BR112017007953B1 - Forma cristalina ii do bissulfato inibidor de jak quinase, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
FORMA CRISTALINA DE UM BISSULFATO INIBIDOR DE JAK QUINASE E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DESSE. A presente invenção refere-se à forma cristalina de um bissulfato inibidor de JAK quinase e seu método de preparação. Em particular, a presente invenção refere-se à forma cristalina tipo II do bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidino-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida e seu método de preparação. O método de preparação compreende cristalizar qualquer uma das formas cristalina ou amorfa do composto sólido da fórmula (I) em um solvente orgânico ou solvente orgânico misto para obter a forma cristalina do tipo II do composto da fórmula (I). A forma cristalina do tipo II do composto da fórmula (I) obtida pela presente invenção tem uma boa estabilidade do cristal e estabilidade química e o solvente usado no cristal tem baixa toxicidade e pouco resíduo, o que pode ser melhor usado no tratamento clínico.
Description
[001] A presente invenção se refere à forma cristalina de bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidino-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-formami- da e a sua preparação e uso. O composto de Fórmula (I) preparado de acordo com o método da presente invenção pode ser usado para o tratamento de artrite.
[002] A artrite é uma das doenças crônicas mais comuns no mundo, existem várias causas de artrite e as causas da lesão articular também são diferentes. Atualmente, Tofacitinib (CP-690550) é um novo inibidor oral da via de JAK (Janus Quinase) desenvolvido pela Pfizer Inc., e Tofacitinib é o fármaco de primeira linha para o tratamento da artrite reumatoide. Com base na estrutura de tofacitinib, uma série de compostos inibidores de JAK, que são ativos in vitro e in vivo e altamente absorvíveis, têm sido desenvolvidos, veja o WO2013091539. Os compostos descritos no WO2013091539 foram rastreados e preparados como sais, nos quais o bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(me- til(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-formamida de Fórmula (I) foi obtido, seu método de preparação foi descrito no pedido de patente PCT no. PCT/CN2014/ 076794 (um pedido depositado previamente pela requerente).
[003] É bem sabido que a estrutura cristalina do ingrediente farma- ceuticamente ativo geralmente afeta a estabilidade química do fármaco. Condições de cristalização e condições de armazenamento diferentes podem levar a alterações na estrutura cristalina do composto e algumas vezes à produção associada de outras formas cristalinas. O composto de Fórmula (I) foi dissolvido em metanol e depois parte do solvente foi evaporada para precipitar o cristal, que foi chamado de forma cristalina I, veja o Pedido de Patente Chinesa No. 201410529863.8. No estudo subsequente, foi constatado surpreendentemente que o composto também tinha outra forma de cristal. Quando o sal é refluído em um sistema de múltiplos solventes para produzir a transformação do cristal ou cristalizado em uma variedade de solventes, outro cristal é obtido, que é definido como forma cristalina II. Através de fatores que influenciam a forma do cristal e do teste de estabilidade especial, é sabido que a estabilidade da forma cristalina II é boa e essa forma cristalina é a mais facilmente obtida e é estável. Seu processo de preparação é controlável e reprodutível, assim ele é mais adequado para a produção industrial.
[004] O propósito da presente invenção é fornecer uma forma cris talina estável de bissulfato (o composto de Fórmula (I)) como um inibidor de JAK e seu método de preparação.
[005] O inventor testou uma série de produtos cristalinos do com posto da Fórmula (I) obtidos sob várias condições pela difração de raios X e pelo teste de calorimetria diferencial exploratória (DSC). Foi constatado que uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) que é chamada de forma cristalina II, pode ser obtida sob as condições de cristalização de acordo com a presente invenção. O espectro de DSC da forma cristalina II do composto da Fórmula (I) de acordo com o presente pedido mostra um pico de fusão endotérmica em cerca de 218°C. O espectro de difração de pó ao raio X, que é obtido usando radiação Cu- Ka e representado pelo ângulo 2 ? e pela distância interplanar (valor de d), é mostrado na Figura 1, na qual há picos característicos em 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) e 27,04 (3,30).
[006] No método de preparação da forma cristalina II da presente invenção, a forma existente do composto da Fórmula (I) usada como material de partida não é particularmente limitada e qualquer forma cristalina ou sólida amorfa pode ser usada. O método de preparação da forma cristalina II do composto de Fórmula (I) da presente invenção compreende: - usar alguns solventes orgânicos inferiores, preferivelmente solventes orgânicos polares com poucos átomos de carbono e alta volatilidade, que possam ser usados como solventes de cristalização, tais como álcoois, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos halogenados ou uma mistura desses; mais preferivelmente metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, acetona, diclorometano ou a mistura desses como solventes de cristalização. O solvente de cristalização pode ser um solvente isolado ou um solvente misto que compreende os solventes mencionados acima.
[007] Especificamente, a presente invenção fornece um método de preparação da forma cristalina II do composto de Fórmula (I) que compreende as etapas de: (1) dissolver (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- formamida em um solvente orgânico, depois adicionar ácido sulfúrico concentrado por gotejamento, filtrar a solução e precipitar o cristal; ou dissolver um sólido do composto da Fórmula (I) em uma quantidade apropriada de solvente orgânico sob aquecimento, depois resfriar a solução para precipitar o cristal; (2) filtrar o cristal, depois lavá-lo e secá-lo.
[008] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sol venteorgânico na etapa (1) é selecionado entre qualquer um dos álcoois, cetonas, ésteres que possuem 3 ou menos átomos de carbono ou um solvente misto de um ou mais dos solventes mencionados acima e um hidrocarboneto halogenado que possui 3 átomos de carbono ou menos. Ainda preferivelmente, o solvente orgânico é selecionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila ou um sistema de solvente misto tal como diclorometano/metanol, diclorometano/meta- nol/etanol, diclorometano/metanol/isopropanol, diclorometano/metanol/ acetato de etila, diclorometano/metanol/acetona.
[009] Mais preferivelmente o único solvente é o metanol.
[0010] Em outra modalidade preferida da presente invenção, o sol vente misto é diclorometano/metanol/etanol e a proporção dos três não é particularmente limitada. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a proporção dos três é de 12:3:10.
[0011] O método de recristalização não é particularmente limitado e pode ser realizado por um processo de recristalização convencional. Por exemplo, qualquer forma do composto da Fórmula (I) pode ser dissolvida em um solvente orgânico sob aquecimento e depois a solução é resfriada lentamente e agitada para precipitar o cristal. Depois da finalização da cristalização, o produto resultante é filtrado e seco para obter o cristal desejado. O cristal obtido pela filtração é geralmente seco a vácuo sob pressão reduzida em uma temperatura de aquecimento de cerca de 30 ~ 100°C, preferivelmente 40~60°C, para remover o solvente de recristalização.
[0012] A forma cristalina resultante do composto de Fórmula (I) é determinada pelo espectro de DSC e difração de raio X. Enquanto isso, o solvente residual também do cristal obtido também é determinado.
[0013] A forma cristalina II do composto de Fórmula (I) preparada de acordo com o presente método não contém ou contém apenas um teor relativamente baixo de solvente residual, o que atinge a necessidade da farmacopeia nacional no que diz respeito à limitação de solvente residual de produtos de fármaco. Portanto, o cristal da presente invenção é adequado para uso como ingrediente farmacêutico ativo.
[0014] Os resultados da pesquisa mostram que a estabilidade da forma cristalina II do composto de Fórmula (I) preparado pela presente invenção é significativamente melhor do que aquela da amostra amorfa sob as condições de alta temperatura e alta umidade. Além disso, a forma cristalina II apresenta boa estabilidade sob as condições de trituração, pressão e aquecimento o que atinge as necessidades de produção, transporte e armazenamento dos produtos de fármaco. O processo de preparação da forma cristalina II é estável, reprodutível e controlável e é adequado para a aplicação industrial.
[0015] A presente invenção fornece ainda uma composição farma cêutica que compreende a forma cristalina II do composto de Fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo far- maceuticamente aceitável é selecionado entre pelo menos um de lactose, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, amido carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metil celulose, povidona e estearato de magnésio. O teor da forma cristalina II na composição far-macêutica da presente invenção é de 0,5 mg~200 mg.
[0016] A presente invenção se refere ainda ao uso da forma crista lina II do composto de Fórmula (I) ou da composição farmacêutica da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença relacionada com JAK, preferivelmente artrite reumática e reumatoide. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0017] A Figura 1 mostra o espectro de difração de pó ao raio X da forma cristalina II do composto de Fórmula (I) (representado pelo símbolo SHR0302 na figura).
[0018] A Figura 2 mostra o espectro de DSC da forma cristalina II do composto de Fórmula (I).
[0019] A Figura 3 mostra o espectro de difração de pó ao raio X do sólido amorfo do composto de Fórmula (I).
[0020] A Figura 4 mostra o espectro de DSC do sólido amorfo do composto de Fórmula (I).
[0021] A presente invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir em detalhes, mas os exemplos da invenção são pretendidos apenas para descrever a solução técnica da invenção e não devem ser considerados como limitantes do escopo da presente invenção. Instrumentos de teste usados nos experimentos: 1. Espectro de DSC Tipo do Instrumento: Mettler Toledo DSC 1 Staree System Gás de purga: Nitrogênio Taxa de aquecimento: 10°C/min Faixa de temperatura: 40 a 300°C 2. Espectro de difração por raio X Tipo de instrumento: Difratômetro de pó de raios X D/Max-RA Japan Rigaku Raios: Raios Cu-Ka monocromáticos (À = 1,5418Â) Modo de varredura: ? /2 ?, Faixa angular: 2-40° Voltagem: 40 KV Corrente elétrica: 40 mA
[0022] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol- 5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta z[c]pirrol-2(1H)-formamida foi adicionado a um frasco de erlenmeyer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gote- jamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração. Nenhum sólido precipitou depois que o filtrado foi agitado por 6 horas. 10 mL de isopropanol foram adicionados e uma grande quantidade de sólido branco precipitou. A mistura de reação foi agitada por outras 18 horas, filtrada e seca para obter 1,138 g de um sólido branco com 92,1% de rendimento. O espectro de difração ao raio X dessa amostra cristalina é mostrado na Figura 1 na qual há picos característicos em 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) e 27,04 (3,30). O espectro de DSC é mostrado na Figura 2, havendo um pico endotérmico de fusão em 217,24°C. A forma cristalina foi definida como forma cristalina II.
[0023] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadia- zol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-formamida foi adicionado a um frasco de erlenmeyer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até secar para obter o composto da Fórmula (I) em uma forma amorfa. O espectro de difração de raio X da amostra sólida é mostrado na Figura 3 na qual não há picos de absorção característicos de um cristal. O espectro de DSC da amostra sólida é mostrado na Figura 4.
[0024] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadia- zol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-formamida foi adicionado a um frasco de erlenme- yer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi agitado por 24 horas para precipitar um cristal, filtrado e seco para obter 1,15 g de um sólido branco com 93,2% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0025] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadia- zol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-formamida foi adicionado a um frasco de erlenme- yer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração. Nenhum sólido precipitou depois que o filtrado foi agitado por 6 horas. 10 mL de etanol foram adicionados, e então uma grande quantidade de um sólido branco precipitou. A mistura de reação foi agitada por outras 18 horas, filtrada e seca para obter 1,17 g de um sólido branco com 94,9% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0026] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadia- zol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-formamida foi adicionado a um frasco de erlenmeyer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração. Nenhum sólido precipitou depois que o filtrado foi agitado por 6 horas. 5 mL de acetato de etila foram adicionados e então uma grande quantidade de um sólido branco precipitou. A mistura de reação foi agitada por outras 18 horas, filtrada e seca para obter 1,16 g de um sólido branco com 94,2% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0027] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadia- zol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)-formamida foi adicionado a um frasco de erlenme- yer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração. Nenhum sólido precipitou depois que o filtrado foi agitado por 6 horas. 5 mL de acetona foram adicionados e então uma grande quantidade de um sólido branco precipitou. A mistura de reação foi agitada por outras 18 horas, filtrada e seca para obter 1,14 g de um sólido branco com 92,3% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0028] 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadia- zol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclo- penta[c]pirrol-2(1H)- formamida foi adicionado a um frasco de erlenmeyer de 50 mL, seguido pela adição de 12 mL de diclorometano e 3 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, depois 0,25 g (2,5 mmol) de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. Depois que a suspensão se tornou clara, os insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentradoaté secar para obter o composto da Fórmula (I) em uma forma amorfa. A amostra resultante foi adicionada a 5 mL de metanol, depois a mistura foi aquecida até refluir por 20 minutos, resfriada, agitada por 2 horas para produzir a transformação do cristal, filtrada e seca para obter 942 mg de um sólido branco com 76,2% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0029] O composto de Fórmula (I) em uma forma amorfa foi prepa rado a partir de 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidroci- clopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida de acordo com o método experimental do Exemplo 2. A amostra resultante foi adicionada a 5 mL de metanol, depois a mistura foi aquecida até refluir até que a solução se tornasse clara. A solução foi refluída por mais 20 minutos, resfriada e agitada por 2 horas para produzir a transformação do cristal, filtrada e seca para obter 1,08 g de um sólido branco com 82,3% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0030] O composto de Fórmula (I) em uma forma amorfa foi prepa rado a partir de 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidroci- clopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida de acordo com o método experimental do Exemplo 2. A amostra resultante foi adicionada a 5 mL de isopropanol, depois a mistura foi aquecida até refluir até que a solução se tornasse clara. A solução foi refluída por mais 20 minutos, resfriada e agitada por 2 horas para produzir a transformação do cristal, filtrada e seca para obter 1,05 g de um sólido branco com 85,0% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0031] O composto de Fórmula (I) em uma forma amorfa foi prepa rado a partir de 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidroci- clopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida de acordo com o método experimental do Exemplo 2. A amostra resultante foi adicionada a 5 mL de acetato de etila, depois a mistura foi aquecida até refluir até que a solução se tornasse clara. A solução foi refluída por mais 20 minutos, resfriada e agitada por 2 horas para produzir a transformação do cristal, filtrada e seca para obter 1,11 g de um sólido branco com 90,1% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0032] O composto de Fórmula (I) em uma forma amorfa foi prepa rado a partir de 1,0 g (2,4 mmol) de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidroci- clopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida de acordo com o método experimental do Exemplo 2. A amostra resultante foi adicionada a 5 mL de acetona, depois a mistura foi aquecida até refluir até que a solução se tornasse clara. A solução foi refluída por mais 20 minutos, resfriada e agitada por 2 horas para produzir a transformação do cristal, filtrada e seca para obter 1,13 g de um sólido branco com 91,5% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0033] 1,0 g (2,4 mmol) do composto da Fórmula (I) (forma cristalina II), que foi preparado de acordo com o método do Pedido de Patente Chinesa No. 201410529863.8 e 100 mL de metanol foram adicionados a um frasco com um gargalo de 250 mL e aquecidos até refluir e até que a solução se tornasse clara, e então a solução foi refluída por outros 10 minutos e resfriada. Cerca de 90 mL de metanol foram removidos pela evaporação sob pressão reduzida e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e seca para obter 842 mg de um sólido branco com 84,2% de rendimento. O produto foi identificado como a forma cristalina II depois do estudo e da comparação dos espectros de difração de raios X e DSC.
[0034] A forma cristalina II preparada no Exemplo 1 e a amostra amorfa preparada no Exemplo 2 foram espalhadas no ar para testar sua estabilidade em condições de luminosidade (4500 Lux), aquecimento (40°C, 60°C) e alta umidade (75% de RH, 90% de RH). Tempos de amostragem de 5 dias e 10 dias foram estudados e a pureza como detectada por HPLC é mostrada na Tabela 1. Tabela 1: Comparação da estabilidade da forma cristalina II e da amostra amorfa do composto de Fórmula (I)
[0035] Depois que a forma cristalina II e a amostra amorfa foram espalhadas no ar para testar sua estabilidade em condições de luminosidade, aquecimento e alta umidade, os resultados do estudo de estabilidade mostraram que a alta umidade não teve muito efeito sobre os dois exemplos, mas sob condições de luminosidade e alta temperatura a estabilidade da forma cristalina II é significativamente melhor do que aquela da amostra amorfa.
[0036] A forma cristalina II do composto de Fórmula (I) preparada de acordo com o método do Exemplo 1 foi triturada, aquecida e prensada. Os resultados mostraram que a forma cristalina é estável e os dados experimentais detalhados são mostrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Estudo especial da estabilidade da forma cristalina II do composto de Fórmula (I)
Claims (9)
1. Forma cristalina II do bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-me- toxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida, caracterizada pelo fato de que o cristal apresenta um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido pelo uso de radiação Cu-Ka e representado por um ângulo 2 ? e uma distância interplanar, na qual são característicos picos de 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) e 27,04 (3,30), sendo que o espectro de calorimetria diferencial exploratória (DSC) da forma cristalina II do composto da Fórmula (I) apresenta um pico de fusão endotérmica em 218°C.
2. Método para preparação da forma cristalina II do bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-for- mamida, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: 1. ) dissolver qualquer forma cristalina ou forma amorfa de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida em uma quantidade apropriada de um solvente orgânico, depois adicionar ácido sulfúrico concentrado por gotejamento para precipitar o cristal ou adicionar um antissolvente para precipitar o cristal; ou dissolver um sólido de bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c] pir- rol-2(1H)-formamida em qualquer uma das formas cristalina ou forma amorfa em uma quantidade apropriada de um solvente orgânico sob aquecimento, depois resfriar a solução para precipitar o cristal, em que o solvente orgânico é metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila ou diclorometano/metanol, diclorometano/metanol/etanol, dicloro- metano/metanol/isopropanol, diclorometano/metanol/acetato de etila, diclorometano/metanol/acetona; e 2. ) filtrar o cristal, depois lavá-lo e secá-lo.
3. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico, na etapa (1), é o metanol e o solvente misto é diclorometano/metanol/etanol, preferivelmente na proporção de volume de 12:3:10.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina II de bissulfato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-me- toxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-formamida, como definida na reivindicação 1, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o teor da forma cristalina II de bissul- fato de (3aR,5s,6aS)-N-(3-metoxil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H) -for- mamida é de 0,5 mg a 200 mg.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre pelo menos um de lactose, manitol, celulose mi- crocristalina, croscarmelose de sódio, amido carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metil celulose, povidona e estearato de magnésio.
7. Uso da forma cristalina II, como definida na reivindicação 1, ou da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de artrite reumática ou reumatoide.
8. Forma cristalina II, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de artrite reumática ou reumatoide.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de artrite reumática ou reumatoide.
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