PT110896B - Forma amorfa de trifenatato de vilanterol e processos para a preparação da mesma - Google Patents

Forma amorfa de trifenatato de vilanterol e processos para a preparação da mesma Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UMA FORMA AMORFA DE TRIFENATATO DE VILANTEROL, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E O SEU USO NUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS RESPIRATÓRIAS, PARTICULARMENTE PARA O TRATAMENTO DA ASMA E DA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÓNICA. A FORMA AMORFA DE TRIFENATATO DE VILANTEROL DA PRESENTE INVENÇÃO SURPREENDENTEMENTE APRESENTA PROPRIEDADES DE ESTABILIDADE COMPARÁVEIS À FORMA CRISTALINA CONHECIDA, COM O MESMO EFEITO FARMACÊUTICO PELO QUE PODE SER UTILIZADA EM FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ALTERNATIVAS.

Description

A PREPARAÇÃO DA MESMA
A presente invenção refere-se a uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, processos para a sua preparação e o seu uso numa composição farmacêutica para o tratamento de doenças respiratórias, particularmente para o tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva crónica
A forma amorfa de trifenatato de vilanterol da presente invenção surpreendentemente apresenta propriedades de estabilidade comparáveis à forma cristalina conhecida, com o mesmo efeito farmacêutico pelo que pode ser utilizada em formulações farmacêuticas alternativas.
Descrição
FORMA AMORFA DE TRIFENATATO DE VILANTEROL E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA
Introdução composto trifenatato de vilanterol, de estrutura molecular (I) descrita abaixo, é utilizado como agonista beta2 de longa duração (LABA) no tratamento de doenças respiratórias tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica
Trifenatato de Vilanterol, designado por 4—((1R—2—((6—(2— ((2,6-Diclorofenil) metoxi)etoxi)hexil)amino)-1hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol trifenilacetato, foi inicialmente reivindicado pela GlaxoSmithKline (GSK) no pedido de patente WO 2003/024439 como o isómero (R) opticamente puro na forma de sal trifenatato. Para futura referência, designamos aqui a forma cristalina descrita no documento WO 2003/024439 como forma I.
O trifenatato de vilanterol é preferencialmente administrado por inalação, em combinação fixa com propionato de fluticasona, usando o inalador Breo Ellipta® que fornece vilanterol / fluticasona em pó a partir de blisters envoltas em papel de alumínio. Também é administrado por inalação em combinação fixa com brometo de umeclidínio usando o inalador Anoro Ellipta® a partir de blisters envoltas em papel de alumínio.
A GlaxoSmithKline está actualmente a desenvolver uma terapêutica tripla administrada uma vez por dia de uma combinação de corticosteroides/ betaz-agonistas de longa duração/ antagonistas muscarínicos de longa duração (furoato de fluticasona / brometo de umeclidínio / trifenatato de vilanterol num único dispositivo, com o objetivo de fornecer uma nova opção de tratamento para a gestão da asma, melhorando em relação às terapias combinadas estabelecidas para a função pulmonar, a qualidade de vida relacionada com a saúde e o controle dos sintomas (ClinicalTrials.gov; Identifier:NCT03184987).
vilanterol cristalino, assim como certos sais farmaceuticamente aceitáveis deste e processos para a sua preparação, são descritos no pedido de patente WO 2003/024439 e em J. Med. Chem. Chem. 2010, 53 (4522-4530) da autoria de cientistas da GSK. A sequência da síntese química onde etanol é usado como solvente a 80°C na conversão de vilanterol base no sal trifenatato é esquematicamente representada da seguinte maneira:
Não é descrita nestes documentos nenhuma análise em relação à forma cristalina formada. Também não são descritos em nenhum destes documentos o isolamento e identificação / caracterização de quaisquer formas, cristalinas ou não, de trifenato de vilanterol
Dado o interesse no fármaco, outras empresas realizaram experiências sobre vários aspetos, incluindo o Laurus Labs, que no pedido de patente WO 2014/041565 relata uma tentativa de preparar trifenatato de vilanterol utilizando o processo divulgado na patente da GSK referida acima, que resultou num grau de impureza superior ao desejado. Experimentaram realizar as reações em solventes alcoólicos, como o metanol e o isopropanol, mas observam que estas não resultaram em rendimentos ou pureza excecionais. Em vez disso, eles, demonstraram que a utilização de um solvente não alcoólico, preferivelmente acetona, resulta num produto cristalino com um perfil de impureza melhorado (superior a 99,5% de pureza por HPLC; com nenhuma impureza superior a 0,1%)não sendo dada nenhuma indicação de que estas reações produzem um produto amorfo
Nenhuma indicação é dada por Laurus que o sal de trifenatato preparado pelo seu método seja diferente do que o descrito pela Glaxo / GSK.
Uma divulgação anónima de investigação sobre formas polimórficas de vilanterol e trifenatato de vilanterol foi publicada na Industrial Opportunities Ltd, vol 604 (2), pp772-774 (ago. 2014). O presente estudo apresenta cinco hidratos ou solvatos do trifenatato de vilanterol e três formas anidras, juntamente com uma suposta forma amorfa. São fornecidos detalhes escassos e insuficientes em relação a sua preparação a partir da forma da GSK mencionada acima (que é também referida na divulgação da pesquisa como forma I.
A divulgação de investigação apresenta picos de XRPD da forma I e de cada uma das suas oito formas cristalinas, e um difractograma XRPD para duas destas alegadas formas cristalinas. Nenhuma caracterização adicional é fornecida, inclusive para a alegada forma amorfa
No entanto, esses dados são questionados, até porque, ao repetir o método descrito na divulgação de pesquisa para a preparação de uma forma designada como amorfa, de fato, os inventores da presente invenção não só descobriram que o produto era cristalino e substancialmente indistinguível (por XRPD) da forma I original da Glaxo,como demonstrado no exemplo comparativo 1 e figura 6b, mas também que a forma preparada de acordo com a divulgação da pesquisa teve o mesmo ponto de fusão que a forma I(134°C) (por DSC-calorimetria de varrimento diferencial) (ver figura 7) . Assim, a divulgação da pesquisa é insuficiente e / ou imprecisa na sua descrição e / ou caraterização da forma amorfa supostamente isolada.
Além disso, nenhum dado é fornecido na divulgação da investigação que indique que qualquer uma das formas preparadas resolveria qualquer um dos problemas mencionados anteriormente com a forma I, ou forneceria uma alternativa credível para uso potencial em medicina.
Alguns anos mais tarde, Teva descreveu em WO 2017/001907 um processo biocatalítico para a preparação de vilanterol cristalino. Adicionalmente, é descrita a preparação de vilanterol na forma do sal L-tartarato, que pode então ser convertido num processo de múltiplos passos através da base (por adição do ácido correspondente) ao sal trifenatato cristalino (99.8 pureza). Mais uma vez, nenhuma indicação é dada pela Teva de que o sal de trifenatato preparado pelo seu método seja diferente do mesmo que o descrito por Glaxo / GSK, não sendo preparada nenhuma forma amorfa.
As incertezas acerca do rearranjo molecular do trifenatato de vilanterol reveladas nestes documentos do estado da técnica, levou os presentes inventores a desenvolver métodos para preparar e identificar uma nova forma de trifenatato de vilanterol
Alguns rearranjos moleculares de substâncias farmacêuticas ativas (APIs) frequentemente apresentam propriedades não vantajosas. Estas propriedades dependem do estado sólido e podem ser modificadas alterando as formas sólidas, tipicamente formas tais como diferentes polimorfos, solvatos, hidratos, sais e co-cristais.
Em particular, os fármacos para o tratamento de doenças respiratórias são frequentemente administrados através de dispositivos de inalação de pó seco. Formular fármacos para doenças respiratórias na forma de pós secos com excipientes de inalação não é um processo simples. O uso de APIs com propriedades diferenciadas permite uma melhor preparação de formulações de pó seco com biodisponibilidade (desejada) e propriedades físicas adequadas. A biodisponibilidade e as características físicas são importantes para uma administração eficiente do fármaco, para garantir que uma dose eficaz seja administrada na parte correta do pulmão e que o fármaco seja eficaz no tratamento de doenças respiratórias.
É também evidente a partir do resumo do estado técnica acima, que não são conhecidas no estado da técnica formas não cristalinas de trifenatato de vilanterol, e muito menos formas suficientemente (e / ou com precisão) descritas e ou caracterizadas.
Breve descrição das figuras
FIG. 1: difractograma de difração de raios-X de pós [1] de nova forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
FIG. 2: perfil de DSC calorimetria de varrimento diferencial da nova forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
FIG. 3: Perfil de TGA análise termogravimétrica de nova forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
FIG. 4: dif ractograma de XRPD de nova forma amorfa de trifenatato de vilanterol armazenado à temperatura ambiente durante 5 meses.
FIG. 5a: Cromatograma de HPLC de nova forma amorfa de trifenatato de vilanterol.
FIG. 5b: Cromatograma de HPLC da nova forma amorfa de trifenatato de vilanterol armazenado a temperatura ambiente durante 5 meses.
FIG. 6a: perfil de XRPD do sólido obtido após o método experimental de filtração a quente descrito na divulgação de investigação.
FIG. 6b: Comparação do perfil de XRPD do sólido obtido após o método experimental de filtração a quente descrito Divulgação de Pesquisa e da forma I.
FIG. 7: DSC do sólido obtido após o método experimental de filtração a quente descrito na divulgação de pesquisa
Descrição detalhada da invenção
Forma amorfa e caracterização da mesma
Formas cristalinas de substâncias farmacêuticas ativas são preferidas em relação às formas não cristalinas devido a sua melhor estabilidade e pureza. Como tal, quando se procuram novas formas de compostos, em particular quando já existe uma forma cristalina disponível comercialmente, é típico para aqueles que procuram novas formas investigar e pesquisar outras formas cristalinas do composto que tenham propriedades ou características diferentes. Geralmente, não se apresentam formas não cristalinas, pelo menos pelas razões mencionadas acima.
Ao contrário dos esforços de outros nesta área, os presentes inventores isolaram e identificaram/caracterizaram, pela primeira vez, uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, que pode ser utilizada como alternativas para a forma I em formulações farmacêuticas.
Os inventores da presente invenção descobriram uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol com o mesmo efeito farmacêutico e que, surpreendentemente, tem propriedades de estabilidade comparáveis em relação à Forma I.
Por conseguinte, é apresentada na presente invenção uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol. A forma amorfa de trifenatato de vilanterol, aqui descrita, pode ser caracterizada pelo perfil de difração de raios-X de pós (XRPD) obtido utilizando a radiação K-alfal de cobre representado na Figura 1.
Noutro aspeto da presente invenção, é apresentada uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol obtida por secagem por atomização de uma solução compreendendo trifenatato de vilanterol.
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol, aqui descrita, pode ser caracterizada, ou adicionalmente caracterizada, por quaisquer propriedades físicas baseadas em medições físicas e análises realizadas sobre a mesma, como aqui descrito.
Em particular, de acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode ser caracterizada, ou adicionalmente caracterizada, por um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) tendo um evento de transição vítrea (Tg) a 32 °C e um evento de degradação com um início a 189°C e um pico a 191°C, em que a medição da calorimetria de varrimento diferencial é realizada de acordo com os métodos e parâmetros aqui descritos.
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode ser caracterizada por um perfil de análise termogravimétrica (TGA) com uma perda de peso inferior a cerca de 0,5%, preferivelmente inferior a cerca de 0,4% e mais preferencialmente cerca de 0,35 % ou menos, como representado na Fig. 3, em que a análise termogravimétrica é realizada de acordo com os métodos e parâmetros aqui descritos.
Além disso, de acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode ser caracterizada por análise de absorção dinâmica de vapor mostrando um aumento de massa inferior a cerca de 2% a 80% HR a 25°C, preferencialmente menos de cerca de 1,5% a 80% de HR a 25°C, e mais preferivelmente inferior a cerca de 1,4% a 80% de HR a 25°C, em que a análise de absorção dinâmica de vapor é realizada de acordo com os métodos e parâmetros aqui descritos. O resultado das medições de absorção cinética de humidade são apresentados na Tabela 1A. Os valores na tabela são variações de % em peso que resultam do uso da equação da Farmacopeia Europeia apresentada abaixo. O valor de higroscopicidade é indicado a partir da linha de absorção a 80% HR do ciclo 1. A tabela mostra que a forma amorfa do trifenatato de vilanterol tem uma análise de absorção dinâmica de vapor mostrando um aumento de massa de 1,34% a
80% HR a 25°C
Tabela 1: análise de absorção dinâmica de vapor forma amorfa trifenatato de vilanterol.
HR (%) Variação de peso(%)
absorção Desabsorcão Histerese
Ciclo 1 0,0 - 1,186 -
10,0 - 1,224 -
20,0 - 1,257 -
30,0 - 1,298 -
40,0 0,001 1,333 1,332
50,0 0,267 1,368 1,101
60,0 0,618 1,401 0,784
70,0 1,013 1,437 0,423
80,0 1,344 1,474 0,131
90,0 1,516 1,516 -
Ciclo 2 0,0 1,186 1,063 -
10,0 1,180 1,186 0,006
20,0 1,179 1,214 0,035
30,0 1,182 1,243 0,061
40,0 1,189 1,269 0,079
50,0 1,205 1,294 0,090
60,0 1,228 1,320 0,093
70,0 1,262 1,345 0,084
80,0 1,308 1,369 0,061
90,0 1,393 1,393 -
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode ser caracterizada, ou adicionalmente caracterizada, como ligeiramente higroscópica com base em resultados obtidos por medidas de absorção cinética de humidade obtidas da análise de absorção dinâmica de vapor, e determinação de uma percentagem de variação de peso usando a seguinte equação:
(1)% de variação de peso = [(P2-P1) / Pl] * 100, em que Pl é o peso da amostra no início da experiência a 25 ° C e 40% HR e P2 é o peso da amostra a 25 e 80% de HR no primeiro ciclo de absorção, e em que, de acordo com a classificação da versão 7 da Farmacopeia Europeia, uma variação de peso de 0,2-2% é indicativa de uma substância ligeiramente higroscópica.
A higroscopicidade descreve a absorção de água por um composto quando sujeito a diferentes condições de humidade. Quanto mais higroscópico for o composto, maior a diferença no teor de água em diferentes humidades relativas. As substâncias farmacêuticas ativas (APIs) que sofrem alteração do teor de água durante os processos de formulação e na formulação final precisam ser manuseados com mais cuidado em relação ao controle ambiental durante a produção e embalagem. Por conseguinte, níveis mais baixos de higroscopicidade são vantaj osos.
As formas amorfas de compostos, tipicamente, não têm um nível desejável de estabilidade em condições típicas de armazenamento (por exemplo, temperatura ambiente) em relação à (s) sua (s) forma (s) cristalina (s) correspondente (s) . Isto porque a forma amorfa é frequentemente convertida na forma cristalina (isto é, na forma termodinamicamente estável) . Como tal, ao longo do tempo espera-se que um composto amorfo se rearranje numa forma cristalina mais (termodinamicamente) estável. Isto não é desejável no campo farmacêutico, uma vez que uma alteração na estrutura física de uma substância farmacêutica ativa provoca uma alteração nas suas propriedades físicas, tais como taxas de dissolução. Além disso, as formas amorfas de fármacos biologicamente ativos carecem de ordem / estrutura de longo alcance, o que tipicamente resulta na redução de forças de ligação intermoleculares, que por sua vez tornam essas formas mais suscetíveis à humidade (isto é, dissolução) o que pode causar mudanças de fase da substância farmacêutica ativa e reduzir a eficácia de uma dose, tornando-a menos estável que a sua forma cristalina.
Contudo, apesar de ser ligeiramente higroscópica, surpreendentemente a forma amorfa de trifenatato de vilanterol aqui descrita é estável. Isto é demonstrado pelos padrões inalterados de XRPD da forma amorfa do trifenatato de vilanterol de antes e depois da exposição a condições de 60% de HR a 25 0 C. Tais condições refletem condições semelhantes às quais os medicamentos podem ser armazenados. Inesperadamente, a forma amorfa do trifenatato de vilanterol também mostrou ser estável à temperatura ambiente por longos períodos (pelo menos 5 meses). Perfis de XRPD e cromatogramas de HPLC da forma amorfa obtidos após armazenamento à temperatura ambiente por pelo menos 5 meses mostraram que a forma amorfa era estável, uma vez que o perfil de XRPD e os cromatogramas de HPLC permaneceram os mesmos (cf. Fig.l e Fig 4, e ver Fig. 5), isto é, não são observadas modificações significativas no perfil de XRPD ou no perfil de HPLC, como representado nas figuras 4, 5a e 5b, indicando uma estabilidade excelente. Estes resultados são pelo menos tão bons como os medidos para o trifenatato de vilanterol cristalino (i.e. Forma I).
Assim a forma amorfa de trifenato de vilanterol pode ser caracterizada por um perfil de difração de raios-X de pós que é o mesmo ou substancialmente o mesmo após exposição durante 7 dias a um ambiente de 60% de humidade relativa, a 25 °C.
De acordo com qualquer aspeto da invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode ser caracterizada por perfis de XRPD que são os mesmos ou substancialmente os mesmos após armazenagem da forma amorfa de trifenatato de vilanterol à temperatura ambiente durante pelo menos 5 meses. De acordo com qualquer aspeto da invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode ser caracterizada por cromatogramas de HPLC que são iguais ou substancialmente os mesmos após armazenagem da forma amorfa de trifenatato de vilanterol à temperatura ambiente durante pelo menos 5 meses. A solubilidade visual das formas cristalina e amorfa em diferentes solventes foi avaliada de acordo com o procedimento descrito na Farmacopeia Europeia 6.0 secção 5.11. p. 659 (ver intervalos de dissolução SI correspondentes na Tabela 2).
Procedimento de dissolução: o composto foi agitado vigorosamente durante 1 min e colocado num dispositivo de temperatura constante durante 15 min a 25,0 mais ou menos 0,5°C. Se a dissolução não foi completa, a agitação será repetida durante 1 min e o tubo colocado num dispositivo de temperatura constante durante 15 min.
Método: Pesou-se 50 mg do composto num tubo rolhado, adicionou-se 0,05 ml do solvente e seguiu-se o processo de dissolução (ver acima). Se o composto estava completamente dissolvido, definia-se como muito solúvel.
Se o composto não estiver completamente dissolvido, é adicionado 0,45 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima) executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, define-se como livremente solúvel.
Se o composto não estiver completamente dissolvido, é adicionado 1,0 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima)executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, é definido como solúvel.
Se o composto ainda não estiver completamente dissolvido, é adicionado 3,5 ml do solvente e o procedimento de dissolução (ver acima) executado. Se o composto estiver completamente dissolvido, é definido como moderadamente solúvel.
Se o composto ainda não estiver completamente dissolvido, o composto é considerado como ligeiramente solúvel ou muito pouco solúvel. Neste caso, a suspensão é aquecida até á temperatura de ebulição (max 80 ° C) sob agitação para verificar a solubilidade a alta temperatura. A solução quente foi seguidamente arrefecida até à temperatura ambiente e a formação de precipitado avaliada. Se o composto estive completamente dissolvido à temperatura ambiente, o composto é definido como solúvel a alta temperatura.
Tabela 2: intervalos de solubilidade
Descrição Partes de solvente necessárias para uma parte de soluto solubilidade (mg/mL)
Muito solúvel < 1 >1000
Livremente solúvel 1-10 100-1000
Solúvel 10-30 33-100
Moderadamente solúvel 30-100 10-33
Ligeiramente solúvel 100-1000 1-10
Muito ligeiramente solúvel 1000-10000 1-0.1
Insolúvel >10000 <0.1
Resultados:
A forma I e a forma amorfa de trifenato de vilanterol são solúveis em metanol a 25°C
A forma I de trifenato de vilanterol é moderadamente solúvel em etanol a 25°C o trifenatato de vilanterol amorfo é moderadamente solúvel em etanol a 50°C
A forma I e a forma amorfa de trifenato de vilanterol são livremente solúveis em THF (tetra hidrofurano) a 25°c
A forma I de trifenato de vilanterol é livremente solúvel em 1,4 dioxano a 25°C, a forma amorfa é solúvel em 1,4 dioxano a 25°C
A forma I e a forma amorfa de trifenato de vilanterol são insolúveis em agua a 75°C.
Surpreendentemente, os presentes inventores descobriram que a forma amorfa do trifenatato de vilanterol apresenta propriedades físicas favoráveis tais como, estabilidade e solubilidade comparáveis em relação à Forma cristalina I. Assim, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol aqui descrita, fornece surpreendentemente uma alternativa á forma cristalina, forma de trifenatato de vilanterol que está comercialmente disponível.
Dosagens Farmacêuticas
Num outro aspeto da presente invenção, apresenta-se uma formulação farmacêutica que compreende uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, como aqui caracterizada e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com qualquer aspeto da invenção qualquer forma amorfa aqui referida incluído a presente na formulação farmacêutica pode ser caracterizada ou adicionalmente caracterizada como aqui descrito.
Em particular, de acordo com qualquer aspeto da invenção a forma amorfa de trifenatato de vilanterol, pode ser caracterizada pelo difratograma de raios-X de pós apresentado na Figura 1, obtido usando a radiação k-alfa 1 de cobre.
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa trifenatato de vilanterol na formulação farmacêutica pode ser caraterizada ou adicionalmente caraterizada de acordo com uma ou mais das seguintes caraterísticas:
• um perfil de calorimetria de varrimento diferencial tendo um evento de transição vítrea (Tg) a 32 °C e um evento de degradação com início a 189 °C e um pico a 191 °C, onde as medições de calorimetria de varrimento diferencial são efetuadas de acordo com os métodos e parâmetros aqui descritos • um perfil de análise termogravimétrica (TGA) tendo uma perda de peso de menos do que cerca de 0,5%, preferencialmente menos do que cerca de 0,4%, mais preferencialmente 0,35%, tal como ilustrado na figura 3, onde as medições de análise termogravimétrica são efetuadas de acordo com os métodos aqui descritos • uma análise de absorção dinâmica de vapor (DVS) tendo um aumento de massa de 1,34% a 80% de humidade relativa e temperatura de 25 °C, onde as medições de absorção dinâmica de vapor são efetuadas de acordo com os métodos aqui descritos • como ligeiramente higroscópico tendo como base os resultados obtidos por medições cinéticas de absorção de humidade, obtidas por análise de absorção dinâmica de vapor e determinando a percentagem de alteração do peso através da seguinte equação:
• % alteração de peso = [(P2-P1)/Pl]*100, onde Pl é o peso da amostra no início do ensaio (25 °C e 40% de humidade relativa) e P2 é peso da amostra a 25 °C e 80% de humidade relativa no primeiro ciclo de absorção, e onde, de acordo com as classificações da versão 7 da Farmacopeia Europeia, uma alteração de peso calculada de 0,2% a 2% é indicativa de uma substância ligeiramente higroscópica • um perfil de difração de raios-X de pós que é o mesmo ou substancialmente o mesmo após exposição durante 7 dias a um ambiente de 60% de humidade relativa, a 25 °C
De acordo com qualquer aspeto da invenção, a formulação farmacêutica pode ser adequada para uso no tratamento de doenças respiratórias, tais como, e preferencialmente, asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
Um outro aspeto da presente invenção apresenta um método para o tratamento de doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz da forma amorfa de trifenatato de vilanterol, como aqui definido, ou uma sua formulação farmacêutica, tal como aqui descrito, a um doente que o necessite.
Além disso, a presente invenção apresenta a forma amorfa de trifenatato de vilanterol, como aqui definido, para utilização na preparação de um medicamento, particularmente em que o medicamento se destina a utilização no tratamento de doenças respiratórias, tais como, e de preferência, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
As doenças respiratórias podem incluir, mas não estão limitadas a doenças pulmonares obstrutivas crónicas como enfisema e bronquite crónica; e asma refratária (não reversível)
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, o uso de forma amorfa de trifenatato de vilanterol pode compreender a administração dessa forma a um paciente, preferencialmente, na forma de uma formulação farmacêutica adequada para administração a pacientes.
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas em qualquer forma conhecida na especialidade farmacêutica e adequadas para o(s) API(s) e o seu objetivo. Em particular, tais formulações podem ser adequadas para inalação, tal como na forma de pó, administrável a partir de blisters embrulhados em folha de alumínio. Mais preferencialmente, as formulações da presente invenção estão na forma de pós micronizados, possuindo um tamanho de partícula adequado para inalação, de preferência tendo um Dv90 - Distibuição em volume do tamanho de partícula) inferior a 10 microns.
Especialmente preferido é o fornecimento das formulações da presente invenção em associação com instruções para utilização das mesmas, opcionalmente incluindo informação de dosagem, instruções de regime de dosagem e semelhantes. Convenientemente, as formulações da presente invenção, em conjunto com qualquer dispositivo médico tal como inaladores, são empacotadas em conjunto numa embalagem exterior que pode incluir uma embalagem de cartão, caixa ou outro recipiente adequado para a composição e instruções (isto é, como um kit).
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção a formulação farmacêutica da presente invenção pode estar em qualquer forma adequada para administração por inalação, preferencialmente, uma forma como um pó para uso em inalação, preferencialmente, com um inalador (e.g. inalador de pó seco).
Assim, o trifenatato de vilanterol amorfo obtido ou caraterizado de acordo com qualquer aspeto da presente invenção pode ser micronizado, por exemplo, para obter um tamanho de partícula ou uma distribuição de tamanhos de partícula adequada para inalação, tal como a inalação oral. Para uso de acordo com qualquer aspeto da presente invenção, descreve-se aqui um processo de micronização para adaptar o tamanho de partícula da forma amorfa de trifenatato de vilanterol, sendo que esse processo não altera a forma amorfa. 0 processo envolve a alimentação da forma amorfa a um micronizador de fluido de energia a jato (jet milling). Na prática, as condições para este processo de micronização podem ser ajustadas para fornecer o tamanho ou a distribuição de tamanhos de partícula desejados, de acordo com o conhecimento do estado da técnica. Em particular, as partículas a serem micronizadas podem ser alimentadas a um micronizador de fluido de energia a jato a um fluxo adequado para se atingir o grau de micronização adequado. Por exemplo, o fluxo pode ser de, pelo menos, 1 g/h, ou pelo menos 10 g/h, ou preferencialmente pelo menos entre 5 g/h a 200 g/h, ou mais preferencialmente entre 10 g/h a 100 g/h ou entre 18 g/h a 90 g/h. O micronizador de fluido de energia a jato pode funcionar com, por exemplo, azoto gasoso, e a uma pressão adequada, por exemplo, a uma pressão entre 1 bar e 10 bar no venturi e a uma pressão entre 1 bar a 10 bar na câmara de micronização.
Para uso em qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol tem um tamanho de partícula de, preferencialmente, inferior ou igual a cerca de 12 pm, opcionalmente inferior ou igual a cerca de 10 pm, e ainda mais preferencialmente numa gama entre 2 pm a 10 pm, 3 pm a pm 9 pm ou 4 pm a 8 pm.
Para uso em qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol tem uma distribuição de tamanhos de partícula, preferencialmente, onde o D50 é inferior a cerca de 12 pm, opcionalmente inferior ou igual a cerca de 10 pm, e mais preferencialmente numa gama entre 2 pm a 10 pm, 3 pm a pm 9 pm ou 4 pm a 8 pm.
Para uso em qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol tem uma distribuição de tamanhos de partícula, preferencialmente, onde o D90 é inferior a cerca de 12 pm, opcionalmente inferior ou igual a cerca de 10 pm, e mais preferencialmente numa gama entre 2 pm a 10 pm, 3 pm a pm 9 pm ou 4 pm a 8 pm.
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, as formulações farmacêuticas podem compreender uma ou mais substâncias farmacêuticas ativas.
As substâncias farmacêuticas ativas adicionais podem incluir qualquer agente biologicamente ativo, preferencialmente agentes que podem ser usados para tratar uma doença respiratória, ou facilitar esse tratamento. As substâncias farmacêuticas ativas adicionais podem incluir, mas não estão limitadas a um ou mais beta2-agonistas de longa duração, corticoesteróides, antagonistas muscarínicos de longa duração, e um agonista beta2-adrenérgico de curta duração. Preferencialmente, as substâncias ativas adicionais compreendem um ou mais de furoato de fluticasona e brometo de umeclídineo. As substâncias farmacêuticas ativas adicionais podem ser incluídas em qualquer formulação farmacêutica descrita nesta invenção.
Para uso de acordo com qualquer aspeto da presente invenção, as substâncias farmacêuticas ativas adicionais, ou em particular a formulação farmacêutica compreendendo as substâncias ativas, podem ser administradas em qualquer dose farmacológica adequada, sendo que as quantidades exatas (i.e. a quantidade terapeuticamente efetiva) dependerão da natureza das substâncias ativas (incluindo quaisquer substâncias farmacêuticas ativas adicionais) e as condições a ser tratadas. Por exemplo, doses adequadas podem compreender uma dose diária de 0,001 miligrama (i.e. 1 micrograma) a cerca de 100 miligramas por dia, opcionalmente administradas como uma dose diária única ou como doses divididas duas a seis vezes por dia, ou em doses de libertação prolongada.
O excipiente ou os excipientes farmaceuticamente aceitáveis de cada substância farmacêutica ativa pode ser o mesmo ou pode ser diferente.
De acordo com qualquer um dos aspetos da presente invenção aqui descritos, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol e a substância farmacêutica ativa adicional podem ser administrados separadamente, sequencialmente ou em simultâneo.
A formulação farmacêutica pode incluir composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral, incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa, ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou oral), ou nasal (como por exemplo, na forma de gotas de liquido ou spray), embora a via mais adequada em qualquer um dos casos apresentados dependerá da natureza e severidade das condições a ser tratadas e da natureza da substância farmacêutica ativa (e.g. tamanho de partícula), e quando apropriado, das substâncias farmacêuticas ativas adicionais presentes na formulação.
De acordo com qualquer um dos aspetos da presente invenção aqui descritos, a forma amorfa trifenatato de vilanterol, e opcionalmente qualquer outra substância farmacêutica ativa adicional, são preferencialmente administradas por inalação, preferencialmente, inalação oral.
A formulação farmacêutica pode ser convenientemente apresentada numa dosagem unitária (e.g. uma dosagem fixa) e formulada por qualquer um dos métodos bem conhecidos do estado da técnica farmacêutica. Formas de dosagem para inalação, tais como inalação oral, representam uma forma de dosagem vantajosa porque permitem uma libertação rápida de quantidades adequadas diretamente nos tecidos alvo (i.e. as vias respiratórias e os pulmões), minimizando a exposição sistémica, e por esse motivo são as preferidas.
Na prática, as substâncias farmacêuticas ativas podem ser preparadas numa mistura física íntima com um ou mais excipientes farmacêuticos de acordo com técnicas farmacêuticas de formulação convencionais. Os excipientes podem ser de várias formas dependendo da forma de administração desejada, e.g., oral ou pulmonar (incluindo nasal ou oral), preferencialmente inalação oral.
Ao preparar as formulações farmacêuticas nas suas dosagens para administração qualquer um dos excipientes usuais pode ser empregue, como por exemplo, diluentes de natureza sólida ou liquida, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e similares.
As formulações de acordo com qualquer um dos aspetos da invenção terão pelo menos cerca de 0,1% da substância farmacêutica ativa. A percentagem da substância farmacêutica ativa nestas formulações/composições pode ser variada e pode convenientemente ser entre cerca de 2% a cerca de 60% em peso por dose unitária. A quantidade do agente terapêutico nestas composições farmacêuticas úteis é tal que permitirá obter uma dosagem efetiva (i.e. a quantidade terapeuticamente efetiva).
Métodos de preparação
Num outro aspeto da presente invenção, apresenta-se um processo para preparar qualquer forma amorfa de trifenatato de vilanterol como descrita aqui nesta invenção, sendo que o método compreende:
- preparar uma solução contendo trifenatato de vilanterol; e
- isolar a forma amorfa de trifenatato de vilanterol por secagem por atomização.
Qualquer solvente adequado pode ser usado para preparar a solução contendo trifenatato de vilanterol. Opcionalmente, o solvente pode ser não aquoso ou substancialmente livre de água.
Uma pessoa competente na técnica de secagem por atomização saberá que as propriedades físicas particulares da solução/solvente(s) alimentado(s) ao equipamento de secagem por atomização dependerão da natureza e condições do fluído de secagem e do resultado desejado.
Solventes adequados para usar nesta invenção incluem, mas não são limitados a qualquer um ou mais, alcoóis, acetonitrilo, anisol, acetato de butilo, diclorometano, 1,4dioxano, 1,2 dimetoxietano, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, metil tetrahidrofurano, nitrometano, acetato de propilo, p-xileno, tetrahidrofurano, e tolueno. Preferencialmente, o solvente usado pode ser metanol ou etanol.
A solução contendo trifenatato de vilanterol pode ser preparada por qualquer método, tais como métodos convencionais conhecidos no estado da técnica de preparação de soluções. 0 sólido trifenatato de vilanterol pode, por exemplo, ser dissolvido num solvente adequado. Tipicamente, métodos conhecidos no estado da técnica para facilitar ou causar dissolução, tais como agitação e aquecimento, podem ser aplicados para fornecer uma solução homogénea ou substancialmente homogénea de trifenatato de vilanterol. Qualquer temperatura adequada pode ser usada para facilitar ou promover a dissolução do sólido e fornecer uma solução homogénea. Idealmente, o solvente pode ser aquecido a qualquer temperatura abaixo do seu ponto de ebulição. A dissolução pode ser facilitada por agitação constante ou intermitente, de acordo com o que for requerido.
As pessoas competentes no estado da técnica saberão que, as concentrações de uma solução a ser seca por secagem por atomização dependerão de vários fatores, tais como a natureza e as condições do fluido de secagem, o grau de solubilidade do soluto no solvente, e o resultado desejado. Aqueles que são competentes no estado da técnica terão experiência e conhecimento para determinar, por rotina experimental, a concentração adequada para a solução contendo trifenatato de vilanterol para fornecer o resultado esperado da secagem por atomização.
Quando for adequado, a concentração da solução contendo trifenatato de vilanterol pode ter uma concentração até 30% em peso (p/p) de soluto trifenatato de vilanterol no solvente. Preferencialmente, a concentração do soluto vilanterol é de pelo menos 0,1% em peso relativamente ao solvente.
De acordo com o processo para preparar a forma amorfa de trifenatato de vilanterol descrita aqui, tal processo pode compreender:
suspender trifenatato de vilanterol em etanol, preferencialmente em pelo menos 35 vezes de volume de solvente relativamente ao peso de sólido (i.e. 1 g de sólido para pelo menos 35 ml de solvente);
- aquecer a suspensão, preferencialmente até 50 °C, e - isolar a nova forma amorfa, preferencialmente por secagem por atomização.
De acordo com o processo para preparar a forma amorfa de trifenatato de vilanterol descrita aqui, tal processo pode compreender:
suspender trifenatato de vilanterol em metanol, preferencialmente em pelo menos 38 vezes de volume de solvente relativamente ao peso de sólido (i.e. 1 g de sólido para pelo menos 38 ml de solvente), e preferencialmente a 25 °C; e -opcionalmente agitar a solução preferencialmente a 25°C - isolar a nova forma amorfa, preferencialmente por secagem por atomização. o processo a presente invenção pode ser opcionalmente compreender a micronizaçao do trifenatato de vilanterol assim obtido de acordo para obter material com um tamanho de partícula adequado para inalação.
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa trifenatato de vilanterol preparado por qualquer processo descrito aqui, pode ser caraterizada ou mais caraterizada por qualquer uma das caraterísticas descritas nesta invenção.
Em particular, de acordo com qualquer aspeto da invenção a forma amorfa trifenatato de vilanterol, pode ser caracterizada pelo difratograma de raios-X de pós apresentado na Figura 1, obtido usando a radiação k-alfa 1 de cobre.
De acordo com qualquer aspeto da presente invenção, a forma amorfa de trifenatato de vilanterol na formulação farmacêutica pode ser caraterizada ou adicionalmente caraterizada de acordo com uma ou mais das seguintes caraterísticas:
• um perfil de calorimetria de varrimento diferencial tendo um evento de transição vítrea (Tg) a 32 °C e um evento de degradação com início a 189 °C e um pico a 191 °C, onde as medições de calorimetria de varrimento diferencial são efetuadas de acordo com os métodos descritos nesta invenção • um perfil de análise termogravimétrica (TGA) tendo uma perda de peso de menos do que cerca de 0,5%, preferencialmente menos do que cerca de 0,4%, mais preferencialmente 0,35%, tal como ilustrado na figura 3, onde as medições de análise termogravimétrica são efetuadas de acordo com os métodos aqui descritos • uma análise de absorção dinâmica de vapor tendo um aumento de massa de 1,34% a 80% de humidade relativa e temperatura de 25 °C, onde as medições de absorção dinâmica de vapor são efetuadas de acordo com os métodos aqui descritos • como ligeiramente higroscópico tendo como base os resultados obtidos por medições cinéticas de absorção de humidade, obtidas por análise de absorção dinâmica de vapor e determinando a percentagem de alteração do peso através da seguinte equação:
• % alteração de peso = [(P2-P1)/Pl]*100, onde P1 é o peso da amostra no inicio do ensaio (25 °C e 40% de humidade relativa) e P2 é peso da amostra a 25 °C e 80% de humidade relativa no primeiro ciclo de absorção, e onde, de acordo com as classificações da versão 7 da Farmacopeia Europeia, uma alteração de peso calculada de 0,2% a 2% é indicativa de uma substância ligeiramente higroscópica • um perfil de difração de raios-X de pós que é o mesmo ou substancialmente o mesmo após exposição durante 7 dias a um ambiente de 60% de humidade relativa, a 25 °C.
Em conformidade, qualquer forma amorfa caraterizada de acordo com as caraterísticas definidas nesta invenção, ou obtida de acordo com os processos aqui descritos, pode ser preparada por nós ou usada numa formulação farmacêutica, a qual é preferencialmente administrada no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são fornecidos de forma a ilustrar o processo da presente invenção e não foram elaborados para serem limitativos da presente invenção; variações menores podem ser invocadas sem se afastarem do espirito e âmbito da presente invenção.
Ao longo desta especificação, qualquer aspeto, seja geral, um sub-género ou específico, pode ser combinado com qualquer outro aspeto, como seria entendido por um perito na matéria.
Exemplo comparativo 1:
Preparação da alegada forma amorfa da divulgação da pesquisa usando filtração a quente
Preparou-se uma suspensão supersaturada agitando 6,0 g de trifenatato de vilanterol cristalino da Forma I em 2,5 ml de uma mistura solvente de 50:50 tolueno: metanol a 60 °C durante 1,5 horas, seguido de filtração da suspensão a essa temperatura e arrefecendo gradualmente durante 48 horas para obter sólidos, que foram secos sob vácuo de 200 mbar durante 24 h.
O sólido foi caracterizado por análise de DSC e XRPD e os resultados estão presentes nas Figs. 6 e 7. Os resultados revelam a presença de uma forma cristalina idêntica à Forma cristalina I (Fig. 6b).
Exemplo 2 - Preparação da forma amorfa do trifenatato de vilanterol (1) g de trifenatato de vilanterol da forma I são suspensos em 700 ml de etanol absoluto e a suspensão é aquecida até 50 °C. A solução límpida é agitada durante lha uma temperatura até 50 °C e introduzida no secador por atomização. N150: N2: 0,4 bar; Rot : 50 mm; Tout: 35°C;Tin: 50°C; PP25% A forma amorfa é isolada. Rendimento: 11,9 g (59% p / p).
Exemplo 3: Preparação da forma amorfa de trifenatato de vilanterol (2) g de trifenatato de vilanterol forma I são dissolvidos em 380 ml de metanol. A solução límpida é agitada durante 1 h a uma temperatura até 25 °C e alimentada ao secador por aspersão. N150: N2: 0,4 bar; rot: 40 mm; Tout: 28°C;Tin: 44°C; PP25% A forma amorfa é isolada. Rendimento: 7,4 g (74% P / P)
Parâmetros instrumentais e protocolos experimentais gerais
HPLC-Cromatografia liquida de alta resolução
A analise de HPLC é realizada usando um sistema de agua sob as seguintes condições:
Coluna:waters simetry shield rpl8.4xl50mm 3.5 micra
Caudal: 0,8ml/min
Volums de injeção: lOuL
Temperatura: 30°C
Solvente a :agua
Solvente b: CH3CN método de eluição foi o seguinte:
Tempo Caudal Fase movél a Fase movél b
(min) (ml/min) (%) (%)
0.001 0,80 85,0 15,0
0,1 0,80 85,0 15,0
36, 00 0,80 20,0 80,0
42,00 0,80 20,0 80,0
42,10 0,80 85,0 15,0
50,00 0,80 85,0 15,0
XRPD - Difração de raios-X de pós
Os difractogramas de XRPD foram obtidos usando um Sistema PANalytical X'Pert PRO X-Ray equipado com um tubo de raios27
X PW3373/00 Cu LFF DK184511 e um detetor X'Celerator RTMS (Real Time Multiple Strip) nas seguintes condições:
Detalhes de medição
Tipo de medição: Varrimento unico
Modo da amostra Refleção
Voltagem (kV): 40
Corrente (mA): 40
Modo de movimento da amostra rotação
Tempo de rotação (s): 1,0
Varrimento
Eixo de varrimento: Gonio
Modo de varrimento: Continuo
Intervalo de varrimento: 3,0010 - 39.9997
Incremento(°): 0,0167
Tempo de contagem (s): 12,700
Número de pontos: 2214
Comprimento de onda usado
Tipo de comprimento de onda: Καί
Καί (A): 1,540598
Κα2 (A): 1,544426
Razão de intensidade Κα2/Κα1: 0,50
Κα (A) : 1,541874
Κα (A) : 1,392250
incidência do feixe
Raio (mm) : 240,0
Fenda Soller 0,04 rad
Mascára 15 mm
Fenda divergente 1/4 °
Fenda anti-divergente 1/2 °
Feixe difratado
Fenda anti-divergente 5,0 mm
Filtro Níquel
Fenda soller 0,04 rad
Detetor X'Celerator
Modo varrimento
Comprimento ativo (2Teta) 2,122°
DSC - Calorimentria de varrimento diferencial (differential scanning calorimetry)
A análise foi realizada utilizando um aparelho DSC Q200 TA equipado com um sistema de refrigeração (RCS40) e um amostrador automático.
A amostra foi pesada num cadinho hermético de alumínio com orifício. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 ° C a 350 ° C a 10 ° C / min.
TGA-EGA análise termogravimétrica
A análise foi realizada utilizando o Mettler Toledo TGA / DSC1.
A amostra foi pesada num cadinho de alumínio hermeticamente selado com uma tampa perfurada de alumínio. A análise foi realizada aquecendo a amostra de 25 0 C a 320 0 C a 10 0 C / min.O FT-IR do gás libertado foi comparado com uma base de dados que permitiu a sua identificação.
TGA-FTIR acoplado ao espectrômetro Thermo Nicoled 10. A análise da figura 3 foi realizada utilizando um analisador termogravimétrico Q500 (TA Instruments). A amostra foi colocada num recipiente de amostra de platina e a análise foi realizada aquecendo a amostra da temperatura ambiente até 350 0 C a 10 0 C / min.
DVS - Análise dinâmica de absorção
A amostra foi submetida a medição DVS utilizando SMS-DVS. A medição da absorção de humidade cinética foi realizada a 25 0 C nos intervalos de percentagens de humidade relativa descrito a seguir:
De 40% de humidade relativa a 90% de humidade relativa
De 90% de humidade relativa a 0% de humidade relativa
De 0% de humidade relativa a 90% de humidade relativa
De 90% de humidade relativa a 0% de humidade relativa
A amostra foi analisada por XRPD após a análise.
Higroscopicidade
A higroscopicidade da amostra foi determinada usando o método relatado no artigo académico Método de rendimento eficiente para a classificação de higroscopicidade de ingredientes farmacêuticos ativos e inativos por análise de absorção de vapor de água V. Murikipudi et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013, 18 (2): 348-358.
A higroscopicidade foi calculada usando a seguinte equação % alteração de peso= [(P2-P1)/Pl]*100, em que Pl é o peso da amostra no inicio da experiência (25 0 C e 40% de HR), e P2 é o peso da amostra a 25 0 C e 80% de HR no primeiro ciclo de absorção
Classificação EP 7 CRITÉRIOS
Não higroscópico Aumento de massa menor que 0.2%
Ligeiramente higroscópico Aumento de massa é menor que 2% e igual ou maior que 0.2%
Higroscópico Aumento de massa é menor que 15% e igual ou maior que 2%
Muito higroscópico Aumento de massa igual ou maior que 15%
Deliquescente É absorvida agua suficiente para formar um liquido

Claims (14)

1. Uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol, caracterizada por perfil de difração de raios-X de pós --XRPD [1], obtido usando radiação de cobre K-alfal,de aparência continua numa gama larga.
2. Uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um perfil de calorimetria de varrimento diferencial apresentando um evento de transição vítrea (Tg) com um início a 32 °C e um evento de degradação com início a 189°C e um pico a 191 °C, em que opcionalmente a amostra é pesada num cadinho hermético de alumínio com orifício e a análise é realizada aquecendo a amostra de 25 °C a 350 °C a 10 °C / min.
3. Forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores , adicionalmente caracterizada por um perfil de análise termogravimétrica (TGA) com uma perda de peso inferior a cerca de 0,5%, preferencialmente inferior a cerca de 0,4%, mais preferencialmente inferior a cerca de 0,35 % ou menos, em que opcionalmente a amostra é pesada num recipiente de amostra de platina e a análise foi realizada aquecendo a amostra desde a temperatura ambiente até 350 °C a 10 °C / min.
4. Uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores , adicionalmente caracterizada por uma análise dinâmica de absorção de vapor tendo um aumento de peso menor que cerca de 2% a 80% HR (Humidade Relativa) a 25°C, preferivelmente menos que cerca de 1,5% 80% de HR a 25 ° C, mais preferivelmente menos de cerca de 1,4% a 80% de HR a 25 ° C.
5. Uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, adicionalmente caracterizada por um perfil de XRPD que é o mesmo ou substancialmente igual a [1] , após exposição da forma amorfa de trifenatato de vilanterol a condições de 60% de humidade relativa a 25°C por 7 dias.
6. Uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, para uso no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica, em que opcionalmente tratar a doença respiratória compreende a administração da forma amorfa de trifenatato de vilanterol a um paciente necessitado.
7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica que compreende uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 caracterizada por a formulação farmacêutica ser adequada para administração por inalação.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 7 ou 8, para uso no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica, em que opcionalmente tratar a doença respiratória compreende a administração da forma amorfa de trifenatato de vilanterol a um paciente necessitado.
10. Composição farmacêutica que compreende uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por essa formulação farmacêutica compreender ainda uma ou mais substâncias farmacêuticas ativas adicionais.
11. Um processo para a preparação de uma forma amorfa de trifenatato de vilanterol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender os seguintes passos:
a)preparação de uma solução de trifenatato de vilanterol num solvente selecionado de acetonitrilo, anisol, acetato de butilo, diclorometano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, metiltetrahidrofurano, nitrometano, acetato de propilo, p-xileno, tetrahidrofurano, tolueno e álcoois
b)isolamento da forma amorfa do trifenatato de vilanterol por secagem por atomização da solução obtida em a).
12. Um processo para a prepa: trifenatato de vilanterol 11, caracterizado por o solução compreendendo compreender a dissolução cristalino num solvente.
ação de uma forma amorfa de de acordo com a reivindicação passo de preparação de uma trifenatato de vilanterol do trifenatato de vilanterol
13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 ou
12, caracterizado por o solvente ser um álcool de preferencia euanol ou metanol.
14. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações
11 a 13, caracterizado por o processo compreender ainda a micronização da forma amorfa de trifenatato de vilanterol, em que opcionalmente a forma amorfa de trifenatato de vilanterol tem uma distribuição de tamanho de partícula de Dv90(distribuição em volume do tamanho de partícula)de menos de 12 pm, preferencialmente inferior a cerca de 10 pm e, mais preferencialmente, inferior a cerca de 5 pm.
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