ES2899367T3 - Forma amorfa de trifenatato de vilanterol y procedimientos para su preparación - Google Patents

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Abstract

Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD), obtenido usando radiación de cobre K-alfa1, representado en la Figura 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma amorfa de trifenatato de vilanterol y procedimientos para su preparación
La presente invención se refiere a una forma amorfa de trifenatato de vilanterol, a procedimientos para su preparación y a su uso en formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Antecedentes
El compuesto trifenatato de vilanterol, de estructura molecular (I), representada a continuación, se usa (usualmente por inhalación) como un agonista beta2 de acción prolongada (LABA) para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tal como el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Figure imgf000002_0001
El trifenatato de vilanterol, designado por 4-((1R)-2-((6-(2-((2,6-diclorofenil)metoxi)etoxi)-hexil)amino)-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol trifenilacetato, fue reivindicado primero por Glaxo (ahora GlaxoSmithKline (GSK)) en el documento de patente WO 2003/024439 como isómero (R) ópticamente puro en forma de sal de trifenatato. Como una referencia adicional, en la presente memoria hemos designado a la forma descrita en el documento de patente WO 2003/024439 como trifenatato de vilanterol cristalino, o simplemente trifenatato de vilanterol. El trifenatato de vilanterol se administra preferentemente por inhalación, en combinación fija con propionato de fluticasona, utilizando el inhalador Breo Ellipta® que suministra vilanterol/fluticasona en polvo a partir de blísteres envueltos en papel aluminio. También se administra por inhalación en combinación fija con bromuro de umeclidinio usando el inhalador Anoro Ellipta® que suministra vilanterol/umeclidinio en polvo a partir de blísteres envueltos en papel aluminio. GSK está desarrollando actualmente una triple terapia "cerrada", una vez al día, de un corticosteroide inhalado/agonistas beta-2 de acción prolongada/combinación de antagonista muscarínico de acción prolongada (Furoato de Fluticasona/Bromuro de Umeclidinio/Trifenatato de Vilanterol) en un solo dispositivo, cuyo objetivo es proporcionar una nueva opción de tratamiento para el tratamiento del asma mejorando la función pulmonar, la calidad de vida relacionada con la salud y el control de los síntomas sobre las terapias de combinación establecidas (ClinicalTrials.gov; Identificador: NCT03184987).
El vilanterol cristalino, así como ciertas sales aceptables del mismo, y los procedimientos para la preparación del mismo, se describen en el documento de patente Wo 2003/024439 y en J. Med. Chem 2010, 53 (4522-4530), cuyos autores son científicos de GSK. La secuencia de reacción se representa esquemáticamente de la siguiente manera, en la que se muestra que se usa etanol como disolvente a 80 °C en la conversión de la base de vilanterol a la sal de trifenatato:
Figure imgf000003_0001
No se divulga ningún análisis con respecto al cristal formado en ninguno de estos documentos. Además, no se divulga aislamiento ni identificación/caracterización de ninguna otra forma, cristalina o amorfa, de trifenatato de vilanterol en ninguno de estos documentos.
Dado el interés en el fármaco, otras compañías han experimentado con varios aspectos, incluyendo Laurus Labs quien, en la memoria descriptiva de patente no. WO 2014/041565, reporta que se intenta preparar el trifenatato de vilanterol cristalino utilizando el procedimiento descrito en la memoria descriptiva de GSK mencionada anteriormente, que dio como resultado un nivel de impureza mayor al deseado. Intentaron realizar reacciones en disolventes alcohólicos tal como el metanol y el isopropanol, pero notaron que estos no produjeron rendimientos o pureza excepcionales. En cambio, enseñan utilizando un disolvente no alcohólico, preferentemente acetona, que da como resultado un producto cristalino que tiene un perfil de impurezas disminuido (mayor del 99,5% de pureza por HPLC; ninguna impureza única mayor que 0,1%); no se proporciona ninguna indicación de que estas reacciones produjeran un producto amorfo. Laurus Labs no proporciona ninguna indicación de que la sal de trifenatato preparada por su procedimiento sea diferente a la descrita por GSK.
Una divulgación de investigación anónima apareció en una publicación de Industrial Opportunities Ltd, vol 604(2), páginas 772-774 (agosto de 2014) sobre “Crystalline forms of vilanterol base and vilanterol trifenatate". Esta divulgación de investigación tabula cinco hidratos o solvatos de trifenatato de vilanterol y tres formas anhidras, junto con una supuesta forma "amorfa". Se proporcionan detalles escasos sobre su preparación a partir del cristal de trifenatato de vilanterol de GSK mencionado anteriormente (también denominado en la divulgación de investigación como "Forma I")). La divulgación de investigación enumera los picos XRPD de la Forma I y cada una de sus 8 formas cristalinas, y se proporciona un gráfico XRPD para dos de estas supuestas formas cristalinas. No se proporciona ninguna caracterización adicional, incluida la supuesta forma amorfa.
Sin embargo, estos datos son cuestionables, sobre todo porque, al repetir el procedimiento descrito en la divulgación de investigación para la preparación de la forma designada como 'amorfa': no solo los presentes inventores encontraron que el producto era, de hecho, cristalino y sustancialmente indistinguible (por XRPD) de la forma I original de GSK, como se muestra en el ejemplo comparativo 1 y la Figura 6b, dada a continuación, pero también encontraron que esta forma preparada de acuerdo con la divulgación de investigación tiene un punto de fusión idéntico (134 °C) en cuanto al de la Forma I (cf.Figura 7). Por consiguiente, la divulgación de investigación es insuficiente y/o inexacta en cuanto a su descripción y/o caracterización de la forma amorfa supuestamente aislada.
Además, en la divulgación de investigación no se proporcionan datos que indiquen que cualquiera de las formas preparadas en la misma proporcionaría una alternativa creíble y amorfa para su posible uso en medicina.
Unos años después, Teva describió en el documento de patente WO 2017/001907 un procedimiento biocatalítico para la preparación de vilanterol cristalino. Además, divulga la preparación de vilanterol en forma de sal de L-tartrato, que luego se puede convertir en un procedimiento de múltiples etapas a través de la base (mediante la adición del ácido correspondiente) a la sal cristalina de trifenatato (99,8% puro). Nuevamente, Teva no proporciona ninguna indicación de que la sal de trifenatato preparada por su procedimiento sea diferente a la descrita por GSK, y no se prepara ninguna forma amorfa.
Las incertidumbres sobre el reordenamiento molecular del trifenatato de vilanterol divulgado en dichos documentos de la técnica anterior llevaron a los presentes inventores a desarrollar procedimientos para preparar e identificar una nueva forma de trifenatato de vilanterol.
Algunos reordenamientos moleculares de ingredientes farmacéuticos activos (API) a menudo tienen propiedades desventajosas. Estas propiedades dependen del estado sólido y pueden modificarse cambiando las formas sólidas, usualmente formas tales como diferentes polimorfos, solvatos, hidratos, sales y cocristales. En particular, los medicamentos para el tratamiento de enfermedades respiratorias se administran frecuentemente a través de dispositivos de inhalación de polvo seco. La formulación de medicamentos respiratorios como polvos secos con excipientes de inhalación no es un procedimiento sencillo. El uso de API con propiedades diferenciadas permite una mejor preparación de formulaciones de polvo seco con biodisponibilidad y propiedades físicas adecuadas (deseadas). La biodisponibilidad y las características físicas son importantes para una administración eficiente de la sustancia farmacológica, para garantizar que se administre una dosis eficaz a la parte correcta del pulmón y que el medicamento sea eficaz en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
Como es evidente por el sumario anterior de la técnica anterior, no se conocen formas no cristalinas de trifenatato de vilanterol en la técnica anterior, y mucho menos se describen y/o caracterizan de manera suficiente y/o precisa. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un difractograma XRPD de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
La Figura 2 es un perfil DSC de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
La Figura 3 es un perfil TGA de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
La Figura 4 es un difractograma XRPD de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol almacenado a temperatura ambiente durante 5 meses.
La Figura 5a es un cromatograma HPLC de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
La Figura 5b es un cromatograma HPLC de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol almacenado a temperatura ambiente durante 5 meses.
La Figura 6a es un patrón de XRPD del sólido obtenido siguiendo el procedimiento experimental de "filtración en caliente" descrito en la Divulgación de Investigación.
La Figura 6b es una superposición de patrón de XRPD del sólido obtenido siguiendo el procedimiento experimental de "filtración en caliente" descrito en la Divulgación de Investigación y la Forma 1.
La Figura 7 es una DSC del sólido obtenido siguiendo el procedimiento experimental de "filtración en caliente" descrito en la Divulgación de Investigación.
Descripción detallada de la invención
Forma amorfa y caracterización de la misma
Las formas cristalinas de ingredientes farmacéuticos activos a menudo se prefieren a las formas no cristalinas debido a su mejor estabilidad y pureza. Por tanto, cuando se buscan nuevas formas de un compuesto, en particular cuando ya existe una forma de cristal disponible comercialmente, es habitual investigar otras formas de cristal del compuesto que pueden tener diferentes propiedades o características. En general, no se busca proporcionar una forma no cristalina, al menos por las razones descritas en la presente memoria.
Contrariamente a los esfuerzos de otros en este campo, los presentes inventores han aislado e identificado/caracterizado, por primera vez, una forma amorfa de trifenatato de vilanterol, que se puede usar como una alternativa a la Forma I en una formulación farmacéutica.
Los presentes inventores han encontrado una forma amorfa de trifenatato de vilanterol que, sorprendentemente, tiene propiedades de estabilidad comparables con respecto a la Forma I.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma amorfa de trifenatato de vilanterol. La forma amorfa de trifenatato de vilanterol, descrita en la presente memoria, puede caracterizarse por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido usando radiación de cobre K-alfa1 que se representa en la Figura 1.
En otro aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol aquí descrita se obtiene secando por pulverización una solución que comprende trifenatato de vilanterol.
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol, descrita en la presente memoria, puede caracterizarse, o caracterizarse adicionalmente, por una o más propiedades físicas basadas en mediciones físicas y análisis realizados en la misma, como se describe en la presente memoria.
En particular, de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse, o caracterizarse adicionalmente, por un perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que tiene un evento de transición vítrea (Tg) a 32 °C y un evento de degradación con un inicio a 189 °C y un pico a 191 °C, en el que la medición de calorimetría de barrido diferencial se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria.
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse por un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) que tiene una pérdida de peso de menos de aproximadamente 0,5%, preferentemente menos de aproximadamente 0,4%, y más preferentemente aproximadamente 0,35% o menos, como se representa en la Figura 3, en la que el análisis termogravimétrico se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria.
Además, de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse por análisis dinámico de sorción de vapor que muestra un aumento de masa de menos de aproximadamente 2% a 80% de HR a 25 °C, preferentemente menos de aproximadamente 1,5% a 80% de HR a 25 °C, y más preferentemente menos de aproximadamente 1,4% a 80% de HR a 25 °C, en la que el análisis dinámico de sorción de vapor se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria.
El resultado de las mediciones cinéticas de sorción de humedad se tabula en la Tabla 1. Los valores en la tabla son variaciones en % en peso que resultan del uso de la ecuación de la Farmacopea Europea que se proporciona a continuación. El valor de higroscopicidad se indica en la fila de sorción al 80% de HR del ciclo 1. La tabla muestra que la forma amorfa de trifenatato de vilanterol tiene un análisis dinámico de sorción de vapor que muestra un aumento de masa del 1,34% a 80% de HR a 25 °C.
Tabla 1. Análisis dinámico de sorción de vapor de trifenatato de vilanterol amorfo.
Figure imgf000005_0001
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse, o caracterizarse adicionalmente, como ligeramente higroscópica en función de los resultados obtenidos por mediciones cinéticas de sorción de humedad obtenidas del análisis dinámico de sorción de vapor, y determinar un % de cambio de peso usando la siguiente ecuación:
(1) % de cambio en peso = [(W2-W1)/W1]*100
en la que W1 es el peso de la muestra al comienzo del experimento a 25 °C y 40% de HR, y W2 es el peso de la muestra a 25 °C y 80% de HR en el primer ciclo de absorción, y en la que, de acuerdo con las clasificaciones de la versión 7 de la Farmacopea Europea, un cambio de peso calculado de 0,2-2% es indicativo de una sustancia ligeramente higroscópica.
La higroscopicidad describe la absorción de agua por un compuesto cuando se encuentran en diferentes condiciones de humedad. Cuanto más higroscópico sea el compuesto, mayor será la diferencia en el contenido de agua a diferentes humedades relativas. Los ingredientes farmacéuticos activos (API) que cambian el contenido de agua durante los procedimientos de formulación y en la formulación final deben manejarse con más cuidado con respecto al control ambiental durante la producción y el envasado. Por consiguiente, los niveles más bajos de higroscopicidad son ventajosos.
Las formas amorfas de compuestos usualmente no tienen un nivel deseable de estabilidad en condiciones de almacenamiento usuales (por ejemplo, temperatura ambiente) en relación con sus formas cristalinas correspondientes. Esto se debe a que la forma amorfa a menudo se conduce a la forma cristalina (es decir, la forma termodinámicamente estable). Como tal, con el tiempo se esperará que un compuesto amorfo se reordene en una forma cristalina más estable (termodinámicamente). Esto no es deseable en el campo farmacéutico, ya que un cambio en la estructura física de un ingrediente farmacéutico activo provoca un cambio en las propiedades físicas del mismo, como las tasas de disolución.
Además, las formas amorfas de fármacos biológicamente activos carecen de un orden/estructura de largo alcance, lo que generalmente resulta en fuerzas de unión intermoleculares reducidas, lo que a su vez hace que tales formas sean más susceptibles a la humedad (es decir, la disolución). Esto puede causar cambios de fase del ingrediente farmacéutico activo, lo que reduce la eficacia de una dosis, haciéndola menos estable que su forma cristalina.
Sin embargo, sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que la forma amorfa de trifenatato de vilanterol descrita en la presente memoria es estable. Esto se demuestra por los patrones de XRPD sin cambios de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol desde antes y después de la exposición a condiciones de 60% de HR a 25 °C. Dichas condiciones reflejan condiciones similares a aquellas en las que se pueden almacenar los medicamentos actuales (mencionados anteriormente). Inesperadamente, también se ha demostrado que la forma amorfa del trifenatato de vilanterol es estable a temperatura ambiente durante largos períodos (al menos 5 meses). Los patrones de XRPD y los cromatogramas de HPLC de la forma amorfa tomados después del almacenamiento a temperatura ambiente durante al menos 5 meses mostraron que la forma amorfa era estable, ya que el patrón de XRPD y los cromatogramas de HPLC se mantuvieron iguales (ver Figura 1 y Figura 4, y ver Figura 5), es decir, no se pueden observar modificaciones significativas en el patrón de XRPD o en el perfil de HPLC, como se representa en la Figura 4, 5a y 5b, lo que indica una excelente estabilidad. Estos resultados son al menos tan buenos como los medidos para el trifenatato de vilanterol cristalino (es decir, la Forma I).
Por consiguiente, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse por patrones de XRPD que son iguales o sustancialmente iguales después de la exposición de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a condiciones de 60% de HR a 25 °C durante 7 días.
De acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse por patrones de XRPD que son iguales o sustancialmente iguales después del almacenamiento de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a temperatura ambiente durante al menos 5 meses. De acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede caracterizarse por cromatogramas de HPLC que son iguales o sustancialmente iguales después del almacenamiento de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a temperatura ambiente durante al menos 5 meses.
La solubilidad visual de la forma amorfa de la invención en diferentes disolventes se evaluó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea 6.0 sección 5.11. página 659 (véanse los intervalos de disolución de SI correspondientes en la Tabla 2), y se compara con el de la Forma 1. Se utilizó el siguiente procedimiento:
Procedimiento de disolución: el compuesto se agitó vigorosamente durante 1 minuto y se colocó en un dispositivo de temperatura constante durante 15 minutos a 25,0 ± 0,5 °C. Si el compuesto no se disolvió completamente, la agitación se repitió durante 1 minuto y el tubo se colocó en un dispositivo de temperatura constante durante 15 minutos.
Procedimiento: se pesaron 50 mg de compuesto en un tubo con tapón, se añadieron 0,05 ml del disolvente y se siguió el Procedimiento de Disolución (véase más arriba). Si el compuesto se disolvió por completo, se definió como muy soluble.
Si el compuesto no se disolvió por completo, se agregaron otros 0,45 ml del disolvente y se siguió el Procedimiento de Disolución (véase más arriba). Si el compuesto se disolvió por completo, se definió como fácilmente soluble. Si el compuesto aún no se disolvió completamente, se agregaron otros 1,0 ml del disolvente y se siguió el Procedimiento de Disolución (véase más arriba). Si el compuesto se disolvió por completo, se definió como soluble. Si el compuesto aún no se disolvió completamente, se agregaron otros 3,5 ml del disolvente y se siguió el Procedimiento de Disolución (véase más arriba). Si el compuesto se disolvió por completo, se definió como escasamente soluble.
Si el compuesto todavía no estaba completamente disuelto, el compuesto era ligeramente soluble o muy ligeramente soluble. En este caso, la suspensión se calentó hasta el punto de ebullición (máx. 80 °C) bajo agitación para verificar la solubilidad a alta temperatura. La solución caliente se enfrió luego a temperatura ambiente para observar si el compuesto se precipitaba. Si el compuesto a temperatura ambiente se disolvió por completo, es soluble a alta temperatura.
Tabla 2. Intervalos de solubilidad
Figure imgf000007_0001
Resultados:
La Forma I y el trifenatato de vilanterol amorfo son solubles en metanol a 25 °C.
La Forma I es escasamente soluble en etanol a 25 °C. El trifenatato de vilanterol amorfo es escasamente soluble en etanol a 50 °C.
La Forma I y el trifenatato de vilanterol amorfo son fácilmente solubles en THF a 25 °C.
La Forma I de trifenatato de vilanterol es fácilmente soluble en 1,4-dioxano a 25 °C. El trifenatato de vilanterol amorfo es soluble en 1,4-dioxano a 25 °C.
La Forma I y el trifenatato de vilanterol amorfo son insolubles en agua a 75 °C.
Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que la forma amorfa de trifenatato de vilanterol presenta propiedades físicas favorables tales como estabilidad y solubilidad comparables con respecto a la Forma cristalina I. Por lo tanto, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol descrita en la presente memoria, sorprendentemente proporciona una alternativa a la forma cristalina de trifenatato de vilanterol que está disponible comercialmente. Formulaciones farmacéuticas
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende: una forma amorfa de trifenatato de vilanterol en la formulación farmacéutica caracterizada como se describe en la presente memoria, y opcionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para la misma.
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, cualquier forma amorfa de trifenatato de vilanterol a la que se hace referencia en la presente memoria descriptiva, que incluye la formulación farmacéutica, puede caracterizarse, o caracterizarse adicionalmente, como se describe en la presente memoria.
En particular, de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol en la formulación farmacéutica puede caracterizarse por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido usando radiación de cobre K-alfa1 representada en la Figura 1.
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol en la formulación farmacéutica puede caracterizarse, o caracterizarse adicionalmente, de acuerdo con uno o más de los siguientes:
• un perfil de calorimetría de barrido diferencial que tiene un evento de transición vítrea (Tg) a 32 °C y un evento de degradación con un inicio a 189 °C y un pico a 191 °C, en el que la medición de calorimetría de barrido diferencial se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria,
• un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) que tiene una pérdida de peso de menos de aproximadamente 0,5%, preferentemente menos de aproximadamente 0,4%, y más preferentemente 0,35% o menos, como se representa en la Figura 3, en el que el análisis termogravimétrico se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria
• análisis dinámico de sorción de vapor (DVS) que muestra un aumento de masa de menos de aproximadamente 2% a 80% de HR a 25 °C, preferentemente menos de aproximadamente 1,5% a 80% de HR a 25 °C, y lo más preferentemente menos de aproximadamente 1,4% a 80% de HR a 25 °C, en el que el análisis dinámico de sorción de vapor se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria
• como ligeramente higroscópico basado en los resultados obtenidos de las mediciones cinéticas de sorción de humedad obtenidas por análisis dinámico de sorción de vapor, y determinando un % de cambio de peso usando la siguiente ecuación:
(1) % de cambio en peso = [(W2-W1)/W1]*100,
en la que W1 es el peso de la muestra al comienzo del experimento a 25 °C y 40% de HR y W2 es el peso de la muestra a 25 °C y 80% de HR en el primer ciclo de absorción, y en la que, de acuerdo con las clasificaciones de la versión 7 de la Farmacopea Europea, un cambio de peso calculado de 0,2-2% es indicativo de una sustancia ligeramente higroscópica
• patrones de XRPD que son iguales o sustancialmente iguales después de la exposición de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a condiciones de 60% de HR a 25 °C durante 7 días.
Por consiguiente, la invención proporciona además el uso de una forma amorfa de trifenatato de vilanterol, como se describe en la presente memoria, o formulación farmacéutica de la misma, en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como, y preferentemente, asma y/o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para tratar enfermedades respiratorias, tales como asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en el que el procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol, como se define en la presente memoria, o una formulación farmacéutica de la misma, como se describe en la presente memoria, a un paciente que lo necesita.
Además, la presente invención proporciona la forma amorfa de trifenatato de vilanterol, como se define en la presente memoria descriptiva, para usar en la preparación de un medicamento, particularmente en la que el medicamento es para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como, y preferentemente, asma y/o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Las enfermedades respiratorias pueden incluir, entre otras, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas como el enfisema y la bronquitis crónica; y asma refractaria (no reversible).
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, el uso de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede comprender la administración de la misma a un paciente que lo necesita, preferentemente en forma de una formulación farmacéutica adecuada para la administración al paciente.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse en cualquier forma conocida en la técnica de la farmacia y adecuada para API(s) y su propósito. En particular, tales formulaciones pueden ser adecuadas para inhalación, tal como en forma de polvo, que se puede suministrar a partir de blísteres envueltos en papel aluminio. Más preferentemente, las formulaciones de la presente invención están en forma de polvos micronizados, que tienen un tamaño de partícula adecuado para la inhalación, preferentemente que tienen un Dv90 inferior a 10 micrómetros, como se describe más adelante en la presente memoria descriptiva.
Se prefiere especialmente cuando las formulaciones de la presente invención se proporcionan en asociación con instrucciones para su uso, que incluyen opcionalmente instrucciones con información de régimen y similares. Convenientemente, las formulaciones de la presente invención, junto con cualquier dispositivo médico tal como inhaladores (por ejemplo, un inhalador de polvo seco), se empacan juntos en un envase externo que puede incluir un cartón, caja u otro recipiente adecuado para la composición e instrucciones (es decir, como un kit).
Por consiguiente, el trifenatato de vilanterol amorfo obtenido o caracterizado de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención puede micronizarse, por ejemplo, para obtener un tamaño de partícula, o distribución de tamaño de partícula, adecuada para inhalación, tal como inhalación bucal. Para su uso de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, en la presente memoria se describe un procedimiento de micronización para adaptar el tamaño de partícula de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol. El procedimiento no altera la estructura o fase de la forma amorfa. El procedimiento consiste en alimentar la forma amorfa en un molino de chorro de energía fluida. En la práctica, las condiciones de dicho procedimiento de micronización pueden ajustarse, como saben los expertos en la técnica, para proporcionar la distribución de tamaño/tamaño de partícula deseada. En particular, las partículas a micronizar pueden alimentarse a un molino de chorro de energía fluida a un caudal adecuado para lograr el grado deseado de micronización. Por ejemplo, el caudal puede ser, al menos aproximadamente 1 g/h, o al menos aproximadamente 10 g/h, o preferentemente al menos entre aproximadamente 5-200 g/h, o más preferentemente entre aproximadamente 10-100 g/h o aproximadamente 18-90 g/h. El molino de chorro de energía fluida puede funcionar con, por ejemplo, gas N2, y funcionar a una presión adecuada, por ejemplo, a una presión de 1-10 bar para el venturi y una presión de 1-10 bar para el anillo.
Para su uso de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede tener un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 12 jm , preferentemente de menos de aproximadamente 10 |jm, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 5 jm , como en un intervalo entre aproximadamente 2-10, 3-9 o 4­ 8 jm .
Para su uso de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede tener una distribución de tamaño de partícula en la que el Dv50 es menor o aproximadamente 12 jm , preferentemente menor o aproximadamente 10 jm , y lo más preferentemente en un intervalo entre aproximadamente 2-10, 3-9 o 4-8 jm .
Para su uso de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol puede tener una distribución de tamaño de partícula en la que el Dv90 es menor o aproximadamente 12 jm , preferentemente menor o aproximadamente 10 jm , y lo más preferentemente en un intervalo entre aproximadamente 2-10, 3-9 o 4-8 jm .
De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales (API).
Los ingredientes farmacéuticos activos adicionales pueden incluir cualquier agente biológicamente activo, preferentemente aquellos que se pueden usar para tratar enfermedades respiratorias, o facilitar dicho tratamiento. Los ingredientes farmacéuticos activos adicionales pueden incluir, entre otros, uno o más agonistas beta2 de acción prolongada (LABA), corticosteroides, antagonistas muscarínicos de acción prolongada y agonistas adrenérgicos beta2 de acción corta. Preferentemente, los ingredientes activos adicionales comprenden uno o más de furoato de fluticasona y bromuro de umeclidinio. Los API adicionales pueden estar comprendidos en cualquier formulación farmacéutica referida en la presente memoria.
Para su uso de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, los ingredientes farmacéuticos activos adicionales, o en particular la formulación farmacéutica que comprende los ingredientes farmacéuticos activos adicionales, se pueden administrar a cualquier dosis farmacológica adecuada, entendiéndose que las cantidades exactas (es decir, la cantidad terapéuticamente eficaz) dependerán de la naturaleza de cada API (incluidas los API adicionales) y de la afección a tratar. Por ejemplo, las dosis adecuadas para cada (independientemente) o todas los API pueden comprender una dosis diaria de aproximadamente 0,001 miligramos (es decir, 1 microgramo) a aproximadamente 100 miligramos por día, opcionalmente administrados como una dosis diaria única o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida.
El uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para cada API pueden ser iguales o diferentes.
De acuerdo con cualquiera de los aspectos de la presente invención descritos en la presente memoria, la forma amorfa de trifenatato de vilanterol y el uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales pueden administrarse por separado, secuencial o simultáneamente.
Aunque las formulaciones preferidas de la presente invención están en una forma adecuada para la administración por inhalación, más preferentemente por inhalación bucal, las formulaciones farmacéuticas de cualquier aspecto de la presente invención pueden incluir composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, y administración intravenosa, ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal (como, por ejemplo, en forma de gotas líquidas o aerosol), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y la gravedad de las afecciones que se están tratando y en la naturaleza (por ejemplo, el tamaño de partícula) de la API y, cuando sea apropiado, los ingredientes activos adicionales presentes.
La formulación farmacéutica puede presentarse convenientemente en forma unitaria (por ejemplo, una forma fija) y formularse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formas por inhalación, como la inhalación bucal, representan una forma ventajosa, ya que permiten el suministro rápido de una cantidad eficaz a un área objetivo (es decir, las vías respiratorias y los pulmones) mientras minimizan la exposición sistémica, por lo tanto, pueden ser preferentes.
En la práctica, los API pueden llevarse a una mezcla física íntima con uno o más vehículos farmacéuticos de acuerdo con las técnicas convencionales de formulación farmacéutica. El(los) vehículo(s) pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma deseada para la administración, por ejemplo, oral o pulmonar (incluyendo nasal y bucal), preferentemente inhalación bucal.
Al preparar las formulaciones farmacéuticas en sus formas para la administración, se puede emplear cualquiera de los excipientes farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, diluyentes de naturaleza sólida o líquida, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
Las formulaciones de acuerdo con cualquier aspecto de la invención contendrán preferentemente al menos aproximadamente el 0,1% de los API. El porcentaje de API(s) en estas formulaciones/composiciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 60% en peso de la dosis unitaria. La cantidad de API(s) en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis eficaz (es decir, la cantidad terapéuticamente eficaz).
Procedimientos de preparación
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar una forma amorfa de trifenatato de vilanterol como se define en la presente memoria descriptiva, comprendiendo el procedimiento:
(a) proporcionar una solución que comprende trifenatato de vilanterol; y
(b) aislar la forma amorfa de trifenatato de vilanterol secando por pulverización la solución.
Se puede usar cualquier disolvente adecuado para proporcionar una solución que comprende trifenatato de vilanterol. El disolvente puede o no contener agua, es decir, el disolvente puede estar "seco" o "húmedo". Por ejemplo, el disolvente puede contener algunas cantidades traza/agua residual de la preparación del mismo. Opcionalmente, se puede agregar o no agua adicional al disolvente. Se pueden tomar medidas para evitar el contacto de los ingredientes de la preparación con agua. El disolvente puede ser no acuoso o sustancialmente libre de agua. Para obtener resultados óptimos, el secado por pulverización se debe realizar preferentemente con un disolvente que tenga un punto de ebullición inferior a aproximadamente 120 °C.
Los expertos en la técnica del secado por pulverización apreciarán que las propiedades físicas particulares de la solución/disolvente(s) alimentados al aparato de secado por pulverización deben seleccionarse dependiendo de la naturaleza y el estado del fluido de secado y el resultado deseado.
Los disolventes adecuados para usar en la invención incluyen, pero no se limitan a, uno cualquiera o más de: alcoholes, acetonitrilo, anisol, acetato de butilo, diclorometano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, formato de etilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, metil tetrahidrofurano, nitrometano, acetato de propilo, pxileno, tetrahidrofurano y tolueno. Preferentemente, el disolvente es metanol o etanol.
La solución que comprende el trifenatato de vilanterol puede formarse de cualquier manera, usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de una solución. Por ejemplo, el trifenatato de vilanterol cristalino puede disolverse en un disolvente adecuado. Los procedimientos usuales conocidos en la técnica para facilitar o causar la disolución, tales como agitación y calentamiento, pueden aplicarse para proporcionar una solución homogénea o sustancialmente homogénea del trifenatato de vilanterol. Se puede usar cualquier temperatura adecuada para facilitar la disolución del sólido y proporcionar una solución homogénea. Idealmente, el disolvente se puede calentar a cualquier temperatura por debajo de su punto de ebullición, que es preferentemente inferior a 120 °C y más preferentemente inferior a aproximadamente 100 °C, especialmente por debajo de aproximadamente 80 °C, tal como inferior a 60 °C. La disolución puede ser ayudada por agitación constante o intermitente según se requiera.
Como apreciarán los expertos en la técnica, las concentraciones particulares de una solución a secar por pulverización dependerán de varios factores, tales como la naturaleza y el estado del fluido de secado, el grado de solubilidad del soluto en el disolvente, y el resultado deseado. Los expertos en la técnica tienen la experiencia y los conocimientos para determinar, como una cuestión de experimentación rutinaria, una concentración adecuada para la solución que comprenda trifenatato de vilanterol para proporcionar el resultado deseado del secado por pulverización.
Cuando sea adecuado, la solución que comprende trifenatato de vilanterol puede tener una concentración de hasta aproximadamente 30% peso/peso (p/p) de trifenatato de vilanterol en el disolvente. Preferentemente, la concentración del trifenatato de vilanterol es al menos aproximadamente 0,1% en peso de la solución.
De acuerdo con el procedimiento para preparar la forma amorfa de trifenatato de vilanterol, descrita en la presente memoria, dicho procedimiento puede comprender, preferentemente:
suspender trifenatato de vilanterol en etanol, preferentemente en el que se usa al menos 35 veces el volumen de disolvente con respecto al peso del sólido (es decir, 1 g de sólido a al menos 35 ml de disolvente); calentar la suspensión, preferentemente hasta 50 °C, y aislar la forma amorfa mediante secado por pulverización de la solución.
De acuerdo con el procedimiento para preparar la forma amorfa de trifenatato de vilanterol, descrita en la presente memoria, dicho procedimiento puede comprender:
disolver trifenatato de vilanterol en metanol, preferentemente en el que se usa al menos 38 veces el volumen de disolvente con relación al peso del sólido (es decir, 1 g de sólido a al menos 38 ml de disolvente), y preferentemente a 25 °C, opcionalmente agitar la solución preferentemente 25 °C; y aislar la forma amorfa, preferentemente por secado por pulverización de la solución.
El procedimiento de la presente invención puede comprender opcionalmente además micronizar el trifenatato de vilanterol amorfo preparado de este modo para obtener partículas que tienen un tamaño de partícula adecuado para inhalación.
El procedimiento de la invención, opcionalmente, puede comprender además la caracterización de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol preparada de este modo como se describió anteriormente en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, mediante un procedimiento que incluye:
obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) usando radiación de cobre K-alfa1, como se representa en la Figura 1; y/u obtener uno o más de:
• un perfil de calorimetría de barrido diferencial que tiene un evento de transición vítrea (Tg) a 32 °C y un evento de degradación con un inicio a 189 °C y un pico a 191 °C, en el que la medición de calorimetría de barrido diferencial se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria
• un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) que tiene una pérdida de peso de menos de aproximadamente 0,5%, preferentemente menos de aproximadamente 0,4%, y más preferentemente 0,35% o menos, como se representa en la Figura 3, en el que el análisis termogravimétrico se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria
• análisis dinámico de sorción de vapor (DVS) que muestra un aumento de masa de menos de aproximadamente 2% a 80% de HR a 25 °C, preferentemente menos de aproximadamente 1,5% a 80% de HR a 25 °C, y lo más preferentemente menos de aproximadamente 1,4% a 80% de HR a 25 °C, en donde el análisis dinámico de sorción de vapor se realiza de acuerdo con los procedimientos y parámetros descritos en la presente memoria
• como ligeramente higroscópico basado en los resultados obtenidos de las mediciones cinéticas de sorción de humedad obtenidas por análisis dinámico de sorción de vapor, y determinando un % de cambio de peso usando la siguiente ecuación:
(1) % de cambio en peso = [(W2-W1)/W1]*100,
en la que W1 es el peso de la muestra al comienzo del experimento a 25 °C y 40% de HR y W2 es el peso de la muestra a 25 °C y 80% de HR en el primer ciclo de absorción, y en la que, de acuerdo con las clasificaciones de la versión 7 de la Farmacopea Europea, un cambio de peso calculado de 0,2-2% es indicativo de una sustancia ligeramente higroscópica
• patrones de XRPD que son iguales o sustancialmente iguales después de la exposición de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a condiciones de 60% de HR a 25 °C durante 7 días.
Por consiguiente, una forma amorfa de trifenatato de vilanterol obtenida o que se puede obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva, se puede usar o preparar para usar en una formulación farmacéutica, que es preferentemente para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar el compuesto amorfo de la presente invención, el procedimiento de la presente invención y para compararlo con la técnica anterior; tales ejemplos no pretenden interpretarse como limitaciones de la presente invención; pueden recurrirse a variaciones menores sin apartarse del ámbito de la presente invención.
Ejemplo comparativo 1: Preparación de la supuesta forma "amorfa" en la divulgación de investigación mediante filtración en caliente
Se preparó una suspensión supersaturada agitando 6,0 g de trifenatato de vilanterol cristalino de Forma I en 2,5 ml de una mezcla disolvente de tolueno: metanol 50:50 a 60 °C durante 1,5 horas, seguido de filtración de las suspensiones a dicha temperatura y enfriamiento gradual durante 48 horas para proporcionar sólidos, que se secaron al vacío de 200 mbar durante 24 h.
El sólido se caracterizó por análisis DSC y XRPD y los resultados se presentan en las Figuras 6 y 7. Los resultados revelan la presencia de una forma cristalina idéntica a la forma cristalina I (Figura 6b).
Ejemplo 2: Preparación de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol
Se suspenden 20 g de trifenatato de vilanterol de la Forma I en 700 ml de etanol absoluto y la suspensión se calienta hasta 50 °C. La solución transparente se agita durante 1 hora a una temperatura de hasta 50 °C y se alimenta a un secador por pulverización. N150: N2: 0,4 bar; Rot: 50 mm; Tout: 35 °C; Tin: 50 °C; PP25%. La forma amorfa está aislada. Rendimiento: 11,9 g (59% p/p).
Ejemplo 3: Preparación de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol
Se disuelven 10 g de trifenatato de vilanterol de la Forma I en 380 ml de metanol. La solución transparente se agita durante 1 hora a una temperatura de hasta 25 °C y se alimenta a un secador por pulverización. N150: N2: 0,4 bar; Rot: 40 mm; Tout: 28 °C; Tin: 44 °C; PP25%. La forma amorfa está aislada. Rendimiento: 7,4 g (74% p/p).
En los ejemplos y procedimientos de procedimientos de la presente invención, se siguieron los siguientes protocolos:
Parámetros y protocolos de instrumentos
HPLC: Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento
El análisis de HPLC se realizó utilizando un sistema de Waters en las siguientes condiciones: Columna: Symmetry Shield de Waters rp184,6*150 mm 3,5 micrómetros
Caudal: 0,8 ml/min
Volumen de inyección: 10 pl
Temperatura: 30 °C
Disolventes a: H2O (TFA al 0,1%)
Disolvente b: CH3CN
El procedimiento de elución en gradiente es el siguiente:
Figure imgf000012_0002
XRPD: Difracción de Rayos X en Polvo
Los patrones de rayos X en polvo se registraron utilizando el sistema de difracción de rayos X PANalytical X'Pert PRO equipado con un tubo de rayos X PW3373/00 Cu LFF DK184511 y un detector X'Celerator RTMS (Tira Múltiple en Tiempo Real) en las siguientes condiciones:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
DSC: Calorimetría de Barrido Diferencial
El análisis se llevó a cabo utilizando un instrumento DSC Q200 TA equipado con un sistema de enfriamiento por refrigerador (RCS40) y un muestreador automático. La muestra se pesó en una bandeja hermética de aluminio con orificio. El análisis se realizó calentando la muestra de 25 °C a 350 °C a 10 °C/min.
TGA: Análisis Termogravimétrico
El análisis se realizó utilizando el Mettler Toledo TGA/DSC1. La muestra se pesó en una bandeja de aluminio sellada herméticamente con una cubierta perforada de aluminio. El análisis se realizó calentando la muestra de 25 °C a 320 °C a 10 °C/min.
TGA-FTIR junto con el espectrómetro Thermo Nicoled is10. El análisis de la Figura 3 se realizó utilizando un analizador termogravimétrico Q500 (TA Instruments). La muestra se colocó en una bandeja de muestra de platino y el análisis se realizó calentando la muestra desde temperatura ambiente hasta 350 °C a 10 °C/min.
DVS: Análisis Termogravimétrico Dinámico
La muestra se sometió a medición de DVS utilizando SMS-DVS intrínseco. La medición cinética de sorción de humedad se realizó a 25 °C y en un intervalo de % de HR descrito a continuación:
• De 40% de HR a 90% de HR
• De 90% de HR a 0% de HR
• De 0% de HR a 90% de HR
• De 90% de HR a 0% de HR
La muestra fue analizada por XRPD después del análisis.
Higroscopicidad
La higroscopicidad de la muestra se determinó utilizando el procedimiento reportado en el artículo académico "Efficient throughput method for hygroscopicity classification of an active and inactive pharmaceutical ingredients by water vapor surprise analysis" V. Murikipudi et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013, 18(2): 348-358.
La higroscopicidad se calculó utilizando la siguiente ecuación:
(1) % de cambio en peso = [(W2-W1)/W1]*100
en la que W1 es el peso de la muestra al comienzo del experimento (25 °C y 40% de HR), y W2 es el peso de la muestra a 25 °C y 80% de HR en el primer ciclo de absorción.
Figure imgf000014_0001

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD), obtenido usando radiación de cobre K-alfa1, representado en la Figura 1.
2. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con la reivindicación 1 que se obtiene por secado por pulverización de una solución que comprende trifenatato de vilanterol.
3. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además por un perfil de calorimetría de barrido diferencial que tiene un evento de transición vítrea (Tg) con un inicio de 32 °C y un evento de degradación con un inicio a 189 °C y un pico a 191 °C, opcionalmente en la que la muestra se pesa en una bandeja hermética de aluminio con orificio y el análisis se realiza calentando la muestra de 25 °C a 350 °C a 10 °C/min.
4. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además por un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) que tiene una pérdida de peso de menos de aproximadamente 0,5%, preferentemente menor de aproximadamente 0,4%, más preferentemente aproximadamente 0,35% o menor, como se representa en la Figura 3, opcionalmente en la que la muestra se pesa en una bandeja de muestra de platino y el análisis se realiza calentando la muestra desde la temperatura ambiente a 350 °C a 10 °C/min.
5. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además por un análisis dinámico de sorción de vapor que tiene un aumento de masa de menos de aproximadamente 2% a 80% de HR a 25 °C, preferentemente menor de aproximadamente 1,5% a 80% de HR a 25 °C, más preferentemente menos de aproximadamente 1,4% a 80% de HR a 25 °C.
6. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además por un patrón de XRPD que es igual o sustancialmente igual al representado en la Figura 1, después de la exposición de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a condiciones de 60% de HR a 25 °C durante 7 días.
7. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, opcionalmente en la que el tratamiento de la enfermedad respiratoria comprende la administración de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol a un paciente que lo necesita.
8. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una forma amorfa de trifenatato de vilanterol para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la forma amorfa de trifenatato de vilanterol está comprendida en una formulación farmacéutica junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la que la formulación farmacéutica es adecuada para su administración por inhalación.
9. Una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una forma amorfa de trifenatato de vilanterol para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en la que la formulación farmacéutica además comprende uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales.
10. Un procedimiento de preparación de una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el procedimiento:
(a) proporcionar una solución que comprende trifenatato de vilanterol; y
(b) aislar la forma amorfa de trifenatato de vilanterol secando por pulverización la solución.
11. Un procedimiento de preparación de una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con la reivindicación 10, en el que proporcionar una solución que comprende trifenatato de vilanterol comprende disolver trifenatato de vilanterol cristalino en un disolvente.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el disolvente es uno o más disolventes seleccionados de acetonitrilo, anisol, acetato de butilo, diclorometano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, metil tetrahidrofurano, nitrometano, acetato de propilo, p-xileno, tetrahidrofurano, tolueno y alcoholes, preferentemente en el que el alcohol es etanol o metanol.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el procedimiento además comprende la micronización de la forma amorfa de trifenatato de vilanterol, opcionalmente en el que la etapa de micronización está adaptada para producir una distribución de tamaño de partícula de Dv90 de menos de aproximadamente 12 pm, tal como menos de aproximadamente 10 pm, o por debajo de aproximadamente 5 pm.
14. Una formulación farmacéutica que comprende una forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acuerdo con la reivindicación 1, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma.
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