포스페이트; 푸마레이트, 특히 산 푸마레이트; 글리세로포스페이트; 글루코즈 포스페이트; 락테이트; 말레에이트, 특히 산 말레에이트; 오로테이트; 옥살레이트, 특히 산 옥살레이트; 설페이트, 특히 산 설페이트; 트리클로로아세테이트; 트리플루오로아세테이트; 베실레이트; 토실레이트; 및 메탄설포네이트. FDA-승인된 약물학적으로 허용되는 염의 목록은 문헌(참조: Philip L. Gould, "Salt Selection for Basic Drugs" 33 Int'l J. Pharm. 201, 202, 214-216 (1986))에 제시되며 추가의 정보는 문헌(참조: Stephen M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66, No. 1, January 1977, pages 1-19)에 제시되고 이러한 염을 제조하는 방법은 문헌(참조: Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), IUPAC Wiley-VCH, 2002)으로부터 본 기술 분야에 공지되어 있고, 이들 문헌은 본 발명에 참고로 인용된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 포함되는 경우에는 단리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리시킬 수 있는 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.
"스즈키(Suzuki) 커플링 조건"은 스즈키 커플링 용매, 스즈키 커플링 촉매 및 스즈키 커플링 반응 온도를 사용하는 조건을 의미한다.
"스즈키 커플링 용매"는 n-프로필 알콜, n-부틸 알콜 등과 같은 이소프로필 알콜의 비점 이상(≥)인 비점을 갖는 알콜 용매; 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등과 같은 극성 비양자성 용매; THF, 2-메틸THF, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매; 또는 상기한 용매 중의 어느 것과 물 또는 톨루엔과의 혼합물을 의미한다.
"스즈키 커플링 촉매"는 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd(dtbpf)Cl2 등과 같은 Pd 촉매; 또는 PPh3, dppf, t-Bu3P, P(Cy)3 등과 같은 포스핀 리간드와 조합한 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 등과 같은 Pd 촉매를 의미한다.
"스즈키 커플링 반응 온도"는 약 60℃ 내지 스즈키 커플링 반응 혼합물의 비점인 온도를 의미한다.
"트리플루오로아세틸화 조건"은 트리플루오로아세틸화제, 트리플루오로아세틸화 용매, 및 트리플루오로아세틸화 반응 온도를 사용하는 조건을 의미한다.
"트리플루오로아세틸화제"는 트리플루오로아세트산 무수물, 1,1,1-트리클로로-3,3,3-트리플루오로아세톤, 트리플루오로아세트산 및 폴리-인산 트리메틸실릴 에스테르(PPSE), 트리플루오로아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세틸 플루오라이드, 펜타플루오로페닐트리플루오로아세테이트 등을 의미한다.
"트리플루오로아세틸화 용매"는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매; 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소 용매; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 염소화된 탄화수소 용매와 같은 용매를 의미한다.
"트리플루오로아세틸화 반응 온도"는 약 -20 내지 약 30℃를 의미한다.
"수소화 조건"은 수소화 촉매, 수소화 용매, 수소화 반응 온도, 및 수소화 압력을 사용하는 조건을 의미한다.
"수소화 반응 용매"는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜 용매; 또는 아세트산; 또는 알콜 용매 또는 아세트산과 물의 혼합물을 의미한다.
"수소화 촉매"는 HCl 등과 같은 무기산 또는 아세트산 등과 같은 유기산이 첨가되거나 첨가되지 않은 PtO2, Pd/C, Pd(OH)2, Rh/C 등을 의미한다.
"수소화 반응 온도"는 약 10 내지 약 60℃를 의미한다.
"수소화 압력"은 약 10 내지 약 1000psi의 수소(장치 용량에 의해서 결정되는 상한)를 의미한다.
특별하거나 바람직한 양태
또한, 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 개선될 수 있는 생리학적 상태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 생리학적 상태의 특정한 양태에는 염증성 질환, 예를 들어, 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염 및 다른 만성 염증성 관절 질환, 및 천식 및 다른 염증성 호흡기 상태를 포함하나, 반드시 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에 의해서 치료될 수 있는 생리학적 상태의 다른 양태에는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), COPD 악화, 관절 연골 파괴, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐질환, 섬유증, 경피증, 폐섬유증, 간경화, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과적 상태, 예를 들어, 아토피성 피부염 및 건선, 심근경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화성 플라크 파열의 다른 예후 뿐만 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막증, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 및 합포체 바이러스 감염과 같은 생리학적 상태가 포함된다.
특정한 양태에서, 본 발명은 환자에게 생리학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 천식 및 다른 염증성 호흡기 상태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 특정한 양태에서, 본 발명은 환자에게 생리학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, COPD를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 특정한 양태에서, 본 발명은 환자에게 생리학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, COPD 악화를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 특정한 양태에서, 본 발명은 환자에게 생리학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 알레르기성 비염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 특정한 양태에서, 본 발명은 환자에게 생리학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 관절 염증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 특정한 양태에서, 본 발명은 환자에게 생리학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 염증성 장질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물에서 화학식 I의 화합물 및 제2 화합물은 치료학적으로 효과적인 활성, 즉 상가적(additive) 또는 상승적(synergistic) 효과를 제공하는 양으로 존재한다. 이러한 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 특정의 염증성 질환 또는 장애에는 천식이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물, 및 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 염증성 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 화학식 I의 화합물 및 제2 화합물은 치료학적으로 효과적인 활성, 즉 상가적 또는 상승적 효과를 제공하는 양으로 존재한다. 본 발명의 이러한 방법에서는, 본 발명의 화합물을 제2 화합물 전에 환자에게 투여할 수 있거나, 제2 화합물을 본 발명의 화합물 전에 환자에게 투여할 수 있거나, 본 발명의 화합물과 제2 화합물을 동시에 투여할 수 있다. 이 방법에 따르는 적용성을 갖는 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제의 특정한 예는 이하에 기술된다. 본 발명에 의한 사용을 위해서 고려되는 항콜린제에는 이프라토퓸 브로마이드 및 티오트로퓸이 포함된다. 본 발명에 의한 사용을 위해서 고려되는 소염성 코르티코스테로이드에는 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 모에타손 푸로에이트, 메틸프레드니손, 프레드니솔론 및 덱사메타손이 포함된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 화학식 2-9의 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007

약제학적 조성물
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 약물학적 활성을 나타내며, 따라서 약제학적 조성물에 혼입되고, 특정의 의학적 장애를 앓고 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 관점에 따라 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 바람직하게는 동물, 더욱 특히 인간에게서 사용하기 위하여 정부, 특히 연방정부 또는 주정부의 관리기관에 의해서 승인되거나, 미국 약전이나 또다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다. 적합한 약제학적 담체는 문헌(참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin)에 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 보조제에는 특히 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 활주제(glidants), 윤활제, 계면활성제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매가 포함된다. 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 서방성 제제, 과립, 분말, 수성 용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위하여 감미제, 방향제, 착색제 또는 안정화제를 포함한 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 함유할 수 있다. 비히클의 선택 및 비히클 내의 활성성분의 함량은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 특정한 투여의 모드, 및 약제학적 관례에서 관찰되는 조건에 따라서 결정된다. 예를 들어, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 전젤라틴화 전분, 비변형된 전분, 규화된 미세결정성 셀룰로즈, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 덱스트레이트, 프럭토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 이수화물, 무수 인산이칼슘, 황산칼슘과 같은 부형제가 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에테르, 나트륨 도쿠세이트, 폴리에톡실화 피마자유, 및 벤잘코늄 클로라이드와 같은 몇 가지 적합한 습윤제와 함께 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이산화규소, 탈크, 전분과 같은 활주제와 조합된, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 전젤라틴화 전분, 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리카보필, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제 및 나트륨 크로스카멜로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 알긴산 및 특정의 콤플렉스 실리케이트와 같은 붕해제와 함께 정제를 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해서는 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 전젤라틴화 전분, 비변형된 전분, 규화된 미세결정성 셀룰로즈 단독 또는 두 개 또는 그 이상의 충전제의 혼합물과 같은 충전제를 상기 열거한 적합한 습윤제(들), 붕해제, 활주제, 윤활제 등과 함께 상기 기술된 바와 같은 결합제가 있거나 없이 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 성분을 함유할 수 있다. 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름과 같은 희석제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일 및 멸균수일 수도 있다. 약제학적 조성물이 정맥 내로 투여되는 경우에는 물이 바람직한 담체이다. 식염수 용액, 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액은 또한, 특히 주사용 용액의 경우에 액체 담체로 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제에는 만니톨, 인간 혈청 알부민(HSA), 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 이들 조성물은 용액, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 분말, 서방성 제제 등의 형태를 취할 수 있다.
당연히, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적합한 양의 담체와 함께 치료학적 유효량의 활성 화합물을 함유할 것이다. 정맥내 주사가 투여의 매우 효과적인 형태이지만, 이하에 언급된 주사, 경구, 비내 또는 비경구 투여에 의한 것과 같은 다른 모드도 사용될 수 있다.
치료 방법
화학식 I의 화합물은 문헌에 기술되고 이하에 기술된 시험에 따라 트립타제 억제 활성을 가지며, 이 시험결과는 인간 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 추가의 양태에서 본 발명은 트립타제의 억제제의 투여에 의해서 개선될 수 있는 상태를 앓고 있거나, 그에 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환, 예를 들어, 관절염, 류마티스성 관절염, 및 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 또는 다른 만성 염증성 관절 질환과 같은 다른 관절염성 상태를 포함하는 관절 염증, 또는 관절 연골 파괴, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐질환, 섬유증, 경피증, 폐섬유증, 간경화, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과적 상태, 예를 들어, 아토피성 피부염 및 건선, 심근경색, 뇌졸중, 협심증 또는 죽상경화성 플라크 파열의 다른 예후 뿐만 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막증, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 및 합포체 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 환자에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 트립타제의 억제제의 투여에 의해서 개선될 수 있는 상태, 예를 들어, 상기한 바와 같은 상태를 앓고 있거나, 그에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
병용요법
상기 설명한 바와 같이, 다른 약제학적 활성 약제가 치료될 질환에 따라서 화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 천식의 치료 시에는 알부테롤, 터부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 프레날린과 같은 베타-아드레날린성 작용제가 이프라트로퓸 브로마이드와 같은 항콜린제, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레디노즈와 같은 소염성 코르티코스테로이드 및 나트륨 크로모글리케이트 및 네도크로밀 나트륨과 같은 소염제와 마찬가지로 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제, 리폭시게나제 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제, 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 류코트리엔 길항제로서 본 발명에 의해 사용하기 위해 특히 고려되는 것은 몬테루카스트(montelukast)이다. 또한, 포스포디에스테라제-4 억제제로서 본 발명에 의해 사용하기 위해 특히 고려되는 것은 로플루미라스트(roflumilast) 및 시플루모라스트(ciflumolast)이다. 이 약제학적 조성물에서 이용성을 갖는 특정한 약제학적 담체는 본 발명에 기술되어 있다.
더구나, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물, 및 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제, 리폭시게나제 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제, 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 천식을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 병용방법에서, 본 발명의 화합물은 제2 화합물의 투여 전에 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 제2 화합물의 투여 후에 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물과 제2 화합물이 동시에 투여될 수 있다.
전달 방법
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비경구적으로, 경점막으로(transmucosally), 예를 들어, 경구적으로, 비내로, 폐로 또는 직장으로, 또는 경피적으로 환자에게 도입될 수 있다.
경구적 전달
본 발명에서 사용하기 위해 고려되는 것은 본 발명에 참고로 인용된 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042), Chapter 89)에 일반적으로 기술된 경구용 고체 용량형이다. 고체 용량형은 정제, 캡슐제, 환제, 트로치(troches) 또는 로젠지(lozenges), 카세제(cachets) 또는 펠릿(pellets)을 포함한다. 또한, 리포좀성 또는 프로테이노이드 캡슐화가 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해서 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,925,673호에 보고된 프로테이노이드 마이크로스피어(microsphere)로서). 리포좀성 캡슐화가 사용될 수 있으며, 리포좀은 다양한 중합체에 의해서 유도체화될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,013,556호). 치료를 위한 가능한 고체 용량형의 설명은 본 발명에 참고로 인용된 문헌(참조: Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979)에 제시되어 있다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물, 및 위 환경으로부터의 보호, 및 장 내에서 생물학적 활성 물질, 즉 본 발명의 화합물의 방출을 허용하는 불활성 성분을 포함할 것이다.
또한 특정적으로 고려되는 것은 본 발명의 화합물의 경구 용량형이다. 이러한 화합물은 경구적 전달이 더 효과적이 되도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 성분 분자 그 자체에 대한 적어도 하나의 잔기의 부착이며, 여기에서 이 잔기는 (a) 단백분해의 억제; 및(b) 위 또는 장으로부터 혈류 내로의 섭취(uptake)를 허용한다. 또한 바람직한 것은 본 발명의 화합물의 전반적인 안정성의 증가, 및 신체 내에서 순환시간의 증가이다. 이러한 잔기의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린이 포함된다(참조: Abuchowski and Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189). 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소케인이다. 상기 나타낸 바와 같은 약제학적 사용에 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 잔기이다.
본 발명의 화합물의 경우에, 방출의 위치는 위, 소장(십이지장, 공장, 또는 회장), 또는 대장일 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 위에서 용해되지 않지만 십이지장 또는 장 내의 어디에서나 물질을 방출할 수 있는 제제를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 방출은 본 발명의 화합물을 보호하거나, 장 내에서와 같이 위 환경을 벗어나서 화합물을 방출함으로써 위 환경의 해로운 영향을 피할 수 있다.
완전한 위 저항성을 보장하기 위해서는 적어도 pH 5에 대해서 불투과성인 코팅이 필수적이다. 장용성 코팅으로 사용되는 더욱 통상적인 불활성 성분의 예는 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 유드라짓(Eudragit) L30D, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S, 및 쉘락이다. 이들 코팅은 혼합 필름으로 사용될 수 있다.
코팅 또는 코팅의 혼합물이 또한, 위로부터의 보호를 의도하지 않는 정제 상에서 사용될 수 있다. 이것은 당 코팅, 또는 정제를 더 쉽게 삼킬 수 있게 만드는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐제는 건조한 치료제, 즉 분말의 전달을 위한 경질 외피(예: 젤라틴)로 구성될 수 있으며 액체 형태의 경우에는 연질 젤라틴 외피가 사용될 수 있다. 카세제의 외피 물질은 농후한 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있다. 환제, 로젠지, 성형 정제 또는 정제 분쇄물(tablet triturates)의 경우에는 습식 매싱(moist massing) 기술이 사용될 수 있다.
치료제는 입자 크기 약 1mm의 과립 또는 펠릿의 형태로 미세한 다중-미립자로서 제제 내에 포함될 수 있다. 캡슐제 투여를 위한 물질의 제형은 또한 분말, 약하게 압착된 플러그(plugs)이거나, 또는 정제일 수도 있다. 치료제는 압착에 의해서 제조될 수 있다.
착색제 및 방향제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 제형화(예를 들어, 리포좀 또는 마이크로스피어 캡슐화에 의해서)된 다음에, 추가로 착색제 및 방향제를 함유하는 동결 음료와 같은 식용 제품 내에 포함될 수 있다.
치료제의 용적은 불활성 물질에 의해서 희석시키거나 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토즈, 무수 락토즈, 셀룰로즈, 슈크로즈, 변형된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한 특정의 무기 염류가 또한 충전제로 사용될 수 있다. 일부의 상업적으로 이용할 수 있는 희석제는 Fast-Flo, 엠덱스(Emdex), STA-Rx 1500, 엠콤프레스(Emcompress) 및 아비셀(Avicel)이다.
붕해제는 치료제를 고체 용량형으로 제형화하는데 포함될 수 있다. 붕해제로 사용되는 물질에는 전분을 기초로 하는 상업적 붕해제인 엑스플로탑(Explotab)을 포함하는 전분이 포함되나, 이것으로만 제한되지는 않는다. 나트륨 전분 글리콜레이트, 앰버라이트(Amberlite), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 울트라마일로펙틴, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카복시메틸 셀룰로즈, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또다른 형태는 불용성 양이온 교환수지이다. 분말상 고무가 붕해제로서, 및 결합제로서 사용될 수 있으며, 이들은 한천, 카라야(Karaya) 또는 트라가칸트(tragacanth)와 같은 분말상 고무를 포함할 수 있다. 알긴산 및 이의 나트륨 염도 붕해제로서 유용하다.
결합제는 치료제를 함께 유지시켜 경질 정제를 형성시키기 위해서 사용될 수 있으며, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생성물로부터의 물질을 포함한다. 그 밖의 다른 것은 메틸 셀룰로즈(MC), 에틸 셀룰로즈(EC) 및 카복시메틸 셀룰로즈(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC)는 둘 다 치료제를 과립화시키기 위해서 알콜성 용액 중에서 사용될 수 있다.
항마찰제(anti-frictional agent)는 제형화 공정 중에 점착을 방지하기 위해서 치료제의 제형에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 주형 벽 사이의 층으로 사용될 수 있으며, 이들은 이의 마그네슘 및 칼슘 염을 포함하는 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물유 및 왁스를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카보왁스(Carbowax) 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제가 또한 사용될 수 있다.
제형화 중에 약물의 유동 특성을 개선시킬 수 있고, 압착 중에 재배열을 도와주는 활주제가 첨가될 수 있다. 활주제에는 전분, 탈크, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트가 포함될 수 있다.
수성 환경 내에서 치료제의 용해를 돕기 위해서 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트와 같은 음이온성 세제를 포함할 수 있다. 양이온성 세제가 사용될 수 있으며, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤제토뮴 클로라이드를 포함할 수 있다. 제형에 계면활성제로서 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 세제의 리스트는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 슈크로즈 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로즈 및 카복시메틸 셀룰로즈이다. 이들 계면활성제는 본 발명의 화합물의 제제 내에 단독으로, 또는 다양한 비의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡수를 잠재적으로 증진시키는 첨가제는 예를 들어, 지방산인 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이다. 제어 방출 경구용 제형이 바람직할 수 있다. 약물은 확산 또는 침출 기전에 의해서 방출을 허용하는 불활성 매트릭스, 예를 들어, 고무 내에 혼입될 수 있다. 서서히 변성하는 매트릭스가 또한 제제 내에 혼입될 수 있다. 일부의 장용성 코팅은 또한 지연 방출효과를 갖는다.
이 치료제의 제어 방출의 또다른 형태는 오로스 치료학적 시스템(Oros therapeutic system)(Alza Corp.)을 기초로 하는 방법에 의한 것이며, 즉 약물은, 물은 들어가도록 하고 삼투효과로 인해서 약물은 단일의 작은 구멍을 통해서 밀어내도록 하는, 반투과성 막 내에 봉입된다.
다른 코팅이 제형화를 위해서 사용될 수 있다. 이들은 코팅 팬에서 적용될 수 있는 다양한 당류를 포함한다. 치료학적 약제는 또한, 필름-코팅 정제로 제공될 수도 있으며, 이 경우에 사용되는 물질은 2가지 그룹으로 분류된다. 첫 번째는 비-장용성 물질이며, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 메틸하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시-메틸 셀룰로즈, 프로비돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 두 번째 그룹은 통상적으로 프탈산의 에스테르인 장용성 물질로 구성된다.
물질의 혼합물을 사용하여 최적의 필름 코팅을 제공할 수 있다. 필름 코팅은 팬-코팅기(pan-coater) 내에서, 또는 유동층 내에서, 또는 압착 코팅에 의해서 수행될 수 있다.
폐 전달
본 발명에서는 또한 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 약제학적 조성물로 폐 전달하는 것이 고려된다. 화합물은 흡입하면서 포유동물의 폐에 전달되고, 폐 상피 라이닝을 가로질러서 혈류 내로 횡단한다. 이것에 대한 다른 보고는 문헌(참조: Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144(류프롤라이드(leuprolide) 아세테이트); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5):143-146(엔도텔린-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, pp. 206-212(a1-안티트립신); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-1-프로테이나제); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (재조합 인간 성장 호르몬); Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488(인터페론-γ 및 종양 괴사인자 알파) 및 Platz et al., 미국 특허 제5,284,656호 (과립구 콜로니 자극인자))이 포함된다. 전신적 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 미국 특허 제5,451,569호(1995년 9월 19일에 웡(Wong) 등에 허여됨)에 기술되어 있다.
본 발명을 실시하는데 사용하기 위해서 고려되는 것은 모두 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 친숙한 네불라이저(nebulizers), 용량 계량식 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다) 치료학적 생성물의 폐 전달을 위해서 디자인된 광범한 기계적 장치이다.
본 발명을 실시하는데 적합한 상업적으로 이용할 수 있는 장치의 몇 가지 특정한 예는, 단지 몇 가지를 언급하면, 울트라벤트(Ultravent) 네불라이저(Mallinckrodt, Inc.(St. Louis, Missouri)에 의해서 제조됨); 아콘(Acorn) II 네불라이저(Marquest Medical Products(Englewood, Colorado)에 의해서 제조됨); 벤톨린(Ventolin) 용량 계량식 흡입기(Glaxo Inc.(Research Triangle Park, North Carolina)에 의해서 제조됨); 및 스핀할러(Spinhaler) 분말 흡입기(Fisons Corp. (Bedford, Massachusetts)에 의해서 제조됨)이다. 이러한 모든 장치는 본 발명의 화합물을 분배하는데 적합한 제형의 사용을 필요로 한다. 전형적으로, 각각의 제형은 사용된 장치의 타입에 대해서 특정한 것이며, 치료에 유용한 통상적인 희석제, 보조제 및/또는 담체 이외에 적절한 추진제(propellant) 물질의 사용을 수반할 수 있다. 또한, 리포좀, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 포접 콤플렉스, 또는 다른 타입의 담체의 사용이 고려된다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물은 또한, 화학적 변형의 타입 또는 사용된 장치의 타입에 따라 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
젯트(jet) 또는 초음파식인 네불라이저에 의해서 사용하는데 적합한 제형은 일반적으로 용액의 mL당 약 0.1 내지 25mg의 화합물의 농도로 물에 용해된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 제형은 또한, 완충제 및 단당류(예를 들어, 안정화 및 삼투압의 조절을 위함)를 포함할 수도 있다. 네불라이저 제형은 또한, 에어로졸 형성 시에 용액의 분무에 의해서 야기된 화합물을 표면 유도된 응집을 감소시키거나 방지하기 위해서 계면활성제를 함유할 수도 있다.
용량-계량식 흡입기 장치에 의해서 사용하기 위한 제형은 일반적으로, 계면활성제의 도움을 받아서 추진제 내에 현탁된 본 발명의 화합물을 함유하는 미분된 분말을 포함할 수 있다. 추진제는 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한 탄화수소, 또는 이들의 조합물과 같이 이러한 목적으로 사용되는 통상적인 어떤 물질이라도 될 수 있다. 적합한 계면활성제에는 소르비탄 트리올리에이트 및 대두 레시틴이 포함된다. 올레산도 또한 계면활성제로 유용할 수 있다.
분말 흡입기 장치로부터 분배하기 위한 제형은 본 발명의 화합물을 함유하는 미분된 건조 분말을 포함할 수 있으며, 또한 장치로부터 분말의 분산을 촉진시키는 양으로, 예를 들어, 제형의 50 내지 90중량%로 락토즈, 소르비톨, 슈크로즈 또는 만니톨과 같은 벌크화제(bulking agent)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 가장 유리하게는 원위 폐에 대한 가장 효과적인 전달을 위해서 10mm(또는 미크론) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5mm의 평균 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 제조되어야 한다.
비내 전달
본 발명의 화합물의 비내 전달이 또한 고려된다. 비내 전달은 코에 치료학적 생성물을 투여한 후에 폐 내에 생성물이 침착할 필요 없이 화합물이 직접 혈류로 통행하도록 한다. 비내 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 사용한 것을 포함한다.
경피적 전달
예를 들어, 경피적 패치(patch)에 의한 약물의 경피적 투여를 위해서 본 기술분야에서 공지되어 있는 다양한 다수의 방법이 본 발명에서 적용성을 갖는다. 경피적 패치는 예를 들어, 각 기술내용의 전문이 본 발명에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,407,713호, 제5,352,456호, 제5,332,213호, 제5,336,168호, 제5,290,561호, 제5,254,346호, 제5,164,189호, 제5,163,899호, 제5,088,977호, 제5,087,240호, 제5,008,110호 및 제4,921,475호에 기술되어 있다.
투여의 경피적 경로는 예를 들어, 각 기술내용의 전문이 본 발명에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,164,189호, 제5,008,110호 및 제4,879,119호에 기술된 증진제와 같은 피부 침투 증진제의 사용에 의해서 증진될 수 있다는 것은 쉽게 이해할 수 있다.
국소 투여
국소 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔(물 또는 알콜 기제), 크림 또는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 경피적 장벽을 통한 화합물의 제어 방출을 허용하는, 패치 내에 적용하기 위한 겔 또는 매트릭스 기제 내에 혼입될 수도 있다.
직장 투여
직장 투여를 위한 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화되고 본 발명의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.
용량
본 발명의 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 변화될 수 있으며, 이것은 적합한 용량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 하는 것이 필요하다. 명백하게, 몇 개의 단위 용량형을 대략 동시에 투여할 수 있다. 사용되는 용량은 의사에 의해서 결정될 것이며, 원하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 및 치료의 지속기간, 환자의 상태에 따라 좌우된다. 성인에게서, 용량은 일반적으로 흡입에 의해서는 1일에 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5mg이고, 경구 투여에 의해서는 1일에 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 70mg, 더욱 특히 0.5 내지 10mg이며, 정맥내 투여에 의해서는 1일에 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 10mg, 바람직하게는 0.01 내지 1mg이다. 각각의 특별한 경우에, 용량은 연령, 체중, 일반적인 건강상태 및 의약 생성물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 다른 특징과 같은 치료되는 대상체에 대해 특유한 인자에 따라 결정될 것이다.
더구나, 본 발명에 따르는 화합물은 원하는 치료학적 효과를 수득하기 위해서 필요에 따라 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자는 더 고용량 또는 저용량에 대해 신속하게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 낮은 유지 용량이 적절한 것을 알 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 각각의 특별한 환자의 생리학적 필요 조건에 따라 1일에 1 내지 4 용량의 비율로 장기간 치료를 하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일에 1 내지 4회 경구적으로 투여될 수 있다. 물론, 일부의 환자에 대해서는 1일에 1 내지 2 용량 이하를 처방하는 것이 필요할 수 있다.
당연히, 본 발명의 화합물의 투여가 효과적인 치료학적 레지멘이 되는 환자는 바람직하게는 인간이지만, 어떤 동물이라도 될 수 있다. 따라서, 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 모든 동물, 특히 고양이 또는 개 대상체와 같은 가축, 소, 말, 염소, 양 및 돼지 대상체와 같은 농장 동물, 야생 동물(야생에 있든지 또는 동물원에 있든지), 마우스, 랫트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 연구용 동물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 포유동물, 닭, 칠면조, 명금 등과 같은 조류에게, 즉 수의과적 의료 용도로 투여하는데 특히 적합하다.
제조의 상세한 설명
화학식 I의 화합물은 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 방법, 예를 들어, 문헌(참조: R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989)에 기재된 방법을 의미하는 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써, 또는 본 발명에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
이하에 기술된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 아미노 그룹은 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해서 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991)).
특히, 화학식 I의 화합물은 반응식 1-2를 통해서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 이의 제조가 집중적 합성(convergent synthesis)으로 이루어지는 비키랄(achiral) 화합물이다. 본 발명의 화합물은 이의 벤조에이트 염으로서 이하의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
반응식 1
Figure pct00008
(i) 에틸 클로로포르메이트, 피리딘, THF, 0℃, 100%; (ii) a: 2급-BuLi, THF, -78℃, b: I2, THF, -78℃, 52-68%; (iii) TMS-아세틸렌, TEA, CuI, Pd(PPh3)2Cl2, 탈기 THF, 60℃, 93%; (iv) KOH, t-BuOH, 70℃, 91%; (v) 분말 KOH, 2-메톡시에틸 브로마이드, DMSO, 실온, 95%; (vi) TFAA, DMF, 40℃, 89%; (vii) 5M NaOH, MeOH, 85℃, 96%; (viii) 2,2,2-트리플루오로-N-(플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드, EDCI, TEA, CH2Cl2 (DCM), 실온, 99%; (ix) a: K2CO3, MeOH/H2O, b: Et2O 중의 1M HCl, 90%
화합물 1은 아미노 그룹을 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트와 같은 아미노 보호제로 보호하여 보호된 화합물 2를 수득함으로써 화합물 2로 전환된다.
화합물 2는 3단계 공정에서 화합물 5로 전환된다. 화합물 2는 화합물 2를 2급 부틸 리튬과 같은 강염기와 반응시켜 음이온을 형성시키고, 이것을 분자 요오드와 같은 요오다이드 공급원과 반응시켜 화합물 3을 제공함으로써 카밤산 에스테르 다음의 위치에서 요오드화된다. 그 후, 화합물 3은 트리메틸실릴아세틸렌, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 요오드화 구리(I) 및 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 촉매적 조건을 사용하여 아세틸렌 화합물 4로 전환된다. 화합물 4는 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용하여 가열하여 폐환시켜 인돌 화합물 5를 제공한다.
화합물 5는 이의 인돌 질소를 실온에서 수산화칼륨과 같은 강염기의 존재하에 디메틸설폭사이드와 같은 쌍극성 비양자성 용매 중에서 알킬 할라이드로 알킬화함으로써 화합물 6으로 전환된다.
화합물 6은 2단계 공정에서 화합물 8로 전환된다. 우선, 화합물 6은 화합물 6을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재하에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하고, 가열함으로써 화합물 7로 전환된다. 화합물 7은 수산화나트륨과 같은 강염기로 처리하여 이의 3-위치에서 산 작용기를 갖는 화합물 8을 제공한다.
화합물 8은 산 8을 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 EDCI와 같은 산 커플링제 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 2,2,2-트리플루오로-N-(플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(화합물 14)와 반응시킴으로써 아미드 9로 전환된다.
화합물 9는 N-벤질 트리플루오로아세트아미드를 메탄올/물과 같은 용매 혼합물 중에서 탄산칼륨과 같은 약염기로 처리하여 탈보호시킴으로써 화합물 10으로 전환된다. 하이드로클로라이드 염은 에테르와 같은 극성 유기 용매의 존재하에서 형성되어 화학식 I에서 ([4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논)의 하이드로클로라이드 염인 화합물 10을 수득할 수 있다.
이 반응식의 반응은 다음과 같다.
단계 A: (2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(2)의 제조
Figure pct00009
0℃에서 THF(500mL) 중의 화합물 1(50.72g, 0.26mol) 및 피리딘(27.3mL, 0.34mol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(32.2mL, 0.39mol)를 30분의 기간에 걸쳐서 적가한다. 1시간 후에, LC/MS 및 TLC는 둘 다 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 1M HCl, H2O, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(95/5 내지 70/30)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 투명한 무색 액체로서 69.23g(99%)의 생성물 2를 수득한다.
Figure pct00010

단계 B: (6-플루오로-2-요오도-3-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(3)의 제조
Figure pct00011
-78℃에서 THF(180mL) 중의 화합물 2(31.34g, 117.2mmol)의 용액에 2급-BuLi(사이클로헥산 중의 1.4M, 200mL, 280mmol)를 1시간의 기간에 걸쳐서 적가한다. 20분 후에, THF(150mL) 중의 I2(44.6g, 175.8mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐서 적가한다. 그 후, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 냉각욕을 제거한다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 10% Na2SO3, H2O, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM(50mL) 중에 현탁시키고, 헵탄(300mL)을 첨가한다. 생성된 현탁액으로부터 백색 분말 3(18.1g, 39%)을 흡인 여과에 의해서 수집하고, 공기-건조시킨다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄(200mL) 중에 현탁시킨다. 화합물 3의 또다른 배치(3.8g, 8%)를 흡인 여과에 의해서 수집하고, 공기-건조시킨다. 추가의 생성물은 여액을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제함으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00012

단계 C: (6-플루오로-3-트리플루오로메톡시-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(4)의 제조
Figure pct00013
탈기된 THF(180mL) 중의 화합물 3(18.1g, 45.9mmol), Et3N(12.8mL, 91.9mmol), Pd(PPh)2Cl2(1.6g, 5%mol), CuI(0.7g, 8%mol), 및 TMS-아세틸렌 (19.6mL, 137.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액의 2개의 층이 분리되며, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 15.6g(93%)의 생성물 4를 수득한다.
Figure pct00014

단계 D: 7-플루오로-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌(5)의 제조
Figure pct00015
탈기된 t-BuOH(300mL) 중의 화합물 4(28.9g, 79.6mmol) 및 KOH(35.7g, 636.7mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 수층을 Et2O(2X)로 추출한다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 60/40)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 황색 액체로서 16g(91%)의 화합물 5를 수득한다.
Figure pct00016

단계 E: 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌(6)의 제조
Figure pct00017
DMSO(150mL) 중의 화합물 5(16g, 72.8mmol) 및 분말 KOH(20.4g, 364.2mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 2-메톡시에틸 브로마이드(10.3mL, 109.2mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 수층을 Et2O(2X)로 추출한다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 황색 액체로서 19.3g(95%)의 화합물 6을 수득한다.
Figure pct00018

단계 F: 2,2,2-트리플루오로-1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-일]-에타논(7)의 제조
Figure pct00019
DMF(135mL) 중의 화합물 6(19.3g, 69.7mmol)의 혼합물에 TFAA(26.2mL, 188.2mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 포화 NaHCO3(2X), H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 연한 녹색 고체로서 23.4g(89%)의 화합물 7을 수득한다.
Figure pct00020

단계 G: 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-카복실산(8)의 제조
Figure pct00021
MeOH(100mL) 및 5M NaOH(100mL) 중의 화합물 7(23.4g, 62.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 진공 중에서 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거한다. 잔류물을 H2O에 용해시킨 다음에, Et2O로 한번 세척한다. 수층을 진한 HCl에 의해서 pH 약 2로 서서히 산성화시킨다. 산성화된 현탁액을 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM/헵탄(10/90) 중에 현탁시킨다. 현탁액 중의 백색 분말 8(19.4g, 96%)을 흡인 여과에 의해서 수집하고, 공기-건조시킨다.
Figure pct00022

단계 H: 2,2,2-트리플루오로- N -(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(9)의 제조
Figure pct00023
CH2Cl2 중의 화합물 8(19.1g, 59.6mmol), Et3N(24.8mL, 177.9mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(11, 26.4g, 77.5mmol)(14), 및 EDCI(17.1g, 89.3mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC 및 LC/MS는 둘 다 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(40/60 내지 0/100)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 백색 폼(foam)으로서 화합물 9(36g, 99%)를 수득한다.
Figure pct00024

단계 I: [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드 염(10)의 제조
Figure pct00025
MeOH(400mL) 중의 화합물 9(36g, 59.3mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(65.5g, 474mmol, 120mL H2O에 용해됨)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 투명한 무색의 점착성 고무로서 27.5g(90%)의 화합물 10을 수득한다.
Figure pct00026

Et2O(30mL)중의 상기 물질(2.856g, 5.59mmol)의 용액에 2N HCl/Et2O(3mL, 6mmol)를 적가한다. 고체 침전물이 형성되며, 에테르성 용액은 경사시킨다(decant off). 고체를 추가의 Et2O로 세척한 다음에 경사시킨다. 잔류하는 연황색 고체를 가온된 MeOH(10mL)에 용해시킨 다음에 용액이 약간 혼탁하게 될 때까지 Et2O(50mL)를 첨가한다. 약 2시간 후에, 고체 침전물이 나타난다. 추가의 Et2O(5-10mL)를 첨가한 다음에, 현탁액을 냉장고 내에 밤새 배치한다. 백색 결정성 생성물(2.475g, 4.52mmol)을 수집하고, 고진공 하에서 4시간 동안 건조시킨다.
Figure pct00027

[4-(5- 아미노메틸 -2- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일][7- 플루오로 -1-(2- 메톡시에틸 )-4- 트리플루오로메톡시 -1 H -인돌-3-일] 메타논 벤조에이트 (10 벤조에이트 염).
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논(1320g, 2.58mol)을 함유하는 것으로 추정되는 톨루엔 용액을 미리 함유하는 20-L 유리-자켓(glass-jacketed) 반응기를 교반하고, 61℃로 가열한다. 벤조산(316g, 2.58mol)을 첨가하고, 모든 벤조산이 용해한 후에 사이클로헥산(6.04L)을 첨가한다. 반응액을 77℃로 가열하고, 여기에 선행하는 배치로부터의 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조에이트(0.100g)를 시딩(seeding)한다. 결정화는 77℃에서 진행하며, 15분 후에 반응액을 -10℃/h의 램프(ramp)로 냉각시킨다. 반응액이 61℃에 도달하면, 교반 및 냉각 둘 다를 중지하고, 반응액이 실온으로 냉각되도록 둔다. 밤새 정치시킨 후에, 교반을 재개하고, 생성물은 여과에 의해서 수집한다. 여과 케이크를 톨루엔(3L) 및 사이클로헥산(1.5L)으로부터 제조된 용매 혼합물로 세척한다. 흡인에 의해서 부분적으로 건조시킨 후에, 생성물을 건조 오븐에 옮기고, 여기에서 이것을 40℃에서 건조시켜 무색 고체로서 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조에이트를 수득한다: 1408.8g(86%), mp = 156-159℃. 원소분석: C25H26F5N3O3.C7H6O2에 대한 계산치: C, 60.66; H, 5.09; N, 6.63. 실측치: C, 60.44; H, 5.01; N, 6.87. 적외선 스펙트럼 특징 (cm-1): 1612, 1526, 1511, 1501, 1394, 1362, 1256, 1232, 1211, 1158, 1117, 999, 826.
반응식 2
Figure pct00028
3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(Wychem)를 n-프로필 알콜, n-부틸 알콜 등과 같이 적어도 이소프로필 알콜의 비점인 비점을 갖는 알콜성 용매; 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등과 같은 극성 비양자성 용매, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매 중에서 피리딘-4-보론산(Clariant or Boron Molecular)과 반응시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 컴플렉스(PdCl2dppf-CH2Cl2), Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(dtbpf)Cl2 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에, 상기 언급된 용매 중의 어떤 것과 물의 혼합물 중에서 화합물 12 및 화합물 13을 약 70℃ 내지 스즈키 커플링 반응 혼합물의 비점까지의 온도로 충분히 가열하여 피리딘을 제공한다.
이 피리딘은 약 -20 내지 약 30℃의 트리플루오로아세틸화 반응 온도에서 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매; 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소 용매; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 염소화 탄화수소 용매 등과 같은 트리플루오로아세틸화 용매 중의 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로아세틸 플루오라이드, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 등과 같은 적합한 트리플루오로아세틸화제를 사용하고, 이어서 염산으로 처리하는 트리플루오로아세틸화 조건 하에서 트리플루오로아세트아미드 화합물 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드는 약 10 내지 약 60℃의 수소화 반응 온도 및 약 20 내지 약 1000psi의 수소화 압력 하에 에탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜 용매; 또는 아세트산; 또는 알콜 용매 또는 아세트산과 물의 혼합물과 같은 수소화 반응 용매 중에서 HCl 등과 같은 무기산 또는 아세트산 등과 같은 유기산을 첨가하거나 첨가하지 않고 PtO2, Pd/C, Pd(OH)2, Rh/C 등과 같은 수소화 촉매 수단의 존재하에서 수소로 처리함으로써 수소화 조건 하에서 화합물14로 환원시킨다.
본 발명의 화합물은 염기성이며, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태로, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 유용하다.
산부가염이 사용하기에 더욱 편리한 형태일 수 있으며; 실제로 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용에 상당한다. 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산은 바람직하게는, 유리 염기의 고유한 유익한 억제효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해서 손상되지 않도록, 유리 염기와 조합하는 경우에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 이의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생산하는 것을 포함한다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 비록 특정한 염 그 자체가 예를 들어, 염이 단지 정제 및 확인을 목적으로 형성된 경우, 또는 이것이 이온교환방법에 의해서 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서 중간체로 사용되는 경우와 같이 단지 중간체 생성물로서 바람직하더라도 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용되는 염에는 광산 및 유기산으로부터 유도된 것이 포함되며, 하이드로할라이드, 예를 들어, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 벤조에이트, 토실레이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트가 포함된다. 화학식 I의 화합물의 더욱 특정한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 본 발명의 또다른 특정한 염은 화학식 I의 화합물의 푸마레이트이다. 본 발명의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 벤조에이트이다.
본 발명의 화합물의 염은 그 자체가 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 기술에 의해 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발물질의 용해도 차이를 이용함으로써 화합물을 정제할 목적으로 유용하다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해서 유리 염기를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산부가염은 유리 염기를 물 또는 수성 알콜 용액 또는 적절한 산을 함유하는 다른 적합한 용매에 용해시키고 용액을 증발시킴으로써 염을 단리하거나, 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 이 경우에 염은 직접적으로 분리하거나, 용액을 농축시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용 또는 응용함으로써 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예를 들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 그들의 산부가염으로부터 재생될 수 있다.
출발물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를 들어, 참고 실시예에 기술된 바와 같은 방법 또는 그들의 명백한 화학적 동등방법을 적용 또는 응용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 반응식 1에서의 일부의 중간체에 관한 것이며, 또한 그들의 제조를 위해 본 발명에 기술된 방법은 본 발명의 추가의 특징을 구성한다.
실시예
본 발명은 본 발명의 예로서 제공된 이하의 비-제한적 실시예를 참고로 하여 더 잘 이해될 수 있다. 이하의 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 더 상세히 설명하기 위해서 제시된다. 그러나, 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않아야 한다. 이하의 참고 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서 사용된 중간체를 어떻게 제조하는지를 기술하기 위해서 제공된다.
이하에 보고된 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)에서, 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대비하여 ppm으로 표현한다. 약어는 다음의 의미를 갖는다: br = 광역, dd = 이중 이중선, s = 단일선 m = 다중선.
참고 실시예 1
단계 A: 2,2,2-트리플루오로- N -(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(13)의 제조
Figure pct00029
플라스크를 실온에서 NaHCO3(126g, 1.5mol), 3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(11, 120g, 0.5mole) 및 피리딘-4-보론산(13, 67.6g, 0.55mmol) 및 iPrOH(750mL) 및 물(375mL)로 충전시킨다. 현탁액을 10℃에서 N2로 1시간 동안 탈기시킨다. 혼합물 내에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 컴플렉스(PdCl2dppf-CH2Cl2, 16.4g, 20mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하면서 일부분을 내부 온도가 80℃에 도달할 때까지 증발시키고, 10시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후에 (HPLC 분석), 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 2N HCl(750mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한다. 용액을 DCM(750mL 및 500mL)으로 세척한다. 수성상에 50% 수성 NaOH(100mL)를 충전하여 pH >13으로 조정한다. n-BuOAc(2L)를 첨가한 후에, 활성탄(50g)을 유기층 내에 첨가한다. 이 혼합물을 셀라이트(50g)의 패드를 통해서 여과한다. 공비증류를 수행한다. 추가의 n-BuOAc(1L)를 첨가한 후에, 반응액을 5℃로 냉각시킨다. TFAA(157g, 0.6mol)를 5℃에서 용액 내에 서서히 첨가한다. 반응이 완료된 후에 (HPLC 분석), 반응 혼합물을 수성 10% Na2CO3(1L)로 세척한다. iPrOH(120mL) 중의 5-6N HCl의 용액을 10℃에서 조 유기층 내에 도입시킨다. 그 후, 추가의 n-BuOAc(1L)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 실온에서 방치한다. 생성된 고체를 10℃에서 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 124g(75%)의 화합물 15를 수득한다: mp = 220℃.
Figure pct00030

단계 B: 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(14)의 제조
Figure pct00031
파르(Parr) 플라스크를 실온에서 화합물 13(123g, 0.37mol) 및 MeOH(740mL)로 충전한 다음에, 5% Pt/C(36.9g, 30w/w%)를 첨가한다. 반응 플라스크를 파르 수소화 시스템 내에 배치하고, 50-60psi에서 H2로 충전한다. 혼합물을 압력이 정상 상태에 도달할 때까지 H2로 충전하면서 >48시간 동안 진탕한다(H2는 주간에 매 2-3시간마다 50-60psi로 재충전하는 한편, 하루 밤 후에는 어떤 추가의 재충전이 없이 10-20psi가 관찰된다). HPLC 분석이 반응의 완료를 나타내면, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과한다. 여액은 n-BuOAc(1.25L)를 첨가하면서 40-50℃에서 증류시킨다. MeOH의 증류가 완료된 후에, 추가의 n-BuOAc(1L)를 첨가한다. 생성된 현탁액을 밤새 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 50℃의 오븐 내에서 건조시켜 백색 고체로서 112g(89%)의 화합물 14를 수득한다: mp = 134℃.
Figure pct00032

참고 실시예 2
단계 A: (2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(2)의 제조
Figure pct00033
0℃에서 THF(500mL) 중의 화합물 1(50.72g, 0.26mol) 및 피리딘(27.3mL, 0.34mol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(32.2mL, 0.39mol)를 30분의 기간에 걸쳐서 적가한다. 1시간 후에, LC/MS 및 TLC 둘 다는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 1M HCl, H2O, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(95/5 내지 70/30)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 투명한 무색 액체로서 69.23g(99%)의 생성물 2를 수득한다.
Figure pct00034

단계 B: (6-플루오로-2-요오도-3-트리플루오로메톡시-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(3)의 제조
Figure pct00035
-78℃에서 THF(180mL) 중의 화합물 2(31.34g, 117.2mmol)의 용액에 2급-BuLi (사이클로헥산 중의 1.4M, 200mL, 280mmol)를 1시간의 기간에 걸쳐 적가한다. 20분 후에, THF(150mL) 중의 I2(44.6g, 175.8mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐서 적가한다. 그 후, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 냉각욕을 제거한다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 10% Na2SO3, H2O, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM(50mL)에 현탁시키고, 헵탄(300mL)을 첨가한다. 생성된 현탁액으로부터의 백색 분말 3(18.1g, 39%)을 흡인 여과에 의해서 수집하고, 공기-건조시킨다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄(200mL)에 현탁시킨다. 화합물 3(3.8g, 8%)의 또다른 배치를 흡인 여과에 의해서 수집하고, 공기-건조시킨다. 추가의 생성물은 여액을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제함으로써 수득할 수 있다.
Figure pct00036

단계 C: (6-플루오로-3-트리플루오로메톡시-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(4)의 제조
Figure pct00037
탈기된 THF(180mL) 중의 화합물 3(18.1g, 45.9mmol), Et3N(12.8mL, 91.9mmol), Pd(PPh)2Cl2(1.6g, 5%mol), CuI(0.7g, 8%mol), 및 TMS-아세틸렌 (19.6mL, 137.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액의 2개의 층이 분리되며, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 15.6g(93%)의 생성물 4를 수득한다.
Figure pct00038

단계 D: 7-플루오로-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌(5)의 제조
Figure pct00039
탈기된 t-BuOH(300mL) 중의 화합물 4(28.9g, 79.6mmol) 및 KOH(35.7g, 636.7mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 수층을 Et2O(2X)로 추출한다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 60/40)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 황색 액체로서 16g(91%)의 화합물 5를 수득한다.
Figure pct00040

단계 E: 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌(6)의 제조
Figure pct00041
DMSO(150mL) 중의 화합물 5(16g, 72.8mmol) 및 분말 KOH(20.4g, 364.2mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 2-메톡시에틸 브로마이드(10.3mL, 109.2mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 수층을 Et2O(2X)로 추출한다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 황색 액체로서 19.3g(95%)의 화합물 6을 수득한다.
Figure pct00042

단계 F: 2,2,2-트리플루오로-1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-일]-에타논(7)의 제조
Figure pct00043
DMF(135mL) 중의 화합물 6(19.3g, 69.7mmol)의 혼합물에 TFAA(26.2mL, 188.2mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 포화 NaHCO3(2X), H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 연녹색 고체로서 23.4g(89%)의 화합물 7을 수득한다.
Figure pct00044

단계 G: 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-카복실산(8)의 제조
Figure pct00045
MeOH(100mL) 및 5M NaOH(100mL) 중의 화합물 7(23.4g, 62.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 진공 중에서 농축시켜 MeOH의 대부분을 제거한다. 잔류물을 H2O에 용해시킨 다음에 Et2O로 한번 세척한다. 수층을 진한 HCl에 의해서 서서히 pH 약 2로 산성화시킨다. 산성화된 현탁액을 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM/헵탄(10/90)에 현탁시킨다. 현탁액 중의 백색 분말 8(19.4g, 96%)을 흡인 여과에 의해서 수집하고, 공기-건조시킨다.
Figure pct00046

단계 H: 2,2,2-트리플루오로- N -(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(9)의 제조
Figure pct00047
CH2Cl2 중의 화합물 8(19.1g, 59.6mmol), Et3N(24.8mL, 177.9mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(11, 26.4g, 77.5mmol)(14), 및 EDCI(17.1g, 89.3mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC 및 LC/MS는 둘 다 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조물질을 용출제로서 헵탄/EtOAc(40/60 내지 0/100)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 백색 폼으로서 화합물 9(36g, 99%)를 수득한다.
Figure pct00048

단계 I: [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1 H -인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드 염(10)의 제조
Figure pct00049
MeOH(400mL) 중의 화합물 9(36g, 59.3mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(65.5g, 474mmol, 120mL H2O에 용해됨)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 메탄올의 대부분을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 2개의 층이 분리되며, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 투명한 무색 점착성 고무로서 27.5g(90%)의 화합물 10을 수득한다.
Figure pct00050

Et2O(30mL)중의 상기 물질(2.856g, 5.59mmol)의 용액에 2N HCl/Et2O(3mL, 6mmol)를 적가한다. 고체 침전물이 형성되며, 에테르성 용액은 경사시킨다. 고체를 추가의 Et2O로 세척한 다음에 경사시킨다. 나머지 연황색 고체를 가온한 MeOH(10mL)에 용해시킨 다음에, 용액이 약간 혼탁할 때까지 Et2O(50mL)를 첨가한다. 약 2시간 후에, 고체 침전물이 나타난다. 추가의 Et2O(5-10mL)를 첨가한 다음에, 현탁액을 냉장고 내에 밤새 배치한다. 백색 결정성 생성물(2.475g, 4.52mmol)을 수집하고, 4시간 동안 고진공 하에서 건조시킨다.
Figure pct00051

참고 실시예 3
화학식 I의 화합물의 벤조에이트 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논(1320g, 2.58mol)을 함유하는 것으로 추정된 톨루엔 용액을 이미 함유하는 20-L 유리-자켓 반응기를 교반하고, 61℃로 가열한다. 벤조산(316g, 2.58mol)을 첨가하고, 모든 벤조산이 용해한 후에, 사이클로헥산(6.04L)을 첨가한다. 반응액을 77℃로 가열하고, 여기에서 이것을 선행하는 배치로부터의 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조에이트(0.100g)로 시딩한다. 결정화는 77℃에서 진행하며, 15분 후에 반응액을 -10℃/h의 램프로 냉각시킨다. 반응액이 61℃에 도달하면, 교반 및 냉각 둘 다를 중지하고, 반응액이 실온으로 냉각되도록 둔다. 밤새 정치시킨 후에, 교반을 재개하고, 생성물을 여과에 의해서 수집한다. 여과 케이크를 톨루엔(3L) 및 사이클로헥산(1.5L)으로부터 제조된 용매 혼합물로 세척한다. 흡인에 의해서 부분적으로 건조시킨 후에, 생성물을 건조 오븐에 옮기고, 여기에서 이것을 40℃에서 건조시켜 무색 고체로서 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조이에트를 수득한다: 1408.8g(86%), mp = 156-159℃.
참고 실시예 4
화학식 I의 화합물의 베실레이트 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤젠설포네이트.
아세토니트릴(12mL) 중의 벤젠설폰산 모노하이드레이트(698mg, 3.84mmol)의 용액을 아세토니트릴(5mL) 중의 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논(2.0g, 3.91mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 마지막 유리 염기가 용해되면 벤젠설포네이트 염이 혼합물로부터 결정화하기 시작하였다. 2시간 후에, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과 케이크를 밤새 건조되도록 두었다. 고체를 완전히 부수고, 질소 블리드(bleed)에 의해 6.8-7.3"의 Hg하에 43-44℃의 진공 오븐 내에서 7.5시간 동안 건조시켜 무색 고체로서 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤젠설포네이트를 수득하였다: 2.27g 1 (86.7%), mp = 215-218℃. C25H26F5N3O3 .C6H6O3S에 대한 분석 계산치: C, 55.60; H, 4.82; N, 6.27. 실측치: C, 55.65; H, 4.65; N, 6.27. 칼피셔(Karl Fischer): <0.10. 적외선 스펙트럼 특징 (cm-1): 1587, 1545, 1445, 1210, 1167, 1125, 1036, 1018.
참고 실시예 5
화학식 I의 화합물의 세스퀴푸마레이트 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 세스퀴푸마레이트 모노하이드레이트.
환저 플라스크를 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)-피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논(10.4g, 20.4mmol) 및 푸마르산(4.74g, 40.7mmol)으로 충전하였다. 이소프로판올(IPA, 62mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 증기욕 상에서 가열하였다. 염의 결정화가 나타나기 전에 대부분의 물질이 용해되었다. 증기욕 상에서 가열하면서 추가의 IPA를 30mL 분획씩 첨가하였다. 총 152mL의 IPA를 첨가한 후에 완전한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액은 실온으로 냉각되도록 두었다. 여액을 빙욕 중에서 1.5시간 동안 더 냉각시킨 후에, 생성물을 여과에 의해서 수집하였다. 수집된 생성물을 냉 IPA(50mL)로 세척하고, 흡인에 의해서 부분적으로 건조시키고, 건조 오븐에 옮겨 여기에서 45℃로 건조시켰다. 밤새 건조시킨 후에, 원하는 생성물을 무색 고체로서 분리하였다:
Figure pct00052

참고 실시예 6
화학식 I의 화합물의 토실레이트 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 p-톨루엔설폰산
아세토니트릴(3mL) 중의 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(488mg, 0.95mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(3mL) 중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(181mg, 0.95mmol)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 밤새 냉동고 내에서 저장한다. 생성된 베이지색 결정을 흡인 여과에 의해서 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 50℃의 진공 중에서 밤새 건조시킨다. 수율은 453mg(69%)이다.
Figure pct00053

참고 실시예 7
화학식 I의 화합물의 황산 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(423mg, 0.827mmol)을 20ml 유리 바이알 내에서 칭량하였다. 이 고체에 황산(1.0N 시약, 1.5당량, 1.30mmol, 2.60ml) 및 1.7ml 물의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후에, 결정성 생성물이 침전하였다. 여과 및 건조시킨 후에, 고체는 무정형인 것으로 확인되었다. 몇 방울의 물로 처리하면, 무정형 고체는 결정성 형태로 되돌아왔다. Mp 62℃. 적외선 스펙트럼 특징 (cm-1): 1574, 1545, 1511, 1483, 1362, 1267, 1219, 1212, 1162, 1096, 1051.
참고 실시예 8
화학식 I의 화합물의 시트르산 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(265mg, 0.52mmol)을 20ml 유리 바이알 내에서 칭량하였다. 여기에 2:1(v/v) 아세토니트릴/물 중의 시트르산의 용액(0.158mmol/ml 시트르산 3.30ml)을 첨가하였다. 모든 고체가 빠르게 용해되어 투명한 용액을 제공하였으며, 이것을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 용액을 질소 가스의 스트림 하에서 증발시킨 다음에, 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 고체를 최소량의 물을 첨가한 뜨거운 아세토니트릴 중에서 재결정화시켜 투명한 용액을 제공하였다. 냉각시키면, 용액은 매우 긴 섬유상 입자로서 생성물을 침전시켰으며, 이것은 실온에서 정치시킨 후에 플레이트 해비트(plate habit)로 변형하였다. Mp 112℃. 적외선 스펙트럼 특징 (cm-1): 1721, 1590, 1553, 1369, 1245, 1174, 1155, 1119.
참고 실시예 9
화학식 I의 화합물의 메탄설폰산 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(0.250g, 0.489mmol)을 20ml 유리 바이알 내에서 칭량하였다. 물 중의 메탄설폰산(0.50mmol/ml 용액 0.98ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 모든 고체가 용해되지는 않았으며, 추가로 25ul의 메탄설폰산 용액을 첨가하여 투명한 용액을 제공하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용액을 회전 증발기 상에서 진공하에 증발시켜 매우 점성인 오일을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴 중에서 재결정화하여 스퀘어 플레이트(square plates)를 형성시켰다. 적외선 스펙트럼 특징 (cm-1): 1596, 1540, 1214, 1159, 1112, 1040, 1020.
참고 실시예 10
화학식 I의 화합물의 타르타르산 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(0.250g, 0.554mmol)을 20ml 유리 바이알 내에서 칭량하였다. 5:1(v/v) 아세토니트릴/물 중의 2.66mmol/ml로 L-(+)-타르타르산의 용액을 제조하고, 0.2084ml의 이 용액을 약 60℃로 가열 및 교반하면서 칭량된 고체에 첨가하여 투명한 용액을 제공하였다. 그 후, 이 용액을 회전 증발기 상의 진공 하에서 증발시켜 유리상 고체를 남기고, 이것을 최소량의 이소프로판올을 첨가한 뜨거운 이소프로필 아세테이트 내에서 재결정화시켜 투명한 용액을 제공하였다. 냉각시킨 후에 결정성 생성물을 여과에 의해서 분리하고, 실온에서 진공 하에 건조시켰다.
참고 실시예 11
화학식 I의 화합물의 포스페이트 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(133.9mg, 0.262mmol), 인산 용액(이소프로판올 중의 1밀리몰/mL, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 자기교반기를 사용하여 교반하면서 실온에서 500μL의 이소프로판올 중에 용해시켰다. 이 물질을 실온에서 증발 건조시켰으며, 결정성 물질은 분리되지 않았다. 물질을 500μL 아세톤, 500μL 에틸 아세테이트, 및 1mL 헵탄에 재용해시켰다. 물질은 오일로서 분리되었다. 혼합물을 질소 스트림 하에서 증발 건조시켰다. 일단, 건조 에틸 아세테이트(500μL) 및 톨루엔(500μL)을 첨가하였으며, 여기에서 물질은 오일로서 분리되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 증발 건조시켰다. 메틸 이소부틸 케톤(1mL) 및 톨루엔(500μL)을 첨가하여 물질을 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 증발되도록 하였다. 결정이 나타났으며, 실온에서 진공 여과함으로써 수확하였다. 물질을 실온에서 밤새 진공 오븐(약 300mbar) 내에서 건조시켰다.
참고 실시예 12
화학식 I의 화합물의 글루타메이트 염
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논(138.8mg, 0.271mmol), 글루탐산 용액(물 중의 162.4mg/20mL, 1.1당량)을 첨가하였다. 메탄올(2mL)을 첨가하여 물질을 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 증발되도록 하고, 여기에서 백색 무정형 물질이 침전하였다. 이 물질에 이소프로판올(600μL)을 첨가하였다. 결정이 나타났으며, 실온에서 진공 여과함으로써 수확하였다. 물질을 실온에서 밤새 진공 오븐(약 300mbar) 내에서 건조시켰다.
참고 실시예 13
화학식 I의 화합물의 벤조에이트의 결정성 형태 A
샘플 제조: 물질은 상기 참고 실시예 3에서와 같이 제조하였다.
벤조에이트 염의 현탁액은 나노퓨어(nanopure) 물 중의 50mg/mL 유리 염기 당량으로 제조하였으며, 이것은 1mL 물 중의 63.6mg 염에 해당하였다. 샘플을 밤새 500rpm에서 교반하고, 4시간 정치시킨 다음에 원심분리하였다(현탁액으로서 총 29시간). 이것을 13000rpm에서 8분 동안 원심분리하고, 수집된 고체를 습윤 샘플로서 XRPD(x-선 분말 회절)에 의해서 분석하고, 현미경에 의해서 평가하였다. 그 후, 습윤 고체를 XRPD 및 열분석에 의해서 건조 샘플로서 분석되도록 밤새 주위 실온에서 건조시켰다. 약물 성분이 초기 물질로서 비교된다. 유리 염기 약물 성분의 XRPD가 또한 비교를 위해서 사용되었다. 벤조에이트는 가변성 하이드레이트인 것으로 나타났으며, XRPD는 상이한 양의 물에 대해서 동일한 피크를 나타낸다.
기구 파라메터
XRPD 방법
Cu 대음극(anticathode)을 갖는 지멘스(Siemens) 모델 D5000
프로그램: 1.0 Sec. dql
범위: 2˚ 내지 40˚. 2-θ 스케일
스텝 크기: 0.02˚
대기: 주위 조건의 온도 및 습도.
표준 상부 부하 및 하부 용적 공동 검체 마운트(mounts)가 사용되었다.
DSC-TGA:
TA 기구 모델 Q-600 동시 DSC-TGA
퍼징 가스: 100mL/분으로 헬륨
온도 프로그램: 10℃/분의 선형 가열 속도
샘플 제조: 약 3-5mg의 분말을 개방 알루미늄 팬에 옮기고, TGA 내에 부하시켰다. 빈 알루미늄 팬을 대조용으로 사용하였다.
결과:
XRPD 및 열 분석은 습윤 및 건조 샘플에 대해서 수행되었다. 습윤 샘플의 XRPD는 기준선의 약간의 이동 및 상승을 나타내었다. 그러나, 건조(밤새)시키면 XRPD는 초기 물질과 비교할 수 있는 개선된 피크의 해상도(resolution)를 나타내었다. 건조 샘플의 열 분석은 초기와 동일한 TGA 프로필을 나타내었다. XRPD 및 열 분석을 기초로 하여, 유리 염기, 또는 하이드레이트 형태로의 전환이 나타나지 않았다. 유리 염기 XRPD는 [sic]에 제공된다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 벤조에이트의 결정성 형태 A에 대한 XRPD 결과를 나타낸다. 이 도면은 샘플에 대해 각도(2 세타)에 대비한 상대적 강도(%)를 나타낸다. 피크는 다음의 각도에서 나타났다: 7.75, 10.13, 17.03, 17.16, 17.99, 18.39, 20.51, 21.33, 21.88, 23.19, 23.43, 및 27.59.
도 2는 화학식 I의 화합물의 벤조에이트의 결정성 형태 A에 대한 DSC 결과를 나타낸다. 이 도면은 160.29℃에서 용융의 개시 및 162℃에서 상기 형태의 용융을 나타낸다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 특성은 1) 이의 β-트립타제 억제 효능(IC50 및 Ki 값)에 의해서 입증된다.
시험관내 시험 절차
배경 항목에 기술된 바와 같은 트립타제의 모든 작용은 이의 촉매적 활성에 따른 것이기 때문에, 이의 촉매적 활성을 억제하는 화합물은 잠재적으로 트립타제의 작용을 억제할 것이다. 이 촉매적 활성의 억제는 시험관내 효소 시험 및 세포 시험에 의해서 측정될 수 있다.
트립타제 억제 활성은 분리된 인간 폐 트립타제, 또는 효모 세포에서 발현된 재조합 인간 β-트립타제를 사용하여 확인된다. 본질적으로 동등한 결과가 분리된 천연 효소 또는 발현된 효소를 사용하여 수득된다. 시험 절차는 기질로서 L-피로글루타밀-L-프롤릴-L-아르기닌-파라-니트로아닐리드(S2366: Quadratech)를 사용하여 96 웰 마이크로플레이트(Costar 3590)를 이용한다(본질적으로 문헌(참조: McEuen: et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340)에 기술된 바와 같음). 시험은 50mM 트리스(pH 8.2), 100mM NaCl, 0.05% 트윈 20, 50μg/mL 헤파린 중의 0.5mM 기질(2 x Km)을 사용하여 실온에서 수행되며, 마이크로플레이트는 405 nm 파장에서 마이크로플레이트 판독기(Beckman Biomek Plate reader) 상에서 판독한다.
프로토콜(IC 50 및 K i 측정)
프로토콜은 화합물을 다음의 최종 농도로 이중으로 첨가하는 것을 제외하고는 본질적으로 상기한 바와 동일하다: 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM(모든 희석은 수동으로 수행하였다). 단일점(single point)이든 IC50 측정이든 매 시험을 위해서, 표준 화합물이 비교를 위한 IC50을 유도하기 위해서 사용된다. IC50 값으로부터, Ki은 다음의 수학식을 사용하여 계산할 수 있다: Ki = IC50/(1 + [기질]/Km).
화학식 I의 화합물에 대한 β-트립타제 억제 효능은 26±5nM의 Ki 값이다.
항원-유도된 기도 과다활동 시험에 대한 프로토콜
항원 감작 및 공격: 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그(225-250g)를 제1일(8/25/08)에 오브알부민(0.5ml의 1% 용액, i.p. 및 s.c.)으로 감작시켰다. 제4일(8/28/08)에, 동물에게 0.5ml의 1% 오브알부민을 보강(booster) 주사(i.p.)하였다. 제21일(09/16/08)에, 동물에게 항원 공격(antigen challenge)을 하기 24시간 전에 비히클(0.5% 메틸셀룰로즈/0.2% 트윈 80) 또는 화합물(들)을 경구적으로 투약하였다(2ml/kg). 항원 공격을 하기 30분 전에 아나필락시성 허탈(anaphylactic collapse)을 방지하기 위해서 동물에게 또한 메피라민(10mg/kg, i.p.)을 주사하였다 그 후, 동물을 20분 동안 데빌비스 울트라넵(DeVilbiss Ultraneb) 네불라이저를 사용하여 1% 오브알부민의 에어로졸에 노출시켰다. 음성 대조 동물은 공격하지 않았다. 감작화 용액: 1그램(1g)의 달걀 흰자로부터의 알부민(Sigma A55031G; lot#087K7004)을 100ml의 식염수에 첨가하고, 용액 상태가 되도록 하였다.
기도 저항 측정: 공격한 지 18 내지 24시간 후에, 동물을 마취시키고(케타민(62mg/kg), 자일라진(30mg/kg) 및 프로메이스(1.5mg/kg)를 함유하는 칵테일의 0.5ml 용량(i.m.)), 외과적으로 준비한 다음에, 전신 체적변동기록계(plethysmograph) 내에 배치하였다. 동물을 기관 카눌라를 통해서 50 호흡/분의 비율로 1ml/100g의 1회 호흡량(tidal volume)을 전달하는 유고-바실 환기장치(Ugo-Basile ventilators)에 연결하였다. 경정맥은 또한 히스타민 공격을 위해서 카눌라를 삽입한다. 경폐 압력이 기록될 수 있도록 물-충전된 식도 카눌라를 배치하였다. 경폐 압력은 차등 압력 변환기(differential pressure transducer)를 사용하여 기관 및 식도 카눌라 사이의 차이로서 측정되었다. 용적, 기류 및 경폐 압력 시그날은 폐 분석 시스템(Buxco XA 소프트웨어)을 사용하여 모니터링하며, 폐 저항(cmH2O/ml/s) 및 동적 순응성(dynamic compliance)(ml/cmH2O)을 계산하기 위해서 사용된다. 기도 저항 및 동적 순응성은 호흡별로 산출한다. 히스타민은 정맥내로 투여하며, 증가하는 농도(1-20μg/kg)에 대한 반응성을 평가한다.
화학식 I의 화합물의 푸마레이트 염에 대한 이 시험의 결과는 이하의 표에 나타낸다. 이 시험은 잠재적으로 천식을 치료하기 위한 화합물의 유효성과 관련된다. 화학식 I의 화합물의 푸마레이트 염은 이들 표에 나타낸 바와 같이, 항원 공격하기 24시간 전에 투약되는 경우에 항원-유도된 기도 과다반응의 용량-의존적 억제를 나타내었다.
Figure pct00054
Figure pct00055
본 발명은 본 발명에 기술된 특정의 양태에 의해서 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 발명에 기술된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변형은 상기한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.
다양한 문헌이 본 발명에 인용되어 있으며, 이들의 기술내용의 전문은 참고로 인용된다.

Claims (59)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00056
  2. 제1항에 있어서, 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 베실레이트, 토실레이트, 설페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 타르트레이트, 포스페이트, 글루타메이트 및 벤조에이트로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염이 하이드로클로라이드인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 염이 푸마레이트인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 염이 베실레이트인, 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 염이 토실레이트인, 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 염이 설페이트인, 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 염이 시트레이트인, 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 염이 메탄설포네이트인, 화합물.
  11. 제3항에 있어서, 상기 염이 타르트레이트인, 화합물.
  12. 제3항에 있어서, 상기 염이 포스페이트인, 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 염이 글루타메이트인, 화합물.
  14. 제3항에 있어서, 상기 염이 벤조에이트인, 화합물.
  15. 제14항에 따르는 화합물의 결정성 형태 A.
  16. 결정 형태가 2 세타 각도(theta angles): 7.75, 10.13, 17.03, 17.16, 18.39, 21.33, 및 21.88 중의 적어도 2개에서 XRPD 피크를 갖는, 제14항에 따르는 화합물의 결정성 형태.
  17. 제16항에 있어서, 상기 결정 형태가 각도: 7.75, 10.13, 17.03, 17.16, 18.39, 21.33, 및 21.88 중의 적어도 3개에서 XRPD 피크를 갖는, 화합물의 결정성 형태.
  18. 제17항에 있어서, 상기 결정 형태가 각도: 7.75, 10.13, 17.03, 17.16, 18.39, 21.33, 및 21.88 중의 적어도 4개에서 XRPD 피크를 갖는, 화합물의 결정성 형태.
  19. 제18항에 있어서, 상기 결정 형태가 각도: 7.75, 10.13, 17.03, 17.16, 18.39, 21.33, 및 21.88 중의 적어도 5개에서 XRPD 피크를 갖는, 화합물의 결정성 형태.
  20. 결정 형태가 162℃에서 용융하는, 제14항에 따르는 화합물의 결정성 형태.
  21. 환자에게 제1항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 트립타제의 억제에 의한 개선이 필요한 생리학적 상태를 앓고 있거나, 그에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 염증성 질환, 관절 연골 파괴 질환, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐질환, 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 경피증, 폐섬유증, 간경화, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 피부과적 상태, 죽상경화성 플라크 파열과 관련된 상태, 치주 질환, 당뇨병성 망막증, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 및 합포체 바이러스 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 염증성 질환인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절 염증, 염증성 장질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 천식 또는 골관절염인, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성 장질환인, 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 COPD인, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 천식인, 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 피부과적 상태인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 피부과적 상태가 아토피성 피부염, 건선 및 습진으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 피부과적 상태가 아토피성 피부염인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 피부과적 상태가 건선인, 방법.
  32. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 및 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제, 리폭시게나제 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제, 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물의 병용물을 투여하는 것을 포함하여, 천식을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 제1항의 화합물이 혈장에 비해서 폐 조직에 우선적으로 분포되도록 투여되는, 방법.
  34. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제, 리폭시게나제 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제, 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 제2 화합물이 베타 아드레날린성 작용제인, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 베타 아드레날린성 작용제가 알부테롤, 터부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 프레날린으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 상기 제2 화합물이 항콜린제인, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 항콜린제가 이프라트로퓸 브로마이드 또는 티오트로퓸인, 약제학적 조성물.
  40. 제35항에 있어서, 상기 제2 화합물이 소염성 코르티코스테로이드인, 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 소염성 코르티코스테로이드가 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 모에타손 푸로에이트, 메틸프레드니손, 프레드니솔론 및 덱사메타손으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  42. 제35항에 있어서, 상기 제2 화합물이 소염제인, 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 소염제가 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨인, 약제학적 조성물.
  44. 제35항에 있어서, 상기 류코트리엔 길항제가 몬테루카스트인, 약제학적 조성물.
  45. 제35항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제-4 억제제가 로플루미라스트 및 시플루모라스트로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  46. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00057
  47. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00058
  48. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00059
  49. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00060
  50. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00061
  51. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00062
  52. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00063
  53. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00064
  54. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00065
  55. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00066
  56. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00067
  57. 3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드 및 피리딘-4-보론산을 스즈키 커플링 조건 하에서 커플링시켜 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득하는 것을 포함하여, 제2항에 따르는 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 제조하는, 방법.
  58. 제4항에 있어서, 상기 스즈키 커플링 조건이 적어도 이소프로필 알콜의 비점인 비점을 갖는 알콜성 용매, 극성 비양자성 용매, 또는 에테르성 용매, 또는 상기한 용매 중의 어느 것과 물 또는 톨루엔과의 혼합물로부터 선택되는 스즈키 커플링 용매를 사용하는, 방법.
  59. 제5항에 있어서, 상기 스즈키 커플링 용매가 적어도 이소프로필 알콜의 비점인 비점을 갖는 알콜성 용매인, 방법.
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