JP2024515770A - タファミジスの固体形態及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体及びその製造方法が記載されている。結晶体は更に、安定性及び純度が向上した結晶体１、結晶体４及び結晶体Ｍを製造するための中間体として適切である。【選択図】図１
Description
本発明は、タファミジスの結晶体及びその製造方法に関する。
２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸（タファミジス）は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）遺伝子の遺伝的変異に関連する致命的であるが比較的稀な疾患である家族性アミロイド多発ニューロパチーを伴う成人における抹消神経機能の喪失を遅延させるために、及びトランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ＡＴＴＲ－ＣＭ）によって引き起こされる心疾患（心筋疾患）の処置のために使用される薬物である。
２０１９年５月に、米国食品医薬品局は、成人における野生型又は遺伝的トランスサイレチン媒介アミロイドーシス（ＡＴＴＲ－ＣＭ）の心筋疾患を処置して、心血管死亡率及び心血管に関連する入院を減少させるために、経口投与用の２つの別個の製剤（１つはタファミジス（Ｖｙｎｄａｍａｘ（登録商標））を含有し、１つはタファミジスメグルミン（Ｖｙｎｄａｑｅｌ（登録商標））を含有する）を承認した。
一般に知られているように、活性成分は、純粋な化合物としてか、又は水（水和物）若しくは別の溶媒（溶媒和物）の分子が結晶の構造中に存在する形態のいずれかで、非晶質又は異なる結晶体（多形）で存在し得る。水和物及び溶媒和物の場合、活性成分の分子の数と水又は溶媒の分子の数との間の比は変動し得、異なる固体の化合物を生じる。
特に、非晶質固体は、分子の不規則な配置からなり、識別可能な結晶格子を保有しない。
特に、非晶質固体は、分子の不規則な配置からなり、識別可能な結晶格子を保有しない。
特定の固体の化合物は、他の結晶変態の物性とは異なり、それよりも有利な物性を保有し得る。これらには、充填特性、例えばモル体積及び密度、熱力学的特性、例えば、融点及びガラス転移温度及び溶解度、速度論的特性、例えば溶解速度、表面特性、例えば湿潤性界面張力、取扱い及び濾過特性が含まれるが、これらに限定されない。これらの特性のいずれかの変動は、化合物の化学的及び薬学的処理に影響を及ぼし得、多くの場合、特定の固体を、薬学的及び医学的に使用するために、又は高収率及び良好な純度で他の多形形態を製造するために、他のものよりも適切にし得る。
２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸は、ＷＯ２００４／０５６３１５（２００３年１２月１９日出願）に初めて記載され、ここで、タファミジスは、化合物（１９）として開示され、分取ＴＬＣによる酸の最終的な分離によって白色固体として得られる。
ＷＯ２０１６／３８５００は、タファミジス（６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）－ベンゾオキサゾールの様々な結晶体、すなわち結晶体１、結晶体２（ＴＨＦ溶媒和物）、結晶体４、結晶体６及び非晶質体を開示している。
ＷＯ２０１６／３８５００は、タファミジス（６－カルボキシ－２－（３，５－ジクロロフェニル）－ベンゾオキサゾールの様々な結晶体、すなわち結晶体１、結晶体２（ＴＨＦ溶媒和物）、結晶体４、結晶体６及び非晶質体を開示している。
本明細書で使用される場合、「タファミジス結晶体４」は、ＷＯ２０１６／３８５００に記載されており、１５．９、１６．９、並びに任意選択で１８．０、２４．１、及び２７．３（全て±０．２）の回折角（２θ）におけるピークを含む粉体Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる形態を指す。
本明細書で使用される場合、「タファミジス結晶体１」は、ＷＯ２０１６／３８５００に記載されており、２８．６の回折角（２θ）におけるピークを含み、１５．４、１６．５、２０．２、２３．５、２６．７、２９．０（全て±０．２）における他のピークを更に含む粉体Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる形態を指す。
本明細書で使用される場合、「タファミジス結晶体１」は、ＷＯ２０１６／３８５００に記載されており、２８．６の回折角（２θ）におけるピークを含み、１５．４、１６．５、２０．２、２３．５、２６．７、２９．０（全て±０．２）における他のピークを更に含む粉体Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる形態を指す。
ＷＯ２０１３／０３８３５１は、タファミジスのＮ－メチル－Ｄ－グルカミン（メグルミン）塩、具体的には、２０１１年９月２２日にＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）によって発行されたEPAR-public assessment reportによる医薬品Ｖｙｎｄａｑｅｌ中に存在する固体ＡＰＩ結晶体である、１０．７、１１．８及び１３．３（全て±０．２、Ｃｕ Ｋα１放射線を使用）の回折角（２θ）におけるピークを含む粉体Ｘ線回折パターンを有する結晶体Ｍとも呼ばれる無水結晶体Ｉを記載している。
Angewandte Chemie Int. Ed. 2003, 42, 2758-2761には、フラッシュカラムクロマトグラフィー画分（４．９：９５：０．１ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＨ）の真空濃縮によってタファミジスを得るための方法が記載されている。ＥＰ３１９１４６１の試験中に提供される情報によれば、このようにして得られた固体は非晶質であり、７０℃及び７５％相対湿度で１週間保存すると、結晶体４に変換される。
ギ酸、トリフルオロ酢酸及び酢酸との付加物を含む、様々な固体のタファミジスが、ＷＯ２０１９／１７５２６３に記載されている。
ギ酸、トリフルオロ酢酸及び酢酸との付加物を含む、様々な固体のタファミジスが、ＷＯ２０１９／１７５２６３に記載されている。
ＷＯ２０２０／２３２３２５は、タファミジスに関連し、非晶質形態、結晶体Ｉ（３０～３３日間の水蒸気への非晶質形態の曝露によって、又はＴＨＦ／水から得られる水和物形態）、結晶体ＩＩ（クラッシュ冷却によって、又は７日間にわたる溶媒のゆっくりとした蒸発によって得られる２－メチルＴＨＦから）、結晶体ＩＩＩ及びＩＶ（酢酸との溶媒和物）並びに結晶体Ｖ（無水又はメタノールとの溶媒和物）を記載している。結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは、ＷＯ２０２０／２３２３２５の実施例１６～２０に開示されているように、１００～１６０℃の真空乾燥機で乾燥させると結晶体４に変換される。
結晶体１は、ＷＯ２０１６／３８５００の欧州対応出願の出願経過において報告されているように、室温で熱力学的に安定な形態であり、一方、結晶体４は、上記で報告されているように、高温でより安定である。上で引用した文献に記載されているタファミジスの結晶体１及び４並びにタファミジスメグルミンの結晶体Ｍの製造方法は、実験室規模の試験（１０ｍｇ～１～１．５グラム）に関連しており、大規模での生産に適していることが実証されていないことは明らかである。医薬Ｖｙｎｄａｑｅｌ（登録商標）中に存在するタファミジスの形態である、タファミジス多形結晶体、特に結晶体１及び結晶体４、並びにその多形結晶体Ｍのタファミジスメグルミン塩を製造するための、代替の確実で容易に工業化可能な方法が必要とされている。
本発明の目的は、大規模に生産されるのに適し、且つタファミジスの他の結晶体及び他の塩に変換されるか、又は必要であれば、そのまま医薬剤形に直接組み込まれるのに適したタファミジスの新たな結晶体を提供することである。
上記の目的は、その１つの態様において、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸（タファミジス）の新たな結晶体（以下、α型ともいう）に関し、前記実質的に純粋且つ安定な結晶体が、銅のＫα線（λ＝１．５４１８Å）を用いて収集したとき、９．６、１３．５、１６．３、１８．２、２０．４及び２７．５°（２θ）におけるピークの少なくとも１つを含むＸＲＰＤプロフィールによって特徴づけられる本発明によって達成される。
別の形態において、本発明は、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶α型の製造方法に関する。
さらなる形態において、本発明は、α型を除く２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸及びその塩又は付加物の固体を製造するための、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸のα型の使用に関する。
別の形態において、本発明は、上記の２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸のα型を含む医薬製剤に関連する。
さらなる形態において、本発明は、α型を除く２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸及びその塩又は付加物の固体を製造するための、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸のα型の使用に関する。
別の形態において、本発明は、上記の２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸のα型を含む医薬製剤に関連する。
本出願で用いられる全ての用語は、別段の指定がない限り、当該技術分野で公知のそれらの通常の意味で理解されるものとする。
「約」との用語は、測定を行う際に通常起こる可能性のある実験誤差の範囲、例えば、±５％又は±２％又は±１％を含む。
「マス(mass)」との用語は、物理的又は化学的変換が行われる基質、試薬、溶媒、及び生成物の組合せを定義する。
「約」との用語は、測定を行う際に通常起こる可能性のある実験誤差の範囲、例えば、±５％又は±２％又は±１％を含む。
「マス(mass)」との用語は、物理的又は化学的変換が行われる基質、試薬、溶媒、及び生成物の組合せを定義する。
「賦形剤」との用語は、有効成分以外の最終的な薬学的形態に含有される任意の物質であって、一般的にそれ自体では治療的に有効ではないことがある物質を意味する。賦形剤は、標的部位への薬物の送達を可能にするので、活性物質の投与に必須である。賦形剤は、一般的に、投与を容易にし、有効成分を保存するための形状を与える目的で医薬製剤の組成物に加えられる原料と呼ばれる。更に、それらは、外観、安定性、生物薬剤学的プロフィール及び患者による許容性の観点から医薬製剤を特徴付けることに寄与する。
別段の指示がない限り、本発明の文脈において、組成物中のある特定の成分の百分率及び量は、組成物の総重量に対する前記成分の重量を指すものとする。
別段の指示がない限り、本発明の文脈において、組成物が他の１つ又は複数の成分／要素を「含む」という指定は、具体的に列挙されたものに加えて、組成物中に、指示された成分／要素が存在しなければならず、他の成分も存在し得るが、必ずしも存在するとは限らないことを意味する。換言すれば、組成物が１つ又は複数の成分を「含む」という指定は、組成物が列挙された成分からなる、又は本質的になることを除外しない。
別段の指示がない限り、本発明の文脈において、組成物が他の１つ又は複数の成分／要素を「含む」という指定は、具体的に列挙されたものに加えて、組成物中に、指示された成分／要素が存在しなければならず、他の成分も存在し得るが、必ずしも存在するとは限らないことを意味する。換言すれば、組成物が１つ又は複数の成分を「含む」という指定は、組成物が列挙された成分からなる、又は本質的になることを除外しない。
本明細書で使用される場合、特定の結晶体に関する「実質的に純粋な」との用語は、結晶体が、化合物の任意の他の物理的形態を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、更により好ましくは１重量％未満含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、化合物又は組成物Ａが「純粋」であるか、又は他の物質を「全く含まない」（又は「からなる」）という指定は、使用される機器又は方法の検出範囲内で、具体的に指示される物質以外の物質がＡにおいて検出される可能性がないことを意味する。
本明細書で使用される場合、化合物又は組成物Ａが「純粋」であるか、又は他の物質を「全く含まない」（又は「からなる」）という指定は、使用される機器又は方法の検出範囲内で、具体的に指示される物質以外の物質がＡにおいて検出される可能性がないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「化合物又は組成物Ａは、他の物質（複数可）を本質的に含まない」又は「Ａから本質的になる」との用語は、Ａ以外の物質（複数可）が、もしあっても、当業者に公知の分析方法及び技術を使用して微量しか検出できないことを意味する。
別段の指示がない限り、本発明の文脈において、ある特定のパラメータ、例えば混合物中の成分の重量について指示される値の範囲は、範囲の上限及び下限を含み、例えば、混合物中の成分Ａの重量又は体積での含有量が「Ｘ～Ｙ」として指示される場合、Ａの含有量は、Ｘ、Ｙ又は中間値のいずれかとすることができる。
別段の指示がない限り、本発明の文脈において、ある特定のパラメータ、例えば混合物中の成分の重量について指示される値の範囲は、範囲の上限及び下限を含み、例えば、混合物中の成分Ａの重量又は体積での含有量が「Ｘ～Ｙ」として指示される場合、Ａの含有量は、Ｘ、Ｙ又は中間値のいずれかとすることができる。
「多形的に安定な」とは、本発明の結晶体が、（Ｉ）７０℃及び減圧下で少なくとも１時間（好ましくは５時間、より好ましくは１０時間、更により好ましくは１２時間）、（ＩＩ）６０℃で少なくとも１日（好ましくは５日、より好ましくは１０日、更により好ましくは１５日）、（ＩＩＩ）４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）で少なくとも１日（好ましくは８日、より好ましくは１５日、更により好ましくは１ヶ月、有利には６ヶ月）、及び／又は室温及び８０％以下の相対湿度（ＲＨ）で少なくとも５日（好ましくは１ヶ月、より好ましくは８ヶ月、更により好ましくは１０ヶ月）保存された場合、Ｘ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）におけるピークの不在によって評価されるように、異なる結晶体への変換の兆候を示さないことを意味する。
「化学的に安定な」とは、本発明の固体が、ストレス条件下での保存、例えば、（Ｉ）少なくとも７０℃及び減圧下で少なくとも１時間（好ましくは５時間、より好ましくは１０時間、更により好ましくは１２時間）、（ＩＩ）６０℃で少なくとも１日（好ましくは５日、より好ましくは１０日、更により好ましくは１５日）、（ＩＩＩ）４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）で少なくとも１日（好ましくは８日、より好ましくは１５日、更により好ましくは１ヶ月、有利には６ヶ月）、並びに／又は室温及び８０％以下の相対湿度（ＲＨ）で少なくとも５日（好ましくは１ヶ月、より好ましくは８ヶ月、更により好ましくは１０ヶ月）保存された場合に、分解を示さないことを意味する。
「分解がない」とは、試料のＨＰＬＣ分析が、新たな不純物の形成及び初期プロフィールに対して既に存在するプロフィールの含有量の増加（例えば、０．１％未満の面積増加）に関して、純度の顕著な低下を示さないことを意味する。
２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸及びその塩に関する「保存条件」とは、全ての形態が、室温、大気圧及び８０％以下の相対湿度（ＲＨ）で密閉容器中に保存されることを意味する。
２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸及びその塩に関する「保存条件」とは、全ての形態が、室温、大気圧及び８０％以下の相対湿度（ＲＨ）で密閉容器中に保存されることを意味する。
安定性試験で用いる「タイプＡ」容器は、プラスチック（ＨＰＤＥ）ドラムに収集された、ジップクロージャ透明二重ポリエチレンバッグを指す。
「タイプＢ」は、ヒートシールされた四重積層アルミニウムバッグに挿入されたジップクロージャ透明二重ポリエチレンバッグからなる追加の安定性容器を指す。
室温は、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）に報告されているように、１５～２５℃の温度範囲を指す。
別段の指示がない限り、ＸＲＰＤパターンにおけるピークに関連するデータは、銅のＫα線（λ＝１．５４１８Å）を用いて収集したときの、機器測定に起因する共通の不確実性、典型的には±０．２°（２θ）の範囲内にあることが意図される。
「タイプＢ」は、ヒートシールされた四重積層アルミニウムバッグに挿入されたジップクロージャ透明二重ポリエチレンバッグからなる追加の安定性容器を指す。
室温は、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）に報告されているように、１５～２５℃の温度範囲を指す。
別段の指示がない限り、ＸＲＰＤパターンにおけるピークに関連するデータは、銅のＫα線（λ＝１．５４１８Å）を用いて収集したときの、機器測定に起因する共通の不確実性、典型的には±０．２°（２θ）の範囲内にあることが意図される。
本発明は、一実施形態において、銅のＫα線（λ ＝ １．５４１８Å）を用いて収集したとき、９．６、１３．５、１６．３、１８．２、２０．４及び２７．５°（２θ）（±０．２）におけるピークの少なくとも１つを含むＸＲＰＤプロフィールによって特徴づけられる、α型と呼ばれる２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶体を提供する。
好ましくは、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の前記結晶体は、ＸＲＰＤプロフィールが更に、５．３、６．４、１２．３、１９．３、２２．８及び２３．５°（２θ）のうち少なくとも１つにピークを含むことを更に特徴とする。
好ましくは、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の前記結晶体は、ＸＲＰＤプロフィールが更に、５．３、６．４、１２．３、１９．３、２２．８及び２３．５°（２θ）のうち少なくとも１つにピークを含むことを更に特徴とする。
非限定的な例として、代表的なα型ＸＲＰＤパターンの完全なピークリストを以下に提供する（Ｉ／Ｉ０＝相対強度）：
好ましい実施形態において、本発明は、図３に示されるものと同様のＤＳＣプロフィール、すなわち、約１３５～約１６５℃の範囲内の発熱転移及び２８７±２℃にピークを有する吸熱転移を有すること、並びに／又は図４に示される熱挙動を表すＴＧＡプロフィール及び／若しくは１６９５、１５７３、１５４７、１４３７、１４２０、１２９８、１２７６、８８２、８６２、７７２、７４５、７２５、６７８、６６５、５３４ｃｍ－１のうちの少なくとも１つを有するＩＲスペクトルによって更に特徴づけられる、上記の結晶α型に関する。
図７及び８に報告されているように、本発明によるα型は、その多形結晶体を変化させず、その化学的純度は、１５～６０℃で数週間、異なる湿度で保存しても低下しないという点で、化学的及び物理的に安定であることが見出された。この特徴により、本発明によるタファミジスのα型を中間体として使用して、大規模生産に適した方法により、実質的に純粋な結晶体のタファミジスの他の結晶体（例えば、ＷＯ２０１６／３８５００に記載されている結晶体１又は結晶体４）又は塩、例えば、メグルミン塩を生産することができる。
別の実施形態において、本発明は、上記の２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶α型の製造方法であって、
ｉ．２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸を、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒に溶解するステップと；
ｉｉ．ステップｉで得られた溶液を、ヘキサン、ヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択された逆溶媒に加えるステップと；
ｉｉｉ．得られた固体を分離するステップと；
を含む、製造方法に関する。
ｉ．２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸を、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒に溶解するステップと；
ｉｉ．ステップｉで得られた溶液を、ヘキサン、ヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択された逆溶媒に加えるステップと；
ｉｉｉ．得られた固体を分離するステップと；
を含む、製造方法に関する。
好ましくは、α型の前記製造方法において、ステップｉで、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸を溶解するために用いる溶媒はテトラヒドロフランである。
好ましくは、α型の前記製造方法において、ステップｉｉで用いられる逆溶媒はヘプタンである。
好ましい実施形態において、本発明による方法において、タファミジス／溶媒の重量／体積比は１：５～１：３０、より好ましくは１：１８～１：２８である。
好ましい実施形態において、本発明による方法において、溶媒／逆溶媒の体積／体積比は１：１～１：５、好ましくは１：１．５～１：３．５である。
好ましい実施形態において、本発明による方法におけるステップｉは、３０～８０℃、より好ましくは４０～７０℃又は５５～６５℃の範囲内で行われる。
好ましい実施形態において、本発明による方法におけるステップｉｉは、－３０～２５℃、より好ましくは－２０～２０℃又は－１５～１０℃で行われる。
好ましくは、α型の前記製造方法において、ステップｉｉで用いられる逆溶媒はヘプタンである。
好ましい実施形態において、本発明による方法において、タファミジス／溶媒の重量／体積比は１：５～１：３０、より好ましくは１：１８～１：２８である。
好ましい実施形態において、本発明による方法において、溶媒／逆溶媒の体積／体積比は１：１～１：５、好ましくは１：１．５～１：３．５である。
好ましい実施形態において、本発明による方法におけるステップｉは、３０～８０℃、より好ましくは４０～７０℃又は５５～６５℃の範囲内で行われる。
好ましい実施形態において、本発明による方法におけるステップｉｉは、－３０～２５℃、より好ましくは－２０～２０℃又は－１５～１０℃で行われる。
一実施形態において、本発明は、α型を除く２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸又はその塩若しくは付加物の固体を製造するための、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶α型の使用に関する。
好ましくは、本発明は、固体α型からの２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶体１又は４の製造に関する。
より好ましくは、本発明は、中間体として固体α型を使用する２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶体１の製造に関し、前記α型は、高沸点溶媒、例えば１，３，５－トリメチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼン中に、１００℃～１４０℃の温度で１～２４時間、より好ましくは１２５℃～１３５℃の温度で１５～２０時間懸濁されている。得られた懸濁液を同じ温度範囲で約２４時間、好ましくは約１７時間撹拌下に維持し、次いで２０～２５℃に冷却し、従来の技術で濾過する。濾過した固体を反応で用いたのと同じ溶媒を用いて洗浄し、真空下、４５～５０℃で約１～約２４時間、好ましくは約１０～約１８時間乾燥させる。
好ましくは、本発明は、固体α型からの２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶体１又は４の製造に関する。
より好ましくは、本発明は、中間体として固体α型を使用する２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶体１の製造に関し、前記α型は、高沸点溶媒、例えば１，３，５－トリメチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼン中に、１００℃～１４０℃の温度で１～２４時間、より好ましくは１２５℃～１３５℃の温度で１５～２０時間懸濁されている。得られた懸濁液を同じ温度範囲で約２４時間、好ましくは約１７時間撹拌下に維持し、次いで２０～２５℃に冷却し、従来の技術で濾過する。濾過した固体を反応で用いたのと同じ溶媒を用いて洗浄し、真空下、４５～５０℃で約１～約２４時間、好ましくは約１０～約１８時間乾燥させる。
有利には、本発明は、中間体として固体α型を使用する２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶体４の製造に関し、前記α型の乾燥が、真空下、１００℃～１５０℃の温度で約１～約２４時間、より好ましくは１２５℃～１３５℃の温度で約１～約２０時間、好ましくは約１０～約１６時間行われる。
本発明に従って得られたタファミジスの結晶体１及び結晶体４は、適切で規模拡大可能なプロセスを用いて実質的に純粋な結晶体で得られることが見出された。前記結晶体は、化学的及び物理的に安定であり、特に、それらは、保存条件で保持された場合、それらのＸＰＲＤパターンを変化させず、分解を示さない。更に、安定性データの第１のセットを分析すると、結晶体４が、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）で数ヶ月間保存された場合に化学的及び物理的に安定であることを実証することが可能である。
対照的に、先行技術の方法、例えば実験部分において非限定的な例として報告されているＷＯ２０１６／０３８５００の実施例２をマルチグラムスケールで再現することによって得られた固体タファミジスは、図１２に示されている結晶体４以外の検出可能な量の結晶体を含有していたことが見出された。
好ましい実施形態において、本発明は、タファミジスの固体α型から開始する、タファミジスの塩、好ましくはタファミジスのメグルミン塩の製造に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、タファミジスの固体α型から開始する、タファミジスの塩、好ましくはタファミジスのメグルミン塩の製造に関する。
好ましくは、タファミジスメグルミン塩は、α型を、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルアルコールからなる群から選択された溶媒と水との混合物中に２０～２５℃で懸濁させることによって得られる。より好ましくは、α型は、それぞれ約３：１～約６：１、好ましくは５：１の範囲の体積比のイソプロピルアルコールと水とからなる混合物中に懸濁される。次いでメグルミンを加え、得られた懸濁液を完全に溶解するまで加熱する。得られた溶液を１０～１５℃に約１～約５時間、好ましくは約１～２時間冷却した後、タファミジスメグルミン塩を従来の濾過技術によって回収し、反応中に使用したのと同じ溶媒混合物を用いて洗浄し、真空下、約４５～５０℃で約１～約２０時間、好ましくは約１０～約１６時間乾燥させる。安定性データの第１のセットは、タファミジスメグルミン塩が、本発明に従って、実質的に純粋且つ安定な多形結晶体Ｍで得られることを示す。
一実施形態において、本発明は、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の結晶α型と、任意選択で少なくとも１つの賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せずに、本発明の特定の実施形態を例示するために提供される。
実施例で得られた結晶を特徴付けるために用いた機器及び方法は、以下の通りである。
実施例で得られた結晶を特徴付けるために用いた機器及び方法は、以下の通りである。
Ｘ線粉体回折分析（ＸＲＰＤ）は、試料から２５０ｍｍに設定された線形Ｌｙｎｘｅｙｅ ＸＥ－Ｔ位置敏感型検出器を備えたＣｕ Ｋα管（４０ｋＶ、４０ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）をＸ線源として使用して、約２５℃及び周囲湿度（例えば、２５～３５％）でＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉体回折計で実施した。ニッケルフィルター（厚さ０．０１２５ｍｍ）を一次ビームに取り付けた。データ収集は、結合モード、少なくとも３°２θ～４０°２θの角度範囲にわたるθ－θ配置、及び０．０２°の走査ステップで行った。微粉末試料を、オートサンプラー位置に適合する試料ホルダー上に固定されたシリコン低バックグラウンドプレートの１２ｍｍ×０．２ｍｍキャビティ内の平坦な薄層に配置した。機器を、ＮＩＳＴ ＳＲＭ １９７６ｂを用いて予め較正した。データ取得は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒソフトウェアを用いて行った；データの精緻化は、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ Ｍａｔｃｈ！又はＢｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃ. ＥＶＡソフトウェアを用いて行った。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣ試験は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１ Ｓｔａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。較正にはインジウムを使用した。正確に秤量した試料（３～５ｍｇ）を開放アルミニウム通気パンに配置し、８０ｍＬ／分の窒素パージ下で１０℃／分の速度で加熱した。３０℃から３００℃までの範囲を調査した。
ＴＧＡ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡを用いて、５℃／分の走査速度で、３０～３００℃の熱範囲で、窒素流下で行った。
約５ｍｇの粉末を熱天秤の白金るつぼに装填した。
フーリエ変換赤外分析（ＦＴ－ＩＲ）： ＦＴ－ＩＲ分析は、ユニバーサル減衰全反射（ＡＴＲ）及びＳｐｅｃｔｒｕｍ １０（商標）ソフトウェアを備えたＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｔｗｏ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて行った。測定は、４０００～４５０ｃｍ－１の範囲で４．０ｃｍ－１の分解能で１６回の走査を行うことによって実施した。
約５ｍｇの粉末を熱天秤の白金るつぼに装填した。
フーリエ変換赤外分析（ＦＴ－ＩＲ）： ＦＴ－ＩＲ分析は、ユニバーサル減衰全反射（ＡＴＲ）及びＳｐｅｃｔｒｕｍ １０（商標）ソフトウェアを備えたＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｔｗｏ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて行った。測定は、４０００～４５０ｃｍ－１の範囲で４．０ｃｍ－１の分解能で１６回の走査を行うことによって実施した。
実験で用いるタファミジスは、先行技術に記載される手順、例えば、roc. Natl. Acad. Sci USA, Tafamidis, a potent and selective transthyretin kinetic stabilizer that inhibits the amyloid cascade, 2012 June,109(24), 9629-34に報告される手順に従って製造する。
実施例１
タファミジスα型の製造。
タファミジス（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に６０～６５℃で溶解させた。得られた溶液を珪藻土（Ｈｙｆｌｏ（登録商標））床で濾過した。濾液を６０～６５℃に加熱し、得られた透明な溶液を－１５／－１０℃に冷却したヘプタン（７３０ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を同じ温度で１～２時間撹拌下に維持し、次いで濾過した。固体を真空下４５～５０℃で１６時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスα型が得られた。
収量：８．５ｇ
タファミジスα型の製造。
タファミジス（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に６０～６５℃で溶解させた。得られた溶液を珪藻土（Ｈｙｆｌｏ（登録商標））床で濾過した。濾液を６０～６５℃に加熱し、得られた透明な溶液を－１５／－１０℃に冷却したヘプタン（７３０ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を同じ温度で１～２時間撹拌下に維持し、次いで濾過した。固体を真空下４５～５０℃で１６時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスα型が得られた。
収量：８．５ｇ
実施例２
タファミジス結晶体４の製造
実施例１の手順に従って得られたタファミジスα型（８．５ｇ）を真空下、１３０℃で２時間乾燥させた。得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスは、図１０（初期データ）に示すように、実質的に純粋な結晶体４で得られた。
得られたタファミジス結晶体４は、図１０に示されるように、密閉バイアル中に保存条件で１０ヶ月間保持された場合、そのＸＲＰＤパターンを変化させない。
収量：８．５ｇ
タファミジス結晶体４の製造
実施例１の手順に従って得られたタファミジスα型（８．５ｇ）を真空下、１３０℃で２時間乾燥させた。得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスは、図１０（初期データ）に示すように、実質的に純粋な結晶体４で得られた。
得られたタファミジス結晶体４は、図１０に示されるように、密閉バイアル中に保存条件で１０ヶ月間保持された場合、そのＸＲＰＤパターンを変化させない。
収量：８．５ｇ
実施例３
タファミジス結晶体１の製造
タファミジスα型（３ｇ）を１，３，５－トリメチルベンゼン（メシチレン）（３０ｍＬ）に懸濁させ、１３０～１３５℃に加熱した。得られた懸濁液を同じ温度で１７時間撹拌下に維持し、次いで２０～２５℃に冷却し、濾過した。固体をメシチレン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５～５０℃で１６時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスは、図９（初期データ）に示すように、実質的に純粋な結晶体１で得られた。
得られたタファミジス結晶体１は、図９に示されるように、密閉バイアル中に保存条件で８ヶ月間保持された場合、そのＸＲＰＤパターンを変化させない。
収量：３ｇ
タファミジス結晶体１の製造
タファミジスα型（３ｇ）を１，３，５－トリメチルベンゼン（メシチレン）（３０ｍＬ）に懸濁させ、１３０～１３５℃に加熱した。得られた懸濁液を同じ温度で１７時間撹拌下に維持し、次いで２０～２５℃に冷却し、濾過した。固体をメシチレン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５～５０℃で１６時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスは、図９（初期データ）に示すように、実質的に純粋な結晶体１で得られた。
得られたタファミジス結晶体１は、図９に示されるように、密閉バイアル中に保存条件で８ヶ月間保持された場合、そのＸＲＰＤパターンを変化させない。
収量：３ｇ
実施例４
タファミジスメグルミン（結晶体Ｍ）の製造
タファミジスα型（１０ｇ）を、２０～２５℃で溶媒イソプロピルアルコール／水５：１の混合物（３００ｍＬ）中に懸濁した。メグルミン（６．８ｇ、１．０７当量）を加え、得られた懸濁液を８０℃で溶解した。得られた溶液をゆっくりと１０～１５℃に冷却した。得られた懸濁液を同じ温度で１～２時間撹拌下に維持し、次いで濾過した。固体を同じ溶媒混合物（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５～５０℃で１６時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスメグルミンは、図１１（初期データ）に示すように、実質的に純粋な結晶体Ｍで得られた。
収量：１４．９ｇ
タファミジスメグルミン（結晶体Ｍ）の製造
タファミジスα型（１０ｇ）を、２０～２５℃で溶媒イソプロピルアルコール／水５：１の混合物（３００ｍＬ）中に懸濁した。メグルミン（６．８ｇ、１．０７当量）を加え、得られた懸濁液を８０℃で溶解した。得られた溶液をゆっくりと１０～１５℃に冷却した。得られた懸濁液を同じ温度で１～２時間撹拌下に維持し、次いで濾過した。固体を同じ溶媒混合物（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５～５０℃で１６時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
タファミジスメグルミンは、図１１（初期データ）に示すように、実質的に純粋な結晶体Ｍで得られた。
収量：１４．９ｇ
実施例５
湿潤α型からのタファミジス結晶体４の製造
タファミジス（１５Ｋｇ）をテトラヒドロフラン（３７５Ｌ）に５５～６０℃で溶解させた。得られた溶液を珪藻土（Ｈｙｆｌｏ（登録商標））床で濾過した。濾液を５５～６０℃に加熱し、得られた透明な溶液を－１５／－１０℃に冷却したヘプタン（７５０ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を同じ温度で１～２時間撹拌下に維持し、次いで濾過した。固体を、結晶体４への完全な変換が達成されるまで、真空下、１２０～１２５℃で数時間乾燥させた。
収量：１４．２ｋｇ
湿潤α型からのタファミジス結晶体４の製造
タファミジス（１５Ｋｇ）をテトラヒドロフラン（３７５Ｌ）に５５～６０℃で溶解させた。得られた溶液を珪藻土（Ｈｙｆｌｏ（登録商標））床で濾過した。濾液を５５～６０℃に加熱し、得られた透明な溶液を－１５／－１０℃に冷却したヘプタン（７５０ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を同じ温度で１～２時間撹拌下に維持し、次いで濾過した。固体を、結晶体４への完全な変換が達成されるまで、真空下、１２０～１２５℃で数時間乾燥させた。
収量：１４．２ｋｇ
比較例６タファミジス結晶体４の製造
（マルチグラムスケールでのＷＯ２０１６／０３８５００の実施例２の再現）
タファミジス結晶体１（５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を７５℃で加熱した。
熱い溶液を、予め温めた０．２μｍナイロンフィルターで濾過して、トルエン（６７０ｍＬ）を含有する、氷／水浴で冷却した容器に入れた。
得られた溶液を冷蔵庫（－１０／－１５℃）で一晩保存した。
得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
ＸＲＰＤによって分析された固体（図１２）は、この実験手順をマルチグラムスケールで用いて、多形結晶体１が混入したその多形結晶体４のタファミジスが得られたことを示す。
収量：２ｇ
（マルチグラムスケールでのＷＯ２０１６／０３８５００の実施例２の再現）
タファミジス結晶体１（５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を７５℃で加熱した。
熱い溶液を、予め温めた０．２μｍナイロンフィルターで濾過して、トルエン（６７０ｍＬ）を含有する、氷／水浴で冷却した容器に入れた。
得られた溶液を冷蔵庫（－１０／－１５℃）で一晩保存した。
得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
ＸＲＰＤによって分析された固体（図１２）は、この実験手順をマルチグラムスケールで用いて、多形結晶体１が混入したその多形結晶体４のタファミジスが得られたことを示す。
収量：２ｇ
実施例７：安定性試験
[７ａ．α型]
本発明のα型をそれぞれ１００ｍｇ含有するバイアルを以下の条件で保存する（ＲＨは相対湿度を指す）：
－ 室温（ＲＴ）及び８０％ＲＨ、開放バイアル
－ ４０℃及び７５％ＲＨ、開放バイアル
Ｘ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を用いて結晶体の任意の変化を評価し、ＨＰＬＣを用いて化学的純度を測定して、試料を保存前（初期データ）、８日、１５日及び４週間に分析した。
４週間後に記録されたＸ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、図６及び７に報告されるように、α型の異なる結晶体への変換の兆候を示さない。
ＨＰＬＣ分析は、本発明のα型が、新たな不純物の形成及び最初に得られたプロフィールに対して既に存在する不純物の含有量の増加に関して、純度の顕著な低下を示さないことを示す。
[７ａ．α型]
本発明のα型をそれぞれ１００ｍｇ含有するバイアルを以下の条件で保存する（ＲＨは相対湿度を指す）：
－ 室温（ＲＴ）及び８０％ＲＨ、開放バイアル
－ ４０℃及び７５％ＲＨ、開放バイアル
Ｘ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を用いて結晶体の任意の変化を評価し、ＨＰＬＣを用いて化学的純度を測定して、試料を保存前（初期データ）、８日、１５日及び４週間に分析した。
４週間後に記録されたＸ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、図６及び７に報告されるように、α型の異なる結晶体への変換の兆候を示さない。
ＨＰＬＣ分析は、本発明のα型が、新たな不純物の形成及び最初に得られたプロフィールに対して既に存在する不純物の含有量の増加に関して、純度の顕著な低下を示さないことを示す。
[７ｂ．α型から得られる結晶体４]
本発明に従って得られた７００ｍｇのタファミジス結晶体４を、以下の条件で保存する（ＲＨは相対湿度を指す）：
－ ４０℃及び７５％ＲＨ、タイプＡ容器。
Ｘ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を用いて結晶体の任意の変化を評価し、ＨＰＬＣを用いて化学的純度を測定して、試料を保存前（初期データ）、１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後に分析した。
６ヶ月後に記録されたＸ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、図８に報告されるように、異なる結晶体への変換の兆候を示さない。
ＨＰＬＣ分析は、本発明のα型が、新たな不純物の形成及び最初に得られたプロフィールに対して既に存在する不純物の含有量の増加に関して、純度の顕著な低下を示さないことを示す。
本発明に従って得られた７００ｍｇのタファミジス結晶体４を、以下の条件で保存する（ＲＨは相対湿度を指す）：
－ ４０℃及び７５％ＲＨ、タイプＡ容器。
Ｘ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を用いて結晶体の任意の変化を評価し、ＨＰＬＣを用いて化学的純度を測定して、試料を保存前（初期データ）、１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後に分析した。
６ヶ月後に記録されたＸ線粉体ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、図８に報告されるように、異なる結晶体への変換の兆候を示さない。
ＨＰＬＣ分析は、本発明のα型が、新たな不純物の形成及び最初に得られたプロフィールに対して既に存在する不純物の含有量の増加に関して、純度の顕著な低下を示さないことを示す。
Claims (12)
- 銅のKα線（λ = 1.5418Å）を用いて収集したとき、9.6, 13.5, 16.3, 18.2, 20.4及び27.5°（2θ）にピークを含むXRPDプロフィールによって特徴づけられる、2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体。
- 前記XRPDプロフィールが更に、5.3, 6.4, 12.3, 19.3, 22.8及び 23.5°（2θ）のうち少なくとも１つにピークを含むことを特徴とする、請求項１に記載の2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体。
- １３５℃から１６５℃の範囲内の発熱転移及び２８７±２℃にピークを有する吸熱転移を有するDSCプロフィールによって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体。
- 図４に示す熱挙動を有するTGAプロフィールによって特徴づけられる、請求項１～３のいずれか１項に記載の2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体の製造方法であって：
i． 2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸を、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物からなる群から選択された溶媒に溶解するステップと；
ii．ステップiで得られた溶液を、ヘキサン、ヘプタン又はそれらの混合物からなる群から選択された逆溶媒に加えるステップと；
iii．得られた固体を分離するステップと；
を含む、製造方法。 - ステップiで、2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸を溶解するために用いる溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５に記載の製造方法。
- ステップiiで用いる逆溶媒がヘプタンである、請求項５又は６に記載の製造方法。
- α型を除く2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸又はその塩若しくは付加物の固体を製造するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体の使用。
- 2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の実質的に純粋な結晶体１を製造するための、請求項８に記載の使用。
- 2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の実質的に純粋な結晶体４を製造するための、請求項８に記載の使用。
- 2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸のメグルミン塩の実質的に純粋な結晶体Mを製造するための、請求項８に記載の使用。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸の結晶体を含む医薬製剤。
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