PT110209B - Formas polimórficas de trifenatato de vilanterol e processos para a preparação das mesmas. - Google Patents

Formas polimórficas de trifenatato de vilanterol e processos para a preparação das mesmas. Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A NOVAS FORMAS CRISTALINAS DE TRIFENATATO DE VILANTEROL, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E O SEU USO NUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS RESPIRATÓRIAS, PARTICULARMENTE PARA O TRATAMENTO DE ASMA E DA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÓNICA. AS NOVAS FORMAS APRESENTAM VANTAGENS QUANDO COMPARADAS COM AS FORMAS CONHECIDAS, INCLUINDO PUREZA ELEVADA SENDO EXAUSTIVAMENTE CARACTERIZADAS NA PRESENTE INVENÇÃO.

Description

Descrição
FORMAS POLIMÓRFICAS DE TRIFENATATO DE
VILANTEROL E PROCESSOS
PARA A PREPARAÇÃO DAS MESMAS
Introdução composto trifenatato de vilanterol, de estrutura molecular (I) descrita abaixo, é utilizado como agonista beta2 de longa duração (LABA) no tratamento de doenças respiratórias tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica
Trifenatato de Vilanterol, designado por 4—((1R—2—((6—(2— ((2,6-Diclorofenil) metoxi)etoxi)hexil)amino)-1hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol trifenilacetato, foi inicialmente reivindicado pela GlaxoSmithKline (GSK) no pedido de patente WO 2003/024439 como o isómero (R) opticamente puro na forma de sal trifenatato. Para futura referência, designamos aqui a forma cristalina descrita no documento WO 2003/024439 como forma I.
O trifenatato de vilanterol é preferencialmente administrado por inalação, em combinação fixa com propionato de fluticasona, usando o inalador Breo Ellipta® que fornece vilanterol / fluticasona em pó a partir de blisters envoltas em papel de alumínio. Também é administrado por inalação em combinação fixa com brometo de umeclidínio usando o inalador Anoro Ellipta® a partir de blisters envoltas em papel de alumínio.
A GlaxoSmithKline está actualmente a desenvolver uma terapêutica tripla administrada uma vez por dia de uma combinação de corticosteroides/ betaz-agonistas de longa duração/ antagonistas muscarínicos de longa duração (furoato de fluticasona / brometo de umeclidínio / trifenatato de vilanterol num único dispositivo, com o objetivo de fornecer uma nova opção de tratamento para a gestão da asma, melhorando em relação às terapias combinadas estabelecidas para a função pulmonar, a qualidade de vida relacionada com a saúde e o controle dos sintomas (ClinicalTrials.gov; Identifier:NCT03184987).
vilanterol cristalino, assim como certos sais farmaceuticamente aceitáveis deste e processos para a sua preparação, são descritos no pedido de patente WO 2003/024439 e em J. Med. Chem. Chem. 2010, 53 (4522-4530) da autoria de cientistas da GSK. A sequência da síntese química onde etanol é usado como solvente a 80°C na conversão de vilanterol base no sal trifenatato é esquematicamente representada na figura 16:
Dado o interesse no fármaco, outras empresas realizaram experiências sobre vários aspetos, incluindo o Laurus Labs, que no pedido de patente WO 2014/041565 relata uma tentativa de preparar trifenatato de vilanterol utilizando o processo divulgado na patente da GSK referida acima, que resultou num grau de impureza superior ao desejado. Experimentaram realizar as reações em solventes alcoólicos, como o metanol e o isopropanol, mas observam que estas não resultaram em rendimentos ou pureza excecionais. Em vez disso, eles, demonstraram que a utilização de um solvente não alcoólico, preferivelmente acetona, resulta num perfil de impureza melhorado (superior a 99,5% de pureza por HPLC; com nenhuma impureza superior a 0,1%). Em particular, o trifenatato de vilanterol é preparado fazendo reagir 4-(R)-2-(6-(2-(2,6diclorobenziloxi)-etoxi)-hexilamino)-1-hidroxietil)-2hidroximetilfenol (composto VIII) com uma solução de ácido trifenilacético em acetona a 50-55°C (exemplo 13, WO 2014/041565). É relatado que o produto cristalino, trifenatato de vilanterol, é 99,79% puro. No entanto, não é esclarecido qual a forma cristalina de trifenatato de vilanterol obtida desta reação. Não é apresentado mais nenhum dado caracteristico da forma cristalina.
Nenhuma indicação é dada por Laurus que o sal de trifenatato preparado pelo seu método seja diferente do que o descrito pela Glaxo / GSK.
Alguns anos mais tarde, Teva descreveu em WO 2017/001907 um processo biocatalitico para a preparação de vilanterol cristalino. Adicionalmente, é descrita a preparação de vilanterol na forma do sal L-tartarato, que pode então ser convertido num processo de múltiplos passos através da base (por adição do ácido correspondente) ao sal trifenatato cristalino. Mais uma vez, nenhuma indicação é dada pela Teva de que o sal de trifenatato preparado pelo seu método seja diferente do mesmo que o descrito por Glaxo / GSK.
Além disso, o documento WO 2017/001907 divulga o desiderato geral de que o sal de vilanterol (tal como tartarato ou trifenatato), seja quimicamente puro, isto é, tendo não mais do que 0,25%, preferivelmente não mais do que 0,15%, mais preferivelmente não mais do que 0,1% de uma impureza designada impureza A. Contudo, no exemplo da preparação do sal de trifenatato utilizando etanol como solvente em conjunto com diclorometano residual da preparação de vilanterol base (a partir do sal tartarato), a pureza química do produto é dada como apenas 99,8%; por conseguinte, pelo menos, 0,2% de impureza está presente. Pelo que a Teva apenas atinge o seu próprio desiderato e não revela como alcançar níveis de impureza, particularmente da impureza A, abaixo de 0,1%.
Assim, existe uma necessidade de uma forma do fármaco que supere as desvantagens atualmente reconhecidas da forma I no que diz respeito a caracteristicas tais como pureza e higroscopicidade, mantendo níveis aplicáveis de estabilidade física e química desejáveis numa substância farmacêutica ativa.
Entretanto uma divulgação anónima de investigação sobre formas polimórficas de vilanterol e trifenatato de vilanterol foi publicada na Industrial Opportunities Ltd, vol 604 (2), pp772-774 (ago. 2014). O presente estudo apresenta cinco hidratos ou solvatos do trifenatato de vilanterol e três formas anidras, juntamente com uma suposta forma amorfa preparadas a partir da forma da GSK mencionada acima (que é mencionado na divulgação da pesquisa como forma I, portanto, essa nomenclatura será usada abaixo, para que todas as referências á forma I ou forma I de trifenatato de vilanterol será entendida como significando a forma cristalina de trifenilato de vilanterol preparável pelo processo GSK apresentado no documento WO 2003/024439 e no artigo J Med Chem). São fornecidos detalhes escassos e insuficientes em relação às condições de processo exceto uma lista com uma variedade de solventes alternativos ou misturas de solventes sem especificar concentrações relativas, temperaturas e outras condições necessárias. A divulgação de investigação apresenta picos de XRPD da forma I e de cada uma das suas oito formas cristalinas, e um difractograma XRPD para duas destas alegadas formas cristalinas.
No entanto, esses dados são questionados, até porque, ao repetir o método descrito na divulgação de pesquisa para a preparação de uma forma designada como amorfa, de fato, os inventores da presente invenção não só descobriram que o produto era cristalino e substancialmente indistinguível (por XRPD) da forma I original da Glaxo, mas também que a sua forma preparada de acordo com a divulgação da pesquisa teve o mesmo intervalo de ponto de fusão que a da forma I (por DSC-calorimetria de varrimento diferencial) . Assim, a divulgação da pesquisa é insuficiente e / ou imprecisa na sua descrição e / ou caraterização da forma amorfa supostamente isolada.
Além disso, nenhum dado é fornecido na divulgação da investigação que indique que qualquer uma das formas preparadas resolveria qualquer um dos problemas mencionados anteriormente com a forma I, ou forneceria uma alternativa credível para uso potencial em medicina.
Isto, juntamente com as incertezas acerca do rearranjo molecular do trifenatato de vilanterol revelado nestes documentos do estado da técnica, levou os presentes inventores a desenvolver métodos para preparar e identificar novas formas cristalinas de trifenatato de vilanterol.
Além disso, alguns rearranjos moleculares de substâncias farmacêuticas ativas (APIs) frequentemente apresentam propriedades não vantajosas. Estas propriedades dependem do estado sólido e podem ser modificadas alterando as formas sólidas, tipicamente formas tais como diferentes polimorfos, solvatos, hidratos, sais e co-cristais. Portanto, existe uma necessidade continuada de obter novas formas possuindo caracteristicas superiores em termos de, por exemplo, solubilidade, densidade, morfologia de partículas, caracteristicas de fluxo, carga eletrostática, baixa higroscopicidade e / ou estabilidade melhorada que podem representar uma vantagem para APIs com propriedades desafiantes.
Em particular, os fármacos para o tratamento de doenças respiratórias são frequentemente administrados através de dispositivos de inalação de pó seco. Formular fármacos para doenças respiratórias na forma de pós secos com excipientes de inalação não é um processo simples. 0 uso de APIs com propriedades diferenciadas permite uma melhor preparação de formulações de pó seco com biodisponibilidade (desejada) e propriedades físicas adequadas. A biodisponibilidade e as caracteristicas físicas são importantes para uma administração eficiente do fármaco, para garantir que uma dose eficaz seja administrada na parte correta do pulmão e que o fármaco seja eficaz no tratamento de doenças respiratórias.
É também evidente a partir do resumo do estado técnica acima, que não são conhecidas no estado da técnica formas não cristalinas de trifenatato de vilanterol, e muito menos formas suficientemente (e / ou com precisão) descritas e ou caracterizadas.
DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO
FORMAS CRISTALINAS
Por outro lado, os inventores desta invenção identificaram e caraterizaram um número significativo de novas formas polimórficas, as quais fornecem alternativas à forma I e também alguns benefícios sobre a forma I, no contexto do seu uso potencial em medicina para as mesmas condições ou condições similares às conhecidas para o vilanterol trifenatato.
Em especial, os inventores desenvolveram um método para fornecer vilanterol trifenatato cristalino contendo menos de 0,15%, preferencialmente menos de 0,1%, mais preferencialmente menos de 0,075% (tal como 0,05%-0,06%) de impureza A por HPLC (como descrito nesta invenção). Alternativamente, os inventores fornecem um método para preparar vilanterol trifenatato cristalino caraterizado por ter uma pureza por HPLC (como descrito nesta invenção) de mais do que 99,9%, de mais do que 99, 925%, mais preferencialmente de cerca de 99,95%-99,94% de pureza por HPLC.
Assim, esta invenção fornece trifenatato de vilanterol cristalino contendo menos de 0,075%, tal como 0,05%-0,06%, de impureza A por HPLC (como descrito nesta invenção). Alternativamente, esta invenção fornece trifenatato de vilanterol cristalino caraterizado por ter uma pureza por HPLC (como descrito nesta invenção) de mais do que 99,9%, preferencialmente mais do que 99, 925% de pureza por HPLC. Este resultado é muito surpreendente, considerando que a investigação para aumentar a pureza deste importante composto farmacêutico existe há muitos anos e ainda não foi encontrado um método para o preparar com uma pureza de pelo menos 99,9%, tendo menos de 0,1% de impureza A.
Em particular, estas formas cristalinas são identificadas como sendo distintas da forma I por terem bandas caraterísticas comuns quando analisadas por difração de raios-X de pós (e.g. usando o método descrito abaixo). Assim, a presente invenção fornece novas formas cristalinas de trifenatato de vilanterol, caraterizada por ter um perfil de difração de raios-X de pós que tem ângulos de difração caraterísticos (2-teta ou 2Θ (°) ) dentro de ou nos extremos de cada um dos seguintes intervalos: (a) 3 a 5o; e/ou (b) 7 a 9,9°; e/ou (c) 12 a 13,3°; e/ou (d) 16,4 a 17,3°; e/ou (e) 26,8 a 28,3°.
Portanto, cada um dos polimorfos da presente invenção exibe pelo menos um pico cristalino dentro de um ou mais intervalos (a) a (e) (inclusive) definidos acima, quando analisado por difração de raios-X de pós, de acordo com o método descrito abaixo. Este perfil de picos é único para os polimorfos desta invenção quando comparados com a forma I, como se pode ver nas figuras anexas.
Preferencialmente, os polimorfos da presente invenção exibem outros picos de difração de raios-X que não os picos de valores de 2Θ de 3,58°, 4,50°, 10,18° e 14,46°. Por outras palavras, esta combinação de picos está preferencialmente ausente nos polimorfos desta invenção.
Preferencialmente, esta invenção fornece uma nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol, caraterizada por ter um perfil de difração de raios-X de pós tendo ângulos de difração caraterísticos (2-teta ou 2Θ (°)) dentro de ou nos extremos de cada um dos seguintes intervalos: (a) 3 a 5o; e/ou (b) 7 a 9,9°; e/ou (c) 12 a 13,3°; e/ou (d) 16,4 a 17,3°; e/ou (e) 26,8 a 28,3°.
Mais preferencialmente, o polimorfo da invenção é caraterizado por a forma cristalina ter um perfil de difração de raios-X de pós com ângulos de difração caraterísticos (2teta ou 2θ (°) ) dentro de ou nos extremos de qualquer uma das combinações de cada um dos seguintes intervalos de (a), (b) , (c) e/ou (d) tal como definido aqui, como por exemplo uma forma cristalina tendo ângulos de difração caraterísticos (2-teta ou 2Θ (°)) dentro de ou nos extremos de cada um (i.e. todos) de (a), (b) , (c) e (d) tal como definidos nesta invenção.
Especialmente preferido é um polimorfo da invenção caraterizado por um pico no intervalo (e) tal como definido acima. Mais preferido é quando qualquer pico no intervalo (e) é qualquer um que não está no intervalo de 28,0° a 28,1°, como por exemplo a 28,02°. Também especialmente preferido é um polimorfo da invenção caraterizado por pelo menos um pico em cada um dos intervalos (b) , (c) , (d) e (e) e um pico no intervalo (a) numa zona de 6,9° a 8,5°.
Particularmente preferido é um polimorfo da invenção tendo pelo menos um pico em mais do que um dos intervalos (a) a (e) especificados nesta invenção. Por exemplo, tendo pelo menos um pico em:
(i) intervalos (c) a (e), inclusive; ou (ii) intervalos (b) a (e) inclusive; ou (iii)intervalos (b), (c) e (e) ; ou (iv) intervalos (a) a (e) inclusive.
Especificamente, esta invenção fornece novas formas cristalinas de trifenatato de vilanterol, caraterizada por ter um perfil de difração de raios-X de pós tendo ângulos de difração caraterísticos (2-teta ou 2Θ (°)) como indicado na tabela 17 abaixo:
Tabela 17: Compilação dos ângulos de difração (2-teta) representativos do perfil de difração de raios-X de pós de das novas formas cristalinas de trifenatato de vilanterol e da forma I.
Ângulo 2Θ (°)
Forma I Forma II Forma III
- 4,31 4,22
5,72 - -
6,73 - -
- 8,14 8,12
- 8,43 8,44
10,07 - -
- 10,59 -
10,90 - 10,91
- 11,09 -
11,58 - 11,52
11,85 - 11,89
12,70 - 12,69
- 12,85 -
- - 12,92
- 13,10 13,16
- 13,48 13,44
13,60 - -
- 13,81 -
14,16 - -
- 14,26 14,24
14,68 14,72 -
- - 14,99
15,24 - 15,36
15,53 - -
15,88 - 15,86
16,16 16,09 16,25
- 16, 62 -
- - 16,79
- - 16, 98
- 17,12 17,32
17,48 17,51 -
- - 18,07
18,29 - -
18,59 - -
18,84 - 18,75
- 19,01 -
- 19,22 19,17
19,27 - -
- 19,62 -
19,73 - 19,75
- 20,04 -
20,20 20,34 20,18
20,55 - 20,57
20,78 - 20,71
21,34 21,15 21,26
- 21,44 21,59
- 21,69 21,70
21,80 21,93 -
- 22,42 -
- - 22,60
22,68 - 22,69
- 23,01 23,07
23,09 - -
- 23,39 -
- 23,98 -
24,09 - 24,17
- 24,32 -
- 25,47 -
24,71 - 24,70
25,11 - -
- - 25,28
- - 25,55
25,70 25,75 -
- 26,14 26,15
26,55 - -
- 26,72 -
- - 26,82
27,22 27,18 -
- - 27,26
27,56 - -
- 27,69 -
- - 27,95
28,45 - -
- 28,78 28,72
28,95 - -
- 29,61 29,49
- 29,70 -
- - 29,95
30,38 - -
- - 30,62
- 30,84 -
31,00 - 31,00
31,63 31,61 31,68
- 32,07 -
- - 32,15
32,40 32,39 -
33,54 - 32,65
- - 33,11
- - 33,78
- 33,91 -
34,34 - -
- 34,46 -
- - 34,63
- 34,98 -
35,19 - 35,16
35,49 35,41 -
36,19 - -
- - 36,37
36,52 36,45 -
36,85 - -
- 37,11 -
- - 37,42
38,11 - 38,11
- 38,35 -
38,56 - -
39,17 39,29 -
39,63 - -
Qualquer um dos polimorfos ou combinação de polimorfos da presente invenção pode estar numa forma solvatada (como por exemplo hidratada) ou não solvatada (como por exemplo não hidratada). Portanto, a presente invenção descreve ainda mais um ou mais de: - um solvato de um polimorfo como definido aqui; - um hidrato de um polimorfo como definido aqui;
- um não solvato de um polimorfo como definido aqui; e/ou
- um não hidrato de um polimorfo com definido aqui.
A presente invenção fornece ainda formas cristalinas de trifenatato de vilanterol que podem ser preparadas a partir de trifenatato de vilanterol forma I e cristalizando-a de uma mistura de acetona e água numa proporção entre cerca de 30:6-3 por volume (i.e. de cerca de 10:2-1 ou de cerca de 5:1 a 10:1 por volume) e opcionalmente convertendo a forma II e/ou forma III assim preparada de trifenatato de vilanterol por cristalização de um solvente ou sistema de solventes selecionado de: heptano, ciclohexano, metilciclohexano, 2-propanol, 3-metil-l-butanol, anisol, nitrometano, ciclohexano/etanol (50:50), ciclohexano/2metiltetrahidrofurano (50:50), heptano/dimetoxietano (DME) (50:50), ciclohexano, metilcetona (50:50) e metilciclohexano. Preferencialmente, a forma cristalina de trifenatato de vilanterol pode ser preparada fornecendo forma I de trifenatato de vilanterol e cristalizando-a de uma mistura de acetona e água num proporção de cerca de 30:3 por volume (i.e. de cerca de 10:1 por volume) e opcionalmente convertendo a forma II assim preparada noutra forma de trifenatato de vilanterol como descrito acima ou por adição de mais água para converter na forma III.
Breve descrição das figuras
Nesta invenção estão presentes exemplos específicos de polimorfos, em particular, novas formas cristalinas II e III, processos para a sua preparação e algumas das suas caracteristicas e propriedades serão agora descritas, com referência às figuras anexas, em que:
FIG. 1: Difractograma de difração de raios-X de pós da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II.
FIG. 2: Perfil de DSC calorimetria de varrimento diferencial - da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II.
FIG. 3: Perfil de TGA - análise termogravimétrica - da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II.
FIG. 4: 13C CP-DD/MAS-TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS com espectro de desacoplamento desfasado da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II.
FIG. 5: 15N CP-DD/MAS espectro da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II.
FIG. 6: Difractograma de difração de raios-X de pós da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II após 60% HR a 25°C durante 7 dias
FIG. 7: Difractograma de difração de raios-X de pós da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma III
FIG. 8: Perfil de DSC - calorimetria de varrimento diferencial - da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma III.
FIG. 9: Perfil de TGA - análise termogravimétrica - da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma III.
FIG. 10: Difractograma de difração de raios-X de pós da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma III após 60% HR a 25°C durante 7 dias
FIG. 11: Espectro de FT-Raman da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma II
FIG. 12: Espectro de FT-Raman da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma III
FIG. 13: Difractograma de difração de raios-X de pós da nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma III após análise de DVS
Comparativo FIG.14: Espectro de FT-Raman da forma I de trifenatato de vilanterol
Comparativo FIG.15: Difractograma de difração de raios-X de pós da forma I de trifenatato de vilanterol forma III após 60% HR a 25°C durante 7 dias
2Teta, 2-teta e 2Θ são sinónimos utilizados durante esta especificação.
FIG.16:esquema reacional
FIG. 17: perfil de XRPD do sólido obtido após o método experimental de filtração a quente descrito na divulgação de investigação.
FIG. 18: Sobreposição do perfil de XRPD do sólido obtido após o método experimental de filtração a quente descrito Divulgação de Pesquisa e da forma I.
FIG. 19: DSC do sólido obtido após o método experimental de filtração a quente descrito na divulgação de pesquisa
Descrição detalhada da invenção
Trifenatato de vilanterol forma II
A presente invenção descreve uma nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol designada forma II, caraterizada por um perfil de difração de raios X de pós contendo os seguintes ângulos de difração(2teta) caracteristicos: 14,26°; 14,72°; 17,51°; 23,98° e 24,32°.
Caraterização estrutural da forma II
A forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma II, preferencialmente está representada pelo perfil de difração de raios-X de pós descrito na figura 1 e apresenta os ângulos de difração(2teta) enumerados na tabela 1.
Tabela 1: Lista de picos de difração de pós por raios-X obtida para trifenatato de vilanterol forma II
Ângulos 2Θ (°) Altura [cts] Valor d (Â) Intensidade (%)
4,31 641 20,49 20
8,14 892 10,86 27
8,43 375 10,49 11
10,59 164 8,35 5
11,09 410 7,98 13
12,85 1203 6,89 37
13,10 943 6,76 29
13,48 243 6,57 7
13,81 301 6,41 9
14,26 480 6,21 15
14,72 576 6,02 18
16,09 317 5,51 10
16,62 893 5,33 27
17,12 1319 5,18 40
17,51 3281 5,07 100
19,01 915 4,67 28
19,22 816 4,62 25
19,62 937 4,52 29
20,04 1048 4,43 32
20,34 1483 4,37 45
21,15 1184 4,20 36
21,44 1693 4,14 52
21,69 1033 4,10 31
21,93 851 4,05 26
22,42 1232 3,97 38
23,01 1868 3,87 57
23,39 1026 3,80 31
23,98 1660 3,71 51
24,32 1724 3,66 53
25,47 675 3,50 21
25,75 668 3,46 20
26,14 906 3,41 28
26,72 375 3,34 11
27,18 580 3,28 18
27,69 548 3,22 17
28,78 327 3,10 10
29,61 813 3,01 25
29,70 800 3,01 24
30,84 105 2,90 3
31,61 204 2,83 6
32,07 98 2,79 3
32,39 95 2,76 3
33,91 480 2,64 15
34,46 57 2,60 2
34,98 132 2,57 4
35,41 171 2,53 5
36,45 89 2,47 3
37,11 175 2,42 5
38,35 116 2,35 4
39,29 194 2,29 6
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma
II pode ser adicionalmente caraterizada por um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC), figura 2 desta invenção, apresentando um evento endotérmico com inicio a 64°C e um pico a 72°C, e um evento de degradação com inicio a 189°C e um pico a 191°C.
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma II pode ser adicionalmente caraterizada por um perfil de analise termogravimétrica (TGA), figura 3 desta invenção, apresentando uma perda de peso de aproximadamente 1,13% de acordo com a evolução de água a partir da análise de gás evoluído. 0 rácio de trifenatato de vilanterol:água é de 1:0,57.
A proporção molar de trifenatato de vilanterol:água é 1:0,57 (confirmado por EGA). O termograma (obtido por TGA) mostra que a libertação da água inicia a cerca de 75°C, o que indica que a água não está ligada ao trifenatato de vilanterol, mas está na superfície dos cristais. Se a água estivesse ligada ao trifenatato de vilanterol, seria libertada a temperaturas superiores a 100°C, comportamento típico de um hidrato. Consequentemente, o polimorfo presente nesta invenção é nãohidrato.
A nova forma cristalina de
II pode ser adicionalmente
TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS trifenatato de vilanterol forma caraterizada por 13C CP-DD/MAScom espetro de desacoplamento desfasado representado na figura 4 e apresenta os desvios químicos caracteristicos em unidades de ppm (±0.218 ppm) : 182,35, 171,24, 169,06, 154,47, 152,51, 146,19, 143,36, 136,17, 134,43, 133,12, 130,50, 127,67, 126,15, 124,62.
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma II pode ser adicionalmente caraterizada por 15N CP-DD/MAS espectro como representado na figura 5.
Higroscopicidade da forma II
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma II pode ser adicionalmente caraterizada por análise dinâmica de absorção de vapor, apresentando um aumento de massa de 0,04% a 80% HR e 25°C como apresentado na tabela 2 e Exemplo 9 desta invenção. Os valores apresentados na tabela (e tabelas comparáveis desta especificação) são variações de % peso que resultam da utilização da equação da Farmacopeia Europeia fornecida na secção experimental geral mais abaixo. Os pesos da amostra a diferentes percentagens de humidade relativa não são apresentados na tabela. O valor de higroscopicidade é obtido directamente da linha de absorção a 80%HR, ciclo 1.
Tabela 2: Análise de dinâmica de absorção de vapor de trifenatato de vilanterol forma II
HR (%) Variações de peso(%)
absorção Desabsorção Histereses
Ciclo 1 0,0 - -0,03351 -
10,0 - -0,01706 -
20,0 - -0,00684 -
30,0 - 0,00031 -
40,0 -0,00015 0,00692 0,00707
50,0 0,00607 0,01476 0,00868
60,0 0,01353 0,02244 0,00892
70,0 0,02160 0,03051 0,00892
80,0 0,03750 0,04181 0,00430
90,0 0,05802 0,05802 -
Ciclo 2 0,0 -0,03351 - -
10,0 -0,02290 - -
20,0 -0,01545 - -
30,0 -0,00907 - -
40,0 -0,00261 - -
50,0 0,00277 - -
60,0 0,01068 - -
70,0 0,01821 - -
80,0 0,03189 - -
90,0 0,04819 - -
Os dados na tabela 2 indicam que a forma II de trifenatato de vilanterol é ainda menos higroscópica que a forma I em testes comparativos (aumento de massa de 0,04% versus aumento de massa de 0,19% para a forma I, como indicado no Exemplo 9 desta invenção) e portanto, pode ser caraterizado de acordo com a Farmacopeia Europeia (EP, versão 7.0) como nãohigroscópico. Esta caracteristica apresenta uma vantagem sobre as outras formas cristalinas relativamente ao manuseamento e estabilidade.
A higroscopicidade descreve a absorção de água por um composto sob diferentes condições de humidade relativa. Quanto mais higroscópico for o composto, maior será a diferença de teor de água nas diferentes humidades relativas.
As substâncias farmacêuticas ativas (APIs) que alteram o teor de água durante os processos de formulação e na formulação final precisam de ser manuseados com mais cuidado e em ambiente controlado durante a produção e embalagem. Consequentemente, um nível de higroscopicidade baixo ou próximo de zero é mais vantajoso - definido como um aumento de massa menor que 0,2% - (não-higroscópico) é particularmente preferido.
Muitos dos materiais não libertam água na mesma proporção que absorvem, sendo a diferença de água absorvida entre as isotérmicas de absorção e desabsorção denominada por histereses do material. Curvas de absorção e desabsorção muito semelhantes significam pouca a nenhuma histerese, indicando que o material absorveu água na sua superfície durante o aumento da humidade e de forma equivalente a água foi desabsorvida da superfície durante a experiência. Quando as curvas de absorção e desabsorção são diferentes significa que o material absorveu a água na sua estrutura.
Desta forma, a presente invenção descreve uma nova forma polimórfica de trifenatato de vilanterol com um aumento de massa menor que 0,1%, preferencialmente inferior a 0,75%, mais preferencialmente inferior a 0,5%, a 80% HR e 25°C determinado por análise de DVS (como descrito aqui - ver o Exemplo 9 e a Figura 8 junto da secção experimental geral abaixo).
Estabilidade estrutural da forma II
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma II pode ser adicionalmente caraterizada pela sua estabilidade a 60%HR e 25°C durante 7 dias, como descrito na Figura 10. A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma II não demonstra significativas modificações no perfil de XRPD quando exposto a 60% HR e 25°C durante 7 dias, indicando uma excelente estabilidade como evidenciado na figura 6.
Preparação da forma II
A presente invenção descreve ainda um método para preparar a forma II de trifenatato de vilanterol, consistindo numa solução de forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, adicionando água à solução, de preferência numa proporção 30 vol. de acetona para menos que 6 vol. de água, mais preferencialmente menos que 5 vol., especialmente preferencialmente menos que 4 vol., tal como 3 vol. para a solução e isolando o produto resultante (forma II). Preferencialmente, o método compreende: al) suspender a forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, mais preferencialmente em cerca de 30 volumes, a2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50°C, mais preferencialmente com agitação, a3) adicionar água, mais preferencialmente 3 volumes até obter uma solução límpida, ainda mais preferencialmente com agitação, a4) arrefecer a solução obtida, de preferência até 5-0°C, mais preferencialmente a uma velocidade de arrefecimento de 10 °C/hora a5) opcionalmente, adicionar a semente de forma II cristalina, e a6) isolar a nova forma cristalina II, preferencialmente por filtração, mais preferencialmente sob pressão reduzida, seguida por secagem ou opcionalmente secagem por atomização da suspensão resultante.
Inesperadamente, foi observado que a utilização de água combinada com acetona tem um efeito altamente significativo no rearranjo molecular de trifenatato de vilanterol, induzindo a formação de novas formas cristalinas em particular a forma II e III.
Além disso, os inventores descobriram adicionalmente que a remoção de água do processo da presente invenção resulta na formação da forma cristalina I de trifenatato de vilanterol previamente descrita.
Elevada pureza da forma II
A presente invenção refere ainda um processo melhorado para preparar trifenatato de vilanterol com elevada pureza. O produto obtido pelo procedimento mencionado acima apresenta um perfil de pureza melhor que o perfil de pureza obtido com o procedimento descrito na literatura.
Os presentes inventores também efetuaram recristalizações utilizando os sistemas de solventes reportados para a formação de sal com ácido trifenilacético de acordo com os processos descritos em WO2003/024439 (GSK) e WO2014/041565 (Laurus), tendo sido observado elevados níveis de uma impureza a 1.33 RRT (conhecida como impureza A, definida abaixo) por HPLC.
Os inventores determinaram a influência do sistema de solventes de recristalização na pureza final do trifenatato de vilanterol, onde se verificou que os solventes utilizados no processo desempenham um papel importante na pureza, mantendo as impurezas observadas abaixo dos limites adequados. As recristalizações realizadas utilizando água/acetona permitem a obtenção de produtos finais com maior pureza química.
Surpreendentemente, verificou-se que a impureza A, presente no trifenatato de vilanterol não purificado (forma I) que apresentava um nivel de 0,17% area por HPLC, é reduzida para 0,06% área por HPLC quando se utiliza o processo descrito na presente invenção, em particular quando se prepara a forma II de acordo com a invenção. Esta melhoria de pureza no produto final é de extrema importância, permitindo o fornecimento de medicamentos de elevada qualidade aos pacientes.
Ά estrutura da impureza A é apresentada abaixo:
Impureza A
2-(((6-(2-((2, 6-diclorobenzil)oxi)etoxi)hexil) ((Rj-2-hidroxi-2-(4hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil)amino)metil)-4-((R)-2-((6-(2((2,6-diclorobenzil)oxi)etoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)fenol
Assim sendo, o trifenatato de vilanterol obtido pelo processo referido acima contém menos 0,15%, preferencialmente menos de 0,10%, de qualquer impureza determinada por HPLC de fase reversa.
Consequentemente, a presente invenção permite obter adicionalmente trifenatato de vilanterol de elevada pureza, opcionalmente uma nova forma polimórfica, compreendendo menos que 0,15%, preferencialmente menos que 0,1%, mais preferencialmente menos que 0,075%, (tal como 0,05-0,06%) de impureza A por HPLC (como aqui descrito).
Preferencialmente, o trifenatato de vilanterol de elevada pureza é a forma II ou forma III como aqui definido.
Trifenatato de vilanterol forma III
A presente invenção descreve uma nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol designada forma III, caraterizada por um perfil de difração de raios-X de pós contendo os seguintes ângulos de difração (2teta) caracteristicos: 11,89°; 15,36°; 18,07°; 21,26° e 21,59°.
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma III está representada pelo perfil de difração de raios-X de pós descrito na figura 7 e apresenta os ângulos de difração(2teta) enumerados na tabela 3.
Tabela 3: Lista de picos de difração de pós por Raio-X obtida para trifenatato de vilanterol forma III
Ângulos 2Θ (°) Altura [cts] Valor d (Â) Intensidade (%)
4,22 444 20,92 10
8,12 1383 10,89 32
8,44 648 10,48 15
10,91 258 8,11 6
11,52 156 7,68 4
11,89 333 7,44 8
12,69 532 6, 98 12
12,92 649 6, 85 15
13,16 792 6, 73 19
13,44 241 6, 59 6
14,24 226 6,22 5
14,99 437 5, 91 10
15,36 419 5,77 10
15,86 219 5,59 5
16,25 325 5,46 8
16,79 1775 5,28 42
16, 98 1525 5,22 36
17,32 731 5,12 17
18,07 525 4,91 12
18,75 1469 4,73 34
19,17 748 4,63 18
19,75 576 4,49 14
20,18 246 4,40 6
20,57 800 4,32 19
20,71 634 4,29 15
21,26 4263 4,18 100
21,59 1968 4,12 46
21,70 1751 4,10 41
22,60 925 3, 93 22
22,69 1319 3, 92 31
23,07 739 3,86 17
24,17 299 3,68 7
24,70 68 3,60 2
25,28 507 3,52 12
25,55 705 3,49 17
26,15 261 3,41 6
26, 82 1056 3,32 25
27,26 335 3,27 8
27,95 353 3,19 8
28,72 372 3,11 9
29,49 126 3,03 3
29,95 46 2,98 1
30,62 112 2,92 3
31,00 276 2,88 6
31,68 345 2,82 8
32,15 262 2,78 6
32,65 209 2,74 5
33,11 253 2,71 6
33,78 266 2,65 6
34,63 78 2,59 2
35,16 196 2,55 5
36,37 54 2,47 1
37,42 132 2,40 3
38,11 80 2,36 2
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma
III pode ser adicionalmente caraterizada por um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC), figura 8 desta invenção, apresentando um evento endotérmico com início a 67 °C e um pico a 79°C, e um evento de degradação com início a 189°C e um pico a 191°C.
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma III pode ser adicionalmente caraterizada por um perfil de análise termogravimétrica (TGA), figura 9 desta invenção, apresentando duas perdas de peso consecutivas de aproximadamente 0,32% e 0,54% de acordo com a evolução de água a partir da analise de gás evoluído.
A proporção molar de trifenatato de vilanterol:água é 1:0,37 (confirmado por EGA). O termograma (obtido por TGA) mostra que a libertação da água inicia a cerca de 65°C, o que indica que a água não está ligada ao trifenatato de vilanterol, mas está na superfície dos cristais. Se a água estivesse ligada ao trifenatato de vilanterol, seria libertada a temperaturas superiores que 100°C, comportamento tipico de um hidrato. Consequentemente, o polimorfo presente nesta invenção é nãohidrato.
Higroscopicidade da forma III
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma
III pode ser adicionalmente caraterizada por análise dinâmica de absorção de vapor, apresentando um aumento de massa de 1,1% a 80% HR e 25°C como apresentado na tabela 4.
Tabela 4: Análise de dinâmica de absorção de vapor de trifenatato de vilanterol forma ITT
HR (%) Variações na massa (%)
Absorção Desabsorção Histereses
Ciclo 1 0,0 - -0,017 -
10,0 - 0,002 -
20,0 - 0,015 -
30,0 - 0,024 -
40,0 0,000 0,035 0,035
50,0 0,008 0,280 0,271
60,0 0,022 0,421 0,399
70,0 0,037 0,567 0,530
80,0 1,083 1,144 0,061
90,0 1,857 1,857 -
Ciclo 2 0,0 -0,017 - -
10,0 -0,003 - -
20,0 0,008 - -
30,0 0,016 - -
40,0 0,025 - -
50,0 0,033 - -
60,0 0,041 - -
70,0 0,056 - -
80,0 1,111 - -
90,0 1, 952 - -
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol forma ITT pode ser adicionalmente caraterizada como ligeiramente higroscópica.
Estabilidade estrutural da forma ITT
A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma
III pode ser adicionalmente caraterizada pela sua estabilidade a 60%HR e 25°C durante 7 dias, como descrito no Exemplo 10 apresentado abaixo. A nova forma cristalina de trifenatato de vilanterol Forma III não demonstra significativas modificações no perfil de XRPD quando exposto a 60% HR e 25°C durante 7 dias, indicando uma excelente estabilidade como evidenciado na figura 10.
Preparação da forma III
A presente invenção descreve um método para preparar forma III de trifenatato de vilanterol consistindo numa suspensão de forma II com forma III em água e isolando a forma III. Preferencialmente, o método compreende: bl) suspender a forma II e III de trifenatato de vilanterol em água, preferencialmente em 5 volumes, mais preferencialmente a 20-25°C e preferencialmente com agitação, b2) isolar a nova cristalina forma III, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
Alternativamente, se a forma III não estiver disponível, a presente invenção descreve um método para preparação da forma III de trifenatato de vilanterol compreendendo a formação de uma suspensão da forma I em acetona, adicionando água, preferencialmente num racio de acetona 30 volumes para água 5 volumes ou mais, tal como 6 volumes, e isolando a nova forma III.
Preferencialmente, o método compreende:
cl) suspender a forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, mais preferencialmente em cerca de 30 volumes, c2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50°C, c3) adicionar água, mais preferencialmente 6 volumes, para a solução obtida c4) arrefecer a solução obtida, de preferência para 5-0°C, mais preferencialmente a uma velocidade de 10°C/hora e, c5) opcionalmente, adicionar a semente de forma III cristalina, e c6) isolar a nova forma cristalina III, preferencialmente por filtração, mais preferencialmente sob pressão reduzida, seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
Inesperadamente, foi observado que uma quantidade de água combinada com acetona tem um efeito no rearranjo molecular de trifenatato de vilanterol, induzindo a formação de novas formas cristalinas.
Elevada pureza da forma III
A impureza A (descrita acima em relação à forma II) que está presente no trifenatato de vilanterol não purificado forma I (0,17% área por HPLC) é reduzida para 0,05% área por HPLC, seguindo o procedimento para preparação da forma III, tal como descrito no Exemplo 3 e Exemplo 4 desta invenção.
Consequentemente, a presente invenção descreve adicionalmente uma nova forma polimórfica de vilanterol, compreendendo menos que 0,15%, preferencialmente menos que 0,1%, mais preferencialmente menos que 0,075%, (tal como 0,05-0,06%) de impureza A por HPLC (como aqui descrito).
A presente invenção descreve adicionalmente um método alternativo para a preparação da forma III de trifenatato de vilanterol compreendendo:
dl) suspender a forma II de trifenatato de vilanterol em heptano, preferencialmente em 24 volumes, d2) aquecer a suspensão preferencialmente até 50°C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 20°C/hora e preferencialmente agitar, d3) arrefecer a suspensão preferencialmente até 10°C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 20°C/hora e preferencialmente agitar, d4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50°C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 10°C/hora e preferencialmente agitar, arrefecer a suspensão preferencialmente até 10°C, preferencialmente a uma velocidade de 10°C/hora e preferencialmente agitar, aquecer a suspensão preferencialmente até 50°C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 5°C/hora e preferencialmente agitar, arrefecer a suspensão preferencialmente até 10°C, preferencialmente uma velocidade de 5°C/hora preferencialmente agitar, d5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25°C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 10°C/hora e preferencialmente agitar, d6) isolar a nova forma cristalina III, preferencialmente por filtração, mais preferencialmente sob pressão reduzida e opcionalmente seguido por secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
Vantagens de solubilidade diferenciada e outras propriedades das novas formas polimórficas
Surpreendentemente, verificou-se que os processos desta invenção resultam na preparação de novas formas cristalinas do trifenatato de vilanterol que apresentam propriedades físicas favoráveis, tais como, solubilidade, morfologia da partícula, baixa higroscopicidade e/ou estabilidade melhorada.
Um sumário das solubilidades dos vários polimorfos I, II e III em vários solventes é descrito nesta invenção no exemplo 8 .
A presente invenção descreve um método para a preparação de trifenatato de vilanterol contendo um tamanho de partícula adequado para inalação, sendo que este método compreende a preparação de polimorfos apresentando as seguintes as caracteristicas aqui definidas, em particular, forma II, forma III, ou qualquer outra combinação e modificação do tamanho da partícula adequado para inalação.
Por exemplo, qualquer uma ou mais do que uma forma do trifenatato de vilanterol, forma liou III, obtida de acordo com a presente invenção, é/são preferencialmente micronizadas para obter material com um tamanho de partícula adequado para inalação, preferencialmente apresentando um Dv90 menor do que 10 microns.
Por isso, a presente invenção também descreve um processo de micronização para a modificação do tamanho de partícula das várias formas do trifenatato de vilanterol, sem alteração da forma cristalina, sendo que este processo compreende a preparação de polimorfos com as caracteristicas aqui definidas, em particular, forma II, forma III, ou qualquer outra combinação e modificação do tamanho da partícula adequado para inalação.
A presente invenção adicionalmente descreve uma forma cristalina do trifenatato de vilanterol aqui definida para o uso em medicina, em particular para o uso como agonista adrenérgico beta2, especialmente como agonista beta2 de longa duração seletivo e /ou para o uso no tratamento de obstrução respiratória em pacientes com doenças pulmonares de obstrução crónica (DPOC), incluindo bronquite crónica e enfisema pulmonar.
A presente invenção adicionalmente descreve o uso de uma forma cristalina do trifenatato de vilanterol aqui defenida para a preparação de um medicamento, em particular onde o medicamento é usado como agonista adrenérgico beta2, especialmente como agonista beta2 de longa duração (LABA) selectivo e /ou para o uso no tratamento de obstrução respiratória em pacientes com doenças pulmonares de obstrução crónica (DPOC), incluindo bronquite crónica e enfisema pulmonar.
A presente invenção também descreve um método de tratamento de uma condição beneficiando ou requerendo a administração de agonista adrenérgico beta2 (LABA), em que o método de administração compreende a administração de uma quantidade efetiva das formas de trifenatato de vilanterol aqui referidas a um paciente. Preferencialmente condições de doenças pulmonares de obstrução crónica (DPOC), incluindo bronquite crónica, enfisema pulmonar e asma.
A presente invenção em outro aspeto descreve a composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina do trifenatato de vilanterol aqui definida em associação com um excipiente farmaceuticamente adequado e opcionalmente um ou mais substâncias farmacêuticas ativas adicionais. Preferencialmente, substâncias farmacêuticas ativas adicionais incluindo fluticasona furoato e/ou brometo de umeclidinio.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser apresentada em qualquer uma das formas conhecidas no estado da técnica farmacêutica e adequado para estas substâncias farmacêuticas ativas e o seu propósito. Em particular, tais composições podem ser adequadas para inalação, por exemplo na forma de pó, administradas a partir de blisters ou outros dispositivos. Mais preferencialmente, as composições da presente invenção estão na forma de pós micronizados, contendo um tamanho de partícula adequado para inalação, preferencialmente apresentando um Dv90 menor do que 10 microns.
Especialmente preferido é o fornecimento das formulações da presente invenção em associação com instruções para a utilização das mesmas, opcionalmente incluindo informação de dosagem, instruções de regime de dosagem ou semelhantes. Convenientemente, as formulações da presente invenção, em conjunto com qualquer dispositivo médico tal como inaladores, são empacotadas em conjunto numa embalagem exterior que pode incluir uma embalagem de cartão, caixa ou outro recipiente adequado para a composição e instrucções (isto é como umkit)
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas em qualquer forma conhecida na especialidade farmacêutica e adequadas para o(s) API (s) e o seu objetivo. Em particular, tais formulações podem ser adequadas para inalação, tal como na forma de pó, administrável a partir de blisters embrulhados em folha de alumínio. Mais preferencialmente, as formulações da presente invenção estão na forma de pós micronizados, possuindo um tamanho de partícula adequado para inalação, de preferência tendo um Dv90 inferior a 10 microns.
Especialmente preferido é o fornecimento das formulações da presente invenção em associação com instruções para utilização das mesmas, opcionalmente incluindo informação de dosagem, instruções de regime de dosagem e semelhantes. Convenientemente, as formulações da presente invenção, em conjunto com qualquer dispositivo médico tal como inaladores, são empacotadas em conjunto numa embalagem exterior que pode incluir uma embalagem de cartão, caixa ou outro recipiente adequado para a composição e instruções (isto é, como um kit).
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção a formulação farmacêutica da presente invenção pode estar em qualquer forma adequada para administração por inalação, preferencialmente, uma forma como um pó para uso em inalação, preferencialmente, com um inalador (e.g. inalador de pó seco).
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, as formulações farmacêuticas podem compreender uma ou mais substâncias farmacêuticas ativas.
As substâncias farmacêuticas ativas adicionais podem incluir qualquer agente biologicamente ativo, preferencialmente agentes que podem ser usados para tratar uma doença respiratória, ou facilitar esse tratamento. As substâncias farmacêuticas ativas adicionais podem incluir, mas não estão limitadas a um ou mais beta2-agonistas de longa duração, corticoesteróides, antagonistas muscarinicos de longa duração, e um agonista betas-adrenérgico de curta duração. Preferencialmente, as substâncias ativas adicionais compreendem um ou mais de furoato de fluticasona e brometo de umeclidineo. As substâncias farmacêuticas ativas adicionais podem ser incluídas em qualquer formulação farmacêutica descrita nesta invenção.
Para uso de acordo com qualquer aspeto da presente invenção, as substâncias farmacêuticas ativas adicionais, ou em particular a formulação farmacêutica compreendendo as substâncias ativas, podem ser administradas em qualquer dose farmacológica adequada, sendo que as quantidades exatas (i.e. a quantidade terapeuticamente efetiva) dependerão da natureza das substâncias ativas (incluindo quaisquer substâncias farmacêuticas ativas adicionais) e as condições a ser tratadas. Por exemplo, doses adequadas podem compreender uma dose diária de 0,001 miligrama (i.e. 1 micrograma) a cerca de 100 miligramas por dia, opcionalmente administradas como uma dose diária única ou como doses divididas duas a seis vezes por dia, ou em doses de libertação prolongada.
O excipiente ou os excipientes farmaceuticamente aceitáveis de cada substância farmacêutica ativa pode ser o mesmo ou pode ser diferente.
A formulação farmacêutica pode incluir composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral, incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa, ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou oral), ou nasal (como por exemplo, na forma de gotas de liquido ou spray), embora a via mais adequada em qualquer um dos casos apresentados dependerá da natureza e severidade das condições a ser tratadas e da natureza da substância farmacêutica ativa (e.g. tamanho de partícula), e quando apropriado, das substâncias farmacêuticas ativas adicionais presentes na formulação.
A formulação farmacêutica pode ser convenientemente apresentada numa dosagem unitária (e.g. uma dosagem fixa) e formulada por qualquer um dos métodos bem conhecidos do estado da técnica farmacêutica. Formas de dosagem para inalação, tais como inalação oral, representam uma forma de dosagem vantajosa porque permitem uma libertação rápida de quantidades adequadas diretamente nos tecidos alvo (i.e. as vias respiratórias e os pulmões), minimizando a exposição sistémica, e por esse motivo são as preferidas.
Na prática, as substâncias farmacêuticas ativas podem ser preparadas numa mistura física íntima com um ou mais excipientes farmacêuticos de acordo com técnicas farmacêuticas de formulação convencionais. Os excipientes podem ser de várias formas dependendo da forma de administração desejada, e.g., oral ou pulmonar (incluindo nasal ou oral), preferencialmente inalação oral.
Ao preparar as formulações farmacêuticas nas suas dosagens para administração qualquer um dos excipientes usuais pode ser empregue, como por exemplo, diluentes de natureza sólida ou liquida, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e similares.
As formulações de acordo com qualquer um dos aspetos da invenção terão pelo menos cerca de 0,1% da substância farmacêutica ativa. A percentagem da substância farmacêutica ativa nestas formulações/composições pode ser variada e pode convenientemente ser entre cerca de 2% a cerca de 60% em peso por dose unitária. A quantidade do agente terapêutico nestas composições farmacêuticas úteis é tal que permitirá obter uma dosagem efetiva (i.e. a quantidade terapeuticamente efetiva).
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são fornecidos de forma a ilustrar o processo da presente invenção e não foram elaborados para serem limitativos da presente invenção; variações menores podem ser invocadas sem se afastarem do espírito e âmbito da presente invenção.
Ao longo desta especificação, qualquer aspeto, seja geral, um sub-género ou específico, pode ser combinado com qualquer outro aspeto, como seria entendido por um perito na matéria.
Exemplo 1:
Preparação de trifenatato de vilanterol cristalino forma II 30 g de trifenatato de vilanterol forma I foi suspenso em 900 ml de acetona e a suspensão aquecida até atingir 45°C. A solução límpida foi agitada por 2h a uma temperature até 45°C. Foi adicionado 90 ml de água à solução límpida e deixada a agitar por 2h a uma temperatura até 45°C. A solução límpida foi arrefecida lentamente até atingir uma temperatura de 5-0°C. A forma II cristalina foi isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida até uma temperatura de 50°C. Rendimento: 22,79g (76% p/p) .
Exemplo 2:
Preparação de trifenatato de vilanterol cristalino forma II com semente
2,5 g of trifenatato de vilanterol form I foi suspenso em 75 ml de acetona e a suspensão aquecida até atingir uma temperatura de 45°C. A solução límpida foi agitada durante 2h a uma temperature até 45°C.Foi adicionado 90 ml de água à solução límpida e deixada a agitar por 2h a uma temperatura até 45°C. A solução límpida foi arrefecida lentamente até atingir uma temperatura de 5-0°C e adicionado uma semente da forma II cristalina. A forma II cristalina foi isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida até uma temperatura de 40°C.
Rendimento: 1,39 g (56% p/p).
Exemplo 3:
Preparação do vilaterol trifenatato cristalino forma III g de trifenatato de vilanterol forma II e forma III foi suspendido em 5 ml de água e a suspensão agitada a 25°C. A forma III cristalina foi isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida até uma temperatura de 40°C. Rendimento: 0,72 g (72% p/p).
Exemplo 4:
Preparação de trifenatato de vilanterol cristalino forma III com semente g de trifenatato de vilanterol forma I foi suspenso em
450 ml de acetona e a suspensão aquecida até atingir uma temperatura de 45°C. A solução límpida foi agitada durante 2h a uma temperatura até 45°C. Foi adicionado 90 ml de água à solução límpida e deixada a agitar por 2h a uma temperatura até 45°C. A solução límpida foi arrefecida lentamente até atingir uma temperatura de 5-0°C e adicionado uma semente da forma III cristalina. A forma III cristalina foi isolada por filtração sob pressão reduzida e seca sob pressão reduzida até uma temperatura de 50°C.
Rendimento: ll,36g (76% p/p).
Exemplo comparativo 5:
Micronização do trifenatato de vilanterol forma I
Trifenatato de vilanterol forma I (15,0 g) foi alimentado a um micronizador de fluido de energia a jato a um caudal de 19g/h, operado com azoto (N2) a uma pressão de 1 bar no tubo de venturi e a uma pressão de 1 bar no anel.
O perfil de difração de raios-X do produto isolado foi idêntico ao difratograma do material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de Dv50=4,2pm; Dv90=9,6pm.
Exemplo 6:
Micronização do trifenatato de vilanterol forma II
Trifenatato de vilanterol forma II foi alimentado a um micronizador de fluido de energia a jato a um caudal de 10lOOg/h, operado com azoto (N2) a uma pressão de 1 a 8 bar no tubo de venturi e a uma pressão de 1 a 8 bar no anel.
O perfil de difração de raios-X do produto isolado foi idêntico ao difratograma do material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de Dv90 inferior a lOpm, isto é comparável com forma I conhecida.
Exemplo 7:
Micronização do trifenatato de vilanterol forma III
Trifenatato de vilanterol forma III foi alimentado a um micronizador de fluido de energia a jato a um caudal de 10lOOg/h, operado com azoto (N2) a uma pressão de 1 a 8 bar no tubo de venturi e a uma pressão de 1 a 8 bar no anel.
O perfil de difração de raios-X do produto isolado foi idêntico ao difratograma do material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de Dv90 inferior a 10pm, isto é comparável com forma I conhecida.
Exemplo 8: Solubilidades das formas II e III da invenção e dados comparativos com a forma I
A solubilidade visual de certas formas (compostos) em diferentes solventes foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no documento da farmacopeia europeia 6.0, secção 5.11. página. 659 (indicada na Tabela 19).
8.1 - Metodologia
8.1.1 Procedimento de dissolução composto foi agitado vigorosamente por 1 minuto e colocado num dispisitivo de temperature constante durante 15 minutos a uma temperatura de 25.0±0.5°C. Se a dissolução não for completa, a agitação vigorosa será repetida por 1 minuto e o tubo colocado num dispositivo de temperature constante durante 15 minutos.
8.1.2 Método
Pesou-se 50 mg do composto num tubo rolhado, adicionou-se 0,05 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima) executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, define-se como muito solúvel.
Se o composto não estiver completamente dissolvido, é adicionado 0,45 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima) executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, é descrito como livremente solúvel.
Se o composto não estiver completamente dissolvido, é adicionado 1,0 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima) executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, é descrito como solúvel.
Se o composto não estiver completamente dissolvido, é adicionado 3,5 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima) executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, é descrito como moderadamente solúvel.
Se o composto ainda não estiver completamente dissolvido, o composto é descrito como ligeiramente solúvel ou muito ligeiramente solúvel. Neste caso, a suspensão e aquecida até a temperatura de ebulição (max. 80°C) sob agitação para verificar a solubilidade a alta temperatura. A solução quente foi seguidamente arrefecida até temperatura ambiente e a formação de precipitado avaliada. Se o composto estiver completamente dissolvido à temperatura ambiente, o composto é descrito como solúvel a altas temperaturas.
Tabela 19: Intervalos de solubilidade.
Descrição Partes de solvente necessárias Solubilidade (mg/ml)
Muito Solúvel < 1 >1000
Livremenente solúvel 1-10 100-1000
Solúvel 10-30 33-100
Moderadamente solúvel 30-100 10-33
Ligeiramente solúvel 100-1000 1-10
Muito ligeiramente solúvel 1000-10000 1-0,1
Insolúvel >10000 <0.1
8.2 Resultados
Formas I, II e III do trifenatato de vilanterol são solúveis em metanol a 25°C.
Formas I e III do trifenatato de vilanterol são moderadamente solúveis em etanol a 25°C.
Forma II do trifenatato de vilanterol é moderadamente solúvel em etanol a 50°C.
Formas I e II do trifenatato de vilanterol são livremente solúveis em tetrahidrofurano a 25°C.
Forma III do trifenatato de vilanterol é moderadamente solúvel em tetrahidrofurano a 25°C.
Forma I do trifenatato de vilanterol é livremente solúvel em 1,4-dioxano a 25°C.
Forma II do trifenatato de vilanterol é solúvel em 1,4dioxano a 25°C.
Forma III do trifenatato de vilanterol é moderadamente solúvel em 1,4-dioxano a 25°C.
Formas I, II e III do trifenatato de vilanterol são insolúveis em água a 75°C.
Exemplo 9:
Comparação da higroscopicidade da nova forma II com a forma I
Higroscopicidade de uma amostra de cada uma das forma II e forma I foi determinada usando um protocolo descrito abaixo em condições de 80% de humidade relativa a 25°C. Ambas as amostras tratadas nestas condições mostraram estabilidade após a análise de absorção dinâmica de vapor em comparação com a amostra não tratada.
No caso da forma I, os dados obtidos por análise de absorção dinâmica de vapor mostraram um aumento de massa de 0,19%, enquanto que para a nova forma II mostraram uma melhoria em relação á forma I já que o aumento de massa foi inferior, cerca de 0,04%.
Assim, apesar de ambas as formas serem classificadas de não higroscópicas a forma II apresenta uma diferença na higroscopicidade, que em certas circustâncias podes ser significante no manuseamento ou processamento do material como anteriormente discutido.
Adicionalmente, a amostra forma III após analise DVS apresenta um difractograma de raios-x sem modificações aparentes, como descrito na figura 14. Exemplo 10 Comparação da estabilidade de armazenamento das novas formas II e III com a forma I.
Aproximadamente, 30 mg de pó exposto da forma I comparativa e novas formas II e III, respetivamente, foram guardadas a 25°C e 60% de humidade relativa durante 7 dias. Cada pó foi analisado por XRPD e comparado com a amostra não tratada. Como descrito na Figura 15, não são observadas modificações significativas no perfil de difração de raio X. Figura 15 forma I (comparativa) e Figura 6 e 10 para as novas formas II e III.
Parâmetros instrumentais e protocolos experimentais gerais
HPLC-Cromatografia liquida de alta resolução
A analise de HPLC é realizada usando um sistema de agua sob as seguintes condições:
Coluna:waters simetry shield rpl8.4xl50mm 3.5 micra
Caudal: 0,8ml/min
Volums de injeção: lOuL
Temperatura: 30°C
Solvente a :agua
Solvente b: CH3CN método de eluição foi o seguinte:
Tempo Caudal Fase movél a Fase movél b
(min) (ml/min) (%) (%)
0.001 0,80 85,0 15,0
0,1 0,80 85,0 15,0
36, 00 0,80 20,0 80,0
42,00 0,80 20,0 80,0
42,10 0,80 85,0 15,0
50,00 0,80 85,0 15,0
XRPD - Difração de raios-X de pós
Os difractogramas de XRPD foram obtidos usando um Sistema PANalytical X'Pert PRO X-Ray equipado com um tubo de raiosX PW3373/00 Cu LFF DK184511 e um detetor X'Celerator RTMS (Real Time Multiple Strip) nas seguintes condições:
Detalhes de medição
Tipo de medição: Varrimento unico
Modo da amostra Refleção
Voltagem (kV): 40
Corrente (mA): 40
Modo de movimento da amostra rotação
Tempo de rotação (s): 1,0
Varrimento
Eixo de varrimento: Gonio
Modo de varrimento: Continuo
Intervalo de varrimento: 3,0010 - 39.9997
Incremento(°) : 0,0167
Tempo de contagem (s): 12,700
Número de pontos: 2214
Comprimento de onda usado
Tipo de comprimento de onda: Καί
Καί (A): 1,540598
Κα2 (A): 1,544426
Razão de intensidade Κα2/Κα1: 0,50
Κα (A) : 1,541874
Κα (A) : 1,392250
incidência do feixe
Raio (mm): 240,0
Fenda Soller 0,04 rad
Mascára 15 mm
Fenda divergente 1/4 °
Fenda anti-divergente 1/2 °
Feixe difratado
Fenda anti-divergente 5,0 mm
Filtro Níquel
Fenda soller 0,04 rad
Detetor X'Celerator
Modo varrimento
Comprimento ativo (2Teta) 2,122°
DSC - Calorimentria de varrimento diferencial (differential scanning calorimetry)
A análise foi realizada utilizando um aparelho DSC Q200 TA equipado com um sistema de refrigeração (RCS40) e um amostrador automático.
A amostra foi pesada num cadinho hermético de alumínio com orifício. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 ° C a 350 ° C a 10 ° C / min.
TGA-EGA análise termogravimétrica
A análise foi realizada utilizando o Mettler Toledo TGA / DSC1.
A amostra foi pesada num cadinho de alumínio hermeticamente selado com uma tampa perfurada de alumínio. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 0 C a 320 0 C a 10 0 C / min.O FT-IR do gás libertado foi comparado com uma base de dados que permitiu a sua identificação.
TGA-FTIR acoplado ao espectrômetro Thermo Nicoled 10. A análise da figura 3 foi realizada utilizando um analisador termogravimétrico Q500 (TA Instruments). A amostra foi colocada num recipiente de amostra de platina e a análise foi realizada aquecendo a amostra da temperatura ambiente até 350 0 C a 10 0 C / min.
DVS - Análise dinâmica de absorção
A amostra foi submetida a medição DVS utilizando SMS-DVS. A medição da absorção de humidade cinética foi realizada a 25 0 C nos intervalos de percentagens de humidade relativa descrito a seguir:
De 40% de humidade relativa a 90% de humidade relativa
De 90% de humidade relativa a 0% de humidade relativa
De 0% de humidade relativa a 90% de humidade relativa
De 90% de humidade relativa a 0% de humidade relativa
A amostra foi analisada por XRPD após a análise.
Higroscopicidade
A higroscopicidade da amostra foi determinada usando o método relatado no artigo académico Método de rendimento eficiente para a classificação de higroscopicidade de ingredientes farmacêuticos ativos e inativos por análise de absorção de vapor de água V. Murikipudi et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013, 18 (2):
348-358.
A higroscopicidade foi calculada usando a seguinte equação % alteração de peso= [(P2-P1)/Pl]*100, em que Pl é o peso da amostra no início da experiência (25 0 C e 40% de HR), e P2 é o peso da amostra a 25 0 C e 80% de HR no primeiro ciclo de absorção
Classificação EP 7 CRITÉRIOS
Não higroscópico Aumento de massa menor que 0.2%
Ligeiramente higroscópico Aumento de massa é menor que 2% e igual ou maior que 0.2%
higroscópico Aumento de massa é menor que 15% e igual ou maior que 2%
Muito higroscópico Aumento de massa igual ou maior que 15%
Deliquescente É absorvida agua suficiente para formar um liquido
SUMÁRIO
Portanto, aqui se descreve, inter alia:
A. Uma forma cristalina II de trifenatato de vilanterol caraterizada por um perfil de difração de raios-X como ilustrado na figura 1 e compreendendo os ângulos de difração (2teta) caraterísticos como listados na tabela 1.
B.Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com A mais caraterizada pelo perfil de DSC tendo um evento endotérmico com início a 64 °C e pico a 72 °C e um evento de degradação com início a 189 °C e pico a 191 °C.
C.Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com A ou B mais caraterizada pelo perfil de TGA tendo uma perda de peso de 1,13%.
D.Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de A a C mais caraterizada por uma proporção de vilanterol trifenatate:água de 1:0,57.
E.Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de A a D mais caraterizada por 13C CP-DD/MAS-TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS com desfasamento dipolar compreendendo os desvios químicos caraterísticos: 182,35, 171,24, 169,06, 154,47,
152,51, 146,19, 143,36, 36,17, 134,43, 133,12, 130,50, 127,67, 126,15, 124,62 (±0,218 ppm),
F.Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de A a E mais caraterizada por 15N CP-DD/MAS como ilustrado na figura 5.
G.Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de A a F mais caraterizada por ser não higroscópica.
H.Forma cristalina III de trifenatato de vilanterol caraterizada por um perfil de difração de raios-X como ilustrado na figura 7 e compreendendo os ângulos de difração (2teta) caraterísticos como listados na tabela 3.
I.Forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com H mais caraterizada pelo perfil de DSC tendo um evento endotérmico com início a 67 °C e pico a 79 °C e um evento de degradação com início a 189 °C e pico a 191 °C.
J.Forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com H ou I mais caraterizada pelo perfil de TGA tendo duas perdas de peso consecutivas e pobres de approximadamente 0,32% and 0,54%.
K.Forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de H a J mais caraterizada por uma proporção de trifenatato de vilanterol:água de 1:0,37.
L.Forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de H a K mais caraterizada por ser ligeiramente higroscópica.
M.Um processo para a preparação da nova forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de A a G caraterizado por compreender os passos de: al) suspender trifenatato de vilanterol em acetona, preferencialmente em 30 vol., a2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C e preferencialmente sob agitação, a3) adicionar água à solução límpida, preferencialmente 3 vol. e preferencialmente sob agitação, a4) arrefecer a solução obtida, preferencialmente a 50 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 10 °C/hora, a5) opcionalmente, adicionar semente de forma cristalina II, e a6) isolar a nova forma cristalina II, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguida de secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
N.Um processo para a preparação da nova forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de H a L compreendendo os passos de: bl) suspender trifenatato de vilanterol forma II e III em água preferencialmente em 5 vol., preferencialmente a 20-25 °C e preferencialmente sob agitação, b2) isolar a nova forma cristalina III, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguida de secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
O.Um processo para a preparação da nova forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de H a L compreendendo os passos de: cl) suspender trifenatato de vilanterol em acetona, preferencialmente em 30 vol., c2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, c3) adicionar água, preferenciamente 6 vol., à solução obtida, c4) arrefecer a solução obtida, preferencialmente a 50 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 10 °C/hora e, c5) opcionalmente, adicionar semente de forma cristalina III, e c6) isolar a nova forma cristalina III, preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguida de secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
P.Trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de A a L e BB a DD contendo menos de 0,15%, preferencialmente menos de 0,10% em área por HPLC de impureza A.
Q.Um processo para a preparação da nova forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer um de H a L compreendendo os passos de:
dl) suspender trifenatato de vilanterol forma II em heptano, preferencialmente em 24 vol., d2) aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente sob agitação, d3) arrefecer a suspensão preferencialmente até 10 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente sob agitação, d4) opcionalmente, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente sob agitação, arrefecer a suspensão preferencialmente até 10 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 20 °C/hora e preferencialmente sob agitação, aquecer a suspensão preferencialmente até 50 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 5 °C/hora e preferencialmente sob agitação, arrefecer a suspensão preferencialmente até 10 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 5°C/hora e preferencialmente sob agitação, d5) aquecer a suspensão preferencialmente até 25 °C, preferencialmente a uma velocidade de cerca de 10 °C/hora e preferencialmente sob agitação, d6) isolar a nova forma cristalina III preferencialmente por filtração, preferencialmente sob pressão reduzida, seguida de secagem ou opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
PP. Um processo de acordo com qualquer um de Y a 00, em que o processo compreende ainda o controlo do tamanho de partícula durante a cristalização.
QQ. Um processo de acordo com qualquer um de Y a PP, em que o produto é isolado e seco por tecnologias de secagem convencionais, tais como secagem em estufa e/ou liofilização e/ou por atomização.
RR. Um processo de acordo com QQ, em que o processo adicionalmente compreende a micronização de trifenatato de vilanterol.
SS Um processo de acordo com RR, em que a micronização é efetuada por cavitação e/ou colisão de partículas e/ou tensão de corte no aparelho de micronização.
TT . Um processo de acordo com SS, adicionalmente compreende o passo de isolar o trifenatato de vilanterol em forma de pó, opcionalmente por atomização.
UU . Trifenatato de vilanterol obtido por um processo de acordo com a revindicação de Y a TT.
VV .Trifenatato de vilanterol de acordo com a revindicação 52, em que o trifenatato de vilanterol é adequado para administrar por inalação com uma distribuição de partículas de Dv90 menor que 10 pm, opcionalmente Dv90 menor que 5 pm.
WW. Uma formulação farmacêutica para administração por inalação compreendendo qualquer uma das formas cristalinas de trifenatato de vilanterol desta invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para esse propósito.
XX .Uma aplicação farmacêutica utilizando qualquer uma das formas cristalinas de trifenatato de vilanterol reivindicadas nesta invenção ou formas derivadas das mesmas.
YY .Qualquer forma cristalina de trifenatato de vilanterol obtido de acordo com qualquer um dos parágrafos anteriores.

Claims (13)

  1. Reivindicações
    1. Forma cristalina II de trifenatato de vilanterol caraterizada por um perfil de XRPD tendo como ângulos de difração caraterísticos , 2-teta ou 2Θ° 4,31, 8,14, 8,43, 10,59, 11,09, 12,85, 13,10, 13,48, 13,81, 14,26,
    14,72, 16,09, 16,62, 17,12, 17,51, 19,01, 19,22, 19,62,
    20,04, 20,34, 21,15, 21,44, 21,69, 21,93, 22,42, 23,01,
    23,39, 23,98, 24,32, 25,47, 25,75, 26,14, 26,72, 27,18,
    27,69, 28,78, 29,61, 29,70, 30,84, 31,61, 32,07, 32,39,
    33, 91, 34,46, 34,98, 35,41, 36, 45, 37,11, 38,35, 39,29 ±0.2° 2Θ.
    Forma, cristalina III de trifenatato de vilanterol de caraterizada por um perfil de XRPD tendo como ângulos de difração caraterísticos ,2-teta ou 2Θ° 18,75, 19,17, 19,75, 20,18, 20,57, 20,71, 21,26, 21,59, 21,70, 22,60,
    22,69, 23,07, 24,17, 24,70, 25,28, 25,55, 26,15, 26,82,
    27,26, 27,95, 28,72, 29,49, 29,95, 30,62, 31,00, 31,68,
    32,15, 32,65, 33,11, 33,78, 34,63, 35,16, 36,37, 37,42,
    38.11 ± 0.2° 2Θ.
    Uma forma cristalina de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer reivindicação de 1 ou 2, caraterizada por um perfil de análise termogravimétrica (TGA) tendo uma ou mais perdas de peso consecutivas abaixo de 100 graus Celsius, onde cada perda de peso é (a) inferior a 2% em peso, tal como inferior a 1,5% em peso; ou (b) pelo menos 20% em peso, tal como pelo menos
    40% em peso, opcionalmente pelo menos 50% em. peso.
    4. Uma forma cristalina de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 3, caraterizada, por ter uma pureza por HPLC de mais de 99,9%, tal como mais do que 99,925%.
    Uma forma cristalina de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 4, caraterizada por compreender menos de 0,15%, tal como menos de 0,1%,
    Impureza A
  2. 2-(((6-(2-((2,6-diclorobenzil)oxi)etoxi)hexil)((R)-2-hidroxi~2-(4hidroxi-3- (hidroximetil) fenil) etil) amino)metil) -4- ( (R) -2- ( (6- (2- ( (2,6diclorobenzil) oxi) etoxi) hexil) amino) -l~hidroxiet.il) fenol.
  3. 6. Forma cristalina 11 de trifenatato de vilanterol de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por uma ou mais das seguintes caraterísticas:
    (a1) um perfil de DSC tendo um evento endotérmico com inicio a 64 °C e pico a 72 °C e um evento de degradação com inicio a 189 °C e pico a 191 °C;
    (b1) um perfil de TGA tendo uma perda de peso de 1,13%;
    (c1) uma proporção molar trifenatato de vilanterol:água de 1:0,57 (dU um espetro de 13C CP-DD/MAS-TOSS e 13C CP-DD/MAS-TOSS com desfasamento dipolar compreendendo os desvios químicos caraterísticos: 182,35, 171,24, 169,06,
    154,47, 152,51, 146,19, 143,36, 36,17, 134,43, 133,12, 130,50, 127, 67, 126, 15, 124, 62 shift (±0,218 ppm) ;
    (e1) um espetro de 15N CP-DD/MAS como aqui descrito;
    (f1) ser definido como não higroscópico de acordo com a F a rm a. c o p e i a E u r o p e i a.
  4. 7. Forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com a reivindicação 2, caraterizada por uma ou mais das seguintes caraterísticas:
    (a11) um perfil de DSC tendo um evento endotérmico com início
    a. 67 °C e pico a 7 9 °C e um evento de degradação com inicio a 189 °C e pico a 191 °C;
    (b11) um perfil de TGA tendo duas perdas de peso consecutivas e pobres de aproximadamente 0,32% e 0,54%;
    (c11) uma proporção molar trifenatato de vilanterol:água de 1:0,37;
    (d11) ser definido como ligeiramente higroscópico de acordo com a Farmacopeia Europeia.
  5. 8. Uma forma cristalina de trifenatato cie vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caraterizada por poder ser preparada por cristalizar forma I de trifenatato de vilanterol de uma mistura de acetona e água numa proporção num intervalo desde cerca de 5:1 a 10:1 em volume,ou numa porporção num intervalo desde cerca de 10:1 a cerca de 30:3 em volume por arrefecimento até uma temperatura inferior a 4 5°C.
  6. 9. Um processo para preparar a forma cristalina II de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores , caraterizado por compreender os passos seguintes:
    al) suspender forma I de trifenatato de vilanterol em acetona, tal como em 30 vol., a2) aquecer a suspensão, tal como até 50 °C, opcionalmente com a.gi t a.ção, a3) adicionar água, tal como 3 vol. à solução límpida, opcionalmente com agitação, a4) arrefecer a solução obtida, tal como a 5-0°C, opcionalmente a uma velocidade de cerca de 10 °C/hora e, opcionalmente, a5) adicionar semente de forma II, e a6) isolar a nova forma cristalina II, tal como por filtração, opcionalmente sob pressão reduzida, seguida de secagem, opcionalmente por secagem por atomização da suspensão resultante.
  7. 10. Um processo para, preparar a forma cristalina III de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caraterizado por compreender os passos seguintes:
    bl) suspender forma II de vilanterol trifenatato em água, tal como em 5 vol., opcionalmente a 20-25 °C e opcionalmente por agitação, e b2) isolar a forma cristalina III, tal como por filtração, opcionalmente sob pressão reduzida, seguida de secagem, opcionalmente por secagem por atomização da suspensão;
    ou cl) suspender forma. I de trifenatato de vilanterol em acetona, tal como em. 30 vol., c2) aquecer a suspensão, tal como a 50°C, c3) adiconar água, tal como 6 vol., à solução obtida no passo c.2) , c4) arrefecer a solução obtida no passo c3), tal como a 5-0 °C, opcionalmente a uma velocidade de cerca 10 °C/hour e, opcionalmente c5) adicionar uma semente de forma cristalina III, e c6) isolar a forma cristalina III, tal como por filtração, opcionalmente sob pressão reduzida, seguida de secagem, opcionalmente por secagem por atomização da suspensão;
    dl) suspender forma II de trifenatato de vilanterol em heptano, tal como em. 24 vol., d2) aquecer a suspensão, tal como a 50°C, , opcionalmente a uma velocidade de cerca de 20 °C/hora opcionalmente com cl Cf .1. t.. cl Ç cl O i d3) arrefecer a suspensão, tal como a 10°C, opcionalmente a uma velocidade de cerca cie 2 0°C/hora e opcionalmente com agitação, e, opcionalmente d4) aquecer a suspensão, tal como a 50°C, opcionalmente a uma velocidade cie 10°C/hora e opcionalmente com agitação, arrefecer a suspensão até 10°C, opcionalmente a uma velocidade de cerca de 10°C/hora e opcionalmente com agitação, aquecer a suspensão, tal como até 50°C, opcionalmente a uma velocidade de 5°C/hora e opcionalmente com agitação, arrefecer a suspensão, tal como até 10°C, opcionalmente a uma velocidade de cerca de 5°C/hora e opcionalmente com agitação, d5) aquecer a suspensão, tal como até 25°C, opcionalmente a uma velocidade de agitação de 10°C/hora e opcionalmente com agitação, e d6) isolar a forma cristalina III, tal como por filtração, opcionalmente sob pressão reduzida, seguida de secagem, opcionalmente por secagem por atomização da suspensão.
  8. 11. Um processo de acordo cora. qualquer uma das reivindicações 9 a 10., era que o passo de cristalização compreende o controlo do tamanho de partícula do trifenatato de vilanterol, opcionalmente por micronização do trifenatato de vilanterol, tal como por cavitação e/ou colisão de partículas e/ou tensão de corte no aparelho de micronização.
  9. 12. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, adicionalmente compreende o passo de isolar o trifenatao de vilanterol em forma de pó, tal como por secagem por atomização da suspensão· resultante.
  10. 13. Trifenatato de vilanterol adequado para administrar por inalação de acordo com as reivindicações 1 a 8 caracterizado por ter uma distribuição de partículas de
    Dv90 menor que 10 μη, opcionalmente Dv90 menor que 5
  11. 14. Unia forma de trifenato de vilanterol de acordo com qualquer umas das reivinvindicações 1 a 8 e 13 para utilização em medicina, tal como para utilização como agonista adrenérgico betaz, tal como um selectivo agonista betai de longa duração (LABA), opcionalmente para o uso no tratamento de obstrução respiratória em pacientes com doenças pulmonares de obstrução crónica (DPOC), incluindo bronquite crónica, enfisema e asma.
  12. 15. Uma composição farmacêutica que compreende forma cristalina de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 13 e 14 em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para esse fim. e opcionalmente um ou mais substâncias farmacêuticas ativas (APIs) adicionais, tal como fluticasona furoato e/ou brometo de umeclidínio.
  13. 16. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 numa forma adequada para inalação, tais corne forma de pó, opcionalmente em forma de pós micronizados, tendo um tamanho de partícula adequado para inalação, preferencialmente tendo um Dv90 menor que 10 microns, tal como menor que 5 microns, em que a forma de pó pode ser adicionalmente administrada a partir de dispositivos adequados á inalação tais como blisters.
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