TWI617561B - 呈晶體型式之新穎化合物,包含其之醫藥組成物,製備該化合物之方法及包括該組成物之吸入裝置 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供呈固態晶體水合物型式及固態晶體無水型式之6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺。亦提供含有此等固態晶體型式之吸入式乾粉醫藥調配物。
Description
本發明係提供抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3激酶)之新穎晶體型式的化合物,及其於治療上的用途,特別是用於治療發炎疾病例如COPD及氣喘。此新穎之晶體型式係適用於供吸入之乾粉調配物中。
脂質激酶催化了脂質之磷酸化作用,產生各類涉及廣泛範圍生理學過程之調節作用,包括細胞遷移及黏附。PI3-激酶為膜有關的蛋白並屬於催化本身與細胞膜有關的脂質之磷酸化的酵素種類。PI3-激酶δ同功酶(PI3激酶δ)為第I型PI3激酶四種同功酶之一,負責產生各種3'-磷酸化磷酸肌醇,其媒介細胞訊息傳遞並與發炎、生長因子訊號傳遞、惡性轉變及免疫力有關[參見Rameh,L.E.及Cantley,L.C.之評論,J.Biol.Chem.,1999,274:8347-8350]。
PI3激酶涉入控制發炎已在數個使用pan-PI3激酶抑制劑,例如LY-294002及渥曼青黴素(wortmannin)之模式中確認[Ito,K.等人,J Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321:1-8]。最近已使用選擇性PI3激酶抑制劑或於缺乏特定同功酵素之基因剔除小鼠中進行研究。此等研究已驗證由PI3激酶酵素所控制之路徑在發炎中的角色。已發現,PI3激酶δ選擇性抑制劑IC-87114抑制了氣管的過度反應、IgE釋放、前發炎細胞激素表現、發炎細胞堆積在肺部及卵白蛋白敏感化、卵白蛋白挑戰小鼠之血管通透性[Lee,K,S.等人,J.Allergy Clin.Immunol.,2006,118:403-409及Lee,K.S.等人,FASEB J.,2006,20:455-65]。此外,IC-87114降低了嗜中性粒細胞堆積在小鼠肺部及經TNFα刺激之嗜中性粒細胞功能[Sadhu,C.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2003,308:764-9]。PI3激酶δ同功酶係藉由胰島素及其他生長因子,以及藉由G-蛋白偶合蛋白訊號
傳遞及發炎細胞激素活化。最近已有報告提出PI3激酶δ/γ雙抑制劑TG100-115當以氣霧投予時,在鼠科模型中抑制了肺嗜酸性細胞及介白素-13以及黏液素堆積及氣管過度反應。相同的作者亦提出此化合物能抑制由LPS或抽菸所引出的肺嗜酸性細胞[Doukas,J.等人,J Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328:758-765]。
因為PI3激酶δ同功酶亦受氧化壓力活化,所以其可能為該等其中牽涉高程度氧化壓力之疾病的恰當治療介入目標。PI3激酶訊號傳導路徑之下游媒介包括Akt(絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶)及哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)標靶mTOR酵素。最近的研究已顯示PI3激酶δ之活化,導至Akt之磷酸化,能在其他皮質類固醇敏感細胞中引發皮質類固醇阻抗之狀態[To,Y.等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2010,182:897-904]。此等觀察已產生此訊號傳遞集聯可能為造成在患有COPD之病患以及抽菸之氣喘患者肺部中觀察到的皮質類固醇-不敏感之機制,從而使其肺部歷經增加的氧化壓力之假設。實際上,已提出茶鹼(theophylline),一種用於治療COPD及氣喘的化合物,經由涉及與PI3激酶δ所控制的路徑之交互作用的機制反轉了類固醇之不敏感性[To,Y.等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2010,182:897-904]。
國際專利申請案WO2011/048111揭示了許多PI3激酶,特別是PI3激酶δ之抑制劑化合物,包括游離鹼型式之6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺,其係揭示於本文的實例83。此化合物係揭示於WO2012/052753中。
上述之化合物在本文中係指「式(I)化合物」或「式(I)化合物游離鹼」。
在早於申請人早期的揭示文(WO2011/048111)之前,迄今所描述
的PI3激酶抑制劑典型地意係用於口服給藥。然而,此方法之不欲的結果為非目標的體組織,特別是肝及腸可能暴露於此藥物的藥學上活性濃度中。另一種策略為設計其中該藥物係經由局部治療直接給劑於發炎器官之治療療法。就控制肺部發炎之情況(或提供另外的治療效用),其可藉由吸入此藥物來進行,此項具有優先將藥物保留在肺中之利益,藉此將全身毒性之風險降至最低。為了達到持續的作用效期,可使用產生活性藥物「儲庫」之適當的調配物。
因此,式(I)化合物已描述可用於局部投予至肺部(參見WO2011/048111)。
同樣提供目標器官之親和力及持續效力,經由吸入供局部投予至肺部的藥物亦必須經調配以便提供可預見劑量的藥物,其因此必須具有可預見性及重現性。於調配物中達到藥物之可接受及重現的化學及物理安定性為所有類型的醫藥劑型之醫藥產品開發的主要目標。
就吸入用途,有3種主要的劑型-乾粉吸入劑(DPI)、計量吸入劑(MDI)及水基霧化劑(手持或桌上型)。然而,大部份全球銷售的吸入產品為DPI且因此以吸入遞送藥物提供了良好的接受方式。有許多市售的DPI產品,例如輔舒酮(Flixotide)[氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)]、舒利迭(Advair)[氟替卡松丙酸酯/沙美特羅(salmeterol)]、信必可(Symbicort)[布地奈德(budesonide)/福莫特羅(formoterol)]、可滅喘(Pulmicort)(布地奈德)、使立穩(Serevent)(沙美特羅)及Foradil(福莫特羅)。
乾粉吸入調配物典型地係由混合藥物粒子(大小在10微米以下及通常在5微米以下)與稀釋劑,典型地乳糖所組成。因為通常用於吸入治療所需的劑量係在微克範圍內,所以稀釋劑幫助醫藥處理及將個別的劑量分散例如至膠囊或囊泡中或由大量的儲庫中計算劑量,供後續投藥給病患。因此,典型地,稀釋劑的量(最常見者為乳糖)可大於藥物之量。於此情況下,某些產品之可接受的調配物可藉由簡單地將藥物與乳糖混合來完成。其他產品可能需要其他額外的賦形劑或其他處理步驟,以便使產品符合監管當局之要求。例如,US7186401 B2(Jagotec AG等人)係揭示將硬脂酸鎂加到供吸入之乾粉調配物中,改善了調配物的防潮性並得以在潮濕條件下維持高細微粒劑型或細微粒部分。WO00/53157(Chiesi)係描述以硬脂酸鎂作為潤滑劑,用於供吸入之乾粉調配物中,其能增加特定藥物之細微粒劑。US2006/0239932(Monteith)係揭示包含易
與乳糖化學交互作用之特定活性成份物質、乳糖及硬脂酸鎂的可吸入固態醫藥調配物。其揭示硬脂酸鎂抑制了乳糖引起的活性成份降解,推測係經由涉及活性成份上的胺基團與乳糖反應之梅納反應(Maillard reaction)。US2012/0082727(Chiesi)係揭示於包括載體微粒(例如乳糖微粒)之供吸入的粉末調配物中,抑制或降低帶有易受水解影響基團之活性成份的化學降解之方法,其中該基團係選自碳酸基、胺甲酸基及酯基組成之群,而該方法包括以硬脂酸鎂塗覆至少該載體顆粒的一部份表面。
因此,對於提供具有提供氣喘、COPD及其他肺部發炎疾病治療效用之可能的選擇性PI3激酶抑制劑供用於吸入治療之調配物仍有需求。特言之,提供具有適當物理及化學安定性,較佳地經適當微米化及與供吸入治療的醫藥賦形劑,特別是乳糖相容的式(I)化合物之晶體型式仍為目標。
第一方面,本發明係提供式(I)化合物
其為呈固態晶體水合物型式之6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺。
第二方面,本發明係提供式(I)化合物
其為呈固態晶體無水型式之6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺。
此等物質於下文中係稱為「本發明之固態晶體型式」。含有本發明固態晶體型式(視需要微米化)之醫藥調配物於下文中係稱為「本發明之調配物」。
如實例中之說明,本發明之固態晶體型式具有高熔點(約183℃或以上),顯示具有良好的物理安定性(如XRPD、TGA、DSC、DVS及IR分析所測)及具有良好的化學安定性(如HPLC分析所測)。當與乳糖組合時,本發明之固態晶體型式具有良好的物理安定性。當與乳糖組合時,固態晶體水合物型式具有良好的化學安定性。固態晶體無水型式,當與乳糖組合時,在硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂之存在下,具有良好的化學安定性。
固態晶體水合物型式及固態晶體無水型式顯示具有相關(但不同的)晶體結構。
式(I)化合物為PI3Kδ PI3Kγ雙重抑制劑,其中如本文中所用抑制劑之詞意指在活體外的酵素分析中降低(例如至少50%)或消除目標蛋白,例如PI3Kδ同功酶之生物活性的化合物。如本文中所用δ/γ抑制劑之詞意指化合物在某種程度上抑制二種酵素同功酶,但不一定達相同程度之事實。式(I)化合物在細胞篩選系統中具活性且因而驗證其具有穿透細胞之適合性質及藉此發揮胞內藥理學效用。
合成式(I)化合物之通用方法係揭示於WO2011/048111中,其內容全文係以引用的方式併入本文中,並可應用與實例1類似之方法。亦參見WO2012/052753,其內容全文係以引用的方式併入本文中,其中在實例中提供了合成式(I)化合物之特定方法。
適合地,式(I)化合物在合成期間及之後應避光,例如藉由使用琥珀色的玻璃器皿或不透光的包封(例如鋁箔包封)。
本發明之醫藥調配物包括治療上有效量之式(I)化合物作為活性成份。式(I)化合物之治療上有效量係定義為,就一給予的劑量或多數個個別劑量,當以一治療方法投予一對象時,在該對象中足以達到治療上有意義的效用之量。
適當地,本發明之醫藥調配物為吸入用之乾粉醫藥調配物。
在一個具體例中,以乾粉醫藥調配物的重量為基礎及以式(I)化合物游離鹼之重量為基礎,乾粉醫藥調配物係包括由約0.004重量%至約50重量%的式(I)化合物;例如由約0.02重量%至約50重量%,由約0.02重量%至約25重量%,由約0.02重量%至約20重量%,或由約0.02重量%至約15重量%。較佳地,乾粉醫藥調配物,以乾粉醫藥調配物的重量為基礎及以式(I)化合物游離鹼之重量為基礎,係包括由約0.1重量%至約20重量%,例如由約0.1重量%至約5重量%的式(I)化合物。
本發明之醫藥調配物可含有式(I)化合物作為單一的活性成份。然而,醫藥調配物可含有另外的活性成份。該醫藥調配物亦可與一或多種其他的活性成份(或一或多種含一或多種活性成份之醫藥調配物)一起共投予。示例的其他活性成份係於下文提出。
式(I)化合物係製備成微粒型式,使其適合用於乾粉吸入。本發明之醫藥調配物典型地可含有具有體積中數直徑(D50)由約0.5μm至約10μm,特別是由約1μm至約5μm之藥物粒子。
測定粒子大小之適合的方法為雷射繞射,例如使用Malvern Instruments公司之Mastersizer 2000S儀器。儀器亦可來自Sympatec公司。就粒子大小的分布,中數值D50為將粒子大小以半數以上或半數以下分開之微米大小。從雷射繞射所得到的主要結果為一體積分布,因此D50實際為Dv50(體積分布的中位數)且如本文所用係指使用雷射繞射所到的粒子大小分布。D10及
D90值(當用於雷射繞設的內容中,係用來指Dv10及Dv90值)分別係指其中10%的分布在D10值以下,及90%的分布係在D90值以下之粒子大小。
適用於乾粉吸入調配物之粒子大小可由任何熟習本項技術者已知之適合的方法來製備。適用於吸入之藥物粒子大小可藉由降低粒子大小之方法來製備,包括研磨或更佳地微米化,例如使用噴射研磨微米化裝置(例如,Hosokawa Alpine公司所製造)。另一種選擇,大小適合的粒子首先可藉由噴霧乾燥、噴霧冷凍、控制結晶方法例如控制沉澱、超臨界流體結晶、超聲結晶或其他適合的結晶製程,例如於連續結晶裝置中來產生。因此,本發明一態樣係提供微米化型式之式(I)化合物。
在一個具體例中,係提供式(I)化合物之水合物型式。特言之,係提供藉由將式(I)化合物由二氯甲烷,視需要與甲醇之混合物(例如含至高20%,例如至高10%,例如4.8% v/v甲醇)於周圍溫度,例如約22℃結晶所得到之式(I)化合物的固態晶體水合物型式。已發現形成水合物時無需於反應混合物中添加水(亦即溶劑中任何殘餘的水,或由前面反應步驟中所延續的及/或大氣中的水氣為足夠)。然而,可於溶劑中添加水,例如可添加0.1至5%水。此式(I)化合物固態晶體水合物型式之詳細製備係提供於實例1中。
在一個具體例中,係提供式(I)化合物之固態晶體水合物型式,其具有實質上如圖1所示之XRPD圖。獲得XRPD數據之方法係描述於通用製程及實例3所討論的資料中。
因此,係提供化合物(I)水合物型式之晶體型式,其具有含至少一個(例如一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三或全部十四個)波峰在5.6、7.6、9.6、11.1、12.2、12.6、13.3、13.9、15.9、17.0、18.9、20.3、21.8、23.1(±0.2度,2-θ值)之X-光粉末繞射圖,此等波峰為晶體水合物型式之特徵波峰。於9.6、13.3、13.9、17.0、18.9、20.3及23.1之波峰為水合物型式之特定特徵波峰,且因此其較佳係看見至少一個(例如一、二、三、四、五、六或全部七個)此等波峰。
不受限於理論,式(I)化合物之固態晶體水合物型式可為通道水合物型式。另外,水可存在晶體的孔洞中或在晶體表面。在任何情況下,如實例所示,水不會形成晶格之必要部分,且此晶形對移除或添加水均為安定的。
就本文所揭示的式(I)化合物之固態晶體水合物型式的物理及化學安定性進行研究。
為了評估物理安定性,係將式(I)化合物水合物型式的樣本儲存在開放於周圍壓力、不同溫度及相對濕度的容器中。樣本之物理安定性係使用熱重分析(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、動態水份吸附(DVS)、紅外線光譜(IR)及X光粉末繞射(XRPD)來評估。完整的實驗程序係提供於通用製程部份且結果係總述於實例4(表3)中。如實例4所論述,發現化合物(I)水合物型式具有良好整體的物理安定性。然而於DVS分析下,記錄2.2%的失重且所得到的乾產物已發現具吸濕性。
二者皆具有良好的物理穩定性。在乾燥器之條件下觀察到樣本之IR及XRPD數據的小差異,然而此等差異可歸因於DVS研究中所觀察到之喪失的水,且在水份喪失及後續再水合物後,整個晶體結構仍保留。
為了評估化學穩定性,係於甲醇中製備式(I)化合物水合物型式之樣本並以HPLC分析。結果係總述於實例5(表6)中,其中顯示已發現該式(I)化合物水合物型式雖然偵測到對光有些許敏感性,但為化學上安定的。
乾粉醫藥調配物典型地係包含乳糖作為活性成份之適合的載體。因此,對式(I)化合物水合物型式的乳糖相容性進行研究。
研究含有乳糖之式(I)化合物之固態晶體水合物型式之物理及化學相容性。
為了評估物理相容性,係製備式(I)化合物之水合物型式及乳糖之高濃度組成物,然後於各種溫度及濕度下分析,如實例6所概述。顯然,在所有評估的條件下,試驗混合物為物理上相容的。
為了評估化學安定性,係於甲醇中製備式(I)化合物之水合物型式與乳糖之較低濃度組成物,並以HPLC分析。結果係總述於實例7(表9)中,其中顯示式(I)化合物之水合物型式與乳糖在化學上為相容的。
由本發明者等之研究,可結論出式(I)化合物之水合物型式具良好的物理及化學安定性。式(I)化合物之水合物型式與乳糖之組合物具有物理及化學安定性,其顯示用於醫藥組成物為安定的。
在一個具體例中,係提供呈無水型式之式(I)化合物。特言之,其係提供呈固態晶體無水型式之式(I)化合物,其係藉由將呈水合物型式之式(I)化合物由1-丙醇中結晶出來而製得。適合地,1-丙醇為無水的,例如含最高約0.9%重量/重量(w/w)水。在一個具體例中,1-丙醇具有最高0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.05%w/w的水。適合地,1-丙醇具有最高0.2%的水。適合地,結晶係在金屬清除劑之存在下進行。適合的金屬清除劑為吸附金屬同時容易與關係化合物(亦即式(I)化合物)分離之物質。例如,功能化矽膠特別可用作金屬清除劑,因一旦吸附金屬後,則金屬-矽膠複合物可藉由過濾容易地與關係化合物分離。與金屬離子形成穩定複合物之功能基團包括含一或多個氮及/或硫中心之基團,且已為熟習本項技術者所熟知。
適合的市售金屬清除劑之實例有SiliaMetS® Thiol(一種適合清除各種金屬包括Pd、Pt、Cu、Ag及Pb之硫醇衍生矽膠)。適合地,該金屬清除劑係以足以確保所產生的金屬濃度在20ppm以下,較佳地10ppm以下之量存在。在一個具體例中,金屬清除劑,以式(I)化合物的重量為基準係以1-10%w/w,例如2-8% w/w或5% w/w存在。適合地結晶係藉由將式(I)化合物溶液及溶劑由升高的溫度,連續(亦即持續冷卻)或階段性冷卻(亦即在冷卻以及將溶液保持一特定溫度之間變化)來進行。適合用於冷卻的溫度梯度(連續或分開)包括95-15℃、95-20℃、90-20℃、80-20℃、95-90℃、95-85℃、95-80℃、90-85℃及80-20℃。在一個具體例中,溶液係由約80-95℃冷卻至周圍溫度(例如約20-22℃)。此呈固態晶體無水型式之式(I)化合物的詳細製備法係提供於實例2中。
在一個具體例中,係提供呈固態晶體無水型式之式(I)化合物,其具有實質上如圖2所示之X光粉末繞射圖。獲得XRPD數據之方法係描述於通用製程及實例3所討論的資料中。
因此,係提供呈晶體無水型式之式(I)化合物,其具有含至少一個(例如一、二、三、四、五、六、七、八、九或所有十個)波峰在5.6、7.9、11.2、12.3、15.6、17.6、18.4、21.4、22.5、24.2(±0.2度,2-θ值)之XRPD圖,此等波峰為晶體無水型式之特徵波峰。在17.6、18.4、22.5及24.2之波峰為無水型式之特定特徵波峰,且因此較佳的可看到至少一個(例如一、二、三或所有四個)此等波峰。
評估呈固態晶體無水型式之式(I)化合物的物理及化學安定性。
為了評估物理安定性,係將呈無水型式之式(I)化合物的樣本之未微米化及微米化型式儲存在開放於周圍壓力、不同溫度及相對濕度的容器中。物理安定性係使用如上(I)化合物水合物型式所述的TGA、DSC、DVS、IR及XRPD來評估。結果係總述於實例4中。
如實例4所論述,已發現(I)化合物無水型式(未微米化及微米化型式二者)在所有評估的條件下為物理上安定的。
為了評估化學安定性,係於甲醇中製備式(I)化合物之無水型式的樣本並以HPLC分析。結果係總述於實例5(表7及8)中,其中顯示,發現式(I)化合物之無水型式(未微米化及微米化型式二者),雖然偵測到對光有些許敏感性,但為化學上安定的。顯然,式(I)化合物無水型式之化學安定性與式(I)化合物水合物型式之化學安定性相當。
評估呈固態晶體無水型式之式(I)化合物的乳糖相容性。
評估呈無水型式之式(I)化合物與乳糖之物理及化學相容性。
為了評估物理相容性,係製備呈無水型式之式(I)化合物(微米化)及乳糖之高濃度組成物,然後於各種溫度及濕度下分析,如實例6所概述。顯然的,在所有評估條件下,試驗混合物為物理上相容的。
為了評估化學安定性,係以HPLC分析式(I)化合物之無水型式(微米化)與乳糖之較低濃度組成物(相對於物理相容性研究中所用的濃度)。結果係總述於實例7(表10)中,其中顯示,在特定條件下無水型式與乳糖之組成物產生降解。研究此等降解產物並以質譜鑑定主要降解物為一或二者如D019328所示之物質:
此降解產物可能是添加的水通過炔的叁鍵之結果,且依照添加的水通過叁鍵的向位,可能以二種型式之一存在(或可能以二種型式存在)。在以金屬離子強制降解式(I)化合物無水型式的期間,觀察到相同的降解物。進一步研究的結果,其顯示式(I)化合物無水型式之降解需要金屬離子及水並可藉由升高溫度來加速降解。
進一步研究有關加速安定性試驗(亦即將藥物置於密閉瓶中暴露於80℃,參見實例10)使本發明者等確認至少產生如流程1中D019492(下文)所示之降解產物。再者,本發明者等亦結論出,可由嘧啶酮環之水解性裂解及後續與炔基團的分子內反應產生另外的降解產物。D019349為在安定性試驗中於特定溫度及RH環境下所觀察到之假定的中間降解產物(數據未顯示)。
就添加硬脂酸鎂至式(I)化合物無水型式及乳糖之組合物中進行研究。發現式(I)化合物無水型式與乳糖及硬脂酸鎂之組合物為物理上穩定的(實例8)。然而,令人驚訝地,發現添加硬脂酸鎂使得式(I)化合物無水型式及乳糖之組合物的化學安定性增加(實例9)。使用硬脂酸之其他金屬鹽類發現類似的穩定效應,特別是硬脂酸鈉及硬脂酸鈣(實例10)。
不希望受限於理論,其顯示硬脂酸的金屬鹽例如硬脂酸鎂可作為對抗其中在式(I)化合物無水型式與乳糖之混合物中所觀察到式(I)化合物中炔基團之化學性降解以及對抗式(I)化合物中嘧啶酮環之化學性降解的保護劑。
總言之,本案發明人發現,式(I)化合物之固態晶體無水型式個別地比式(I)化合物之固態晶體水合物型式具有較佳的物理安定性,但發現無水型式對乳糖較不穩定。然而,本發明人等發現該問題可藉由添加硬脂酸之金屬鹽例如硬脂酸鎂加以克服。本發明人等將此等對硬脂酸金屬鹽類之發現外推至硬脂醯反式丁烯二酸的金屬鹽類。
本發明係提供包括本發明之固態晶體型式與一或多種稀釋劑或載體之醫藥組成物。適合地,該組成物包括乳糖作為稀釋劑或載體。
如本文中所用,「乳糖」之詞係指含乳糖組份,包括α-乳糖單水合物、β-乳糖單水合物、α-無水乳糖、β-無水乳糖及非晶乳糖。乳糖組份可藉由微米化、過篩、研磨、壓製、結塊或噴霧乾燥來處理。亦涵蓋各種市售的乳糖型式,例如Lactohale®(吸入等級的乳糖;Frieslandfoods)、InhaLac®70(用於乾粉吸入劑之過篩乳糖;Meggle)及Respitose®產品。於一個具體例中,乳糖組份係選自包含下列之群組:α-乳糖單水合物、α-無水乳糖及非晶乳糖。較佳地,該乳糖為α-乳糖單水合物。
為了穿透夠遠至肺部,微粒活性成份(在此案例中為化合物(I))必須如上述為適合大小。此等小粒子將會有結塊的傾向。使用載體例如乳糖防止結塊並可改善流動性。再者,使用載體確保正確及一致的劑量到達肺部。活性成份通常將在較大的乳糖粒子上形成一單層,然後在吸入期間活性成份及載體分開並將活性成份吸入,而主要的載體則無。因此,使用微粒乳糖作為活性成份之載體確保各劑量的乾粉醫藥調配物釋放相同量的活性成份。
一般而言,為了防止小的活性粒子結塊,載體,例如乳糖係使用
大約或至少活性成份10倍之粒子大小(例如,使用具有D50大約或至少為活性成份10倍之乳糖)。
在一個具體例中,本發明之乾粉調配物包括具有D50範圍在40-150μm之乳糖微粒。
本發明之乾粉醫藥調配物包括足以確保正確及一致的活性成份劑量到達肺部之量的微粒乳糖作為載體。在一個具體例中,乾粉醫藥調配物,以乾粉醫藥調配物的重量為基準,係包括由約40重量%至約99.88重量%或99.98重量%,例如由約50重量%至約99.88重量%或99.98重量%,例如由約65重量%至約99.88重量%或99.98重量%,例如由約75重量%至約99.88重量%或99.98重量%的微粒乳糖。較佳地,乾粉醫藥調配物,以乾粉醫藥組成物的重量為基準,係包括由約80重量%至約99.98重量%或例如由約80重量%至約99.9%重量%,例如由約85重量%至約或99.88重量%或99.98重量%,例如由約95重量%至約99重量%的微粒乳糖。
視需要(其特別是當使用固態晶體無水型式時),組成物含有選自硬脂酸金屬鹽類例如硬脂酸鎂及硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽類之安定劑。
一硬脂酸金屬鹽之實例為硬脂酸鎂。可使用的硬脂酸之選擇性金屬鹽類包括與第I族及其他第II族金屬所形成的硬脂酸鹽類,例如硬脂酸鈉、硬脂酸鈣及硬脂酸鋰。可提及的其他硬脂酸之金屬鹽類包括硬脂酸鋅及硬脂酸鋁。
硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽類(例如硬脂醯反式丁烯二酸鈉)顯現具有類似該等硬脂酸金屬鹽類之性質(參見Shah等人,Drug development and Industrial pharmacy 1986,Vol.12 No.8-9,1329-1346)。在本發明者等之觀點中其可於本發明中用作硬脂酸金屬鹽類之替代物。
如本文中所用,「硬脂酸鎂」之詞包括硬脂酸鎂三水合物、硬脂酸鎂二水合物、硬脂酸鎂單水合物及非晶硬脂酸鎂。硬脂酸鎂如本文所定義係包括其中任何定義為「硬脂酸鎂」之物質可含有至高25%(例如至高10%,例如至高5%,例如至高1%)的棕櫚酸鹽之耐受性。
更一般而言,硬脂酸之金屬鹽類或硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽類可以無水型式或水合物之型式來使用並可含有至高25%(例如至高10%,例如至高5%,例如至高1%)的棕櫚酸鹽。
如本文中所用「選自硬脂酸之金屬鹽類,例如硬脂酸鎂及硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽類之安定劑」之詞句可包括硬脂酸及/或硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽類的混合物,雖然使用單一鹽應為較佳。
硬脂酸之金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽典型地係以細粉狀製得,不需要微米化。適合地,硬脂酸之金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽的D50係大於5μm例如約10μm或大於10μm,例如在5至100μm之範圍,例如5至50μm,例如5至20μm,例如10至20μm。硬脂酸鎂可例如得自Avantor公司(Hyqual 2257商標)或Peter Greven公司。硬脂酸鈉及硬脂酸鈣可,例如得自Sigma-Aldrich公司。硬脂醯反式丁烯二酸鈉可,例如得自ScienceLab公司。
本發明之乾粉醫藥調配物視需要包括足以確保調配物化學安定性之量(安定量),選自硬脂酸之金屬鹽,例如硬脂酸鎂及硬脂醯反式丁烯二酸之金屬鹽類之微粒安定劑。例如當含式(I)化合物之組成物於50℃儲存4週後,產生降解物D019328(一或二種物質)係低於0.2%重量%之量時,則證明具化學安定性。另外或此外,例如當含式(I)化合物之組成物於80℃儲存2週後,產生降解物D019493係低於0.5%重量%之量時,則證明具化學安定性。另外或此外,當含式(I)化合物之組成物於80℃儲存2週後,產生降解物D019492係低於0.4%重量%之量時,則證明具化學安定性。另外或此外,當含式(I)化合物之組成物於80℃儲存2週後,產生降解物D019492係低於0.4%重量%之量時,則證明具化學安定性。在一個具體例中,乾粉醫藥調配物,以乾粉醫藥調配物的重量為基準,係包括由約0.01重量%至約15重量%,例如0.1重量%至約10重量%、10重量%、5重量%、2重量%或1重量%之微粒硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽類。較佳地,乾粉醫藥調配物,以乾粉醫藥組成物的重量為基準,係包括由約0.5重量%至約5重量%,例如1-2%w/w之微粒硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽。適合地,硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽係以足以確保調配物的物理安定性之量存在。例如,當含式(I)化合物之組成物於50℃儲存4週後,組成物的IR光譜及XRPD圖(特別是有關式(I)化合物之特性波鋒)實質上未改變,則證明具物理安定性。
在一個具體例中,本發明之吸入用的乾粉醫藥調配物係包括:
(i)由約0.02至50重量%微粒型式之呈固態晶體無水型式的6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺作為活性成份;(ii)由約40重量%至約99.88重量%微粒乳糖;及(iii)由約0.1重量%至約10重量%之選自硬脂酸金屬鹽類(例如硬脂酸鎂)及硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽類之微粒安定劑。
在另一個具體例中,本發明之吸入用的乾粉醫藥調配物係包括:(i)由約0.02至50重量%微粒型式的6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺之固態晶體水合物型式作為活性成份;(ii)由約40重量%至約99.98重量%微粒乳糖;及(iii)視需要由約0.1重量%至約10重量%之選自硬脂酸金屬鹽類(例如硬脂酸鎂)及硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽類之微粒安定劑。
根據本發明之一方面,係提供本發明之固態晶體型式用作為醫藥品之用途。
在一個具體例中,係提供本發明之醫藥調配物,藉由吸入,亦即藉由局部投予至肺部,用於治療COPD及/或氣喘,特別是COPD或嚴重氣喘之用途。有利地,對病患而言,投予至肺部使該等化合物的有利效用得以實現,同時將副作用降至最小。
在一個具體例中,本發明之醫藥調配物適用於敏化病患對皮質類固醇之治療。
醫藥調配物可方便地以單位劑型來給藥並可藉由任何醫藥技術中熟知的方法來製備,例如,如Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA.,(1985)中所述。
局部投藥於肺部可藉由使用吸入裝置來達成。
因此,本發明一方面係包括含一或多劑量之本發明醫藥調配物的吸入裝置。用於乾粉調配物之吸入裝置典型地係由呼吸操縱,使用該對象肺部之力量藉由從吹嘴吸入,使該劑量得以從該裝置中提出並投予病患。然而,視需要可提供外能來幫助給劑。典型地吸入裝置將包括多數個劑量的本發明醫藥
調配物,例如2或4或8或28或30或60個或更多劑量。因此,該吸入裝置可包括一個月的供應劑量。因此吸入裝置可包括一個月的供應劑量。在一個具體例中,係將一劑量預先計量至膠囊中,以適合因吸入而將膠囊的內容物遞送給一對象之吸入裝置供逐次使用。視需要,該劑量可分開,例如使用二次(或多次)吸入而由吸入裝置中給劑。根據本發明一個具體例,調配物之劑量可在吸入裝置中預先計量。例如,預計劑量可先包含在泡罩條或盤片的囊泡中或在膠囊內。根據本發明另外的具體例,劑量係計量使用。因此該吸入裝置含有一乾粉儲庫且該裝置係在投予之前或投予時計算一劑量的粉末(典型地係以固定體積為基準)。
乾粉吸入裝置之實例包括SPINHALER、ECLIPSE、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、DISKHALER、TURBUHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、DISKUS、SKYEHALER、ORIEL乾粉吸入器、MICRODOSE、ACCUHALER、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR、PROHALER及CLICKHALER。另外的實例為MONODOSE吸入器。
視需要,吸入裝置可加外包裝供儲存,以避免水氣進入。視需要可於外包裝內或裝置內使用乾燥劑。適合地,吸入裝置內的本發明醫藥調配物係避開光線。
本發明之醫藥調配物亦可用於治療呼吸病症,包括COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣喘、小兒氣喘、囊狀纖維化、類肉瘤病及特發性肺纖維化,及特別為氣喘、慢性支氣管炎及COPD。
本發明之藥調配物可包括式(I)化合物作為單一的活性成份,或包括另外的活性成份,例如適合治療上述症狀之活性成份。例如治療呼吸病症之可能的組合包括與類固醇[例如布地奈德(budesonide)、倍氯米松二丙酸鹽(beclomethasone dipropionate)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)、莫美他松糠酸鹽(mometasone furoate)、氟替卡松糠酸鹽(fluticasone furoate)、氟尼縮松(flunisolide)、環索奈德(ciclesonide)、曲安奈德(triamcinolone)],β促效劑[例
如特布他林(terbutaline)、班布特羅(bambuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、布澤特羅(broxaterol)、茚達特羅(indacaterol)、瑞普特羅(reproterol)、丙卡特羅(procaterol)及維蘭特羅(vilanterol)]及/或黃嘌呤類(例如茶鹼)、蕈毒鹼拮抗劑[例如異丙托品(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)、氧托銨(oxitropium)、格隆銨(glycopyrronium)、葡萄糖吡咯(glycopyrrolate)、阿地溴銨(aclidinium)、曲司銨(trospium)],白三烯拮抗劑[例如紮魯司特(zafirlukast)、潘卡司特(pranlukast)、齊留通(zileuton)、孟魯司特(montelukast)]及/或p38 MAP激酶抑制劑之組合。應了解,任何前述之活性成份可以醫藥上可接受鹽之型式來使用。
在一個具體例中,本發明之醫藥調配物係與抗病毒劑,例如阿昔洛韋(acyclovir)、奧司他韋(oseltamivir)(Tamiflu®)、紮那米韋(zanamivir)(Relenza®)或干擾素組合給藥。
在一個具體例中,式(I)化合物及其他活性成份之組成物係共同調配於本發明之醫藥調配物中。在另外的具體例中,其他活性成份係以一或多個分開的醫藥調配物來給藥。
在一個具體例中,式(I)化合物係與皮質類固醇共調配於本發明之醫藥調配物中或以分開的調配物共投予,例如,用於氣喘、COPD或肺癌,包括預防肺癌之維持治療。
在一個具體例中,本發明之醫藥調配物係藉由吸入給藥且皮質類固醇係以口服給藥或以吸入組合或分開給藥。
當先前病患的症狀已難用皮質類固醇治療時,本發明之醫藥調配物亦可再敏化病患對皮質類固醇治療之症狀。
在本發明一個具體例中,所用的醫藥調配物之劑量等於適合用作單一治療但與皮質類固醇組合給藥之劑量。
在一個具體例中,係使用應不足作為單一藥劑之醫藥調配物劑量,並且與皮質類固醇組合給藥,藉此恢復病患對皮質類固醇的反應,就其中病患先前變得難以用皮質類固醇治療之情況。
另外,本發明之醫藥調配物可具有抗病毒活性且證明可用於治療發炎症狀之病毒性惡化,例如氣喘及/或COPD。
本發明之醫藥調配物亦可用於預防、治療或改善流行感冒病毒、鼻病毒及/或呼吸道融合病毒。
在一個具體例中,目前所揭示的醫藥調配物可用於治療或預防癌症,特別是肺癌,特別是以局部投予肺部。
因此,於另一方面,本發明係提供如本文所述之醫藥調配物供用於治療一或多種上述症狀。
於另一方面,本發明係提供如本文所述之醫藥調配物用於製造醫藥品供治療一或多種上述症狀。
於另一方面,本發明係提供治療上述症狀之方法,其包括於一對象中投予一有效量之本發明醫藥調配物。
本文所述之醫藥調配物亦可用於製造醫藥品供治療一或多種上文所指之疾病。
「治療」一詞意係涵蓋預防以及治療性治療。
除非另有指出,否則%值如本文中所用為重量比之%值(重量%)。
本發明之固態晶體型式及含有彼等之醫藥調配物可具有改善的結晶性(例如以XRPD所測量),改善的物理安定性(例如以XRPD、IR、DVS、DSC或TGA分析所測量)、改善的化學安定性(例如以HPLC測量)、對乳糖之改善的物理相容性(視需要當與其他賦形劑組合時)、對乳糖之改善的化學相容性(視需要當與其他賦形劑組合時)、投予時改善的粒子大小分布(例如由改善的細粒子質量證明)之優點,或相較於先前技術之式(I)化合物固體型式,可具有其他有利的性質。
圖1係顯示於式(I)化合物固態晶體水合物型式之樣本上所得到的XRPD圖。
圖2係顯示於呈固態晶體無水型式之式(I)化合物的樣本上所得到的XRPD圖。
圖3係顯示呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物之樣本的DVS等溫圖。
圖4係顯示呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物之樣本的DVS質量變化圖。
圖5係顯示呈固態晶體無水型式之式(I)化合物之樣本的DVS等溫圖。
圖6係顯示呈固態晶體無水型式之式(I)化合物之樣本的DVS質量變化圖。
圖7係顯示呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物之樣本的IR光譜。
圖8係顯示呈固態晶體無水型式之式(I)化合物之樣本的IR光譜。
圖9係顯示呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物之樣本的DSC熱分析。
圖10係顯示呈固態晶體無水型式之式(I)化合物之樣本的DSC熱分析。
圖11係顯示呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物之樣本的TGA熱分析。
圖12係顯示呈固態晶體無水型式之式(I)化合物之樣本的TGA熱分析。
圖13係顯示微米化之呈固態晶體無水型式之式(I)化合物之樣本的DVS等溫圖。
圖14係顯示呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物及Lactohale200®之混合物樣本的IR光譜。
圖15係顯示於呈固態晶體水合物型式之式(I)化合物及Lactohale200®之混合物樣本上所得到的XRPD圖。
圖16係顯示式(I)化合物固態晶體無水型式(微米化)及Lactohale200®之混合物樣本的IR光譜。
圖17係顯示於呈固態晶體無水型式(微米化)之式(I)化合物及Lactohale200®之混合物樣本上所得到的XRPD圖。
圖18顯示呈固態晶體無水型式(微米化)之式(I)化合物及Lactohale200®之混合物樣本的IR光譜。
圖19係顯示於呈固態晶體無水型式之式(I)化合物及Lactohale200®及硬脂酸鎂之混合物樣本上所得到的XRPD圖。
於Agilent HP1200系統上使用Agilent Extend C18管柱(1.8μm,4.6 x 30mm)在40℃及2.5-4.5mL min-1之流速,以含0.1%體積/體積(v/v)甲酸之H2O-MeCN梯度於4min內溶離來進行。梯度資料:0-3.00min,梯度由95% H2O-5% MeCN至5% H2O-95% MeCN;3.00-3.01min,保持在5% H2O-95% MeCN,流速增加至4.5mL min-1;3.01-3.50min,保持在5% H2O-95% MeCN;3.50-3.60min,回到95% H2O-5% MeCN;流速降至3.50mL min-1;3.60-3.90min,保持在95% H2O-5% MeCN;3.90-4.00min,保持在95% H2O-5% MeCN,流速降至2.5mL min-1。UV偵測係於254nm使用Agilent G1314B可變波長偵測器來進行。
使用電噴灑離子化(ESI)於m/z 60至2000的範圍內,使用Agilent G1956B以1.6秒/週期之取樣速率,於m/z 150至850內使用Waters ZMD以2Hz的取樣速率,或於m/z 100至1000內使用Shimadzu 2010 LC-MS系統以2Hz的取樣速率所得來。
1H NMR光譜(實例10除外)係於Bruker Avance III光譜儀上以
400MHz使用殘餘未氘化溶劑作為參照所獲得。
實例10之1H NMR光譜係於Bruker Avance光譜儀上以600MHz使用殘餘未氘化溶劑作為參照所獲得。
使用表面測量系統動態蒸氣吸附模型DVS-1所得來。使用約19mg的樣本,有關大氣濕度所記錄之重量變化係於25℃使用下列參數來測定:乾燥:60min於無水氮氣下平衡:0.01%/min進行最少:15min及最多:60min數據間隔:0.05%或2.0min相對濕度[RH%]測量點:第一次設定:5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5。
第二次設定:10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0。
XRPD圖係於配置有Cu LFF X-光管(45kV;40mA;Bragg-Brentano;旋轉台)之PANalytical(Philips) X’PertPRO MPD繞射儀上並使用Cu Kα放射線於下列測量條件下所得來:掃描模式:連續
掃描範圍:3至50° 2θ
步距:0.02°/步
計算時間:30秒/步
旋轉器旋轉時間:1秒
放射線類型:CuKα
入射光路徑
依程式發散狹縫:15mm
蘇萊爾狹縫:0.04rad
光罩:15mm
反散射狹縫:1°
光束刀:+
繞射光路徑
長的反散射屏:+
蘇萊爾狹縫:0.04rad
Ni過濾器:+
偵測器:X’Celerator。
樣本係藉由散布於零背景樣本架上所製備。
使用微區衰減全反射(microATR)並使用適合的microATR配件及下列測量條件分析樣本:裝置:Thermo Nexus 670 FTIR光譜儀
掃描次數:32
解析:1cm-1
波長範圍:4000至400cm-1
偵測器:DTGS含KBr窗口
分束器:Ge於KBr上
micro ATR配件:Harrick Split Pea含Si晶體。
DSC數據係以配置有RCS冷卻元件之TA-Instruments Q1000 MTDSC來收集。典型地,各3mg的化合物,於標準的鋁TA-Instrument樣本盤中,以10℃/min由25 C加熱至300℃。於樣本上保持以50mL/min通入氮氣。
TGA數據係於TA-Instruments Q500熱重分析儀上收集。除非另有說明,否則典型地係將各10mg的樣本轉置於預先稱重的鋁盤上並以20℃/min由環境溫度加熱至300℃或<80[(重量/重量)%]。
HPLC分析係使用下列操作條件來進行:管柱 Waters Xbridge C18(150 x 3.0 x 3.5mm)或同等物(若符合SST所指之效能並證明所有相關的化合物皆類似分離,則該管柱係視為同等物)。
管柱溫度 35℃
樣本溫度 10℃
流速 0.45mL/min
注射體積 注射體積可調整,只要不超過系統(偵測器及注射器)的限制量且主要化合物的波形為可接受的。作為指南,30μl係視為適合的。
偵測 UV偵測於255nm
移動相 製備物及組成物:
A 10mM乙酸銨(0.771g/l)+0.1% v/v三氟乙酸之水溶液
B 乙腈
梯度 分析進行時間為41分鐘
以此HPLC法,降解物D019492於RRT0.86時溶離。
UPLC分析係使用下列操作條件來進行:管柱 Acquity BEH C18;2.1 x 150mm;1.7μm或或同等物(若符合SST所指之效能並證明所有相關的化合物皆類似分離,則該管柱係式為同等物)
管柱溫度 35℃
樣本溫度 10℃
流速 0.40mL/min
注射體積 注射體可調整,只要不超過系統的限制量(偵測器及注射器)且主要化合物的波形為可接受的。作為指南,4μl係視為適合的。
偵測 UV偵測於255nm
移動相 製備物及組成物:
A 10mM乙酸銨(0.771g/l)+0.1% v/v三氟乙酸之水溶液
B 乙腈
梯度 分析進行時間為23分鐘
以此UPLC法,降解物D019492在RRT=0.92-0.93時溶離,而降解物D019493係在RRT=0.86-0.87時溶離。
Lactohale200®:粒子大小(Sympatec):D10:5-15μm;D50:50-100μm;D90:120-160μm。
硬脂酸鎂:GradeHyqual® 2257;由Avantor公司供應。粒子大小:D10:典型地3μm;D50:典型地11.5μm(10.5-16.5μm);D90:典型地24μm(18-28μm)。以細粉狀供應。
將經攪拌之含2-胺基-6-溴-苯甲酸(3.06g,14.2mmol)之甲苯(75
mL)溶液於冰浴中冷卻至0℃,加入吡啶(0.60mL,7.10mmol)接著於1hr內逐滴加入氯乙醯氯(2.26mL,28.4mmol)之甲苯(75mL)溶液。讓反應混合物升溫至RT,並於115℃加熱3h及然後冷卻至RT。以真空蒸發將溶劑體積減半。置放至隔夜後,產物沉澱出來並過濾收集,得到呈白色固體之2-溴-6-(2-氯乙醯胺基)苯甲酸(1a,X=Cl)(1.44g):m/z 290/292(M+H)+ (ES+)。將濾液真空濃縮並將殘餘物以乙醇/庚烷濕磨,得到2-溴-6-(2-羥乙醯胺基)苯甲酸(1b X=OH)(1.02g,組合產率,59%):m/z 274/276(M+H)+ (ES+)。1a及1b二者可未經進一步純化即用於下個步驟中。
於經攪拌之含化合物(1a)(7.50g,27.4mmol)、2-氯苯甲基胺(5.00mL,41.05mmol)及三乙胺(5.70mL,41.1mmol)於甲苯(250mL)之混合物中,在1hr內逐滴加入含三氯化磷(2.60mL,30.1mmol)之甲苯(250mL)溶液。將反應混合物加熱至110℃達24hr,之後將熱溶液傾析出並真空濃縮。將殘餘物以丙-2-醇(50mL)濕磨,得到呈黃色固體之標題化合物(2)(6.41g,59%):Rt 2.67min;m/z 397/399(M+H)+ (ES+)。
於經攪拌之含3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3)(8.22g,31.5mmol)、3-酚硼酸(13.0g,94.5mmol)及磷酸鉀(10.0g,47.3mmol)之脫氣的DMF/水(3:2,140mL)懸浮液中,加入Pd(dppf)Cl2(13.0g,15.7mmol)。將反應混合物通入氮氣,於120℃加熱2hr及然後冷卻至RT。將反應混合物以EtOAc(500mL)及鹽酸(2M,500mL)稀釋並將生成的懸浮液過濾。以鹽酸(2M,2 x 500mL)萃取濾液。將組合的水性萃取液以飽和碳酸鈉水溶液鹼化至pH 10。將形成的沉澱過濾出來並以EtOAc(3x1L)萃取濾液。將合併之有機萃取液乾燥,過濾並於真空移除溶劑,得到灰色固體。將所有於後續處理期間所產生的固態物質合併
並以DCM濕磨,得到呈灰色固體之3-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)酚(5)(6.04g,84%):m/z 228(M+H)+ (ES+)。
於經攪拌之含酚(5)(4.69g,20.66mmol)及咪唑(2.10g,30.99mmol)之無水DMF(100mL)溶液中加入TBDMSCl(4.70g,30.99mmol)。16hr後,加入其他等份的咪唑(2.10g,30.99mmol)及TBDMSCl(4.70g,30.99mmol)並將混合物攪拌48hr。將反應混合物用水(120mL)稀釋並以DCM(2 x 200mL)萃取。將合併之有機萃取液用水(2 x 200mL)清洗,乾燥,過濾並藉由真空蒸發將體積降至約100mL。將生成的漿液過濾並以庚烷(50mL)清洗固體,得到呈灰白色固體之標題化合物(6)(6.05g,85%):m/z 343(M+H)+ (ES+)。
於經攪拌之含5-溴-3-(2-氯苯甲基)-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2)(100mg,0.25mmol)及碳酸鉀(42mg,0.30mmol)於DMF(2.5mL)之混合物中加入含3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)(94mg,0.28mmol)之DMF(2.5mL)溶液並將反應混合物於RT攪拌18hr。於30hr期間分三次加入碳酸鉀(3 x 35mg,0.75mmol),之後真空移除溶劑並將粗物質以快速管柱層析純化,以4.5%甲醇之DCM溶液溶離,得到呈灰白色固體之標題化合物,中間體A(94mg,64%):Rt 2.01min;m/z 588/590(M+H)+,(ES+)。
於經攪拌之含己-5-炔酸(7.11g,63.4mmol)、EDC.HCl(14.0g,72.9mmol)及DMAP(387mg,3.17mmol)之DCM(600mL)混合物中於0℃加入雙(2-甲氧基乙基)胺(9.3mL,63mmol)。將生成的混合物回溫至RT達20hr及然後以鹽酸(1M,2 x 500mL)及以水(500mL)清洗。將有機層乾燥並於真空蒸發,得到呈黃色油狀物之標題化合物,中間體B(16g,97%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.88(3H,m),2.26(2H,m),2.49(2H,m),3.32(6H,s),3.51(4H,m),3.55(4H,m)
將中間體A((2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(65.7g,1.0eq.))、碘化銅(I)(1.06g,0.05moles/mol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(3.92g,0.05moles/mol)、中間體B(N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(63.42g,2.5moles/mol)及二乙胺(837.05mL;591.21g,7.5L/mol)加到2L反應器中並將混合物以氬氣淨化進行脫氣。將反應混合物於30分鐘內升溫至55℃(回流溫度)及然後於55℃攪拌。2小時後,將混合物冷卻至22℃,之後以真空濃縮產生深棕色半固態殘餘物(201.0g)。然後將殘餘物溶於MEK(781mL)並加入水(223mL)。劇烈攪拌5分鐘後,進行分層並將水層丟棄。將有機層以10% w/v NH4OAc水溶液(300mL)及2% w/v NaCl水溶液(112mL)清洗,之後於真空部份濃縮,得到非均相之MEK(230g)混合物。將混合物攪拌16小時然後過濾,並以MEK(3 x 25mL)清洗沉澱。將生成的固體以50℃於真空乾燥18小時,得到粗6-(2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-
雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(式(I)化合物)(54.13g;0.66當量;65.97%產率)。
將粗式(I)化合物(53.5g;1.00當量)、甲醇(7.28mL,0.1L/mol)及二氯甲烷(145.53mL,2L/mol)在250mL反應器中於22℃攪拌。4小時後,將固體濾出並以二氯甲烷(29mL)清洗,之後以40℃於真空乾燥18小時,得到呈灰白色固體之式(I)化合物(標題化合物)水合物型式(45.3g;0.85當量;84.67%結晶產率)。
此實例中所述之所有反應係於氮氣流下進行。將如實例1所製備之式(I)化合物水合物型式(14.0g)及1-丙醇(210mL,15L/kg)加到400ml結晶容器中。將生成的非均相混合物攪拌並升溫至90℃(混合物在85℃時變為均相)。一旦溶液到達90℃,加入金屬清除劑(SiliaMetS® Thiol 0.7g(5%w/w))並將混合物升溫至95℃。於95℃達15分鐘後,將混合物冷卻至90℃並於90℃另再攪拌2小時。然後將金屬清除劑濾出並再次攪拌均質的濾液及升溫至95℃,之後冷卻至85℃並攪拌8小時。然後於8小時內將濾液冷卻至20℃並於20℃另攪拌6小時。然後將產物濾出並以1-丙醇(6mL)清洗,之後以50℃於真空乾燥18小時,得到呈白色固體之式(I)化合物無水型式(12.6g,90%)。上述方法可視需要調整以引晶幫助結晶。
式(I)化合物之水合物及無水型式之XRPD分析係使用通用製程中所述的方法來進行。所產生的繞射圖係如圖1及2所示。二個XRPD圖顯示繞射波峰無鹵基存在,因此表示二種物質皆為晶體。二種型式的波峰及強度係如下表1及2所示:
二種固態晶體型式皆具有某些共同的波峰,顯示其似乎具有相關(但不同的)晶體結構。
式(I)化合物水合物型式及無水型式(無水型式為未經微米化及經微米化)之熱分析係使用TGA、DVS、XRPD、IR及DSC如通用製程所述來進
行。若適當,將置於周圍溫度及相對濕度之樣本(參照樣本/“0天”)與儲存於各種溫度及相對濕度之樣本(比較樣本)作比較。
微米化的式(I)化合物無水型式係使用噴射研磨微米化裝置(1.5bar)(由Hosokawa Alpine公司所製造)來製備。粒子大小分布係使用雷射繞射來測定(Malvern Mastersizer儀器)。微米化的式(I)化合物無水型式具有下列粒子大小分布:1.40μm之D10;2.77μm之D50及5.29μm之D90。
試驗的儲存條件為於RT<5% RH,RT 56% RH,RT 75% RH,50oC及40oC 75% RH下4週。亦得到於80oC 1週後之XRPD及IR數據。
TGA:將參照樣本(t=0)及比較樣本(暴露於不同儲存條件)以20℃/min之速率由RT加熱至300℃。參照樣本(t=0)之TGA曲線係如圖11所示及所有樣本之結果係如表3所示。如從圖11顯然,在RT至45℃的溫度區域內可觀察到失重1.1%,其係由於游離的溶劑或吸著水蒸發(如29.39℃至44.82℃間的第1波峰所證明)。在45℃至190℃間所觀察到的1.5%失重係由於結合的溶劑蒸發,而190℃以上的失重係由於產物之蒸發及分解。將此失重之性質與表3中的比較樣本之失重性質相比較,並未觀察到顯著的差異。
DVS:參照樣本之DVS等溫圖係如圖3所示而DVS質量變化圖係如圖4所示。在起初的乾燥步驟期間,記錄2.2%的失重,且發現所得到的乾燥產物具吸濕性。依照大氣濕度,該吸濕性產物吸收至高2.1%水氣且在解吸週期期間完全乾燥將所得到的產物於吸附/解吸後以XRPD及IR評估並發現與參照樣本相當。此等數據顯示該水合物型式具吸濕性。
XRPD及IR:參照樣本(t=0)之XPRD繞射圖係如圖1所示及IR記錄曲線係如圖7所示。將此繞射圖及IR記錄曲線與比較樣本(暴露於不同的儲存條件)的繞射圖與IR記錄曲線作比較,結果係如表3所示。對於大部分的樣本,繞射圖及IR記錄曲線為相同的或非常類似,然而在50℃及80℃升高的溫度及於乾燥條件(RT/<5%RH)下儲存後,與參照樣本比較時,觀察到XRPD繞射圖及IR記錄曲線中的一些小差異(如表3中"±Ref"項目所證明)。在DVS後於XRPD繞射圖及IR記錄曲線中亦觀察到此等相同的小差異,其顯示在50℃、80℃及RT<5%RH樣本中所觀察到的差異係由於產品乾燥。
DSC:將參照樣本(t=0)及比較樣本(暴露於不同儲存條件)以10℃/min由25℃加熱至300℃。參照樣本之DSC曲線係如圖9所示而所有樣本之結果係如表3所示。由圖9,顯然參照樣本在約183.5℃分解熔化,其中,在64.5℃之吸熱訊號係由於溶劑蒸發。
總言之,顯然水合物具有良好的物理安定性。產物在乾燥的條件下顯示具吸濕性並有一些水份流失。然而,晶體型式顯示對水流失及水份吸收為穩定的。
TGA(表4及圖12):將參照樣本及比較樣本以20℃/min由室溫加熱至300℃。參照樣本(t=0)之TGA曲線係如圖12所示及所有樣本之結果如表4所示。如由圖12顯然,由室溫至100℃的溫度區域內可觀察到0.2%的參照樣本失重,其係由於游離的溶劑或吸著水蒸發。在100℃至200℃間所觀察到的
0.4%失重,可能係由於產物之蒸發及分解。將此失重之性質與比較樣本之失重性質相比較-當發生0.7%及0.9%之較低失重時,於RT/<5%RH之乾燥條件下可觀察到差異。
DVS:參照樣本之DVS等溫圖係如圖5所示而DVS質量變化圖係如圖6所示。在起初的乾燥步驟期間,記錄0.1%的失重。所得到的乾燥產物不具有吸濕性且在試驗期間仍為相同的固態型式。
XRPD及IR:參照樣本之XPRD繞射圖係如圖2所示及IR記錄曲線係如圖8所示。將此繞射圖及IR記錄曲線與比較樣本的繞射圖與IR記錄曲線作比較,及結果係如表4所示。發現對於所有的樣本,繞射圖及IR記錄曲線為相同的,其顯示於不同的條件儲存後,固態並無改變。
DSC:將參照樣本及比較樣本以10℃/min由25℃加熱至300℃。參照樣本之DSC曲線係如圖10所示而所有樣本之結果係如表4所示。由圖10,顯然參照樣本在約187℃熔化(帶有可能的分解)。將參照樣本的DSC數據與比較樣本的數據作比較,顯然儲存條件並沒有改變物質的熔點。
總言之,顯然呈固態晶體無水型式之式(I)化合物在所有評估條件下為物理上穩定的。
TGA:將參照樣本及比較樣本以20℃/min由室溫加熱至300℃且所有樣本之結果如表5所示。
DVS:參照樣本之DVS等溫圖係如圖13所示。在起初的乾燥步驟期間,記錄0.1%的失重。觀察到產物具有些微的吸濕性,依照大氣情況,吸收至高0.9%水氣。在解吸週期期間,發現該產物完全乾燥。
XRPD及IR:將參照樣本之繞射圖及IR記錄曲線與比較樣本的繞射圖與IR記錄曲線作比較,及結果係如表5所示。發現對於所有的樣本,繞射圖及IR記錄曲線為相同的,其顯示於不同的條件儲存後,固態並無改變。
DSC:將參照樣本及比較樣本以10℃/min由25℃加熱至250℃。所有樣本之結果係如表5所示。參照樣本之DSC曲線顯示產物在約186℃熔化(帶有可能的分解)。在約124℃觀察到額外的放熱訊號,可能係由於非晶物質之再結晶或人造晶體存在於研磨期間所產生的樣本中。
總言之,顯然微米化型式之呈固態晶體無水型式之式(I)化合物,雖然具些微的吸濕性,但在所有評估條件下為物理上安定的。
式(I)化合物固態晶體水合物型式及固態晶體無水型式(無水型式未微米化及微米化二者)之化學安定性係藉由將在周圍溫度及相對濕度之樣本(參照樣本)與儲存在各種溫度及相對濕度之樣本(比較樣本)作比較所測定。樣本係儲存在各種條件下達1、4或8週,如表6、7及8所示。然後將樣本以HPLC使用通用製程之方法及藉由各種目視檢查加以分析。
由表6中所提供的數據,顯然式(I)化合物之水合物型式為化學上穩定的,雖然觀察到對光有些微敏感。
由表7中所提供的數據,顯然式(I)化合物之無水型式對光敏感。在ICH光下儲存0.3天後,於RRT 1.12及RRT 1.24觀察到降解產物。
表7-式(I)化合物無水型式(固態)之安定性數據
由表8,顯然微米化式(I)化合物之無水型式對光敏感。在ICH光下儲存0.3天後,於RRT 1.12觀察到降解產物。
HPLC研究顯示式(I)化合物水合物及無水型式(未微米化及微米化二者)之化學安定性相當,雖然所有的型式顯示對光有些許敏感。
使用LactoHale®作為乳糖來源(由DOMO®/Frieslandfoods所供應),製備式(I)化合物水合物型式與乳糖之混合物,以及式(I)化合物無水型式(微米化)與乳糖之混合物(在各情況下50%/50%)。將混合物儲存於不同的溫度及濕度下並於時間0時及儲存1週及4週後,以XRPD及IR分析。將1及4週安定性樣本之IR光譜及XRPD圖與時間0時所產生IR光譜及XRPD圖作比較。
混合物製備:將250mg的式(I)化合物水合物型式及250mg的Lactohale200®加到瑪瑙研缽中,之後使用缽杵及塑膠葉片(Feton)混合5分鐘。將物理上混合物填入10mL附有螺旋蓋(密封)及無蓋(開放)之棕色玻璃燒瓶中。使用下列儲存條件:80℃:1週密封;50℃:1及4週密封;40℃/75%RH:1及4週開放。
固態晶體水合物型式與乳糖之混合物樣本的參照IR光譜係如圖14所示。IR光譜係於各種儲存條件之後所得來。於1及4週安定性樣本的IR光譜與時間0時的IR光譜之間並未觀察到差異。在水合物型式及乳糖之間未觀察到有交互作用,且水合物型式在所有的儲存條件下仍為安定的。
固態晶體水合物型式與乳糖混合物樣本之參照XRPD圖係如圖15所示。XRPD圖係於各種儲存條件之後所得來。於1及4週安定性樣本所產生的XRPD圖與時間0時繞射圖類似。明顯地可看到典型的水合物型式之繞射波峰在Lactohale200®的存在下並未改變,其顯示水合物型式在乳糖的存在下為
物理上安定的。
IR光譜顯示水合物型式及乳糖之間無交互作用,且XRPD結果顯示並無水合物型式之固態轉化。因此,可結論出該水合物型式與乳糖為物理上相容的。
混合物製備:將500mg的式(I)化合物無水型式(微米化)及500mg的Lactohale200®加到瑪瑙研缽中,之後使用缽杵及塑膠葉片(Feton)混合5分鐘。將物理上混合物填入10mL附有螺旋蓋(密封)及無蓋(開放)之棕色玻璃燒瓶中。使用下列儲存條件:80℃:1週密封;50℃:1及4週密封;40℃/75%RH:1及4週開放。
固態晶體無水型式(微米化)與乳糖之混合物樣本的參照IR光譜係如圖16所示。IR光譜係於各種儲存條件之後所得來。於1及4週安定性樣本的IR光譜與時間0時的IR光譜之間並未觀察到差異。在無水型式及乳糖之間未觀察到有交互作用,且無水型式在所有的儲存條件下仍為安定的。
固態晶體無水型式(微米化)與乳糖混合物樣本之參照XRPD圖係如圖17所示。XRPD圖係於各種儲存條件之後所得來。於1及4週安定性樣本所產生的XRPD圖與時間0時的繞射圖類似。明顯地可看到典型的無水型式之繞射波峰在Lactohale200®的存在下並未改變,其顯示無水型式在乳糖的存在下為物理上安定的。
IR光譜顯示無水型式及乳糖之間無交互作用,且XRPD結果顯示並無無水型式之固態轉化。因此,可結論出該無水型式與乳糖為物理上相容的。
式(I)化合物的水合物型式及無水型式與乳糖組合之化學相容性係以HPLC分析來測定。
混合物製備:將2mg的水合物型式及2mg的Lactohale200®加到瑪瑙研缽中,之後使用缽杵及塑膠葉片(Feton)混合5分鐘。將其他等份的Lactohale200®(開始4mg)混入此混合物中,每次都使混合物的體積變成雙倍,直到該混合物總共含有6000mg Lactohale200®。
於時間0時及不同的儲存條件之後,以HPLC分析混合物。樣本係存放於下列條件下:(i)於50℃下1、2及3週(ii)於80℃下1週(iii)於40℃/75%RH下1、2及3週。由表9,顯然式(I)化合物之水合物型式與乳糖混合物達3週時為安定的,其顯示彼等之化學相容性。
微米化的式(I)化合物無水型式係如實例4所述來製備。
試驗批件係取自含有3.519mg式(I)化合物無水型式(微米化)及6006.64mg Lactohale200®之存貨。
於時間0時及不同的儲存條件之後,以HPLC分析混合物。樣本
係儲存於下列條件下:(i)於50℃下1、2、3及4週(ii)於80℃下1週(iii)於40℃/75%RH下1、2、3及4週。
表10顯示於80℃儲存1週後觀察到顯著的降解及在50℃升高的溫度下儲存後亦觀察到降解。此等結果顯示式(I)化合物無水型式(微米化)與乳糖組合在化學上並不穩定,因此二種組份在醫藥調配物中應不相容。
RRT 0.86之波峰係由於上示之水合化衍生物D019328所致。
呈固態晶體無水型式(微米化)之式(I)化合物與乳糖之混合物係以添加1%硬脂酸鎂所製備。將混合物儲存於不同的溫度及濕度下並於時間0及儲存1週及4週後,以XRPD及IR分析。
混合物製備:將約500mg的Lactohale200®及約10mg硬脂酸鎂加到瑪瑙研缽中,之後使用缽杵及塑膠葉片(Feton)混合5分鐘。將約500mg的
無水式(I)化合物(微米化)加到混合物中並將混合物物另再混合5分鐘。然後將混合物樣本如實例6中所述,儲存於各種條件下。
固態晶體無水型式(微米化)與乳糖及硬脂酸鎂之混合物樣本的參照IR光譜係如圖18所示。IR光譜係於各種儲存條件之後所得來。於1及4週安定性樣本的IR光譜與時間0時的IR光譜之間並未觀察到差異。在無水型式、乳糖及硬脂酸鎂之間未觀察到有交互作用,且無水型式在所有的儲存條件下仍為安定的。
固態晶體無水型式(微米化)與乳糖及硬脂酸鎂混合物樣本之參照XRPD圖係如圖19所示。XRPD圖係於各種儲存條件之後所得來。於1及4週安定性樣本所產生的XRPD圖與時間0時的繞射圖類似。明顯地可看到典型的無水型式之繞射波峰在Lactohale200®及硬脂酸鎂的存在下並未改變,其顯示該無水型式在乳糖及硬脂酸鎂的存在下為物理上安定的。
IR光譜顯示無水型式、乳糖及硬脂酸鎂之間無交互作用,且XRPD結果顯示並無無水型式之固態轉化。因此,可結論出該無水型式與乳糖及硬脂酸鎂在物理上為相容的。
式(I)化合物固態晶體無水型式與乳糖及1%硬脂酸鎂組合之化學相容性係以HPLC分析來測定。
試驗批件係取自含有3.704mg式(I)化合物無水型式(微米化)6017.90mg Lactohale200及67.33mg硬脂酸鎂之存貨。
表11所示的數據指出,相較於缺乏硬脂酸鎂(參見表10)之相同的組成物,如在80℃儲存1週後僅觀察到小量的降解所證明(參見,例如RRT 0.86,0.28%),化學安定性明顯增加。此等結果顯示帶有乳糖的式(I)化合物無水型式(微米化)之化學安定性藉由於組成物中加入硬脂酸鎂而顯著地改善。因此,添加硬脂酸鎂改善了式(I)化合物無水型式(微米化)與乳糖組合之化學相容性,使其在醫藥調配物中為相容的。
式(I)化合物固態晶體無水型式(微米化)與乳糖及1%硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈉及硬脂酸鈣)組合之化學相容性係以UPLC分析來測定(式(I)化合物之微米化係如實例4所述)。
試驗樣本係如下表12所述來製備:
將樣本分散於小瓶中,以蓋子密封並於80oC放置1或2週。樣本1用於1週的研究而樣本2用於2週的研究。
結果係如下表13所示:
*於所指RRT時由HPLC所測之面積%。式(I)化合物具有RRT=1.0
質譜分析顯示RRT=0.87之物質為D019493,而RRT=0.92之物質為D019492(以NMR確認)(參見流程1)。D019492之NMR共振辨識係如表14所示:
表13所示數據指出,相較於缺乏硬脂酸金屬鹽之相同的組成物,如在80℃儲存1或2週後僅觀察到相當小量的降解所證明,含硬脂酸金屬鹽之調配物的化學安定性明顯增加。此等結果顯示帶有乳糖的式(I)化合物無水型式之化學安定性藉由於組成物中添加硬脂酸金屬鹽類而顯著地改善。因此,添加硬脂酸金屬鹽類改善了式(I)化合物無水型式與乳糖組合之化學相容性,使其在醫藥調配物中為相容的。
示例的本發明醫藥調配物係由0.5重量%的式(I)化合物(固態晶體無水型式,微米化)、98.5重量%乳糖單水合物(吸入等級)及1.0重量%硬脂酸鎂所組成,其中,所有組份之重量%係以醫藥調配物之乾重為基準。
已確認式(I)化合物之固態晶體無水型式及水合物型式。
由TGA、DVS、XRPD、IR及DSC研究,明顯的式(I)化合物之固態晶體無水型式(未微米化及微米化型式二者)以及固態晶體水合物型式皆為安定的,雖然水合物型式在乾燥條件下有流失些許水份之傾向,但顯然對其晶體結構無影響。式(I)化合物之水合物及無水型式的化學安定性為相當的。
當固態晶體水合物及無水型式就其與乳糖的化學相容性進行試驗時,雖然發現二種型式為物理上相容的,但在乳糖存在下,固態晶體無水型式觀察到有化學性降解。
然而,令人驚訝地發現添加硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鈉(硬脂酸金屬鹽之實例)於式(I)化合物固態晶體無水型式及乳糖之組合物中,顯著降低了化學性降解。因此,包括式(I)化合物固態晶體無水型式、乳糖及硬脂酸金
屬鹽例如硬脂酸鎂之醫藥調配物具有良好的物理及化學安定性。
所有本申請書所提及之參考文獻,包括專利及專利申請案,盡可能係以引用的方式併入本文中。
於說明書全文及後附申請專利範圍中,除非本文需要,否則「包括(comprise)」及變換如「包括(comprises及comprising)」之詞應了解意係包括所述的整體、步驟或整體之群組或步驟之群組,但不排除任何其他整體、步驟或整體之群組或步驟之群組。
Claims (16)
- 一種式(I)化合物,
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係用作為醫藥品。
- 一種醫藥組成物,其係包括如申請專利範圍第1項之化合物與一或多種醫藥上可接受的稀釋劑或載體混合。
- 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物,其含有乳糖作為稀釋劑或載體。
- 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中該乳糖為α-乳糖單水合物。
- 如申請專利範圍第3至5項中任一項之醫藥組成物,其含有一選自硬脂酸金屬鹽類及硬脂醯反式丁烯二酸金屬鹽類的安定劑。
- 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物,其中該安定劑為硬脂酸金屬鹽類。
- 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中該安定劑為硬脂酸鎂。
- 如申請專利範圍第3至5項中任一項之醫藥組成物,其包括呈微米化型式之式(I)化合物。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係用於治療或預防選自下列之症狀:COPD、包括小兒氣喘之氣喘、囊狀纖維化、類肉瘤病、特發性肺纖維 化、惡質病及生長抑制及包括非小細胞肺癌之肺腫瘤轉移。
- 如申請專利範圍第10項之化合物,其中COPD為慢性支氣管炎及肺氣腫。
- 如申請專利範圍第3至5項中任一項之醫藥組成物,其係用於治療或預防選自下列之症狀:COPD、包括小兒氣喘之氣喘、囊狀纖維化、類肉瘤病、特發性肺纖維化、惡質病及生長抑制及包括非小細胞肺癌之肺腫瘤轉移。
- 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物,其中COPD為慢性支氣管炎及肺氣腫。
- 一種製備如申請專利範圍第1項呈固態晶體無水型式之式(I)化合物的方法,其包括將式(I)化合物由無水1-丙醇中結晶出來之步驟。
- 如申請專利範圍第14項之方法,其中該結晶步驟包括由升高的溫度冷卻。
- 一種吸入裝置,其包括一個或多個劑量的如申請專利範圍第3至9項中任一項之醫藥組成物。
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JO3279B1 (ar) | 2013-03-15 | 2018-09-16 | Respivert Ltd | مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز |
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US9775844B2 (en) | 2014-03-19 | 2017-10-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20170082490A (ko) | 2014-07-04 | 2017-07-14 | 루핀 리미티드 | Pi3k 억제제로서 퀴놀리지논 유도체 |
ES2701525T3 (es) | 2014-07-09 | 2019-02-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
CA2998469A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
CN111920785B (zh) * | 2016-04-15 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 异甘草酸或其盐的吸入制剂及其应用 |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201124418A (en) * | 2009-10-19 | 2011-07-16 | Respivert Ltd | Compounds |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
WO1999028979A2 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Alcatel Usa Sourcing, L.P. | Digital phone system |
EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
JP4876239B2 (ja) | 1999-01-11 | 2012-02-15 | プリンストン ユニバーシティー | 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用 |
CZ298489B6 (cs) | 1999-03-05 | 2007-10-17 | Chiesi Farmaceutici S. P. A. | Prášek pro použití v inhalátoru |
PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
WO2001083456A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'heteroaryle condenses |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
EP1578898A2 (en) | 2001-07-13 | 2005-09-28 | Virtual Drug Development, Inc. | Nad synthetase inhibitors and uses thereof |
AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
EP1553947A4 (en) | 2002-10-21 | 2006-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | QUINAZOLINONES AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS |
WO2004080966A1 (ja) | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
US7122557B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors |
EP1625165A2 (en) | 2003-04-03 | 2006-02-15 | Protein Design Labs, Inc. | Inhibitors of integrin alpha5beta1 and their use for the control of tissue granulation |
US7429596B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
JP2009513529A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-02 | グラクソ グループ リミテッド | ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤 |
GB0316341D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2005012221A1 (ja) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途 |
WO2005016349A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
US20050043239A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Jason Douangpanya | Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
CA2552664A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Michigan State University | Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders |
CA2566436C (en) | 2004-05-13 | 2011-05-10 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
ES2605792T3 (es) * | 2004-05-13 | 2017-03-16 | Icos Corporation | Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana |
CA2567883A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-15 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
CA2569406A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Icos Corporation | Methods for treating mast cell disorders |
NZ553696A (en) | 2004-09-13 | 2010-02-26 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
CA2598409A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Icos Corporation | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
EA200870409A1 (ru) | 2006-04-04 | 2009-04-28 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Антагонисты киназы pi3 |
CN101448505A (zh) * | 2006-04-04 | 2009-06-03 | 加利福尼亚大学董事会 | Pi3激酶拮抗剂 |
MX2008014910A (es) | 2006-05-24 | 2009-01-23 | Bayer Schering Pharma Ag | Anticuerpos bloqueantes de la funcion de la integrina ?5?1 humanos y humanizados de gran afinidad con inmunogenicidad reducida. |
CA2655720A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists |
GB0622818D0 (en) | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP2081892A4 (en) | 2006-11-17 | 2014-03-05 | Donald F Weaver | COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN DISAPPEARANCE |
WO2008067219A2 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Kalypsys, Inc. | Quinazolinone modulators of tgr5 |
US8338437B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-12-25 | Methylgene Inc. | Amines as small molecule inhibitors |
WO2008138834A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Novartis Ag | Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors |
WO2008140750A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Hydra Biosciences Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
MX2010007418A (es) | 2008-01-04 | 2010-11-12 | Intellikine Inc | Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos. |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2010059593A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
EP2365810A2 (en) | 2008-12-04 | 2011-09-21 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders |
US8658648B2 (en) | 2008-12-05 | 2014-02-25 | Designmedix, Inc. | Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety |
US20110135655A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-06-09 | PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; | Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication |
CN102439012A (zh) | 2009-03-24 | 2012-05-02 | 吉里德卡利斯托加公司 | 2-嘌呤基-3-甲苯基-喹唑啉酮衍生物的阻转异构体和使用方法 |
CN102596946B (zh) | 2009-08-05 | 2015-06-17 | 港大科桥有限公司 | 抗病毒化合物及其制备和使用方法 |
WO2011083387A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Pfizer Limited | Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester |
CN201676365U (zh) * | 2010-03-29 | 2010-12-22 | 山东京卫制药有限公司 | 带有语音提示的给药吸入装置 |
CN201692450U (zh) * | 2010-06-22 | 2011-01-05 | 于清 | 用于药物输送的高效干粉吸入器 |
WO2012028663A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
PL2621494T3 (pl) | 2010-09-30 | 2019-04-30 | Chiesi Farm Spa | Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji |
UY33337A (es) * | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
CN202154919U (zh) * | 2011-05-03 | 2012-03-07 | 王晓明 | 一种防交叉感染雾化吸入装置 |
TWI586378B (zh) | 2012-03-13 | 2017-06-11 | 瑞斯比維特有限公司 | 新穎醫藥調配物 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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TW201124418A (en) * | 2009-10-19 | 2011-07-16 | Respivert Ltd | Compounds |
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