WO2023078424A1 - Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents

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WO2023078424A1
WO2023078424A1 PCT/CN2022/130034 CN2022130034W WO2023078424A1 WO 2023078424 A1 WO2023078424 A1 WO 2023078424A1 CN 2022130034 W CN2022130034 W CN 2022130034W WO 2023078424 A1 WO2023078424 A1 WO 2023078424A1
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solvents
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汪绪凡
钱斌
黄斌
刘胜一
李昕
杨夏露
胡永韩
王文贵
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苏州信诺维医药科技股份有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a crystal form of a KRAS mutant inhibitor, a preparation method and an application thereof.
  • WO2021104431A1 discloses a KRAS mutant inhibitor, the structure of which is shown in formula I:
  • the compound can be used to prevent and/or treat diseases mediated by KRAS mutations, including lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic ductal carcinoma, colon cancer, rectal cancer, appendix cancer, esophageal squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma and breast cancer.
  • diseases mediated by KRAS mutations including lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic ductal carcinoma, colon cancer, rectal cancer, appendix cancer, esophageal squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma and breast cancer.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of low solubility, easy hygroscopicity and unstable crystal form of the KRAS mutant inhibitor shown in formula I in the prior art when used in the preparation of drugs, thereby providing the New crystal form, preparation method and application of KRAS mutant inhibitor.
  • the new crystal form is suitable for industrial production, is not easy to absorb moisture, has good stability and good solubility, and has important value for the optimization and development of drugs.
  • the present invention provides a crystal form C of the compound shown in formula I, its X-ray powder diffraction pattern represented by 2 ⁇ angle, at 8.749 ⁇ 0.2°, 10.565 ⁇ 0.2°, 13.121 ⁇ 0.2°, 13.408 ⁇ 0.2° , 14.295 ⁇ 0.2°, 14.761 ⁇ 0.2°, 18.617 ⁇ 0.2° and 18.851 ⁇ 0.2° have diffraction peaks;
  • the crystal form C of the compound shown in formula I can also have diffraction peaks at one or more of the following 2 ⁇ angles: 8.319 ⁇ 0.2°, 22.234 ⁇ 0.2° and 25.552 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction patterns are all measured using the K ⁇ line of the Cu target.
  • the compound shown in formula I is preferably crystal form A and/or crystal form B of the compound shown in formula I, and is more preferably the crystal form of the compound shown in formula I A
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the compound shown in formula I can also be basically as shown in Figure 4
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B of the compound shown in formula I It can also be substantially as shown in FIG. 6 .
  • the RT is room temperature, and the room temperature is 20-30°C.
  • treating refers to ameliorating a disease or disorder (i.e. arresting the disease or reducing the manifestations, extent or severity of its clinical symptoms); alternatively, improving at least one physical parameter, which may not be perceived by the subject; or slowing down Disease progression.
  • the crystal form of the present invention can be identified by one or several solid-state analysis methods. Such as X-ray powder diffraction, single crystal X-ray diffraction, infrared absorption spectrum, differential scanning calorimetry, thermogravimetric curve, etc. Those skilled in the art know that the peak intensity and/or peak situation of X-ray powder diffraction may be different due to different experimental conditions. At the same time, due to the different accuracy of the instrument, the measured 2 ⁇ value will have an error of about ⁇ 0.2°. The relative intensity value of the peak is more dependent on certain properties of the measured sample than the position of the peak, such as the size of the crystal and the degree of purity, so the measured peak intensity may have a deviation of about ⁇ 20%.
  • the positive progress effect of the present invention is: compared with other crystal forms of the compound shown in formula I, the newly prepared crystal form C has good stability (between RT and 60°C, the thermodynamic stability of crystal form C is better; at Under the conditions of room temperature and a w of 0 to 1.0, the anhydrate crystal form C is more stable than the hydrate crystal form A; after DVS evaluation, no crystal change of the anhydrate crystal form C was observed), reproducible production, high purity High, and not easy to absorb moisture (at 25°C, from 0%RH to 80%RH, the weight only increases by 0.07%), and the solubility is good (at 37°C, the solubility of crystal form C in water and three biological media of SGF, FaSSIF, and FeSSIF similar, about 0.15mg/mL), which is of great value to the optimization and development of drugs.
  • Fig. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C of the compound represented by formula I.
  • Fig. 2 is a thermogravimetric analysis diagram of the crystal form C of the compound represented by formula I.
  • Fig. 3 is a differential scanning calorimetry diagram of the crystal form C of the compound represented by formula I.
  • Fig. 4 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the compound represented by formula I.
  • Fig. 5 is a thermogravimetric analysis diagram and a differential scanning calorimetry diagram of crystal form A of the compound represented by formula I.
  • Fig. 6 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B of the compound represented by formula I.
  • Fig. 7 is a thermogravimetric analysis diagram and a differential scanning calorimetry diagram of the crystal form B of the compound represented by formula I.
  • Fig. 8 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D1 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 9 is a thermogravimetric analysis diagram and a differential scanning calorimetry diagram of the crystal form D1 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 10 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D2 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 11 is a thermogravimetric analysis diagram and a differential scanning calorimetry diagram of the crystal form D2 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 12 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D3 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 13 is a thermal gravimetric analysis diagram and a differential scanning calorimetry diagram of the crystal form D3 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 14 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D4 of the compound represented by formula I.
  • Fig. 19 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F of the compound represented by formula I.
  • Figure 21 is an X-ray powder diffraction pattern of the amorphous form of the compound represented by Formula I.

Abstract

一种如式(I)所示KRAS突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用。该晶型物理和化学稳定性好、溶解度高且不易吸湿，其制备工艺多、适合工业化生产，对药物的优化和开发具有重要的价值。

Description

KRAS突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
本申请要求申请日为2021年11月5日的中国专利申请202111307045X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及KRAS突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用。
背景技术
WO2021104431A1公开了一种KRAS突变体抑制剂，其结构如式Ⅰ所示:
Figure PCTCN2022130034-appb-000001
该化合物可以用来预防和/或治疗KRAS突变介导的疾病，包括肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌和乳腺癌等。
WO2021104431A1中公开的该化合物为无定形，物质可以以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式I所示的化合物的优势晶型具有十分重要的意义。
在药物研发过程中，溶解度和吸湿性均为药物研发时需要考虑的因素，但溶解度和吸湿性这两个指标之间通常具有一定的相关性，易溶于水的活性原料本身也可能吸收水分，所以通常溶解度高的物质较易吸湿。因此，开发溶解度较高且吸湿性较低的化合物对药物研发具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中存在的如式Ⅰ所示的KRAS突变体抑制剂在用于制备药物过程中溶解度低、易吸湿、晶型不稳定的缺陷，从而提供该KRAS突变体抑制剂的新晶型、制备方法及应用。该新晶型适合工业化生产，且不易吸湿，具有较好的稳定性，溶解度佳，对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种如式I所示化合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在8.749±0.2°、10.565±0.2°、13.121±0.2°、13.408±0.2°、14.295±0.2°、14.761±0.2°、18.617±0.2°和18.851±0.2°处有衍射峰；
Figure PCTCN2022130034-appb-000002
所述如式I所示化合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：17.652±0.2°和19.058±0.2°。
所述如式I所示化合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：11.700±0.2°和21.326±0.2°。
所述如式I所示化合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：8.319±0.2°、22.234±0.2°和25.552±0.2°。
所述如式I所示化合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度还可如下表所示；
衍射峰序号 2θ角(±0.2°) 相对强度(％)
1 8.319 6.0
2 8.749 81.4
3 10.565 28.0
4 11.700 9.6
5 13.121 33.1
6 13.408 100.0
7 14.295 60.7
8 14.761 37.9
9 17.652 23.9
10 17.978 5.3
11 18.617 87.1
12 18.851 59.0
13 19.058 25.1
14 19.968 7.8
15 21.326 18.6
16 22.021 9.5
17 22.234 23.3
18 22.934 5.6
19 23.737 14.8
20 25.199 7.1
21 25.552 18.9
22 26.537 5.2
23 27.365 15.2
24 27.748 6.6
25 29.245 8.8
26 29.713 8.5
。
所述如式I所示化合物的晶型C以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可基本上如图1所示。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
本发明中，所述如式I所示化合物的晶型C的差示扫描量热图(DSC)还可基本如图3所示。所述如式I所示的晶型C的DSC中在强放热前没有热信号。
本发明中，所述如式I所示化合物的晶型C的热重分析图(TGA)可基本如图2所示。
本发明还提供了所述如式Ⅰ所示化合物的晶型C的制备方法，其包括以下步骤：将如式Ⅰ所示的化合物在溶剂中形成悬浮溶液，搅拌，分离固体即可；
所述的溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水的混合 溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂、醚类溶剂和水的混合溶剂、酮类溶剂和水的混合溶剂、醇类溶剂和烃类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂或烃类溶剂。
所述的制备方法中，所述如式Ⅰ所示的化合物优选所述如式I所示化合物的晶型A和/或晶型B，进一步优选为所述如式I所示化合物的晶型A，所述如式I所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图还可基本上如图4所示，所述如式I所示化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图还可基本上如图6所示。
所述的溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水的混合溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂、醚类溶剂和水的混合溶剂、酮类溶剂和水的混合溶剂、醇类溶剂和烃类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂或酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。
所述醇类溶剂可为本领域常规，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和2-丁醇中的一种或多种。
所述醚类溶剂可为本领域常规，优选为四氢呋喃、1，4-二恶烷、甲基叔丁基醚和环戊基甲醚中的一种或多种。
所述酮类溶剂可为本领域常规，优选为丙酮和/或甲基异丁基酮。
所述酯类溶剂可为本领域常规，优选为乙酸异丙酯。
所述腈类溶剂可为本领域常规，优选为乙腈。
所述烃类溶剂可为本领域常规，优选为正庚烷和/或甲苯，进一步优选为正庚烷。
所述搅拌可为本领域常规，优选为磁力搅拌。
所述搅拌的温度可为本领域常规，优选为10～50℃，进一步优选为室温或50℃。
当所述搅拌温度为室温时，所述溶剂优选为异丙醇、甲基异丙基酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、水、甲醇/H 2O(v:v＝1:3)、THF/H 2O(v:v＝1:3)、1,4-二恶烷/H 2O(v:v＝1:3)、ACN/H 2O(v:v＝1:3)、丙酮/CPME(v:v＝1:5)、ACN/CPME(v:v＝1:5)、IPA/H 2O(a w＝0.2，v:v＝982:18)、IPA/H 2O(a w＝0.4，v:v＝956:44)、IPA/H 2O(a w＝0.6，v:v＝919:81)或IPA/H 2O(a w＝0.8，v:v＝847:153)。
所述搅拌的温度为50℃时，所述溶剂优选为水、2-丁醇、甲基叔丁基醚、甲苯、MeOH/H 2O(v:v＝1:5)、丙酮/H 2O(v:v＝1:5)、1,4-二恶烷/H 2O(v:v＝1:5)、EtOH/正庚烷(v:v＝1:5)、ACN/CPME(v:v＝1:9)、MIBK/CPME(v:v＝1:9)或IPAc/CPME(v:v＝1:9)。
所述搅拌时间可为本领域常规，优选为2～6天，例如，当搅拌温度为室温时，搅拌 时间优选为4天；当搅拌温度为50℃时，搅拌时间优选为3天。
所述如式Ⅰ所示的化合物与溶剂的质量体积比可为本领域常规，优选为50～150mg/mL，进一步优选为75～125mg/mL，例如75mg/mL、100mg/mL或125mg/mL。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述如式I所示化合物的晶型C，和药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述如式I所示化合物的晶型C或上述药物组合物在制备预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病的药物中的应用。
较佳地，所述的疾病包括肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌和乳腺癌等。
本发明中，所述的RT为室温，所述的室温为20～30℃。
本发明中，所述如式Ⅰ所示的化合物的晶型C也可以与一种或多种其他活性成分组合使用；当组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
本发明中，“治疗”指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)；或者，改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉；或者减缓疾病进展。
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、红外吸光光谱、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2°的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：相对于如式I所示的化合物的其他晶型，新制备晶型C稳定性良好(在RT至60℃之间，晶型C的热力学稳定性更佳；在室温、a w为0～1.0的条件下，无水物晶型C比水合物晶型A更稳定；DVS评价后未观察到无水物晶型C有晶型变化)，可重复生产，纯度高，且不易吸湿(25℃下，从0％RH至80％RH重量仅增加0.07％)，溶解度较好(37℃下，晶型C在水以及SGF、FaSSIF、FeSSIF三种生物介质中溶解度相似，约为0.15mg/mL)，对药物的优化和开发具有重要的价值。
附图说明
图1为如式I所示化合物的晶型C的X-射线粉末衍射图。
图2为如式I所示化合物的晶型C的热重分析图。
图3为如式I所示化合物的晶型C的差示扫描量热图。
图4为如式I所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图5为如式Ⅰ所示化合物的晶型A的热重分析图和差示扫描量热图。
图6为如式Ⅰ所示化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图。
图7为如式Ⅰ所示化合物的晶型B的热重分析图和差示扫描量热图。
图8为如式Ⅰ所示化合物的晶型D1的X-射线粉末衍射图。
图9为如式Ⅰ所示化合物的晶型D1的热重分析图和差示扫描量热图。
图10为如式Ⅰ所示化合物的晶型D2的X-射线粉末衍射图。
图11为如式Ⅰ所示化合物的晶型D2的热重分析图和差示扫描量热图。
图12为如式Ⅰ所示化合物的晶型D3的X-射线粉末衍射图。
图13为如式Ⅰ所示化合物的晶型D3的热重分析图和差示扫描量热图。
图14为如式Ⅰ所示化合物的晶型D4的X-射线粉末衍射图。
图15为如式Ⅰ所示化合物的晶型D4的热重分析图和差示扫描量热图。
图16为如式Ⅰ所示化合物的晶型D5的X-射线粉末衍射图。
图17为如式Ⅰ所示化合物的晶型D5的热重分析图和差示扫描量热图。
图18为如式Ⅰ所示化合物的晶型E在室温下存储前后的X-射线粉末衍射图。
图19为如式Ⅰ所示化合物的晶型F的X-射线粉末衍射图。
图20为如式Ⅰ所示化合物的晶型F的热重分析图和差示扫描量热图。
图21为如式Ⅰ所示化合物的无定形形式的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中使用到的仪器和方法如下所示。
X-射线粉末衍射(法)(XRPD)
使用配备300W低功率X射线发生器的Bruker D2PHASER衍射仪，在环境条件下收集X射线粉末衍射数据。在零背景样品架上以0.15s/步(总步数为1837)收集粉末图谱，在30kV和10mA条件下，0.02°/步产生两个θ。使用Cu(Kα)X射线管，Kα2/Kα1强度比为0.50
Figure PCTCN2022130034-appb-000003
热重分析法(TGA)
使用TA Discovery系列TGA收集热重分析数据。在氮气保护下，将几毫克物料从室温加热至目标温度，加热速率为10℃/分钟。
差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法使用TA Discovery系列DSC，在用Tzero密封盖密封的Tzero铝盘中使用约几毫克物料进行。通入50mL/分钟氮气，以10℃/分钟的加热速率分析样品。
偏振光显微技术(PLM)
在室温下使用Olympus BX53M偏振光显微镜拍摄显微照片。
高效液相色谱法(HPLC)
采用配备DAD检测器的Agilent 1260HPLC检测纯度和溶解度，方法如下表的表1。由于物料对光敏感，因此在实验过程中将样品置于棕色小瓶中。
表1检测纯度和溶解度的HPLC方法
Figure PCTCN2022130034-appb-000004
Figure PCTCN2022130034-appb-000005
动态蒸汽吸附(DVS)
于25℃下在氮气吹扫下使用ADVENTURE系列DVS进行动态蒸汽吸附。使用约30毫克物料。采用以下方法分析无水物晶型C：
1. 0％RH至95％RH，间隔为10％RH(90％至95％RH间隔为5％)；
2. 95％RH至0％RH，间隔为10％RH(95％至90％RH间隔为5％)。
核磁共振氢谱( 1H NMR)
使用Agilent VNMR 400MR在DMSO-d 6溶剂中获得 1H NMR数据。
溶剂缩写表见表2
表2溶剂缩写表
Figure PCTCN2022130034-appb-000006
缓冲溶液配置
用于动态溶解度测定的缓冲液制备方法见下表的表3
表3缓冲液制备方法
Figure PCTCN2022130034-appb-000007
实施例1：如式Ⅰ所示化合物的晶型A的制备方法
根据WO2021104431A1专利的实施例14制备如式Ⅰ所示化合物(即SZ-014053)，得到的化合物过简单硅胶柱得到产品(正庚烷：EA＝1:1)，4V乙酸乙酯溶清(4V表示1g的化合物用4mL的对应溶剂)，加入3V正庚烷，室温(26℃左右)搅拌析晶，过滤,烘干(50g批次的烘干条件)得到产品，再用4V乙酸乙酯溶清，加入3V正戊烷室温(28℃左右)搅拌析晶，过滤，滤饼用2V×2甲基叔丁基醚室温打浆2次，45～50℃烘5h左右,再用70℃减压烘大约15h，即得晶型A。
所得固体进行XRPD分析，晶型A的XRPD图谱如图4所示。HPLC检测显示化学纯度为99.1％(峰面积)。TGA结果显示，在150℃之前，重量损失为1.7％，如图5中的上部曲 线所示。DSC数据显示，在78.0℃(峰值)处出现一个吸热峰，可能是由于脱水/去溶剂化引起的，在165.9℃(起始)处又出现一个吸热峰，随后出现强放热峰，可能是由于熔融伴分解引起的，如图5中的下部曲线所示。 1H NMR数据未显示制备溶剂正庚烷和MTBE的信号。上述数据表明，晶型A是水合物。
实施例2：如式Ⅰ所示化合物的晶型C的制备
称15mg起始物料(起始物料为如式Ⅰ所示化合物的晶型A，下同)混悬于HPLC瓶中的0.2mL丙酮/CPME(1:5)中。将混悬液在RT下磁力搅拌4天后，分离剩余固体进行XRPD分析，XRPD图谱显示高结晶度，如图1所示。HPLC检测显示纯度为99.1％(峰面积)。TGA结果显示晶体形成前的重量损失可忽略不计，如图2所示。DSC结果显示在强放热前没有热信号，强放热可能是由于分解引起的，如图3所示。上述数据表明晶型C是无水物。
实施例3：如式Ⅰ所示化合物的晶型C的制备
15mg起始物料混悬于HPLC瓶中的0.2mL溶剂中。将混悬液在RT下磁力搅拌4天后，分离剩余固体，此方法所得样品的XRPD图谱经与实施例1样品图谱比对，确定均为如式I所示的化合物的晶型C。其中，所述的溶剂如下表的表4所示：
表4室温条件下制备晶型C所用溶剂列表
Figure PCTCN2022130034-appb-000008
实施例4：如式Ⅰ所示化合物的晶型C的制备
将约20mg起始物料混悬于HPLC瓶中的0.2mL溶剂中，将混悬液在50℃下磁力搅拌约3天后，分离剩余固体，此方法所得样品的XRPD图谱经与实施例1样品图谱比对，确定均为如式I所示的化合物的晶型C。其中，所述的溶剂如下表的表5所示：
表5 50℃条件下制备晶型C所用溶剂列表
Figure PCTCN2022130034-appb-000009
对比实施例1：如式Ⅰ所示化合物的无定形形式的制备
参照WO2021104431A1实施例14制备得到化合物SZ-014053，将得到的黄色固体进行XRPD分析，XRPD图谱(如图21所示)显示该黄色固体为无定形形式。
对比实施例2：如式Ⅰ所示化合物的晶型B的制备
将约20mg起始物料溶于4mL玻璃小瓶中的0.2～1.0mLMEK中。如果未溶解，则使用尼龙膜(孔径为0.22μm)过滤混悬液，并将滤液用于以下步骤。用
Figure PCTCN2022130034-appb-000010
密封目视澄清溶液或滤液并预留3个针孔，在室温下进行蒸发，获得晶型B，其XRPD图谱如图6所示。HPLC检测显示纯度为98.9％(峰面积)。TGA结果显示分解前的重量损失可忽略不计，如图7中的上部曲线所示。DSC结果显示，在71.9℃(峰值)处出现一个弱吸热峰，在162.8℃(起始)处又出现一个吸热峰，随后出现强放热峰，第一个吸热峰可能是由于水分/溶剂损失引起的，第二个吸热峰可能是由于熔融伴分解引起的，如图7中的下部曲线所示。根据上述数据，晶型B可能是无水物。
对比实施例3：如式Ⅰ所示化合物正庚烷溶剂合物的晶型D1的制备
将约15mg起始物料混悬于HPLC瓶中的0.2mL2-MeTHF/正庚烷(1:3，v/v)中。将混 悬液在RT下磁力搅拌4天后，分离剩余固体进行XRPD分析，其XRPD图谱如图8所示。HPLC检测显示纯度为98.4％(峰面积)。TGA结果显示165℃前的重量损失为4.5％，如图9中的上部曲线所示。DSC结果显示分解前在170.6℃(峰值)处出现一个吸热峰，可能是由于熔融伴脱水/去溶剂化引起的，如图9中的下部曲线所示。 1H NMR数据显示出正庚烷的信号，正庚烷/API的化学计量为0.23，即正庚烷的质量含量为4.8％，与TGA中4.5％的重量损失相符。以上所有数据表明晶型D1是正庚烷管道溶剂合物。
对比实施例4：如式Ⅰ所示化合物正己烷溶剂合物的晶型D2的制备
与对比实施例3相比，区别在于溶剂的种类不同，将对比实施例3中的溶剂替换为DCM/正己烷(1:3，v/v)。晶型D2的XRPD图谱如图10所示。HPLC检测显示纯度为97.3％(峰面积)。TGA结果显示150℃前的重量损失为2.5％，如图11中的上部曲线所示。DSC结果显示，在66.1℃(峰值)处出现一个吸热峰，在159.8℃(起始)处又出现一个吸热峰，随后出现强放热峰，第一个吸热峰可能是由于脱水/去溶剂化引起的，第二个吸热峰可能是由于熔融伴分解引起的，如图11中的下部曲线所示。 1H NMR观察到正己烷的信号，数据表明正己烷/API的化学计量为0.08，即正己烷的质量含量为1.2％，低于TGA中2.5％的重量损失。以上所有数据表明，晶型D2可能是水合正己烷管道溶剂合物。
对比实施例5：如式Ⅰ所示化合物甲苯溶剂合物的晶型D3的制备
与对比实施例3相比，区别在于溶剂的种类不同，将对比实施例3中的溶剂替换为甲苯。晶型D3的X-射线粉末衍射图如图12所示。HPLC检测显示纯度为98.6％(峰面积)。TGA结果显示150℃前的重量损失为4.0％，如图13中的上部曲线所示。DSC结果显示分解前在168.5℃(峰值)处出现一个吸热峰，可能是由于熔融伴脱水/去溶剂化引起的，如图13中的下部曲线所示。通过 1H NMR观察到甲苯的信号，数据表明甲苯/API的化学计量为0.22，即甲苯的质量含量为4.2％，与TGA中4.0％的重量损失相符。所有数据表明晶型D3是甲苯管道溶剂合物。
对比实施例6：如式Ⅰ所示化合物苯甲醚溶剂合物的晶型D4的制备
称取约12mg起始物料，置于4mL小瓶中，然后将其放入含3mL苯甲醚的20mL小瓶中。用盖子将20mL小瓶密封，并在室温下放置8-10天，使苯甲醚蒸气与样品相互作用，获得晶型D4。晶型D4的X-射线粉末衍射图如图14所示。HPLC检测显示纯度为97.6％(峰面积)。TGA结果显示150℃前的重量损失为8.7％，如图15中的上部曲线所示。DSC结果显示分解前在172.9℃(峰值)处出现一个吸热峰，可能是由于熔融伴脱水/去溶剂化引起的，如图15中的下部曲线所示。通过 1H NMR观察到苯甲醚的信号，数据表明苯甲醚/API的化学计量为0.30，即苯甲醚的质量含量为7.1％，接近TGA中8.7％ 的重量损失。所有数据表明晶型D4是苯甲醚管道溶剂合物。
对比实施例7：如式Ⅰ所示化合物CPME溶剂合物的晶型D5的制备
与对比实施例6相比，区别在于溶剂的种类不同，将对比实施例6中的溶剂替换为CPME。晶型D5的X-射线粉末衍射图如图16所示。HPLC检测显示纯度为99.1％(峰面积)。TGA结果显示150℃前的重量损失为7.3％，如图17中的上部曲线所示。DSC结果显示分解前在176.0℃(峰值)处出现一个吸热峰，可能是由于熔融伴脱水/去溶剂化引起的，如图17中的下部曲线所示。通过 1H NMR观察到CPME的信号，数据表明CPME/API的化学计量为0.42，即CPME的质量含量为10.7％，略高于TGA中7.3％的重量损失。所有数据表明晶型D5是CPME管道溶剂合物。
对比实施例8：如式Ⅰ所示化合物的晶型E的制备
称取约12mg起始物料置于4mL小瓶中，然后将其放入含3mL DMSO的20mL小瓶中。用盖子将20mL小瓶密封，并在室温下放置8～10天，使溶剂蒸气与样品相互作用，得到晶型E，HPLC检测显示纯度为99.1％(峰面积)。在室温下储存约18天后，观察到晶型E转化为晶型C，XRPD图谱如图18所示，表明晶型E在室温下是亚稳定型。
对比实施例9：如式Ⅰ所示化合物的晶型F的制备
与对比实施例2相比，区别在于溶剂的种类不同，将对比实施例2中的溶剂替换为丙酮。晶型F的XRPD图谱如图19所示。HPLC检测显示纯度为98.8％(峰面积)。TGA结果显示150℃前的重量损失为3.5％，如图20的上部曲线所示。DSC结果显示，分解前在67.7℃(起始)处出现一个吸热峰，可能是由于脱水/去溶剂化引起的，如图20的下部曲线所示。 1H NMR数据表明丙酮/API的化学计量为0.37，即丙酮的质量含量为5.3％，略高于TGA中3.5％的重量损失。所有数据表明晶型F是丙酮溶剂化物。
效果实施例1：再生产可行性
将实施例1中晶型C的规模扩大至860mg。制备方法如下所示：称取约1000mg起始物料，置于20mL小瓶中；加入8mL IPA，并在室温(18℃，78％RH)下以500rpm的速度进行磁力搅拌；加入2～3mg晶种(晶种可来自实施例2～4)，在室温下搅拌约2.5天，得到白色混悬液；取样进行XRPD检测，与对照品相符，其对照品的XRPD图谱如图1所示。通过离心分离固体，并在30℃下将固体真空干燥23h，收集得到860mg固体。HPLC检测显示化学纯度为99.1峰面积％。TGA结果显示分解前的重量损失可忽略不计，如图2所示。DSC数据显示在分解前没有热信号，表明其是无水物，DSC曲线如图3所示。以上数据表明其为无水物，与晶型C对照品相符。
效果实施例2：吸湿性评价
首先，将无水物晶型C在0％RH下进行预干燥，以除去吸附的水分。采用DVS测定无水物晶型C在25℃下质量变化与相对湿度的关系。DVS数据显示在25℃下，从0％RH至80％RH重量增加了0.07％，表明无水物晶型C无吸湿性。在DVS评价后，未观察到无水物晶型C有晶型变化，表明晶型稳定性良好。
效果实施例3：动态溶解度评价
在37℃下，评价晶型C在水和三种生物介质(SGF、FaSSIF和FeSSIF)中的动态溶解度，以了解其溶解特性和晶型稳定性。将约30mg样品加入3.0mL缓冲液中。在37℃下以100rpm的速度振摇1/4/24h，然后从每种混悬液中各取约1.0mL离心3min。通过XRPD分析固体的晶型，通过HPLC检测上清液滤液的溶解度，并通过pH计检测pH值。结果如下表的表6所示。在所有时间点(1/4/24h)，晶型C样品在四种介质中的溶解度均相似，约为0.15mg/mL。此外，XRPD检测证明在所有介质中均未观察到晶型变化，表明晶型稳定性良好。综合以上数据，在37℃下的所有时间点(1/4/24h)，无水物晶型C在所有四种介质中的溶解度均相似，并且在所有介质中均未观察到晶型变化，表明其具有良好的晶型稳定性。
表6 37℃下无水物晶型C的动态溶解度结果
Figure PCTCN2022130034-appb-000011
S：溶解度(mg/mL)；FC：晶型变化；
NA：用于pH值测量的上清液有限；--：未分析，因为在24h时未观察到晶型变化。
效果实施例4：无水物晶型C/B的竞争性打浆实验
通过竞争性打浆实验，以研究RT/60℃下晶型C和晶型B之间的转化关系。在RT/60℃下，将8～27mg起始晶型混悬于0.5mL IPA中。平衡约1h后，将滤液收集(尼龙膜，孔径为0.22μm)到含有等质量比晶型C和晶型B的HPLC小瓶中。在RT/60℃下磁力搅拌过夜后，通过离心分离固体用于XRPD分析。结果汇总如下表的表7所示，表明在RT和60℃下均得到晶型C，晶型C是更稳定的无水物。
表7 RT/60℃下晶型C和晶型B的竞争性打浆结果
Figure PCTCN2022130034-appb-000012
Figure PCTCN2022130034-appb-000013
效果实施例5：无水物晶型C和水合物晶型A的临界水活度
在室温和一系列水活度(a w为0～1.0)下进一步研究了晶型C与水合物晶型A的晶型关系。将3～18mg起始晶型混悬于0.5mL IPA/H 2O(a w为0/0.2/0.4/0.6/0.8/1.0)中。平衡1h后，将滤液收集(尼龙膜，孔径为0.22μm)到含有等质量比晶型C和晶型A的HPLC小瓶中，例如均含有约2.5mg。在RT下磁力搅拌1天后，通过离心分离固体，用于XRPD分析。结果如下表的表8所示。
表8室温下晶型C和水合物晶型A的临界水活度研究
Figure PCTCN2022130034-appb-000014
结果显示，在所有IPA/H 2O(a w为0～1.0)系统中均得到晶型C，表明在室温条件下，无水物晶型C在所有a w下均比水合物晶型A更稳定。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (11)

  1. 如式I所示化合物的晶型C，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在8.749±0.2°、10.565±0.2°、13.121±0.2°、13.408±0.2°、14.295±0.2°、14.761±0.2°、18.617±0.2°和18.851±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2022130034-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的如式I所示化合物的晶型C，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：17.652±0.2°和19.058±0.2°。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示化合物的晶型C，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：11.700±0.2°和21.326±0.2°。
  4. 如权利要求3所述的如式I所示化合物的晶型C，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：8.319±0.2°、22.234±0.2°和25.552±0.2°。
  5. 如权利要求1-4至少一项所述的如式I所示化合物的晶型C，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    1)所述的如式I所示化合物的晶型C以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；
    2)所述的如式I所示化合物的晶型C的热重分析图基本如图2所示；
    3)所述的如式I所示化合物的晶型C的差示扫描量热图基本如图3所示。
  6. 如权利要求1-5至少一项所述的如式I所示化合物的晶型C的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将如式Ⅰ所示的化合物在溶剂中形成悬浮溶液，搅拌，分离固体即可；
    所述的溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水的混合 溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂、醚类溶剂和水的混合溶剂、酮类溶剂和水的混合溶剂、醇类溶剂和烃类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂或烃类溶剂。
  7. 如权利要求6所述的如式I所示化合物的晶型C的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    1)所述如式Ⅰ所示的化合物为晶型A和/或晶型B，其中，晶型A的XRPD图基本如图4所示，晶型B的XRPD图基本如图6所示；
    2)所述的溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水的混合溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂、醚类溶剂和水的混合溶剂、酮类溶剂和水的混合溶剂、醇类溶剂和烃类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂或酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；
    3)所述的搅拌为磁力搅拌；
    4)所述搅拌的温度为10～50℃；
    5)所述如式Ⅰ所示的化合物与溶剂的质量体积比为50～150mg/mL，优选为75～125mg/mL。
  8. 如权利要求6-7至少一项所述的如式I所示化合物的晶型C的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    1)所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和2-丁醇中的一种或多种；
    2)所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1，4-二恶烷、甲基叔丁基醚和环戊基甲醚中的一种或多种；
    3)所述的酮类溶剂为丙酮和/或甲基异丁基酮；
    4)所述的酯类溶剂为乙酸异丙酯；
    5)所述的腈类溶剂为乙腈；
    6)所述的烃类溶剂为正庚烷和/或甲苯，优选为正庚烷；
    7)所述搅拌的温度为室温或50℃；
    8)当所述搅拌的温度为室温时，所述的溶剂为异丙醇、甲基异丙基酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、水、甲醇/H 2O(v:v＝1:3)、THF/H 2O(v:v＝1:3)、1,4-二恶烷/H 2O(v:v＝1:3)、ACN/H 2O(v:v＝1:3)、丙酮/CPME(v:v＝1:5)、ACN/CPME(v:v＝1:5)、IPA/H 2O(a w＝0.2，v:v＝982:18)、IPA/H 2O(a w＝0.4，v:v＝956:44)、IPA/H 2O(a w＝0.6，v:v＝919:81)或IPA/H 2O(a w＝0.8，v:v＝847:153)；
    9)当所述搅拌的温度为50℃时，所述的溶剂为水、2-丁醇、甲基叔丁基醚、甲苯、 MeOH/H 2O(v:v＝1:5)、丙酮/H 2O(v:v＝1:5)、1,4-二恶烷/H 2O(v:v＝1:5)、EtOH/正庚烷(v:v＝1:5)、ACN/CPME(v:v＝1:9)、MIBK/CPME(v:v＝1:9)或IPAc/CPME(v:v＝1:9)；
    10)所述如式Ⅰ所示的化合物与溶剂的质量体积比为75mg/mL、100mg/mL或125mg/mL。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-5至少一项所述的如式I所示化合物的晶型C，和药学上可接受的载体。
  10. 一种如权利要求1-5至少一项所述的如式I所示化合物的晶型C或如权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病的药物中的用途。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的疾病包括肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌和乳腺癌。
PCT/CN2022/130034 2021-11-05 2022-11-04 Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用 WO2023078424A1 (zh)

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