CN116444404A - 一种磺酰脲类衍生物的盐及其结晶形式 - Google Patents

一种磺酰脲类衍生物的盐及其结晶形式 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种磺酰脲类衍生物的盐及其结晶形式。具体而言，本公开涉及式(I)所示化合物的可药用盐及其结晶形式。本公开式(I)所示化合物的可药用盐及其晶型具备良好的理化性质。

Description

一种磺酰脲类衍生物的盐及其结晶形式
技术领域
本公开涉及一种磺酰脲类衍生物的盐及其结晶形式，具体地涉及式(I)所示化合物的盐及其结晶形式。
背景技术
脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60％～70％。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。出血性卒中的死亡率较高。调查显示，城乡合计脑卒中已成为我国第一位死亡原因，也是中国成年人残疾的首要原因，脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。
脑卒中发生的最常见原因是脑部供血血管内壁上有小栓子，脱落后导致动脉栓塞，即缺血性卒中。也可能由于脑血管或血栓出血造成，为出血性卒中。冠心病伴有房颤患者的心脏瓣膜容易发生附壁血栓，栓子脱落后可以堵塞脑血管，也可导致缺血性卒中，其他因素有高血压、糖尿病、高血脂等。
2018年，生物制药公司百健(Biogen)评估了BIIB093(静脉注射格列本脲)用于大面积脑梗死(LHI)患者预防和治疗重度脑水肿的III期临床研究(CN103108637B)。LHI是最严重的脑卒中类型之一，在美国、欧盟、日本三大主要医药市场，估计每年发生大约170万例缺血性卒中，其中大约15％被归类为LHI。格列本脲是一种磺脲类降糖药，作用于β细胞的ATP敏感性钾通道，直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降糖作用强，是目前临床应用最广泛的口服降糖药类别之一。BIIB093是SUR1-TRPM4(磺酰脲类受体1-瞬时受体电位离子通道蛋白4)通道的高亲和抑制剂，该通道在缺血和创伤后上调，这些通道的开放可导致脑水肿、中线偏移、颅内压增加和脑疝，导致永久性残疾或死亡(Drug Des Devel Ther.2018,15,2539-2552.)。BIIB093是一种实验性药物，目前正开发用于预防和治疗由LHI引起的重症脑水肿。
WO2022012666涉及一系列新的磺酰脲类衍生物，其中式(I)所示化合物具有良好的活性，其结构如下所示：
药用的活性成分及其中间体的晶型结构往往影响到他们的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
本公开提供了一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述可药用盐选自钠盐、钾盐、精氨酸盐、氢氧化胆碱盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐和乙醇胺盐。
本公开还提供了一种式(I)所示化合物的钠盐的晶型，所述晶型为：
钠盐α晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9、8.0、11.3、14.3、15.8和22.9处有特征峰；
钠盐β晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.3、7.9、9.2、18.6、20.7和22.0处有特征峰；
钠盐γ晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、11.2、12.9、18.4、19.0和21.4处有特征峰；或
钠盐δ晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.4、15.8、16.5、22.8、24.1和25.5处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钠盐α晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9、8.0、11.3、14.3、15.8、17.5、22.9、25.1和28.9处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钠盐α晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9、8.0、9.3、9.9、11.3、12.1、12.4、13.1、14.3、15.0、15.8、17.5、19.1、20.2、20.7、21.4、21.8、22.2、22.9、23.3、24.0、24.4、25.1、25.7、26.4、27.1、28.1、28.9、29.4、30.0、30.7、32.1、33.9、34.3、35.8、36.4、38.1和38.9处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钠盐α晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在某些的实施方案中，所述钠盐β晶型的X-射线粉末衍射图谱在4.3、7.0、7.9、8.5、9.2、10.9、12.6、13.6、14.4、15.7、16.9、17.9、18.6、19.9、20.7、21.2、22.0、23.2、24.1、25.2、26.6、27.3、27.9、28.5、29.2、30.1、31.5、32.1、33.0、33.4、34.2、34.8、35.2、35.5、36.2、38.1、39.3、40.3、41.2、42.1和43.0处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钠盐β晶型的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
在某些的实施方案中，所述钠盐γ晶型的X-射线粉末衍射图谱在4.6、11.2、11.7、12.9、14.1、15.2、16.3、18.4、19.0、19.8、20.8、21.4、23.1、24.2、25.3、25.8、26.5、27.7、29.1、30.8、31.6、33.2、34.0、34.9、39.1、41.1和43.0处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钠盐γ晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
在某些的实施方案中，所述钠盐δ晶型的X-射线粉末衍射图谱在8.2、8.9、10.1、11.4、12.3、14.1、15.8、16.5、17.4、17.9、18.4、19.0、19.6、20.3、21.1、21.6、22.4、22.8、24.1、25.5、25.9、26.6、28.6、29.3、30.3、30.9、31.8、32.3、33.4、34.7、36.6、38.1、41和42.1处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钠盐δ晶型的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钠盐α晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与溶剂以及氢氧化钠溶液混合，搅拌析晶，所述溶剂选自丙酮和乙醇。所述氢氧化钠溶液可以为氢氧化钠水溶液等。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钠盐β晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与乙醇以及氢氧化钠甲醇溶液混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钠盐γ晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物的钠盐β晶型置于92.5％RH条件下放置；或将式(I)所示化合物与甲醇以及氢氧化钠水溶液混合，挥发析晶。所述放置时间不少于1h，优选不少于12h，更优选不少于24h。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钠盐δ晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与溶剂以及氢氧化钠水溶液混合，搅拌析晶，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙腈、异丙醇、四氢呋喃和DMSO；或将式(I)所示化合物钠盐β晶型与水/丙酮溶液混合，搅拌析晶。
本公开还提供了一种式(I)所示化合物的钾盐的晶型，所述晶型为：
钾盐I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、6.5、15.7、18.9和21.0处有特征峰；
钾盐II晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.6、15.1、15.2、16.2、19.4、22.2和23.5处有特征峰；
钾盐III晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.4、15.2、16.0、19.3、21.8和23.3处有特征峰；
钾盐IV晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.4、16.6、17.5、20.3、24.9和25.6处有特征峰；
钾盐V晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、6.6、15.7、21.0、23.5和27.1处有特征峰；
钾盐VI晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、8.1、17.0、18.4和27.8处有特征峰；
钾盐VII晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、11.7、16.8、20.6、25.0、25.7和25.9处有特征峰；或
钾盐VIII晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.1、9.6、16.2、18.3和23.3处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐I晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、6.5、10.5、11.6、14.8、15.7、18.0、18.9、21.0、23.1、23.6、24.4、24.9、25.7、27.2、28.0、28.4、29.1、30.3、31.2、32.8、33.5、34.0、35.5、36.5、38.2、40.0和43.3处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐I晶型的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐II晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.8、8.5、8.8、9.8、11.6、12.3、13.9、15.1、15.2、15.5、16.2、16.7、17.2、18.4、19.4、20.6、22.2、22.9、23.5、24.0、24.6、25.1、25.7、26.4、27.5、29.7、30.7、31.4、32.7、33.6、34.4、35.8、36.8、37.4、38.1、38.9、39.9、41.0、41.9和44.5处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐II晶型的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐III晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.6、8.4、8.8、9.7、11.4、12.2、13.4、15.2、16.0、17.1、18.3、19.3、20.2、21.8、22.7、23.3、23.9、24.3、24.8、25.4、26.3、27.2、29.0、29.8、30.6、31.2、32.2、32.9、34.1、35.2、36.5、37.3、39.4、40.3、41.1、43.1和44.3处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐III晶型的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐IV晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.4、8.2、8.9、9.7、11.5、15.0、16.6、17.5、19.4、20.3、20.9、21.8、23.0、23.2、24.9、25.6、26.7、27.2、27.5、28.9、30.0、31.7、31.9、32.8、34.0、34.9、36.6、41.1和42.9处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐IV晶型的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐V晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、6.6、11.7、14.8、15.7、16.4、17.5、18.0、18.8、19.9、21.0、21.6、23.2、23.5、24.3、25.0、25.7、26.6、27.1、28.0、28.4、29.1、29.8、31.2、32.8、33.4、35.3、36.4、38.2和40.0处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐V晶型的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐VI晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、8.1、15.0、17.0、18.4、19.6、20.2、21.7、23.1、24.9、25.7、26.5、27.8、32.0、32.6和36.0处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐VI晶型的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐VII晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、8.2、9.2、11.7、12.3、15.0、16.8、17.7、18.5、19.4、19.9、20.6、21.0、22.0、23.1、23.8、24.2、25.0、25.7、25.9、27.2、27.8、28.2、29.3、29.7、30.0、30.9、33.0、33.4、34.7、35.9、36.7、37.3、38.1、38.9、39.6、40.6、41.9和43.3处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐VII晶型的X-射线粉末衍射图谱如图11所示。
在某些的实施方案中，所述钾盐VIII晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.1、7.9、9.6、11.3、13.6、14.3、16.2、18.3、20.5、23.3、25.9、27.5、29.2、32.3、33.0、33.9、37.3和39.1处有特征峰。
在某些的实施方案中，所述钾盐VIII晶型的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与叔丁醇钾乙醇溶液以及乙酸乙酯混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐II晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型与硝基甲烷混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐III晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型与乙腈混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐IV晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型与乙醇混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐V晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型与异丙醇混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐VI晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型与丙酮混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐VII晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型与甲基叔丁基醚混合，搅拌析晶。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的钾盐VIII晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物钾盐I晶型于92.5％RH条件下放置。所述放置时间不少于1h，优选不少于12h，更优选不少于24h。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开进一步提供一种药物组合物，包含式(I)所示化合物可药用盐或晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供一种制备药物组合物的方法，包括将式(I)所示化合物的可药用盐或晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本公开进一步提供本公开所述的式(I)所示化合物的可药用盐或晶型或药物组合物在制备用于预防或治疗受神经元损伤影响的疾病和病症的药物中的用途。
本公开进一步提供本公开所述的式(I)所示化合物的可药用盐或晶型或药物组合物在制备用于治疗急性脑卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性损伤、缺氧/缺血或其他损伤病症和障碍的药物中的用途。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“溶剂化物”或“溶剂化合物”指本公开的药物与一种或多种溶剂分子形成可药用的溶剂化物，溶剂分子的非限制性实例包括水、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸异丙酯、正庚烷、乙醇、乙腈、异丙醇、DMSO、乙酸乙酯。
术语“载体”用于本公开的药物，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。药物载体释放和靶向系统能够减少药物降解及损失，降低副作用，提高生物利用度。如可作为载体的高分子表面活性剂由于其独特的两亲性结构，可以进行自组装，形成各种形式的聚集体，优选的实例如胶束、微乳液、凝胶、液晶、囊泡等。这些聚集体具有包载药物分子的能力，同时又对膜有良好的渗透性，可以作为优良的药物载体。
附图说明
图1为式(I)所示化合物钠盐α晶型的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物钠盐β晶型的XRPD图谱。
图3为式(I)所示化合物钠盐γ晶型的XRPD图谱。
图4为式(I)所示化合物钠盐δ晶型的XRPD图谱。
图5为式(I)所示化合物钾盐I晶型的XRPD图谱。
图6为式(I)所示化合物钾盐II晶型的XRPD图谱。
图7为式(I)所示化合物钾盐III晶型的XRPD图谱。
图8为式(I)所示化合物钾盐IV晶型的XRPD图谱。
图9为式(I)所示化合物钾盐V晶型的XRPD图谱。
图10为式(I)所示化合物钾盐VI晶型的XRPD图谱。
图11为式(I)所示化合物钾盐VII晶型的XRPD图谱。
图12为式(I)所示化合物钾盐VIII晶型的XRPD图谱。
图13为静脉注射后10min式(I)所示化合物在脑组织浓度分布。
图14为静脉注射后10min式(I)所示化合物在脑脊液浓度分布。
图15为静脉注射后10min式(I)所示化合物的脑-血浆比。
图16为静脉注射后10min式(I)所示化合物的脑脊液-血浆比。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Thermo U3000、Agilent 1260DAD、Shimadzu LC-20AP和GilsonGX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-300℃
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 DiscoverX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
实施例1
5-氰基-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺I
步骤1：5-氰基-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)苯甲酰胺(1-2)的制备
在25mL反应瓶中，氮气氛下，加入5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(1-1)(500mg，2.82mmol)、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(565.8mg，2.82mmol)、MeCN(2.8mL)。将混合物搅拌并用冰浴冷却，加入吡啶(697mg，8.81mmol)、EDCI(541mg，2.82mmol)，保持冰浴下搅拌30分钟。撤去冰浴，自然升至室温，搅拌过夜。反应液减压浓缩，加入水(2.5mL)，搅拌30分钟，过滤，干燥，得到化合物1-2(934mg)，不用纯化直接用于下一步反应，反应收率为92％。
步骤2：5-氰基-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I)的制备
于室温，在25mL烧瓶中，氮气氛下，加入化合物1-2(567mg，1.578mmol)、环己基异氰酸酯(316mg，2.525mmol)、DMF(5mL)。将混合物搅拌溶解并用冰浴冷却，滴加KOtBu的THF(2.4mL，2.4mmol)溶液，保持冰浴下搅拌10分钟，撤去冰浴，自然升至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入水(15mL)稀释，搅拌5分钟，过滤，残余物加入乙酸乙酯稀释，搅拌30分钟，过滤，残余物用少量乙酸乙酯洗一次，室温下用DCM:MeOH＝10:1(4mL)打浆搅拌30分钟，过滤，得到式(I)所示化合物(220mg，纯度95.9％)，收率为28.8％。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ1.05～1.23(m,5H),1.46～1.65(m,5H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.28(bs,1H),3.52～3.56(m,2H),3.87(s,3H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.92～7.97(m,2H),8.32(bs,1H),10.32(bs,1H)。
实施例2：钠盐α晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.45mL丙酮，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L，45μL)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到式(I)所示化合物钠盐α晶型，XRD谱图如图1，其特征峰位置如表1所示。经离子色谱测定，其中钠离子含量为4.38％。DSC谱图显示，吸热峰峰值112.80℃和186.93℃。TGA谱图显示，30℃-105℃失重3.66％。
表1
实施例3：钠盐α晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.45mL乙醇，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L，45μL)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到式(I)所示化合物钠盐α晶型
实施例4：钠盐β晶型的制备
称取式(I)所示化合物约100mg，加入1.5mL乙醇，加入氢氧化钠甲醇溶液(0.5mol/L，453μL)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐β晶型，XRD谱图如图2，其特征峰位置如表2所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值173.25℃。TGA谱图显示，30℃-160℃失重3.93％。
表2
/>
实施例5：钠盐γ晶型的制备
取一定量钠盐β晶型置于92.5％RH条件下5天，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐γ晶型，XRD谱图如图3，其特征峰位置如表3所示。单晶结构显示1:1成盐。DSC谱图显示，吸热峰峰值127.59℃和204.78℃。TGA谱图显示，30℃-140℃失重4.33％。
表3
/>
实施例6：钠盐γ晶型的制备
称取式(I)所示化合物约5mg，加入0.035mL甲醇，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L，43μL)，挥发析晶，得到标题产物。
实施例7：钠盐δ晶型的制备
称取式(I)所示化合物约100mg，加入1.5mL乙醇，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L，453μL)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐δ晶型，XRD谱图如图4，其特征峰位置如表4所示。单晶结构显示1:1成盐。DSC谱图显示，吸热峰峰值246.69℃。TGA谱图显示，30℃-165℃失重0.68％。
表4
实施例8：钠盐δ晶型的制备
称取钠盐β晶型约5mg，加入0.2mL水/丙酮(V/V＝0.016-0.31)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
实施例9：钠盐δ晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.36mL甲醇，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L，43μL)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
实施例10：钠盐δ晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.36mL乙腈，加入氢氧化钠水溶液(0.5mol/L，43μL)，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
实施例11：钾盐I晶型的制备
称取式(I)所示化合物约16.4g，加入叔丁醇钾乙醇溶液(4.56g加入200ml乙醇中溶解)，搅拌析晶，加入280ml乙酸乙酯，继续搅拌4h，过滤，真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐I晶型，XRD谱图如图5，其特征峰位置如表5所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值140.06℃和146.39℃。TGA谱图显示，30℃-110℃失重1.43％。
表5
/>
实施例12：钾盐II晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL硝基甲烷，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐II晶型，XRD谱图如图6，其特征峰位置如表6所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值42.16℃和190.95℃。
表6
/>
实施例13：钾盐II晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL 7％水/乙醇，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
实施例14：钾盐III晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL乙腈，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐III晶型，XRD谱图如图7，其特征峰位置如表7所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值75.80℃和166.10℃。
表7
/>
实施例15：钾盐IV晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL乙醇，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐IV晶型，XRD谱图如图8，其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值169.40℃。
表8
/>
实施例16：钾盐V晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL异丙醇，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐V晶型，XRD谱图如图9，其特征峰位置如表9所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值58.83℃、153.13℃和199.48℃。
表9
/>
实施例17：钾盐VI晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL丙酮，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐VI晶型，XRD谱图如图10，其特征峰位置如表10所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值190.14℃。
表10
/>
实施例18：钾盐VII晶型的制备
称取钾盐I晶型约10mg，加入0.2mL甲基叔丁基醚，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐VII晶型，XRD谱图如图11，其特征峰位置如表11所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值208.02℃。
表11
/>
实施例19：钾盐VIII晶型的制备
取一定量钾盐I晶型置于92.5％RH条件下5天，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钾盐VIII晶型，XRD谱图如图12，其特征峰位置如表12所示。
表12
/>
实施例20：精氨酸盐无定型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.45mL四氢呋喃，加入精氨酸水溶液(0.5mol/L，45μL)，搅拌析出，离心后固体真空干燥，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为精氨酸盐无定型。
实施例21：氢氧化胆碱盐无定型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.45mL乙腈，加入氢氧化胆碱水溶液(0.5mol/L，45μL)，搅拌析出，离心后固体真空干燥，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氢氧化胆碱盐无定型。
实施例22：葡甲胺盐无定型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.49mL甲醇，加入葡甲胺水溶液(0.5mol/L，81μL)，挥发析出，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为葡甲胺盐无定型。
实施例23：赖氨酸盐无定型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入3.3mg赖氨酸，加入0.45mL四氢呋喃，搅拌析出，离心后固体真空干燥，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为赖氨酸盐无定型。
实施例24：乙醇胺盐无定型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.45mL四氢呋喃，加入乙醇胺水溶液(0.5mol/L，45μL)，搅拌析出，离心后固体真空干燥，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为乙醇胺盐无定型。
实施例25
将式(I)所示化合物的钠盐α晶型和钾盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表13钠盐α晶型影响因素稳定性研究
表14钾盐I晶型影响因素稳定性研究
结论：影响因素实验表明：在光照、高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条件下30天，钠盐α晶型物理稳定性较好；在高温60℃条件下化学稳定性略差。在光照、高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条件下30天，钾盐I晶型高温60℃条件下化学稳定略差；在高湿75％和92.5％条件下物理稳定性较差。
实施例26
将式(I)所示化合物钠盐α晶型和钾盐I晶型分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表15钠盐α晶型长期加速稳定性研究
表16钾盐I晶型长期加速稳定性研究
结论：长期加速实验表明：在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下6个月，钠盐α晶型物理化学稳定性均较好。在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下6个月，钾盐I晶型化学稳定性均较好；在加速条件下物理稳定性较差。
测试例：
生物学评价
测试例1：式(I)所示化合物的SUR1受体结合活性
反应缓冲液
洗液
操作步骤：
a)向96深孔板每个孔中加入100μL的反应缓冲液。
b)每个孔加入5μL稀释后的待测化合物(1％ DMSO)到96深孔板中。
c)每个孔中加入30μL SUR1膜蛋白和270μL反应混合液，600rpm震荡5min。
d)加入100μL反应缓冲液和[3H]-Glibenclamide(终浓度为2nM)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，37℃孵育1小时。
e)0.5％ PEI预处理UNIFILTER-96GF/B板，每孔加入150μL的0.5％ PEI，4℃孵育1小时。
f)用Universal Harvester洗UNIFILTER-96GF/C和UNIFILTER-96GF/B板2次，每次50mL洗液。
g)用Universal Harvester将SUR1受体反应体系转移到UNIFILTER-96GF/B板上，每孔加入900μL洗液洗GF/B板4次，洗后的UNIFILTER-96GF/B板放55℃烘箱10min烘干。
h)每孔加入40μL ULTIMA GOLD闪烁液，使用Microbeta读数。
结果：式(I)所示化合物的IC50为6nM。
测试例2：SD大鼠静脉注射给予不同化合物的体内药代动力学及脑组织分布研究
供试品配制
准确称取适宜量的式(I)所示化合物或格列本脲，加入适宜体积5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水，搅拌或超声至完全溶解，得到浓度为1mg/mL的澄清溶液，用于静脉注射给药。
试验动物
SPF级SD大鼠，来源：动物转移自实验机构动物储备库(999M-017)，上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
试验设计
采集时间点
3只/时间点，每组前3只采集血液样本，每组后3只采集脑脊液和脑组织。血液样本：给药前及给药后5min、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。组织：给药后10min采集脑脊液和脑组织。
样品采集和处置
血液样本：经颈静脉或其它合适方式采血，每个样品采集约0.20 mL，EDTA-K2抗凝，采集后放置冰上，并于2小时内离心分离血浆(离心条件：离心力6800g，6分钟，2-8℃)。采集的血浆样本在分析前存放于-70℃冰箱内，分析后剩余血浆样本继续存放于-70℃冰箱，将根据委托方要求进行后续处理。
组织样本：用于采集组织的动物给药后10 min采集脑脊液和脑组织，脑组织用生理盐水分别冲洗，避免交叉污染，滤纸吸干，称重。然后放入标记好的管子中(一个组织一个管子)，样品在存放入-70℃冰箱之前临时放置在冰上。
采集的血浆样本及组织样本在分析前存放于-70℃冰箱内，分析后剩余血浆样本及组织样本继续存放于-70℃冰箱，将根据委托方要求进行后续处理。
生物分析和数据处理
检测血浆及组织样本中各受试物的浓度，分析样品的同时进行质控样品准确度评价，并要求超过66％的质控样品的准确度在80-120％之间。
通过不同时间点的血药浓度数据，运用WinNonlin计算药代动力学参数，如AUC(0-t)，T1/2，Cmax，Tmax和MRT等。
进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。进行药代参数计算时，给药前的浓度按照0计算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。
单次静脉注射后化合物在血浆中的浓度变化
注：剂量均为5mg/kg；
检测下限为5-30ng/mL不等。

Claims (8)

1.一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述可药用盐选自钠盐、钾盐、精氨酸盐、氢氧化胆碱盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐和乙醇胺盐，
2.一种式(I)所示化合物的钠盐的晶型，所述晶型为：
钠盐α晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.9、8.0、11.3、14.3、15.8和22.9处有特征峰，优选在2θ角为4.9、8.0、11.3、14.3、15.8、17.5、22.9、25.1和28.9处有特征峰；更优选在2θ角为4.9、8.0、9.3、9.9、11.3、12.1、12.4、13.1、14.3、15、15.8、17.5、19.1、20.2、20.7、21.4、21.8、22.2、22.9、23.3、24.0、24.4、25.1、25.7、26.4、27.1、28.1、28.9、29.4、30.0、30.7、32.1、33.9、34.3、35.8、36.4、38.1和38.9处有特征峰；最优选钠盐α晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；
钠盐β晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.3、7.9、9.2、18.6、20.7和22.0处有特征峰，优选在4.3、7.0、7.9、8.5、9.2、10.9、12.6、13.6、14.4、15.7、16.9、17.9、18.6、19.9、20.7、21.2、22.0、23.2、24.1、25.2、26.6、27.3、27.9、28.5、29.2、30.1、31.5、32.1、33.0、33.4、34.2、34.8、35.2、35.5、36.2、38.1、39.3、40.3、41.2、42.1和43.0处有特征峰；更优选钠盐β晶型的X-射线粉末衍射图谱如图2所示；
钠盐γ晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、11.2、12.9、18.4、19.0和21.4处有特征峰，优选在4.6、11.2、11.7、12.9、14.1、15.2、16.3、18.4、19.0、19.8、20.8、21.4、23.1、24.2、25.3、25.8、26.5、27.7、29.1、30.8、31.6、33.2、34.0、34.9、39.1、41.1和43.0处有特征峰；更优选所述钠盐γ晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3所示；或
钠盐δ晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.4、15.8、16.5、22.8、24.1和25.5处有特征峰，优选在8.2、8.9、10.1、11.4、12.3、14.1、15.8、16.5、17.4、17.9、18.4、19.0、19.6、20.3、21.1、21.6、22.4、22.8、24.1、25.5、25.9、26.6、28.6、29.3、30.3、30.9、31.8、32.3、33.4、34.7、36.6、38.1、41.0和42.1处有特征峰；更优选所述钠盐δ晶型的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
3.一种式(I)所示化合物的钾盐的晶型，所述晶型为：
钾盐I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、6.5、15.7、18.9和21.0处有特征峰，优选在2θ角为6.1、6.5、10.5、11.6、14.8、15.7、18.0、18.9、21.0、23.1、23.6、24.4、24.9、25.7、27.2、28.0、28.4、29.1、30.3、31.2、32.8、33.5、34.0、35.5、36.5、38.2、40.0和43.3处有特征峰；更优选所述钾盐I晶型的X-射线粉末衍射图谱如图5所示；
钾盐II晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.6、15.1、15.2、16.2、19.4、22.2和23.5处有特征峰，优选在2θ角为7.8、8.5、8.8、9.8、11.6、12.3、13.9、15.1、15.2、15.5、16.2、16.7、17.2、18.4、19.4、20.6、22.2、22.9、23.5、24.0、24.6、25.1、25.7、26.4、27.5、29.7、30.7、31.4、32.7、33.6、34.4、35.8、36.8、37.4、38.1、38.9、39.9、41.0、41.9和44.5处有特征峰；更优选所述钾盐II晶型的X-射线粉末衍射图谱如图6所示；
钾盐III晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.4、15.2、16.0、19.3、21.8和23.3处有特征峰，优选在2θ角为7.6、8.4、8.8、9.7、11.4、12.2、13.4、15.2、16.0、17.1、18.3、19.3、20.2、21.8、22.7、23.3、23.9、24.3、24.8、25.4、26.3、27.2、29.0、29.8、30.6、31.2、32.2、32.9、34.1、35.2、36.5、37.3、39.4、40.3、41.1、43.1和44.3处有特征峰；更优选所述钾盐III晶型的X-射线粉末衍射图谱如图7所示；
钾盐IV晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.4、16.6、17.5、20.3、24.9和25.6处有特征峰，优选在2θ角为4.4、8.2、8.9、9.7、11.5、15.0、16.6、17.5、19.4、20.3、20.9、21.8、23.0、23.2、24.9、25.6、26.7、27.2、27.5、28.9、30.0、31.7、31.9、32.8、34.0、34.9、36.6、41.1和42.9处有特征峰；优选所述钾盐IV晶型的X-射线粉末衍射图谱如图8所示；
钾盐V晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、6.6、15.7、21.0、23.5和27.1处有特征峰，优选在2θ角为6.1、6.6、11.7、14.8、15.7、16.4、17.5、18.0、18.8、19.9、21.0、21.6、23.2、23.5、24.3、25.0、25.7、26.6、27.1、28.0、28.4、29.1、29.8、31.2、32.8、33.4、35.3、36.4、38.2和40.0处有特征峰；更优选所述钾盐V晶型的X-射线粉末衍射图谱如图9所示；
钾盐VI晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、8.1、17.0、18.4和27.8处有特征峰，优选在2θ角为4.6、8.1、15.0、17.0、18.4、19.6、20.2、21.7、23.1、24.9、25.7、26.5、27.8、32.0、32.6和36.0处有特征峰；更优选所述钾盐VI晶型的X-射线粉末衍射图谱如图10所示；
钾盐VII晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.6、11.7、16.8、20.6、25.0、25.7和25.9处有特征峰，优选在2θ角为4.6、8.2、9.2、11.7、12.3、15.0、16.8、17.7、18.5、19.4、19.9、20.6、21.0、22.0、23.1、23.8、24.2、25.0、25.7、25.9、27.2、27.8、28.2、29.3、29.7、30.0、30.9、33.0、33.4、34.7、35.9、36.7、37.3、38.1、38.9、39.6、40.6、41.9和43.3处有特征峰；更优选所述钾盐VII晶型的X-射线粉末衍射图谱如图11所示；或
钾盐VIII晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.1、9.6、16.2、18.3和23.3处有特征峰，优选在2θ角为5.1、7.9、9.6、11.3、13.6、14.3、16.2、18.3、20.5、23.3、25.9、27.5、29.2、32.3、33.0、33.9、37.3和39.1处有特征峰；更优选所述钾盐VIII晶型的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
4.根据权利要求2或3所述的晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
5.一种药物组合物，包含权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐或权利要求2或3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐或权利要求2或3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
7.权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐或权利要求2或3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型或权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防或治疗受神经元损伤影响的疾病和病症的药物中的用途。
8.权利要求1所述的式(I)所示化合物的可药用盐或权利要求2或3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型或权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗急性脑卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性损伤、缺氧/缺血或其他损伤病症和障碍的药物中的用途。
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