BRPI0714886A2 - sais de benzodiazepina de aÇço rÁpida e suas formas polimàrficas - Google Patents

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Abstract

SAIS DE BENZODIAZEPINA DE AÇçO RÁPIDA E SUAS FORMAS POLIMORFICAS. A presente invenção refere-se a sais besilato do composto de fórmula (1): também são descritas processos para a preparação dos sais e ao seu uso como medicamentos, em particular para finalidades sedativaS ou hipnóticas, ansiolíticas, relaxantes musculares ou anticonvulsivas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE BENZODIAZEPINA DE AÇÃO RÁPIDA E SUAS FORMAS POLIMÓRFI- CAS".
A presente invenção refere-se a sais de benzodiazepina de ação rápida e ao uso dos sais como medicamentos, em particular para finalidades sedativas ou hipnóticas, ansiolíticas, relaxantes musculares ou anticonvulsi- vas.
A Patente Européia N°. 1.183.243 descreve benzodiazepinas de ação rápida que incluem um grupamento éster de ácido carboxílico e são inativados por esterases não tecido específicas. Um mecanismo de elimina- ção independente de órgão é previsto como sendo característico destas benzodiazepinas, fornecendo um perfil farmacodinâmico previsível e repro- dutível. Os compostos são adequados para fins terapêuticos, inclusive para finalidades sedativas - hipnóticas, ansiolíticas, relaxantes musculares e anti- convulsivas. Os compostos são depressores do SNC de ação rápida que são úteis para serem administrados intravenosamaente nas seguintes situa- ções clínicas: sedação pré-operatória, ansiólise e uso anéstico para eventos perioperatórios; sedação consciente durante procedimentos breves diagnós- ticos, operatórios ou endoscópicos; como um componente para a indução e manutenção de anostesia geral, antes e/ou concomitante à administração de outros agentes anostésicos ou analgésicos; sedação ICU.
Um dos compostos descritos na patente EP 1.183.243 (no E- xemplo lc-8, página 36) é o 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazol [1, 2-a] [1, 4] benzodiazepin-4-il] propanoato de metila, como apre- sentado na fórmula (I) a seguir: CO2CH3 (I)
Embora a base livre de fórmula (I) seja estável quando armaze- nada a 5°C, observa-se que as amostras armazenadas a 40°C/75 % de u- midade relativa (aberta) se liqüefazem, se tornam de cor amarela a alaranja- das e apresentam notáveis diminuições em teor em relação ao inicial (ver o Exemplo 1 a seguir).
Foi descoberto surpreendentemente que o composto de fórmula (I) forma mono sais de besilato (do ácido benzenossulfônico) altamente cris- talinos que são facilmente isolados de uma faixa de solventes farmaceutica- mente aceitáveis e apresentam boa estabilidade térmica, baixa higroscopici- dade e alta solubilidade aquosa.
De acordo com a invenção é fornecido o sal besilato de um composto de fórmula (I). De preferência o sal é um sal cristalino. De prefe- rência o sal cristalino tem uma estequiometria de 1 :1 de composto de fórmu- Ia (l):besilato. A preparação e a caracterização de formas polimórficas de sais besilato são descritas nos Exemplos a seguir.
De acordo com a invenção é fornecido um polimorfo cristalino de sal besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designada Forma 1 do besi- lato), que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) que compreende um pico característico em torno de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7 ou 15,6 graus dois teta. De preferência o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato exi- be um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7, e 15,6 graus dois teta.
Mais preferivelmente o polimorfo cristalino de Forma 1 de besila- to exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 7,25 (10,60), 7,84 (72,60), 9,36 (12,10), 12,13 (32,50), 14,06 (48,50), 14,41 (74,30), 14,70 (50,70), 15,60 (26,90) ângulo de graus dois teta (percentagem da intensidade relativa).
De preferência o polimorfo cristalino de Forma 1 de besilato tem uma temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 187-204°C, de preferência em torno de 191-192°C.
Uma estrutura de cristal da A Forma 1 foi resolvida a 190 K (fator R de 6,3). A Forma I tem uma estequiometria de 1 :1 de composto : besilato. A sua unidade cristalográfica assimétrica contém duas moléculas de com- posto independentes e duas moléculas de besilato. As duas moléculas de composto independentes são isoladamente protonadas sobre o anel imida- zol. A estrutura do cristal tem dimensões da célula unitária de a = 7,6868 A, b = 29,2607 A, c = 12,3756 A, α = 90°, β = 97,7880°, γ = 90° e um grupo es- pacial de P2. A estrutura do cristal é descrita com mais detalhes no Exemplo 9 e as coordenadas cristalográficas são fornecidas na Tabela 17. Os com- primentos da ligação e os ângulos para a Forma 1 são fornecidos nas Tabe- las 19 e 20, respectivamente.
De acordo com a invenção é fornecido o sal besilato de um composto de fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que compreende um cristal com dimensões de célula unitária de a = 7,6868 A, b = 29,2607 A, c = 12,3756 A1 α - 90°, β = 97.7880°, γ = 90°.
Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que tem uma estru- tura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela 17.
Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de fórmula (I) com comprimentos e ângulos de ligação como apresentados nas Tabelas 19 e 20, respectivamente.
Também é fornecido de acordo com a invenção um polimorfo cristalino de sal besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado be- silato Forma 2), que exibe um padrão de XRPD que compreende um pico característico em torno de 8,6,10,5, 12,0, 13,1, 14,4 ou 15,9 graus dois teta.
De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 2 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de 8,6, 10,5, 12,0, 13,1, 14,4 e 15,9 graus dois teta.
Mais preferivelmente o polimorfo cristalino besilato Forma 2 exi- be um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 8,64 (17,60), 10,46 (21,00), 12,03 (22,80), 13,14 (27,70), 14,42 (11,20), 15,91 (100,00) ângulo dois teta graus (percentagem de intensidade relativa).
De preferência, o polimorfo cristalino besilato Forma 2 tem uma temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 170-200°C, de preferência em torno de 180°C.
Uma estrutura de cristal de Forma 2 foi resolvida a 190 K (fator R de 3,8). A Forma 2 tem estequiometria de 1 :1 composto: besilato. Sua unidade cristalográfica assimétrica contém uma molécula de composto e uma molécula de besilato. A molécula de composto é protonada isoladamen- te sobre o anel imidazol. A estrutura do cristal tem dimensões de célula uni- tária de a = 8,92130 A, b = 11,1536 A, c = 25,8345 A, α = 90°, β = 90°, γ = 90° e um grupo espacial de P21212i. A estrutura do cristal é descrita com mais detalhe no Exemplo 10 e as coordenadas cristalográficas são forneci- das na Tabela 18. Os comprimentos e os ângulos da ligação para a Forma 2 são fornecidos nas Tabelas 21 e 22, respectivamente.
De acordo com a invenção é fornecido sal besilato de um com- posto de fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que compreende um cristal com dimensões de célula unitária de a = 8.92130 A, b = 11.1536 A1 c = 25.8345 A, α = 90°, β = 90°, γ = 90°. Também é fornecido de acordo com a invenção sal besilato de
um composto de fórmula (I) que é um polimorfo cristalino que tem uma estru- tura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela 18.
Também é fornecido de acordo com a invenção sal besilato de um composto de fórmula (I) com comprimentos e ângulos de ligação como apresentados nas Tabelas 21 e 22, respectivamente.
Também é fornecido de acordo com a invenção um polimorfo
cristalino de sal besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado be- silato Forma 3), que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) que compreende um pico característico em torno de 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4 ou 17,7 graus dois teta. De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 3 exibe um
padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de: 7,6, 11,2,12,4, 14,6, 15,2, 16,4, e 17,7 graus dois teta.
Mais preferivelmente o polimorfo cristalino besilato Forma 3 exi- be um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 7,61 (65,70), 11,19 (33,20), 12,38 (48,70), 14,63 (30,60), 15,18 (33,20), 16,40 (29,60), 17,68 (51,30) ângulo 20° (percentagem de intensidade relativa).
De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 3 tem uma temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 195-205°C, de preferência em torno de 200-201 °C. Também é fornecido de acordo com a invenção um polimorfo
cristalino de sal besilato de um composto de fórmula (I) (aqui designado be- silato Forma 4), que exibe um padrão de XRPD que compreende um pico característico em torno de 7,6, 10,8, 15,2, 15,9 ou 22,0 graus dois teta.
De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 4 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em torno de: 7,6, 10,8, 15,2, 15,9, e 22,0 graus dois teta.
De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 4 exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos a: 7,62 (83,50), 10,75 (14,70), 15,17 (37,80), 15,85 (28,70), 22,03 (100) ângulo 20° (percen- tagem de intensidade relativa).
De preferência o polimorfo cristalino besilato Forma 4 tem a temperatura de início de fusão por calorimetria diferencial de varredura (DSC) na faixa de 180-185°C, de preferência em torno de 182°C.
Um sal preferido é o besilato Forma 1 baseado na robustez de formação, rendimento, pureza e estabilidade química e de forma sólida.
Também é fornecido de acordo com a invenção um processo de obtenção de um sal besilato de um composto de fórmula (I), que compreen- de a reação de uma base livre de um composto de fórmula (I) com ácido benzeno sulfônico .
Também de acordo com a invenção é fornecido um processo de obtenção de um sal da invenção, que compreende o contato de uma base livre de um composto de fórmula (I) com ácido benzeno sulfônico em solu- ção para provocar a formação de um precipitado do sal besilato. De prefe- rência o processo também compreende isolar o precipitado.
De preferência a base livre é dissolvida em tolueno, etanol, ace- tato de etila, MtBE, diclorometano (DCM), acetato de isopropila, formiato de etila, metanol ou acetona. Mais preferivelmente a base livre é dissolvida em tolueno ou em acetato de etila. De preferência o ácido benzeno sulfônico é dissolvido em etanol.
O besilato Forma 1 pode ser preparado pelo contato de uma so- lução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em tolueno, acetato de etila, acetona, acetato de isopropila ou formiato de etila com uma solução de ácido benzeno sulfônico em etanol para causar a formação de um precipi- tado do sal.
Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de fórmula (I) que é pode ser obtido pelo processo acima. O besilato Forma 2 ser preparado pelo contato de uma solução
de uma base livre de um composto de fórmula (I) em metanol com uma so- lução de ácido benzeno sulfônico em etanol para causar a formação de um precipitado do sal . De preferência a mistura é resfriada até abaixo da tem- peratura ambiente (por exemplo, 4°C). Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de
um composto de fórmula (I) que é pode ser obtido pelo processo acima.
O besilato Forma 3 pode ser preparado por semeadura de solu- ção que resulta da cristalização da Forma 1 proveniente de acetato de eti- la/etanol com a Forma 1. De preferência, a solução é resfriada até abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, 4°C).
Em uma modalidade o besilato Forma 3 pode ser preparado se- meando, com um sal cristalino besilato Forma 1 de um composto de fórmula (I), uma solução do filtrado separado do precipitado formado pelo contato de uma solução de um composto de fórmula (I) em acetato de etila com uma solução de ácido benzenossulfônico em etanol, para produzir o polimorfo cristalino besilato Forma 3. Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de
um composto de fórmula (I) que pode ser obtido pelos processos acima.
O besilato Forma 4 pode ser preparado por recristalização do besilato Forma 1 partindo de acetato de isopropila/etanol, de preferência a- cetato de isopropila 40 %/etanol. Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de
um composto de fórmula (I) que pode ser obtido pelo processo acima.
Os sais da invenção também podem ser preparados por cristali- zação do composto de fórmula (I) besilato de um solvente adequado ou de uma mistura adequada de solvente/antissolvente ou de solvente/cosolvente. A solução ou a mistura pode ser resfriada e/ou evaporada para se conseguir a cristalização se apropriado.
Foi descoberto que a cristalização da Forma 2 é observada em condições em que há extremos de polaridade (por exemplo, acetonitrila : água) ou Iipofilicidade (n-nonano) ou ambas (sulfóxido de dimetila : 1, 2- diclorobenzeno).
Exemplos de solventes para a cristalização da Forma 2 são: no- nano; metanol.
Exemplos de misturas de solvente/antissolvente para a cristali- zação da Forma 1 são: dimetilacetamida/metil isobutil cetona; dimetilaceta- mida/tetracloroetileno; acetonitrila/3-metilbutan-1-ol; acetonitrila/1, 2- diclorobenzeno; acetonitriIa/acetato de pentila; metanol/3- metilbutan-1-ol; metanol/metil isobutil cetona; 2, 2, 2-trifluoro etanol/1, 4- dimetilbenzeno; e- tanol/metil isobutil cetona; etanol/1, 4-dimetilbenzeno; propan-1 -ol/1, 2- diclorobenzeno; propan-1-ol/tetracloroetileno; propan-2- ol/1, 2- diclorobenzeno; propan-2-ol/n-nonano; 2-metóxi etanol/água; 2- metóxi eta- nol/acetato de pentila; 2-metóxi etanol/1, 4-dimetilbenzeno; tetrahidrofura- no/água; tetrahidrofurano/3-metilbutan-l-ol; tetrahidrofurano/1, 2- dicloro- benzeno; tetrahidrofurano/acetato de etila; tetrahidrofurano/1, 3- dimetilben- zeno.
Exemplos de misturas de solvente/antissolvente para a cristali- zação da Forma 2 são: etanol/acetato de etila; etanol/metil isobutil cetona; etanol/p-cimeno; sulfóxido de dimetila/1, 2-diclorobenzeno; acetonitrila/água; etano/1, 2-diclorobenzeno; etanol/tetracloroetileno; tetrahidrofurano/1, 2- di- clorobenzeno; tetrahidrofurano/acetato de etila.
De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 1 é cristali- zada com 2- metoxietanol/acetato de pentila. De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 2 é cristali-
zada com etanol/acetato de etila.
De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 2 é cristali- zada com metanol/etanol (de preferência por resfriamento de uma solução de composto de fórmula (I) besilato em metanol/etanol até abaixo da tempe- ratura ambiente, por exemplo, 4°C).
De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 3 é cristali- zada com etanol/acetato de etila (adequadamente por resfriamento da mistu- ra até abaixo da temperatura ambiente, por exemplo, 4°C).
De acordo com uma modalidade preferida, A Forma 4 é cristali- zada com acetato de isopropila/etanol (de preferência por resfriamento uma solução de composto de fórmula (I) besilato em acetato de isopropila/etanol até a temperatura ambiente).
Também é fornecido de acordo com a invenção o sal besilato de um composto de fórmula (I) que pode ser obtido por qualquer um dos pro- cessos acima.
Os processos de preparação de sais da invenção estão descri- tos em detalhe nos Exemplos a seguir. O sal da invenção pode ser usado como um medicamento, em particular para fins sedativos ou hipnóticos, ansiolíticos, de relaxante muscu- lar ou anticonvulsivas.
Embora seja possível que o sal da invenção seja administrado como uma substância volumosa ativa, ele é de preferência fornecido com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitávl na forma de uma composição farmacêutica. O veículo, excipiente ou diluente deve, evi- dentemente, ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingre- dientes da composição e não deve ser prejudicial ao recipiente. Consequentemente, a presente invenção fornece uma composi-
ção farmacêutica que compreende um sal da invenção e um veículo, excipi- ente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal (por exemplo, sublin- gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradermal ou intravenosa).
De preferência, o sal da invenção é fornecido na forma de uma composição farmacêutica para administração parenteral, por exemplo, por injeção intravenoasa ou intramuscular de uma solução. Quando a composi- ção farmacêutica for para administração parenteral, uma composição pode ser uma solução aquosa ou não aquosa ou uma mistura de líquidos, que pode incluir agentes bacteriostáticos, antioxidantes, tambões ou outros aditi- vos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma formulação preferida de um sal da invenção é um meio a- quoso ácido de pH 2-4 ou em uma solução aquosa de uma ciclodextrina (CD). As ciclodextrinas que podem ser usadas para estas formulações são os derivados de sulfobutiléter (SBE) anionicamente carregados de β-CD, especificamente SBE7-P-CD, comercializados sob o nome comercial Capti- sol pela CyDex, Inc. (Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14 (1), 1 -104 (1997)) ou as hidroxipropil CD's.
Uma outra formulação preferida do sal da invenção é uma for- mulação Iiofilizada que compreende, além do sal, pelo menos um dos se- guintes agentes: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fosfóri- co, glicina, cloridrato de glicina, ácido succínico ou ácido tartárico. Acredita- se que estes agentes sejam úteis como agentes de tamponamento, de a- glomeração ou de visualização. Em alguns casos, pode ser vantajoso incluir cloreto de sódio, manitol, polivinilpirrolidona ou outros ingredientes na formu- lação.
O método de formulação preferido (isto é, à base de ácido ou de CD) pode depender das propriedades físico-químicas (por exemplo, solubili- dade aquosa, pKa etc.) de um sal em particular. Alternativamente, o sal pode ser apresentado como um sólido Iiofilizado para reconstituição com água (para injeção) ou como uma solução de dextrose ou de soro fisiológico. Tais formulações são normalmente apresentadas em formas de dosagem unitária tais como ampolas ou dispositivos descartáveis para injeção. Elas também podem ser apresentadas em formas de multidose tal como um frasco do qual pode ser retirada uma dose apropriada. Todas tais formulações deviam ser estéreis.
De acordo com a invenção é fornecido um processo para a pro- dução de sedação ou de hipnose em um sujeito, que compreende adminis- trar uma quantidade sedativa ou hipnótica eficaz de um sal da invenção ao sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção um processo para induzir um efeito ansiolítico em um sujeito, que compreende a adminis- tração de uma quantidade ansiolítica eficaz de um sal da invenção ao sujei- to.
Também é fornecido de acordo com a invenção um processo
para induzir relaxamento muscular em um sujeito, que compreende a admi- nistração de uma quantidade ansiolítica eficaz de relaxante muscular de um sal da invenção ao sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção um processo para o tratamento de convulsões em um sujeito, que compreende a adminis- tração de uma quantidade anticonvulsiva eficaz de um sal da invenção ao sujeito. De acordo com a invenção também é fornecido uso de um seda- tivo ou de uma quantidade hipnótica de sal da invenção na fabricação de um medicamento para a produção de sedação ou hipnose em um sujeito.
De acordo com a invenção também é fornecido um sal da inven- ção para a produção de sedação ou hipnose em um sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção o uso de uma quantidade ansiolítica de um sal da invenção na fabricação de um medica- mento para a produção de efeito ansiolítico em um sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção um sal da in- venção para a produção de efeito ansiolítico em um sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção o uso de uma quantidade relaxante muscular de sal da invenção na fabricação de um me- dicamento para a produção de relaxamento muscular em um sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção um sal da in- venção para a produção de relaxamento muscular em um sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção o uso de uma quantidade anticonvulsiva de um sal da invenção na fabricação de um medi- camento para o tratamento de convulsões em um sujeito.
Também é fornecido de acordo com a invenção um sal da in- venção para o tratamento de convulsões em um sujeito.
O sujeito é adequadamente um mamífero, de preferência um ser
humano.
Uma preparação farmacêutica parenteral adequada para admi- nistração a seres humanos de preferência irá conter desde 0,1 até 20 mg/ml de um sal da invenção em solução ou múltiplos da mesma para pequenos frascos com multidose.
A administração intravenosa pode assumir a forma de injeção de bolus ou, mais apropriadamente, infusão contínua. A dosagem para cada sujeito pode variar, no entanto, ou dosagem de um sal da invenção para se obter sedação ou hipnose em um mamífero seria de 0,01 até 5,0 mg/kg de peso do corpo e mais particularmente, 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o citado acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ativo. Uma quantidade intravenosa adequada ou dosagem de sal da invenção para obter efeito ansiolítico em um mamífero seria de 0,01 até 5.0 mg/kg de peso do corpo, e mais particularmente, 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o peso citado acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ati- vo. Uma quantidade intravenosa adequada ou dosagem de sal da invenção para obter relaxamento muscular em um mamífero seria de 0,01 até 5,0 mg/kg de peso do corpo e mais particularmente, desde 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o peso acima estando baseado no peso do sal que é o ingrediente ativo. Uma quantidade intravenosa adequada ou dosagem de sal da invenção para tratar convulsões em um mamífero seria de 0,01 até 5,0 mg/kg de peso do corpo e mais particularmente, de 0,02 até 0,5 mg/kg de peso do corpo, o peso acima estando baseado no peso do sal que é o ingre- diente ativo.
Os sais da invenção são sedativos do SNC de ação rápida que são úteis para serem administrados intravenosamente nas seguintes situa- ções clínicas: sedação no pré-operatório, uso ansiolítico e anestésico para eventos perioperatório; sedação consciente durante procedimentos de breve duração de diagnóstico, cirurgia ou endoscopia; como um componente para a indução de manutenção de anestesia geral, antes e/ou concomitantemente à administração de outros agentes anestésicos ou analgésicos; sedação I- CU.
As modalidades preferidas da invenção estão descritas nos E- xemplos a seguir com referência às ilustrações anexas em que: a figura 1 apresenta um gráfico de teor de composto de fórmula (I) (% em relação ao inicial) vs. temperatura de armazenagem;
a figura 2 apresenta Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) of LJC-039-081-1;
a figura 3 apresenta DSC of LJC-039-081-1 (sólido) sobreposto com LJC-039-081-2 (pontilhado); a figura 4 apresenta DSC de formas de besilato (Forma sólida, a
Forma 2 tracejada);
a figura 5 apresenta DSC de formas de besilato (Forma sólida, a Forma 3 pontilhada e tracejada);
a figura 6 apresenta cromatografias de LJC-039-037-1 a T0 e T4 (e referem-se aos resultados na Tabela 10);
a figura 7 apresenta XRPD comparando LJC-039-037-1 (sal be- silato) pré e pós estudo de estabilidade durante 4 semanas;
a figura 8A apresenta uma comparação XRPD de besilato A Forma 1 e 2;
a figura 8B apresenta Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) sobreposições da Forma 1 e 2; a figura 9A apresenta uma comparação XRPD de besilato Forma
1 e 3 e
a figura 9B apresenta sobreposições da Forma 1 e 3; a figura 10 apresenta DSC de LJC-039-086-1 (besilato Forma 4); a figura 11 apresenta resultados para besilato Forma 1: A) XRPD para batelada de 100 mg de LJC-039- 037-1;
B) DSC para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ;
C) TGA para batelada de 100 mg de LJC- 039-037-1 ;
D) 1H RMN para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1;
E) GVS para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ;
F) XRPD post GVS for 100mg batelada LJC-039-037-1 ; G)
XRPD pós estabilidade a 40°C/75 % RH para batelada de 100 mg de LJC- 039-037-1 ;
H) VT XRPD para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1;
I) microscopia com luz polarizada para batelada de 100 mg de LJC-039-037-1 ;
a figura 12 apresenta resultados para besilato Forma 2:
A) XRPD para batelada de 100 mg de LJC-039- 067-8;
B) DSC para batelada de 100 mg de LJC-039-067-8;
C) DSC com taxa de elevação de temperatura de 2°C/minuto; D) 1H RMN para LJC-039-067-8;
a figura 13 apresenta resultados para besilato Forma 3: A) XRPD para LJC-039-081-2 (2â safra de soluções de LJC-039- 081-1);
Β) DSC para LJC-039-081-2;
C) DSC para LJC- 039-081-2 (taxa de elevação de temperatura de 2°C/minuto);
D) TGA para LJC-039-081 -2;
E) 1H RMN para LJC- 039-081-2;
F) GVS para LJC-039-081-2;
G) XRPD pós GVS para LJC-039-081-2;
a figura 14 apresenta resultados para besilato Forma 4: A) XRPD para LJC-039-086-1;
B) DSC para LJC-039-086-1;
C) 1H RMN para LJC-039-086-1 ;
a figura 15 apresenta cromatografias de HPLC para liberação de sais besilato seguidas de relatórios de Agilent ChemStation detalhando os resultados;
a figura 16 apresenta cromatografia quiral para LJC-039-081-1 e LJC-039-083-1 ;
a figura 17 apresenta exemplos de imagens (cerca de 4-8 mm de diâmetro de campo de vista) das formas sólidas observadas em cristali- zações de composto de fórmula (I) besilato;
a figura 18 apresenta o teor da unidade assimétrica na Forma 1 ;
a figura 19 apresenta estrutura molecular como determinada por difração de raios X em cristal simples de um cristal de composto de fórmula (I) besilato, a Forma 1, formada em uma solução de 2-metoxietanol: acetato de pentila com átomos representados por elipsóides térmicos. Estão repre- sentados somente os hidrogênios especificamente localizados na estrutura do cristal;
a figura 20 apresenta a conformação adotada pelas duas molé- culas independentes na Forma 1; a figura 21 apresenta a comparação da conformação adotada
por uma molécula independente na Forma 1 (topo) e a conformação na Forma 2 (fundo); a figura 22 apresenta a comparação da conformação adotada pelos dois besilatos independentes na Forma 1, observada ao longo de duas direções diferentes;
a figura 23 apresenta a comparação da conformação adotada por um besilato independente na Forma 1 (topo) e a conformação na Forma 2 (fundo);
a figura 24 apresenta a estrutura do cristal, determinada pela difração de raios X no cristal simples de um cristal de composto de fórmula (I) besilato crescido de uma solução de 2-metoxietanol : acetato de pentila observado ao longo do eixo cristalográfico a (a), eixo b (b) e eixo c (c);
a figura 25 apresenta um contato breve C-O 0,6 Ai C-C< 3,6 A e N-O < 3,5 A para a Forma 1;
a figura 26 apresenta difração de padrão calculada de pó partin- do dos dados de difração em raios X do cristal para a Forma 1; a figura 27 apresenta aplicar os cristais de Forma observados
para o composto de fórmula (I) besilato Forma 2;
a figura 28 apresenta o teor da unidade assimétrica na Forma 2; a figura 29 apresenta a estrutura molecular como determinada pela difração de raios X no cristal simples de um cristal de composto de fór- mula (I) besilato Forma 2 com átomos representados por elipsóides térmi- cos. Estão representados somente os hidrogênios especificamente localiza- dos na estrutura do cristal;
a figura 30 apresenta a conformação adotada pela molécula in- dependente na Forma 2; a figura 31 apresenta a conformação adotada pelo besilato inde-
pendente na Forma 2, observada ao longo de duras direções diferentes;
a figura 32 apresenta a estrutura do cristal, determinada difração de raios X em cristal simples de um cristal de composto de fórmula (I) besila- to Forma 2, observada ao longo do eixo cristalográfico a (a), eixo b (b) e eixo c (c);
a figura 33 apresenta um contato breve C-O < 3,6 A, C-C < 3,6 A e N-O < 3,5 A para a Forma 2.; a figura 34 apresenta difração de padrão calculada de pó partin- do dos dados de difração em raios X do cristal para a Forma 2;
a figura 35 apresenta a marcação dos centros atômicos para o composto de fórmula (I) besilato Forma 1 e
a figura 36 apresenta a marcação dos centros atômicos para o composto de fórmula (I) besilato Forma 2. Exemplo 1
Estabilidade no Estado Sólido do Composto de fórmula (I)
Método/Técnica. Amostras de 2 mg de composto de fórmula (I), pesadas com precisão, foram colocadas em pequenos frascos de vidro transparentes com tampa rosqueada de 4 mL. As amostras foram testadas no início e depois de 34 dias armazenadas a 5°C/Umidade Ambiente Relati- va (AMRH) Fechada, 30°C/60 % RH Fechada, 40°C/75 % RH Aberta e 60°C/AMRH Fechada.
As amostras foram inspecionadas visualmente para aparência. Os valores de teor do composto de fórmula (I) foram determinados por mé- todo HPLC na Tabela 1. Os valores de % peso/peso (% peso/peso) foram medidos em relação a amostras padronizadas de composto de fórmula (I) Batelada U12438/79/1. Os valores de % de área foram obtidos dividindo a área do pico do composto de fórmula (I) pela área total do pico.
Tabela 1. Condição do Método HPLC
Coluna: Fase = Comprimento χ i.d. = Tamanho da partícula = Phenomenex Luna C18(2) 100x4,6mm 3 Mm Fase móvel: A = 10OO : 1 Água/Ácido Trifluoroacético B = 1000 : 0,5 Acetonitrila/Ácido Trifluoroacético Vazão: 1,0 ml/min Temperatura da Coluna: 40°C Gradiente Tempo (minutos) % de A % de B 0,0 80 20 20,0 20 60 25.0 20 60 25.1 80 20 30,0 80 20 Comprimento de Onda de Detecção: 230 mm Massa de Amostra Injeta- da 1,0 pg, tipicamente 1 μΙ_ injeção de 1,0 mg de composto de fórmula (l)/mL em 60:40 de Á- gua/Acetonitrila Tempos de Retenção O composto de fórmula (I) elui em torno de 7,64 minutos RESULTADOS Aparência. A Tabela 2 relac Tabela 2. Sumário dos Dad :iona os resultados da aparência. os da Aparência do Composto de fórmula (I) Condição de Armazena- gem Ponto do tempo Aparência (dias) Temperatura ambiente Inicial Pó creme a amarelo claro 5C/AMRH Fechado 34 Pó creme a amarelo claro 30C/60%RH Fechado 34 Pó creme a amarelo claro 40C/75%RH Aberto 34 Massa liqüefeita amarela no fundo do pequeno fras- co 60C/AMRH Fechado 34 Massa liqüefeita amarela escura a alaranjada no fundo do pequeno frasco
Teor de Composto de fórmula (I) (% em peso/peso). Os valores do teor em % peso/peso (ver a Tabela 3) demonstram uma variabilidade demasiadamente grande para deetectar diferenças entre o valor inicial e a- queles medidos depois de 34 dias a 5°C/AMRH Fechado, 30°C/60 % RH Fechado ou 40°C/75 % RH Aberto. A % peso/peso média medida para as amostras armazenadas 34 dias a 60°C/AMRH Fechadas apresentam uma diminuição de 10 % en peso/peso do valor inicial.
Teor de Composto de fórmula (I) (% de área). A % do teor de área do composto de fórmula (I) (ver Tabela 3 e figura 1) não apresenta va- riação significativa depois de 34 dias armazenado a 5°C/AMRH Fechado, porém diminui de forma constante com o aumento da temperatura de arma- zenagem para amostras a 30°C/60 % RH Fechadas, 40°C/75 % RH Abertas ou 60°C/AMRH Fechadas. Os principais picos de degradação são observa- dos a picoRRT 0,68, 0,87 e RRT 0,90, porém os cromatogramas, que são relativamente complexos mesmo no início (23 picos), também apresentam muitos novos pequenos picos de degradação pico(por exemplo, 7 picos a 30°C/60 % RH Fechado; 13-20 picos a 60°C/AMRH Fechado). Estas ob- servações sugerem múltiplos percursos de degradação. O agente de degra- dação a RRT 0,68 é temporamente identificado como o produto da hidrólise do éster (o ácido livre do composto de fórmula (I)). Isto é mais predominante nas amostras abertas a 40°C/75 % RH , como seria de se esperar para um produto de hidrólise.
Tabela 3. Sumário dos Dados de HPLC do Composto de fórmula (!)
Condição de Armaze- nagem Ponto do tempo Teor de Composto de Fórmula (I) % Relativa à % da área Média Inicial Dias % em pe- so/peso % de área Média Inicial 100,5 95,14 Avg = 94,81 Média Inicia! 104,1 94,47 5C/AMRH Fechado #11 34 102,6 95,30 100,52 30C/60%RH Fechado #11 34 94,7 94,20 99,36 40C/75%RH Aberto#1 34 105,4 93,45 98,57 40C/75%RH Aberto#2 34 100,3 93,39 98,59 60C/AMRH Fechado #1 34 93,4 87,77 92,57 60C/AMRH Fechado #2 34 91,1 87,77 92,57
Notas
1. Foi testada apenas uma amostra devido ao erro do autoamostrador se-
quenciador.
CONCLUSÕES
O composto de fórmula (I) é estável em relação à aparência e o
teor durante pelo menos 34 dias armazendo a 5°C/AMRH Fechado. Não foi observada mudança em aparência a 30°C/60 % RH Fechado, porém foi ob- servado uma queda de aproximadamente 0,6 % no teor de composto de fórmula (I) relativo à % de área inicial. As amostras armazenadas a 40°C/75 % RH abertas ou 60°C/AMRH Fechadas fundiram-se, tornando-se de cor amarela a alaranjada e apresentaram notáveis diminuições (1,5 a 8 %) no teor de composto de fórmula (I) relativo ao inicial. Os principais picos de de- gradação a RRT 0,68, 0,87 e RRT 0,90 são observados juntamente com números picos menores, sugerindo múltiplos percursos de degradação. O degradante a RRT 0,68 é identificado por tentativas como o produto de hi- drólise do éster. Estas resultados indicam que o composto de fórmula (I) de- via ser armazenado sob refrigeração para armazenagem a longo termo. Exemplo 2
A solubilidade do composto de fórmula (I) foi determinada em uma ampla faixa de solventes orgânicos. Os dados de solubilidade são a- presentados na Tabela 4 a seguir.
Tabela 4
Solvente Min de solvente necessário/mg/ml Metanol 446 Etanol 324 Propan-2-ol 454 Acetona 214 Tolueno 460 Acetato de etila 218 Tetrahidrofurano 311 Acetonitrila 362
Os dados demonstram claramente que o composto de fórmula (I) tem alta solubilidade em solventes orgânicos comuns. Os solventes prefe- ridos são etanol e tolueno.
Dois centros básicos de uma base livre do composto foram me- didos para pKa. Entretanto, o centro básico do anel piridina tinha um pKa de 1,99. O pKa do centro básico do anel imidazol foi medido e é 4,53.
O ácido benzenossulfônico foi usado para produzir o sal besilato do composto de fórmula (I). Foram conduzidos experimentos em uma escala de 20 mg usando-se 6 volumes de solvente. Todas as reações foram reali- zadas à temperatura com ácidos carregados como soluções de estoque em etanol (1M) ou como sólidos dependendo da solubilidade.
Os sólidos isolados apresentarm desvios de pico significativos em 1H RMN para confirmar a formação de sal. Um padrão de difração de raios X (XRPD) demonstrou que o sal tinha indicação cristalina. A Tabela 5 resume a forma isolada de sal. Tabela 5
Entrada Sal Solvente ID 1 besilato tolueno LJC-039-009-7
O sal foi subseqüentemente armazenado a 40°C/75 % RH du-
rante duas semanas então reanalisado por XRPD e HPLC para pureza quí- mica para avaliar a estabilidade dos materiais. O sal mantinha o mesmo pa- drão de pó depois da exposição às condições de umidade e também manti- nha o mesmo grande pureza química garantindo estabilidade melhorada.
Pode ser observado pelos resultados de pureza T1 do sal isolado (Tabela 6 a seguir) que o sal besilato proveniente de tolueno apresentou al- tos valores de pureza antes e depois do estudo de estabilidade. Tabela 6 Sumário de pureza antes e depois de 40°C/75 % RH durante 1 se- mana
Entrada Sal ID Pureza T°% Pureza T 1% 1 besilato LJC-039-009-7 95,9 95,9
Os resultados acima demonstram que a Forma do sal besilato apresentou grande pureza e resultados favoráveis de estabilidade. Exemplo 3
O aumento da quantidade de sal besilato até 100 mg foi realiza- do baseado nos dados no Exemplo 2. Foi descoberto que tolueno é o sol- vente preferido para isolar os sais besilato. Besilato sal de composto de fórmula (!)
Um aumento da quantidade para 50 mg de material de entrada foi realizado para confirmar se ou não o processo podia ser ampliado e para confirmar que o material isolado fosse a mesma Forma cristalina (Forma 1) observada pelo experimento anterior em menor escala. Uma vez que a aná- Iise confirmou o sal como sendo a Forma 1 e que as propriedades estavam mantendo o que era de se esperar, foi realizada uma outra amplicação da quantidade com 100 mg de material de entrada para realizar a caracteriza- ção completa e submeter a amostra durante um estudo de estabilidade de 4 semanas a 40°C/75 % RH. Foi realizado o aumento da quantidade das rea- ções como uma solução tanto em tolueno com ácido benzeno sulfônico adi- cionado como em uma solução in etanol (1 M). Procedimento experimental de besilato
O composto de fórmula (I) base livre (100 mg, batelada 704-17) foi carregado a um pequeno frasco e foi adicionado tolueno (600 μΙ) à tem- peratura ambiente. Foi adicionada solução de ácido benzenossulfônico (250 μΙ, 1 M em etanol) e a mistura da reação agitada durante quinze minutos, depois deste período de tempo um sólido tinha precipitado da solução que foi filtrada, lavada com tolueno e seca em estufa a 40°C sob vácuo. A análi- se por XRPD demonstrou que o sólido é de padrão do pó idêntico aos outros besilatos gerados e 1H RMN confirmou a formação de sal devido aos desvi- os de pico significativos.
Tabela 7
Entrada ID sal captação de GVS /% Início da fusão/°C Perda de peso de TGA/% Solubilidade mg/ml Pureza química/% Pureza quiral/% e.e. 1 LJC- 039- 037-1 Besilato 2,0 201,3 4,9 8,3 97,1 94,4
O excesso enantiomérico para LJC-039-037-1 foi apenas 94,4 portanto o resultado foi comparado a uma outra batelada de besilato (LJC- 039-081-1) que foi isolado sob condições idênticas. O excesso enantioméri- co desta batelada foi de 99,1 %. Otimização do processo
Para melhorar mais ainda os rendimentos de sal besilato (Forma 1) foram selecionados quatro solventes (acetato de isopropila, formiato de etila, metanol e acetona). Em oito reações na escala de 100 mg foram con- duzidas nestes solventes com o ácido relevant e adicionado como solução de estoque em etanol para comparação com os experimentos anteriores.
O composto de fórmula (I) (batelada 704-38, 100 mg) dissolvido em solvente (600 μΙ) à temperatura ambiente. O ácido (250 μΙ, 1 Μ, solução de estoque em etanol) adicionado e todas as misturas da reação permane- ceram 48 horas no ambiente. Os resultados estão resumidos na Tabela 8.
Tabela 3 Resultad os dos experimentos de otimização do processo Entrada da tabela Referência no livro de laboratório Sal Solvente XRPD Rendimento/% Pureza/% Pós pureza 40°C/75 % RH durante 4 semanas 1 LJC-039- 067-2 Besilato acetona Forma 1 38 98,4 98,1 2 LJC-039- 067-4 Besilato i PrOAc Forma 1 79 97,7 95,9 3 LJC-039- 067-6 Besilato Formiato de etila Forma 1 40 98,6 98,3 4 LJC-039- 067-8 Besilato MeOH Cristais isolados, Forma 2 Não registrada 98,1 Não registra- da
Todas as reações exceto aquela da formação de besilato em
metanol apresentaram a Forma 1. A reação com metanol foi armazenada a 4°C. Os dados obtidos confirmaram besilato anidro 1 :1 e um padrão de pó do material confirmou a existência de uma nova Forma (Forma 2).
Foi concluído pelo estudo que solventes tal como o acetato de isopropila aumentava a pureza dos sais, entretanto reduziam a recuperação. Sendo que a escolha prévia de solvente (acetato de etila) forneceu altos rendimentos de sais com altos valores de pureza, foi decidido o uso de ace- tato de etila para os experimentos final de aumento das quantidades. Besilato ( Forma 1) aumento da quantidade para 1 g
Foi realizada uma formação de 1 g do sal besilato. Isto produziu com suecesso 950 mg (70 % de rendimento) da Forma 1. As soluções eram bastante coloridas (de amarelo) e portanto semeadas com uma pequena quantidade da Forma 1, para ajudar na recuperação. As soluções foram ar- mazenadas a 4°C durante 16 horas. O sólido obtido apresentou um novo padrão de pó (Forma 3). O sólido foi analisado por análise térmica e XRPD à temperatura variável para confirmar se ele era um polimorfo verdadeiro ou um solvato.A interpretação da análise concluiu que ele não era um solvato por provas fornecidas por 1H RMN e a DSC apresentou dois eventos endo- térmicos confirmados por microscopia em estágio quente (figura 3). Foi in- terpretado que as sementes da Forma 1 fundiram a 187°C, com a Forma 3 fundindo a 200°C. A razão pela qual a Forma 1 não foi identificada por XRPD é que esta é uma técnica menos sensível do que a microscopia.
A Forma 3 precipita a uma temperature mais baixa do que a
Forma 1.
A caracterização foi realizada nas polimorfas para prpopor a re- lação entre as mesmas. Tabela 9 Dados Térmicos de formas de besilato _
Entrada ID Forma Início da Fu- são/X ΔΗ/Jg"1 1 LJC-039-081 -1 1 201 56 2 LJC-039-067-8 2 180 73 3 LJC-039-081-2 1,3 187, 200 7,6, 37
O ponto de fusão mais baixo da pequena quantidade da Forma 1
presente em LJC-039-081-2 pode ser potencialmente atribuído à menor pu- reza (97,2 % comparado com 97,9 % em LJC- 039-081-1).
A figura 4 apresenta a DSC das formas 1 (sólida) e 2 (tracejada)
de besilato.
A figura 5 apresenta a DSC das formas 1 (sólida) e 3 (pontilhada e tracejada). Exemplo 4
Estudos de Estabilidade do Sal
Tabela 10 Resumo das purezas do sal depois do estudo de estabilidade de 4 semanas
Amostra ID Sal T0 T1 T2 T3 T4 LJC-039- 037-1 Besilato 97,1 97,3 97,4 96,7 96,7
Amostras cristalinas de besilato foram armazenadas a 40°C/75
% RH para um total de quatro semanas e foram retiradas amostras para HPLC a cada sete dias. A pureza de besilato HPLC permaneceu coerente até T3 quando esta atingiu 96,7 %.
Este valor entretanto permaneceu coerente até T4. As cromatografias de HPLC para a forma do sal besilato são a-
presentadas na figura 6 para os pontos de tempo semana zero e semana quatro.
É suspeito que o pico dominante antes daquele original seja pela contaminação quando o Amax não combina com o Amax do pico original. Ele também está ausente do perfil de impureza de T11 T21 T3 e T4.
Pode ser observado pelos padrões dos estudos do pó dos sais pré e pós umidade que não há mudanças na forma.
A figura 7 apresenta XRPD que compara LJC-039-037-1 (sal besilato) pré e pós o estudo de estabilidade durante 4 semanas. Exemplo 5
Investigação de polimorfismo
Para determinar a propensão dos sais besilato a exibir polimor- fismo, foi instalado um experimento de maturação que usa trinta solventes (quinze puros mais as suas contrapartes 2,5 % aquosas). O sólido foi sus- penso em vários solventes (ver Tabela 11) durante uma semana sobre um ciclo de calor/frio desde a temperatura ambiente até 60°C. Depois de uma semana as suspensões foram evaporadas e os sólidos analisador por XRPD e HPLC.
Tabela 11 Resultados de investigação de polimorfismo para besilato (LJC- 039-058- 2)
Entrada solvente XRPD após 1 sema- na pureza por HPLC/% de área 1 Acetona Forma 1 97,5 2 THF Forma 1 97,6 3 IPA Amorfa 97,1 4 MtBE Forma 1 97,7 DCM Amorfa 97,4 6 EtOH Óleo Não analisada 7 MEK Forma 1 97,2 8 1,4-dioxana Forma 1 97,2 9 iPrOAc Forma 1 97,5 DMF Óleo Não analisada 11 MeCN Forma 1 94,3 12 NbuOH Óleo Não analisada 13 nPrOH Óleo Não analisada 14 MIBK Forma 1 97,7 MeOH Óleo Não analisada 16 2,5% acetona aq. Forma 1 96,8 17 2,5% THF aq. Amorfa 93,3 18 2,5% IPA aq. Forma 1 76,1 19 2,5% MBE aq. Óleo Não analisada 2,5% DCM aq. Forma 1 97,4 21 2,5% EtOH aq. Óleo Não analisada 22 2,5% MEK aq. Forma 1 93,9 23 2,5% 1,4-dioxano aq. Forma 1 86 24 2,5% iPrOAc aq. Óleo Não analisada 2,5% DMF aq. Óleo Não analisada 26 2,5% MeCN aq. Forma 1 93,3 27 2,5% nBuOH aq. Óleo Não analisada 28 2,5% ηPrOH aq. Óleo Não analisada 29 2,5% MBK aq. Forma 1 97,3 2,5% MeOH aq. Óleo Não analisada
O estudo de maturação que usa o sal besilato não revelou for- mas novas. Os resultados de pureza pós maturação demonstram que aque- les suspensos em acetonitrila, THF aquoso, IPA aquoso, MEK aquoso, dio- xana aquosa e acetonitrila aquosa se degradou. Isto sugere que o sal besila- to (Forma 1) tem boa estabilidade em solução em solventes orgânicos puros a alta temperatura.
Investigando de novas formas de besilato
Embora não fossem observadas novas formas do sal besilato pelo estudo de maturação, uma nova forma foi observada quando os cristais cresem em metanol. Os cristais simples obtidos com metanol foram moídos para obter um padrão de pó. Este padrão se tornou diferente da Forma 1. Foi realizado um experimento repetido para se obter um outro suprimento da Forma 2. Foi possível apenas isolar a Forma 2 da precipitação durante 16 horas das soluções, em oposição a permitir que o solvente evapore, isto for- nece a Forma 1. Curiosamente, estavam presentes duas apresentações: agulhas e blocos. Ambas apresentaram o mesmo padrão de pó como a a- presentação em agulha que foi usada para a determinação da estrutura de cristal simples.
A análise completa foi realizada na Forma 2. Foi concluído que esta era um polimorfo verdadeiro como confirmaram os dados do cristal sim- ples de besilato anidro 1:1.
A figura 8A apresenta uma comparação XRPD das Formas 1 e 2 de besilato. Não há diferença óbvia entre a Forma 1 (traço 1) e a Forma 2 (traço 2). Como se pode observar pelos dois padrões de pó, ambas as for- mas são muito diferentes. A análise térmica foi realizada para comparar os pontos de fusão das duas formas e também foram registradas medidas de solubilidade termodinâmica.
A figura 8B apresenta sobreposições das Formas 1 e 2. As For- mas 1 e 2 apresentam um evento endotérmico (fusão).
A Forma 3 foi identificada quando uma segunda safra foi isolada das soluções de LJC- 039-081-1 (a reação ampliada até 1 g). A análise foi realizada para determinar se era ou não um solvato e como as formas são convertidas entre si.
A figura 9A apresenta uma comparação XRPD de besilato For- masl e 3. A figura 9B apresenta sobreposições das Formas 1 e 3.
A Forma 1 apresenta um evento endotérmico (fusão), ao passo que a Forma 3 apresenta dois eventos. A microscopia no estágio quente so- bre a Forma 3 apresenta claramente duas fusões dentro de 20°C entre si. É postulado que a pequena quantidade do polimorfo de mais baixo ponto de fusão está presente como se ele não fosse captado em XRPD a uma tempe- ratura variável, que é uma técnica menos sensível. É inteiramente possível que o primeiro evento endotérmico represente a Forma 1 pois esta foi usada para semear as soluções das quais foi isolada a Forma 3.
Os dados de solubilidade demonstram que todas as três formas têm solubilidades aquosas muito similares de desde 7,8 até 8,3 mg/ml a pH 3.
Sal besilato Forma 4
A batelada de liberação de sal besilato Forma 1 (LJC-039-083-1) era de alta pureza (97,6 %), porém continha uma pequena quantidade de impureza arrastada através de uma base livre (0,78 %, 11,9 minutos à tem- peratura ambiente). This impureza foi observada no experimento DSC que apresenta uma transição endotérmica (início a 130°C). O pico foi confirmado como tendo um Amax não relacionado ao pico original.
Foi retirada uma amostra de 100 mg sample was para uma ten- tativa de re-cristalização de 40 % acetato de isopropila/etanol. A re- cristalização foi realizada tradicionalmente por dissolução do sal na quanti- dade mínima de solvente quente, então resfriamento lentamente até a tem- peratura ambiente para fornecer um precipitado. O sólido seco foi analisado por XRPD o que indicou uma nova forma e com análise térmica e 1H RMN foi confirmado que era um polimorfo e não um solvato. A figura 10 apresenta DSC de LJC-039-086-1.
As investigações de seleção do sal dmonstraram que o compos- to de fórmula (I) forma muitos sais dentro da faixa de pKa apropriada e que estes são facilmente isolados com uma faixa de solventes. Pela total carac- terização dos sais, foi determinado que os sais besilato tivessem boa estabi- Iidade em relação à umidade. Foi então concluído que há duas formas poli- morfas de besilato. A Forma 3 proveio da segunda safra de soluções de LJC-039-081-1 depois da semeadura com a Forma 1. Foi observada a For- ma 4 depois de uma re-cristalização da Forma 1 ter sido realizada partindo de 40 % acetato de isopropila/etanol. Os dados analíticos completos são apresentados nas figuras 11 -
14 a seguir.
Métodos experimentais para os exemplos 2-5 Exemplo 2
O composto de fórmula (I) (5 mg/poço) foi dissolvido em solven- te1 (30 μΙ) em pequenos frascos para HPLC. Às soluções, foi adicionado áci- do benzenossulfônico (11,4 μΙ, 1 M metanol) e as misturas da reação ficou em repouso durante toda a noite à temperatura ambiente. Aqueles pequenos frascos que continham sólido foram secos a 40°C sob vácuo e as soluções daqueles que permaneceram foram concentradas por evaporação e então tratadas com heptano. Aqueles que precipitaram foram secos como mencio- nado e aqueles que ficaram como óleo foram armazenadas a 4°C. Aumento da quantidade de besilato Forma 1
O composto de fórmula (I) (100 mg) dissolvido em acetato de etila (600 μΙ) e ácido benzenossulfônico (250 μΙ, 1 M em etanol) adicionados. A precipitação ocorreu instantaneamente e a mistura da reação foi agitada
1 Etanol, tolueno e acetonitrila durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco em estufa a 40°C sob vácuo durante 16 horas. Métodos de análise
Calorimetria diferencial de varredura (DSC) Os dados de DSC foram coletados sobr um instrumento TA
Q1000 equipado com um autoamostrador com posição 50. O padrão de cali- bração de energia e temperatura era índio.
As amostras foram aquecidas a uma taxa de 10°C/min entre 25 e 350°C. Foi mantida uma purga com nitrogênio a 30ml/mintos sobre a a- mostra.
Foram usados entre 0,5 e 3 mg de amostra, a não ser se for a- firmado de outra maneira e todas as amostras foram tratadas em um cuba de alumínio com pequenos furos. Análise thermogravimétrica (TGA) Os dados de TGA foram coletados em um Instrumento TA Q500
TGA, calibrado com Alumel e funcionando a taxas de investigação de 10°C/minuto. Foi mantida uma purga de nitrogênio a 60 ml/min sobre a a- m ostra.
Tipicamente foram carregados 5-10 mg de amostra sobre um cadinho de platina pré-tarado, a não ser que seja determinado de outra for- ma. RMN
Todos os espectros foram coletados sobre um Bruker 400 MHz equipado com autoamostrador. As amostras foram preparadas em CZ6-DMSO, a não ser se for
afirmado de outra maneira. XRPD (Difracão em Raios X do Pó) Difratômetro Bruker AXS C2 GADDS
Os padrões de difração de raios X para as amostras foram obti- dos em um difratômetro Bruker AXS C2 GADDS que usa radiação Cu Ka (40 kV, 40 mA), estágio XYZ automatizado, video microscópio a laser para auto- posicionamento da amostra e um detector de área dimensional HiStar 2. Óp- tica de Raios X-ray consiste em um espelho simples de Gõbel em multica- mada acoplado com um colimador "pinhole" de 0,3 mm.
Divergência de feixe, isto é, o tamanho eficaz do feixe de raios X sobre a amostra, era de aproximadamente 4 mm. Foi empregado um modo contínuo de exame Θ-Θ com uma distância de amostra para detector de 20 cm que fornece uma faixa eficaz 2Θ de 3,2 - 29,8°. Um tempo de exposição típico de uma amostra seria de 120 segundos.
As amostras que funcionam sob condições ambientes foram preparadas como corpos de prova planos usando o pó como recebido sem moer. Aproximadamente 1-2 mg da amostra foram prensados Ievemetne sobre umam lâmina de vidro para obter uma superfície plana. As amostras que funcionam sob condições sem ser ambientes foram montadas sobre uma placa fina de silício com composto condutor de calor. A amostra foi en- tão aquecida até a temperatura apropriada em torno de 20°C/minuto e sub- sequentemente mantida isotermicamente durante cerca de 1 minuto antes de ser iniciada a coleta de dados. Análise de pureza: Método químico
A análise de pureza foi realizada em um HP1100 Agilent: Método: Gradiente, Fase Reversa Método Duração do método/min: 34
Coluna. Phenomenex Gemini C18 5 μιτι (2,0 χ 50 mm) (cartucho Guard Phenomenex Gemini C18 guard cartucho de 2 χ 4 mm) Temperatura da coluna/°C: 40 lnjeção/μΙ: 5
Vazão ml/min: 0,8 Detecção: UV
Comprimento de onda/nm: 255 (largura da banda de 90 nm), 240 (largura da banda de 80 nm), 254 (largura da banda de 8 nm)
Fase A: 2 mmoles de NH4HCO3 (ajustado até pH 10 com solução de NH3) Fase B: acetonitrila Tabela de horário:
Tempo/Minutos % de A % de B 0 90 10 10 90 28,8 10 90 29 90 10 34 90 10
Método Quiral
A análise da pureza foi realizada em um sistema Gilson HPLC: Método: Isocrático, Fase Normal
Duração do Método/min: 50
Coluna: Diacel Chrialcel OJ-H (5 μηι) 4,6 χ 250 mm (cartucho Guard Diacel Chrialcel OJ-H cartucho guard analítico 5 Mm 4,0 χ 10 mm) Temperatura da Coluna/°C: 40 lnjeção/μΙ: 10 Vazão ml/min: 1,0 Detecção: UV
Comprimento de onda/nm: 225 (detector de comprimento de onda simples) Fase A: hexano Fase B: etanol Tabela de horário:
Tempo/Minutos % de A % de B 0 93 7
Estudos Gravimétricos de Sorcão de Vapor (GVS)
Todas as amostras foram utilizadas em um analisador de sorção de umidade Hiden IGASorp que funciona com o programa de computador CFRSorp. Os tamanhos da amostra eram tipicamente de 10 mg. Foi realiza- da uma isoterma de adsorção dessorção de umidade como delineado a se- guir (2 exames fornecendo 1 ciclo completo). Todas as amostras foram car- regadas/descarregadas a uma umidade ambiente e temperatura típicas (40 % RH, 25°C). Todas as amostras foram analisadas por XRPD depois da análise GVS. A isoterma padrão foi realizada a 25°C a intervalos de 10 % de RH em uma faixa de O - 90 %de RH a não ser se for afirmado de outra ma- neira.
Exame 1 Exame 2 Adsorção Dessorção Adsorção 40 85 10 50 75 20 60 65 30 70 45 40 80 35 90 25 15 5 0
Solubilidade
Esta foi medida por suspensão de composto suficiente em 0,25 ml de solvente (água) para fornecer uma concentração final máxima de 10 mg/ml de um composto formado livre de original. A suspensão foi equilibrada a 25°C durante 24 horas seguida por um controle de pH e filtração através de uma placa de 96 poços de fibra de vidro C. O filtrado é então diluído até 101 χ. A avaliação quantitativa foi feita por HPLC com referência a um pa- drão dissolvido em DMSO em torno de 0,1 mg/ml. Foram injetados diferen- tes volumes dos testes padrão, diluídos e não diluídos. A solubilidade foi cal- culada por integração da área do pico encontrada no mesmo tempo de re- tenção que o pico máximo na injeção padronizada. Se houver suficiente sóli- do na placa do filtro a XRPD é normalmente controlada para variações de fase, formação de hidrato, amortização, cristalização etc.
Tabela:
Tempo/Minutos % de A % de B 0,0 95 5 1,0 80 20 2,3 5 95 3,3 5 95 3,5 95 5 4,4 95 5
Determinação de pKa
A determinação de pKa foi realizada em um instrumento Sirius GIpKa com ligação D-PAS. Foram feitas medidas por titulação potenciomé- trica em misturas de MeOHiH2O a 25°C. A concentração iônica do meio de titulação foi ajustada com KCI 0,15 M. Os valores encontrados nas misturas de MeOHiH2O foram extrapolados até to O % de cosolvente por meio de uma extrapolação de Yasuda-Shedlovsky. Microscopia no Estágio Quente
A microscopia no estágio quente foi estudada usando um mi- croscópio polarizado Leica LM/DM combinado com um estágio quente Met- tler-Toledo MTFP82HT na faixa de temperatura de 25 -350°C com taxas de aquecimento típicas na faixa de 10 - 20°C/minuto. Uma pequena quantidade de amostra foi dispersa sobre uma lâmina de vidro com partículas individuais separadas tanto quanto possível. As amostras foram observadas sob luz normal ou polarizada cruzada (acoplada a um filtro de cor falsa λ) com uma lente objetiva de χ 20. Método de pureza quiral Instalação do sistema Bomba: bomba binária de Gilson 322 Detector: Gilson 152 UV/Vis
Autoamostrador: suporte Gilson 233XL + bomba de seringa dupla Gilson 402 Estufa da coluna: Phenomenex Thermasphere TS-130 Programa de computador: Gilson Unipoint LC Coluna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 Mm, 4,6 χ 250 mm Coluna guard: Daicel Chiralcel OJ-H cartucho analítico guard, 5 μπι, 4,6 χ 10 mm Condições da HPLC Canal A: Hexano (93 %) Canal B: Etanol (7 %) Vazão: 1,0 ml/minuto Comprimento de Onda do Detector 225 nm Temperatura da Coluna: 40°C Tempo da corrida: 50,0 minutos Condições da amostra
Aproximadamente 0,2 mg de amostra foi dissolvido no volume apropriado de hexano : etanol 1:1 v/v para fornecer uma solução de 0,2 mg/ml. Esta foi tampada e colocada em um misturador para vórtice a alta velocidade durante um período de tempo de aproximadamente 15 segundos. Se o sólido permanecesse neste ponto, então o pequeno frasco com a a- mostra foi tratado com ondas sonoras durante aproximadamente 10 segun- dos seguido por mais 10 a 15 segundos no misturador de vórtice. Foram in- jetados 10 μΙ no sistema de HPLC. As amostras foram injetadas em duplica- ta depois de uma injeção inicial em duplicata de Hexano : etanol 1 : 1 v/v como um ensaio em branco. Exemplo 5
Exemplo de Teste Farmacológico Foram avaliados os efeitos anestésicos e sedativos do sal besi-
Iato Forma 1 da presente invenção. O sal besilato (do ácido benzenossulfô- nico) foi dissolvido em soro fisiológico para a administração da composição de teste ao animal. A composição de teste foi administrada a camundongos, colocados em gaiolas individuais de Plexiglas (20 χ 10 χ 10 cm). Os camun- dongos foram injetados com veículo ou com substância teste pela via intra- venosa. A latência até o sono e a duração da anestesia (máximo: 90 minutos depois da administração da substância de teste) foram registrados. A anes- tesia é indicada pela perda do reflexo de endireitamento (LRR). O teste do reflexo de endireitamento foi realizado longo que os animais parecem seda- dos, aproximadamente a cada 20 - 30 segundos. Uma vez ausente o reflexo de endireitamento, a duração da perda de reflexo de endireitamento foi me- dida por testagem para o retorno do reflexo de endireitamento aproximada- mente a cada 20 - 30 segundos depois disso. Foram estudados oito camun- dongos por grupo e o teste foi realizado às cegas. Os resultados do estudo são fornecidos na tabela a seguir. TRATAMENTO (mg/kg) i.v. NÚMERO DE CAMUNDONGOS COM LRR LATÊNCIA ATÉ LRR (min) DURAÇÃO DO LRR (##) (min) média + s.e.m. (#) média + s.e.m. (#) valor de ρ Veículo 0,0+0,0 CNS 7056X besi- lato (20,4) 2 - 1,7+1,3 NS 0,1441 CNS 7056Χ besi- lato (27,2) 5 + 3,0+0,2 4,9+1,6 * 0,0106 CNS 7056X besi- lato (34) 6++ 1,8+0,2 6,0+1,9 " 0,0038 CNS 7056X besi- lato (40,8) 6++ 1,6+0,5 7,3+2,5 ** 0,0038
Teste U de Mann-Whitnev: NS = Não Significativo; * = ρ < 0,05; ** = ρ < 0,01 Teste Exato de Fisher (número de camundongos com LRR): sem indicação = não significativo; + = ρ < 0,05; ++ = ρ < 0,01
(#): não calculado se η < 3
(##): máximo = 90 minutos depois da injeção
Os resultados na tabela acima demonstram que o sal besilato Forma 1 tem uma rápida latência até a perda do reflexo de endireitamento e portanto um breve tempo de indução até a anestesia nos animais. Adicio- nalmente os camundongos se recuperam rapidamente da anestesia como indicado pela rápida duração da perda de reflexo de endireitamento. Desse modo, este composto pode fornecer rápidas indução e recuperação da anes- tesia. Exemplo 6
Condições adicionais para a cristalização das Formas 2, 3, e 4
As condições adicionais foram testadas em uma tentativa para reproduzir as cristalizações relatadas anteriormente das Formas 2, 3 e 4. No entanto, as escalas relatadas foram substantialmente reduzidas e a método- Iogia modificada de acordo, como descrito a seguir. Forma 2
mg de sólido foram dissolvidos em 25 ul de metanol e 10 ul de etanol adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C durante 3 dias.
Forma 3
Foram tentadas três variantes:
1,5 mg de sólido foi dissolvido em 50 ul de etanol e 120 ul de acetato de etila adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C durante 3 dias.
2. 10,1 mg de sólido foram dissolvidos em 300 ul de etanol e 120
ul de acetato de etila adicionados; a solução foi então resfriada a 4°C duran- te 3 dias.
3. 2,5 mg de sólido foram dissolvidos em 50 ul de etanol em um pequeno frasco silanizado e 100 ul de acetato de etila adicionados; a solu-
ção foi então resfriada a 4°C durante 3 dias. Forma 4
Foram tentadas três variantes:
1. Uma mistura aquecida (70°C) de acetato de isopropila : etanol (40 % : 60 % v/v) foi adicionada a 5 mg de sólido aquecido em alíquotas de
20 ul até que o sólido se dissolvesse (60 ul de mistura solvente no total); a solução foi então deixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente em um banho-maria termostatado inicialmente a 70°C durante um período de horas.
2. 5 mg de sólido foi dissolvido em 180 ul (50°C) de acetato de
isopropila : etanol (40 %:60 % v/v) de solvente e a solução deixada esfriar
lentamente até a temperatura ambiente em um banho maria termostatado (inicialmente a 50°C) durante um período de horas.
3. Uma porção de 5 mg de sólido foram dissolvidos em 100 ul de solvente aquecido (50°C) acetato de isopropila : etanol (40 % : 60 % v/v) em
um pequeno frasco silanizado e a solução deixada esfriar lentamente até a temperatura ambiente em um banho-maria termostatado (inicialmente a 50°C) durante um período de horas. Cada uma das cristalizações forneceu material sólido com apa- rências de lâmina e de placa, com as cristalizações da Forma 4 fornecendo material semelhante a agulha. Exemplo 7
Caracterização de composto de fórmula (!) besilato
O composto de fórmula (I) besilato é quiral e supõe-se que seja da forma enantiomérica simples a seguir, isto é, o enantiômero S (coerente com as estruturas de cristal determinadas subseqüentemente):
O composto de fórmula (I) besilato é quiral e supõe-se que seja
da forma enantiomérica simples a seguir, isto é, o enantiômero S (coerente com as estruturas de cristal determinadas subseqüentemente):
A estrutura heterocíclica contém um nitrogênio básico no anel imidazol (pKa de cerda de 5) e um nitrogênio básico mais fraco no anel piri- dila (pKa em torno de 2). O imidazol-nitrogênio será tipicamente protonado na presença de besilato fortemente ácido (pKa em torno de 0,6) em solução aquosa, com o piridil-nitrogênio também sendo potencialmente protonado sob condições de excesso de besilato.
Espera-se que a forma da base livre neutra base (isto é, não protonada) do composto seja um pouco lipofílica (\ogPoctanoi/água em torno de 4,0) e assim preferiria alguns ambientes lipofílicos em detrimento dos aquo- sos. Além disso, é provável que se mantenha um grau de Iipofilicidade mes- mo quando monoprotonado (log D Octanoi/água ca. em torno de 2 a um pH 3), embora o efeito do íon indicador besilato esteja propenso a melhorar esta tendência através de sua hidrofilicidade ineresnte. O grau de Iipofilicidade também diminui para a forma diprotonada (IogD octanoi/áqua cerca de 0,6 a pH 0).
O composto também tem um excesso de aceitantes de ligação de hidrogênio e portanto será adequadamente compartilhado por solventes doadores de ligação hidrogênio. É assim esperado que o composto prefria a solubilização em uma faixa de solventes orgânicos polares tais como os ál- coois, particularmente aqueles que fornecem um ambiente doador de ligação
de hidrogênio partialmente Iipofílico. Isto foi confirmado por provas experi- mentais (os detalhes dos solventes usados são fornecidos no Exemplo 8):
Solvente Solubilidade observada (mg/ml) Formamida 350 Água 2 Sulfóxido de dimetila 500 Dimetilacetamida 200 1, 2-etanodiol 60 Dimetilformamida 300 Acetonitrila >20 Metanol 400 2-etoxietanol 20 2, 2, 2-trifluoroetanol 1000 Etanol 100 Acetona 2 Propano-1-ol 15 Propano-2-ol 4,8 2-metoxietanol 167 Hexafluoropropano-2-ol >700 Diclorometano «0,3 Tetrahidrofurano 2,5 Metilbenzoato 2 Acetato de etila 0,2 Clorofórmio «0,4 1, 4-Dioxana 1
Solúvel (> 5mg/ml), parcialmente solúvel (2,5 - 5 mg/ml), parcialmente inso- lúvel (0,5 - 2,5 mg/ml, insolúvel (< 0,5 mg/ml).
Os valores cotados são aproximados, porém confirmados expe- rimentalmente.
Estes resultados realçam a boa solubilidade do composto em
uma ampla variedade de solventes orgânicos polares. Em particular, o 2, 2, 2-trifluoro etanol e o hexafluoropropan- 2-ol são ambos identificados como solventes extremamente bons para este composto. Isto é coerente com as considerações discutidas acima, ambos os solventes sendo fortes doadores de ligação de hidrogênio. Similarmente, os solventes mais substancialmente Iipofílicos são identificados como antissolventes potenciais para cristaliza- ções.
Exemplo 8
Cristalizações do composto de fórmula (!) besilato São descritas várias condições que levam à obtenção do materi-
al cristalino do composto de fórmula (1) besilato Formas 1 e 2. Acredita-se que as condições de cristalização que incluem solventes álcoois ou acetoni- trila como componentes, com seus antissolventes ou cosolventes respecti- vamente compatíveis forneçam as condições mais promissoras para forne- cer um material cristalino. Foi usada principalmente a cristalização que usa misturas binárias de solvente/antissolvente. As cristalizações foram realiza- das por evaporação retardada das soluções subsaturatadas do composto em misturas de solvente/antissolvente misturas, à temperatura ambiente re- duzida (4°C). A cristalização foi tipicamente observada dentro de 3 - 5 dias de preparação.
Quando a quantidade de amostra permitiu, todas as condições de cristalização foram realizadas em duplicata em um formato de placa de vidro de 96 poços; metade de cada placa de poços sendo usada para dupli- car as condições na outra metade da placa. A contaminação cruzada entre os poços é minimizada pelo projeto. Todas as condições testadas se com- portaram reprodutivelmente em pelo menos duplicata, a maioria fornecendo material sólido adequado para análise posterior.
Em todos os casos, o equipamento que provém do contato com as amostras e o meio de cristalização foram escrupulosamente limpos com uma variedade de solventes e reagentes antes de serem banhados em eta- nol e insuflados secos usando nitrogênio copioso evaporado.
Foram empregados solventes de alta qualidade provenientes de fornecedores comerciais como descrito na Tabela 12.
Solvente Fornecedor N°. do cat. N0 da ba- telada Grau Pureza 1, 2 dicloroben- zeno Romil H177 E558470 SpS >99,8% 1, 4- dimetilbenzeno Fluka 95682 429739/1 Puriss p.s. >99% 1, 4-dioxana Romil H297 H540480 SpS >99,9% 2, 2, 2- trifluoroetanol Romil H860 M538412 SpS >99,9% acetonitrila Romil H049 D531490 SpS >99,9% dimetilacetamida Romil H249 B540480 SpS >99,9% sulfóxido de dime- tila Romil H280 W530480 SpS >99,9% etanol Romil H314 0533480 SpS >99,8% acetato de etila Romil H346 T533480 SpS >99,9% metil iso-butil ce- tona Romil H446 M539430 SpS >99,9% n-nonano Romil H568 0558450 SpS >99,9% acetato de pentila Fluka 46022 13248/1 Puriss p.a. >98,5% propan-1-ol Romil H624 G531460 SpS >99,9% propan-2-ol Romil H625 0530480 SpS >99,9% tetracloroetileno Romil H702 W536450 SpS >99,9% tetrahidrofurano Romil H718 B532470 SpS >99,9% acetona Romil H031 E559470 SpS >99,9% clorofórmio Romil H135 B554470 SpS >99,9% diclorometano Romil H202 0554460 SpS >99,9% dimetilformamida Romil H253 T546460 SpS >99,9% formamida Romil H351 Q537480 BioPure >99,9% hexafluoropropan- 2-ol Romil H359 H559470 SpS >99,9% benzoato de meti- la Fluka 12460 417868/1 Purum >98% água Romil H950 D537480 SpS >99,9%
A análise visual das morfologias cristalinas resultantes foi con-
seguida usando-se um microscópio binocular (aumento em torno de 10 χ - 40 χ) com câmera digital acoplada, que emprega tanto luz transmitida como refletida quando apropriado.
A caracterização visual do material sólido está resumida na Ta-
bela 14 a seguir. Foi observada uma predominância de morfologias de lâmi- na ou tabular/de placa, seja como cristais isolados ou como esferulitas. Aci- ma de tudo, há pequena diferença morfológica entre as cristalizações reali- zadas às temperaturas ambientes e aquelas a 4°C, com a exceção daquelas com etanol como solvente onde a tendência para crescimento do tipo esferu- Iita e interface diminuiu com a diminuição da temperatura. É notável que o uso de antissolvente pode melhorar substancialmente a qualidade do mate- rial cristalino.
Exemplos de imagens do material cristalino observadas são a - presentados na figura 17. Como ilustrado nesta figura, a acetonitrila tem uma tendência para produzir crescimento de esferulita, tipicamente considerado como uma conseqüência de fraca nucleação e portanto crescimento de su- perfícies de cristal de baixa qualidade. Em contraste, o 2-metoxietanol tem uma tendência para produzir cristais isolados de morfologia de lâmi- na/semelhantes a agulha.
Parece ser uma preferência geral que a Forma 1 se cristalize partindo de muitas condições. No entanto, é notável que a Forma 2 tenha também sido observada de várias condições de cristalização, inclusive as analogias de menor escala para a obtenção das Formas 3 e 4 (descritas no Exemplo 6). A Forma 2 é observada em condições em que há extremos de polaridade (acetonitrila : água) ou de Iipofilicidade (n-nonano) ou de ambos (sulfóxido de dimetila : 1, 2-diclorobenzeno). Em geral, os cristais da Forma 2 eram notáveis em sua qualidade superior e apresentação de placa/tabular distinta bem formada.
Determinações de Célula com Difracão de Raios X do Cristal Isolado Para fornecer provas corroborativas das formas cristalinas gera-
das, foram determinados parâmetros da célula de alguns cristais de qualida- de adequada usando difração de raios χ do cristal. Os parâmetros da célula unitária do cristal foram determinados usando um difratômetro Kappa CCD com radição de Mo, os cristais montados sobre uma fibra de vidro com óleo e mantidos a 260 K. Os parâmetros para a Forma 1 e a Forma 2 foram de- terminados como resumidos na Tabela 13.
Tabela 13. Parâmetros da célula determinados para os cristais do composto de fórmula (!) besilato._
Forma 1 Forma 2 Estado do Cristal Solvente 2-metóxietanol etanol Antissolvente/Cosolvente acetato de pentila acetato de etila Morfologia do Cristal agulha placa Tamanho do Cristal (mm) 0,8x0,04x0,02 0,7x0,3x0,25 Cor Incolor Incolor Estrutura do Cristal Sistema monoclínico ortorrômbico Célula Unitária a (Á) 7,6868(1) 8,92130(10) b(Â) 29,2607(5) 11,1536(2) c ((A) 12,3756(3) 25,8345(4) oc(°) 90 90 PH 97,7880(8) 90 y(°) 90 90 Volume (A3) 2757,89(9) 2570,65(7)
Os resultados de cristalização com as condições de solven- te/cosolvente e de solvente/antissolvente para o composto de fórmula (I) be- silato com os resultados da célula unitária de difração de raios X do cristal estão tabelados na Tabela 14.
Tabela 14. Resultados experimentais de cristalização de condições de sol- vente/coso Ivente e de solvente/antissolvente para o composto de fórmula (I) besilato, com os resultados da célula unitária de difração de raios X do cristal isolado (resultados de raios X para cristalizações ambientes a não ser se
Cristalizações ob- servadas Raios X Solvente Co/antissolvente (& condições) Aparência Forma (N- e aparência dos cristais) Metanol etanol (a 4o), 3 di- as) Lâminas e placas 2 (hex, placa) Etanol acetato de etila (a 4°C, 3 dias) Lâminas e placas 2 (4 placas) Etanol acetato de etila Lâminas e placas 2 (6 placas) Acetato de iso- propila etanol (70°C -> 20°C) Lâminas, placas e agulhas 2(2 placas) Acetato de iso- propila etanol (50°C -> 20°C) Lâminas e placas (2 hex placas, 2 placas, 2 lâminas) Etanol metil isobutil cetona (a 4Q C, 3 dias, frasquinho silani- zado) placas tabulares (2 (3 placas) etanol p-cimeno (a A- C, 3 dias, frasquinho placa & tabular (3 (2 tabula- res) silanizado) nonano nenhum (frasqui- nho silanizado) lâminas e placas 2(placa) sulfóxido de di- metila 1, 2-clorobenzeno lâminas intercres- cidas, dendrite, um enorme tabular (2 tabulares) Dimetilacetamida metil isobutil cetona Fragmentos como placa 1 (lâmina) Dimetilacetamida tetracloroetileno lâminas intercres- cidas 1(2 lâminas) acetonitrila água interface 2 (2 tabular) acetoriitrila 3-metilbutan-1-ol placas triangula- res, fragmentos e dendrite 1 (lâmina) acetonitrila 1,2-diclorobenzeno lâminas de esferuli- ta 1(2 lâminas) acetonitrila acetato de pentila lâminas de esferuli- ta 1 (placa) metanol nenhum Placas e fragmen- tos 2((placa) Metanol 3-metilbutan-1-ol placas triangulares e fragmentos 1(2 lâminas) metanol metil isobutil cetona fragmentos e lâmi- nas 1 (lâmina) 2, 2, 2- trifluoroetanol 1, 2-diclorobenzeno Interface & lâmina opaca & lâminas translúcidas 1(trans, lâmi- na) 2, 2, 2- trifluoroetanol 1, 4-dimetilbenzeno Fragmentos como placa 1 (esf. Placa) etanol metil isobutil cetona placas de interface (5°C: tabular & placa) 1 (interface), 2 (tabular) etanol 1,2-diclorobenzeno placas de interface (5°C: agulhas) 2 (placa) etanol tetracloroetileno interface (5°C: ta- bular hexagonal) 2 (lâmina 4 QC) etanol 1,4-dimetilbenzeno lâminas de interfa- ce 1 (lâmina) propan-1-ol nenhum fragmentos como placa 1 (placa) propan-1-ol 1, 2-diclorobenzeno interface 1 (lâmina) propan-1-ol tetracloroetileno fragmentos como placa & interface 1 (lâmina) propan-2-ol 1, 2-diclorobenzeno agulhas & dendrite 1 (lâmina) propan-2-ol n-nonano lâminas, agulhas e agulhas de esferu- Iita 1 (agulha) 2-metóxi etanol água lâmina 1(2 lâminas) 2-metóxi etanol acetato de pentila Agulhas 1 (lâmina) 2-metóxi etanol 1,4-dimetilbenzeno Lâminas e agulhas 1 (lâmina) 2-metóxi etanol n-nonano Lâminas e dendrite 1 (lâmina) Tetrahidrofurano água placa 1 (placa) Tetrahidrofurano 3-metil-butan-1-ol Lâminas intercres- cidas 1 (placa) Tetrahidrofurano 1, 2-diclorobenzeno Tabular prismático, fragmentos, pó 2(3 tabular) Tetrahidrofurano acetato de etila Dendrite, interface 2 (placa, 4°C) Tetrahidrofurano acetato de isopropi- Ia Placas intercresci- das e lâminas in- tercrescidas 1 (placa) Tetrahidrofurano 1, 3-dimetilbenzeno lâminas intercres- cidas 1 (placa) 1, 4-dioxana acetato de pentila Placas triangula- res, alguma parte 1 (2 tri placa) de esferulita 1, 4-dioxana 1, 4-dimetilbenzeno Lâmina 1 (lâmina)
Foi conseguida uma variedade de cristais de qualidade adequa- da para a determinação da estrutura completa do cristal por difração em rai- os X e a estrutura completa obtida para as Formas 1 e 2. Estas estruturas de cristal são apresentadas nos Exemplos 9 e 10.
Exemplo 9
Estrutura do Cristal da Forma 1
Os cristais do composto de fórmula (I) besilato crescidos de uma solução de 2-metoxietanol : acetato de pentila que têm uma aparência de agulha, são representados como imagem na figura 17. Um cristal isolado com aparência de agulha (cm torno de 0,8 χ
0,04 χ 0,02 mm de tamanho) foi selecionado e seus parâmetros de célula determinados a 260 K e então a 190 K. Não foi observada transição na dimi- nuição da temperatura entre 260 - 190 Κ. A estrutura analisada aqui é para os dados a 190 K; os parâmetros do cristal e o refinamento de difração em raios X são fornecidos naTabela 15.
Tabela 15. Dados do crescimento do cristal de 2-metoxietanol : acetato de pentila do composto de fórmula (!) besilato, Forma 1._
Estado do Cristal Código CNS7056 besilato Solvente 2-metóxietanol Antissolvente/Cosolvente acetato de pentila Morfologia do Cristal agulha Tamanho do Cristal (mm) 0,8 χ 0,04 χ 0,02 Cor incolor Estrutura do Cristal Fórmula C54H5oBr2NeOioS2 Peso da Fórmula 1.194,98 Sistema monoclínico Grupo Espacial, P2i Célula Unitária a (A) 7,6868(1) b(Á) 29,2607(5) c(A) 12,3756(3) α (A) 90 (3 (A) 97,7880(8) y (A) 90 Volume (Á) 2757,86(9) Z (N°. de moléculas em unidade) 2 Z' (N°. moléculas em unidade assimétrica) 2 Densidade (g cm3) 1.439 Absorção μ [ΜοΚα] (mm 1) 1.610 F(OOO) 1224 Coleta de Dados Temperatura, (K) 190 Instrumento Difratômetro Kappa CCD Tipo de Exame ω Tipo de Correção de Absorção multi-scan N°. de Reflexões Medidas 9868 N°. de Reflexões Independentes 9848 θ min/max (°) 1,80/27,49 h min/max -9/9 k min/max -37/36 I min/max -15/15 Refinamento Refinamento Em F Faixa de Ι/σ 3 N°. de Reflexões Usadas 6821 N°. de Parâmetros 686 Fator R (%) 6,34 factor Rw (%) 6,39 S 1,00 Ap(min) A"3 -0,8 Ap(max) A"3 0,8 Desvio Max/Erro 0,0005 Parâmetro Flack 0,027(11)
O teor da unidade assimétrica está apresentado na figura 18. Ele
consiste em duas moléculas independentes do composto e de dois íons indi- cadores besilato independentes. Cada composto tem o imidazol-Nitrogênio protonado.
O parâmetro "Enantiopole" Flack foi determinado como 0,03 (1)
e desse modo as estereoquímicas das estruturas representadas neste caso estão bem estabelecidas e são coerentes com a estereoquímica proposta para o composto:
As coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes estão
tabeladas na forma de um arquivo SHELX na Tabela 17.
A desordem de conformação pode ser representada (em primei- ra aproximação) pelos "elipsóides térmicos" das posições atômicas, como apresentado na figura 19. Pode ser observado que as principais regiões de distúrbio se localizam nos grupos metila e no besilato.
A diferença entre as duas moléculas independentes provém principalmente das cadeias éster como observado na figura 20. Uma molé- cula tem a cadeia éster coplanar com o anel imidazol, ao passo que a outra molécula tem a cadeia éster ortogonal. A conformação of the cadeias éster são diferentes daquela ado- tada na Forma 2 (figura 21). A conformação ortogonal observada na Forma 1 apresenta a maior similaridade em relação àquela encontrada na Forma 2.
Os dois besilatos independentes apresentam conformações em zigue-zague (Fig. 22). Nenhuma diferença substancial nos comprimentos da ligação está aparente.
Um besilato adota a conformação observada para o besilato na Forma 2 (Fig.23).
A estrutura de cristal resolvida, observada ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c, está ilustrada na figura 24 a, b e c respectivamente. A figura 25 resume os contatos mais curtos observados na compactação do cristal.
Cada composto interage com os dois besilatos independentes. Em particular, é estabelecida uma curta distância entre um átomo de oxigê- nio de um besilato e o nitrogênio protonado do anel imidazol do composto. O segundo composto independente interage similarmente, porém com os se- gundo besilato independente.
São observados outros contatos íntimos (C-O, Η-O) entre os compostos e os besilatos principalmente na vizinhança do imidazol e do anel piridila. Alguns contatos íntimos também são observados entre os próprios dois compostos (Br-N, C-C, O-H) e os próprios dois besilatos (contatos O-H) porém até uma menor extensão para estes últimos.
A utilização da estrutura do cristal determinada experimental- mente, foi calculado um padrão de difração do pó para a Forma 1 usandoo- se CristalDiffract® (CristaIDiffract é uma Marca comercial Registrada da Cris- talMaker Ltda.) e é representada na Fig 26. Este padrão do pó combina com o padrão experimental do pó relatado para a Forma 1. Exemplo 10
Estrutura Cristalina da Forma 2
Um cristal de composto de fórmula (I) besilato Forma 2, tem uma aparência de placa, representado em forma de imagem na figura 27.
Foi selecionado um cristal isolado com aparência de placa (em torno de 0,7 χ 0,30 χ 0,25 mm de tamnho) e os seus parâmetros de célula determinados a 260 K então a 190 K. Não foi observada transição na diminu- ição da temperatura entre 260 - 190 Κ. A estrutura aqui analisada é para os dados a 190 K; os parâmetros do cristal e o refinamento por difração em rai- os X são fornecidos na Tabela 16.
Tabela 16. Dados do cristal do composto de fórmula (!) besilato. Forma 2 crescido em etanol: acetato de etila.
Estado do Cristal
Código CNS7056 besilato Solvente etanol Antissolvente/Cosolvente acetato de etila Morfologia do Cristal placa Tamanho do Cristal (mm) 0,7x0,30x0,25 Cor incolor Estrutura do Cristal Fórmula C27H25Bn N4O5S1 Peso da Fórmula 597,49 Sistema monoclínico Grupo Espacial P2i2121 Célula Unitária a (Á) 8,92130(10) b(À) 11,1526(2) c(A) 25,8345(4) a(Á) 90 P(A) 90 v(°) 90 Volume (Á) 2570,65(7) Z (N°. de moléculas em unidade) 4 Z' (N°. moléculas em unidade assimétrica) 1 Densidade (g cm3) 1,544 Absorção μ [ΜοΚα] (mm "1) 1,727 F(OOO) 1224 Coleta de Dados Temperatura, (K) 190 Instrumento Difratômetro Kappa CCD Tipo de Exame ω Tipo de Correção de Absorção multi-scan N°. de Reflexões Medidas 5750 N°. de Reflexões Independentes 5727 θ min/max (°) 5,15/27,48 h min/max -11/11 k min/max -14/14 I min/max -33/33 Refinamento Refinamento Em F Faixa de IIo 3 N°. de Reflexões Usadas 4067 N0. de Parâmetros 344 Fator R (%) 3,85 factor Rw (%) 3,66 S 1,12 Ap(min) A 3 -0,6 Ap(max) A"3 0,5 Desvio Max/Erro 0,0003 Parâmetro Flack 0,011(9)
O conteúdo da unidade assimétrica é apresentado na figura 28.
Ele consiste em uma molécula do composto independente e uma de besilato independente. O composto tem o imidazol-nitrogênio protonado.
O parâmetro "Enantiopole" Flack foi determinado como 0,011 (9) e assim as estereoquímicas das estruturas aqui representadas são bem es- tabelecidas e são coerentes com a estereoquímica proposta para o compos- to. As coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes estão tabela- dos na forma de um arquivo SHELX na Tabela 18.
A desordem de conformação pode ser representada (em primei- ra aproximação) pelos "elipsóides térmicos" das posições atômicas, como apresentado na figura 29. Pode ser observado que as principais regiões da desordem se localizam no besilato.
Como discutido acima, a conformação da cadeia éster na Forma 2, representada na figura 30, é diferente daquela adotada na Forma 1.
No entanto, a conformação do besilato é similar a uma observa- da para uma do besilato na Forma 1 (figura 31).
A estrutura de cristal resolvida, observada ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c, está ilustrada na figura 32 a, b e c respectivamente com a figura 33 resumindo os contatos mais curtos observados na compac- tação do cristal. O composto estabelece um contato curto (do tipo ligação de hiddrogênio) com um átomo de oxigênio do besilato através de seu nitrogê- nio protonado do anel imidazol. Outros contatos curtos (C-C, C-O, Η-O) são observados entre o composto e o besilato através do anel anol imidazol.
Alguns contatos próximos também são observados entre os pró- prios dois compostos (Br-C, C-C1 O-C, O-H), a maioria dos quais são por meio da cadeia éster. Não há contatos próximos entre os próprios besilatos.
Também são observados alguns contatos próximos os próprios dois compostos (Br-C, C-C, O-C, O-H), a maioria dos quais são por meio da cadeia éster. Não há contatos próximos entre os próprios besilatos.
Usando-se a estrutura do cristal determinada experimentalmen- te, foi calculado um padrão de difração no pó para a Forma 2 usandoo-se Cristal Diffract® (figura 34). Este padrão de pó combina com o padrão de pó experimental relatado para a Forma 2.
Tabela 17. Coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes tabela- dos na forma de um Arquivo SHELX para o composto de fórmula (I) besilato Forma 1.
TOL Composto CNS7056 FormA 1
12161316
7,687 29,261 90,000 97,788 90,000
ZERR 2 0,0001 0,0005 0,0003 0,0008 0,0000
LATT -1
20,843S ,1,0200 10,2075 1,5886
SFAC C 2,3100
0,5687 0,8650 =
51,6512 0,21 0,0033 0,0016 1,15
0,7700 12,0110
SFACH 0,4930 10, 0,3229 26,1257 0,1402
3,1424 0,0408 = 57,7998 0,00 0,0000 0,0000 0, 06 0,3200 1,0079 SFAC 0 3 , 0 4 8 5 13,2771 2,2868 5,7011 1,5463 0,3239 0,8670 = 32,9089 0,25 0,0106 0,0060 3,25 0,7700 15,9994 SFAC BR 17,1789 2,1723 5,2358 16,5796 5,6377 0,2609 3,9851 = 41,4328 2,95 -0,2901 2,4595 1000,00 1,1000 79,9040 SFAC N 12 ,2126 0,00 3,1322 9,8933 2,0125 28,9975 1,1663 = 0,5826 0,0061 0,0033 1, 96 0,7700 14,0067 SFAC S 6, 9053 1,46 5,2034 22,2151 1,4379 0,2536 1,5863 = 56,1720 0,86 0,1246 0,1234 53,20 1,1100 32,0660 UNIT 108, 100, 20, 4, 16, 4, S80 6 0,23964 0 ,43139 0,09908 11,00000 0,04634 0,03299 = 0,04052 0,00002 0,01880 -0,00340 081 3 0,16028 0,39374 0,15143 11,00000 0,06864 0,04111 = 0,05255 -0,00210 0,02801 0,00002 082 3 0,14598 0 ,47435 0, 11207 11,00000 0,08099 0,03603 = 0,04614 0,00545 0,03373 -0,00236 083 3 0,42589 0 ,43401 0 ,12925 11,00000 0,05754 0,08564 = 0,05198 -0,01536 0,01792 -0,00644 C84 1 0,20581 0,41866 -0 ,04324 11,00000 0,05949 0,04444 = 0,02903 0,00359 0,01728 0,00704 C85 1 0,03624 0,41100 -0,09142 11,00000
Ο,06649 C86
0,10092 = 0,05586 0,01088 0,01751 0,00507 1 0,00323 0,39810 -0,20187 11,00000 10
15
25
30
0,08670 0,14765 = 0,05902 -0,02096 -0,03160 -0,00004 C87 1 0,14311
0,07916 0,11651 = 0,06238 -0,01696 C88 1 0,30473
0,09246 0,09710 = 0,04155 0,00157 0,01795
C89 1 0,33456
0,05999 0,09817 = 0,07178 -0,01451 S90 6 0,68868 0,81145
0,04072 0,02869 = 0,05437 0,00158 0,00214
91 3 0,79129 0,77464 0,08025 0,03751 =
0,04867 -0,00213 -0,00954
92 3 0,52601 0,81933 0,04778 0,05360 =
0,39209 -0,25693 11,00000
0,00195 0,02481
0,39806 -0,20987 11,00000
0,02685 0,41126 -0,10133 11,00000
0,00886 0,02173
0,51625 11,00000
0,00223
0,57315 11,00000
0,01626
0,56122 11,00000
0,06934 -0,00642
0,01702 0,00039
93 3 0,78935 0,85213
0,07515 0,04369
0,05025 -0,01354
C94
0,04232 0,05049 C95
0,06194 0,03238 C96
0,12417
1 0,62446 0,78970 0,04028
0,50763 11,00000
0,01764 -0,01547
0,38130 11,00000
0,00898 0,00929 0,00525
1 0,74659 0,76959 0,06998 =
0,32396 11,00000
1 0,69911 0,75023 0,10337 =
0,00341 -0,00103 0,00990
0,22476 11,00000 10
15
0,03441 0,01537
C97 1 0,51941 0,75295
0,11897 0,11939 =
0,02308 -0,01324 -0,00963 -0,00586
C98 0,06106
0,05463
C99
0,05307 0,04982 BRl
0,04153 0,07369 C2
0,02832
1 0,40301 0,77268 0,10242 =
1 0,45446 0,79193 0,07089 =
4 0,06011 0,52462 0,05204 = -0,00524
0,03350 -0,00752
0,02421 , 0,03314
0,17732 11,00000
0,23169 11,00000
0,00570 -0,01263 -0,00283 0,33547 11,00000
0,00728 -0,00426 -0,01944 0,55140 11,00000
0,02434 0,00670
1 0,25757 0,50395 0,04536 =
0,49005 11,00000
0,01511 0,00763
C3 1 0,28921 0,45781
0,03135 0,03107 =
0,47911 11,00000
0,04579
0,00145
0,00221 -0,00479
C4 1 0,42954 0,44393 0,43174 11,00000 0,03767 0,03461 =
0,02980 -0,00320 -0,00151 -0,00125
C5 1 0,54674 0,47556 0,39943 11,00000 0,03535 0,02939 =
0,03479 -0,00390 0,00647 0,00183
C6 1 0,51907 0,52242 0,41134 11,00000 0,04226 0,03479
0,04333 -0,00172 0,00236 0,00188
C7 1 0,37213 0,53602 0,45794 11,00000 0,03598 0,02793 = 0,04586 -0,00044
C8 1 0,64321 0,55824
0,03964 0,02453 =
0,02719 0,00516 0,00457
C9 1 0,68998 0,59645
0,03743 0,03694 =
0,04454 -0,00375
NlO 5 0,69097 0,58514
0,06070 0,03116 =
0,04918 -0,00640
Cll ,1 0,74090 0,61847
0,06804 0,05787
0,04752 -0,00600
C12 1 0,78515 0,66221
0,05480 0,04458 =
0,05526 -0,02125
013 1 0,77550 0,67229
0,04463 0,03102 =
0,05452 0,00407
C14 1 0,73186 0,63955
0,04272 0,03021 =
0,04282 -0,00243
N15 5 0,71451 0,55972
0,04979 0,02502 =
0,03692 0,00975 0,01748
C16 1 0,67500 0,52204
0,04463 0,02346 =
0,04948 -0,00464
C17 1 0,75857 0,47996
0,04549 0,02673 =
0,01954 -0,00693
0,01652 0,00336
0,38118 11,00000
0,00373
0,46059 11,00000
0,01588 0,00649
0,56581 '11,00000
0,02020 -0,00054
0,63822 11,00000
0,01695 -0,00669
0,61053 11,00000
0,01554 -0,00787
0,50132 11,00000
0,01432 -0,00038
0,42553 11,00000
0,01499 0,00270
0,29408 11,00000
0,00775
0,21324 11,00000
0,01738 0,00561
0,26673 11,00000
0,00506 -0,00121 N18
0,03293
C19 0,03678
C20
0,03371
Ν21
0,04775 C22
0,03997 0,04548 C23
0,05650 0,03514 C24
0,08242 0,03001 C25
0,06429 0,03392 026 0,12347 0,04188 027
0,10340 0,03191 C28
0,70009 0,45973 0,35317 11,00000
0,02806 =
0,02597 -0,00088 0,00321 0,00207
1 0,81334 0,42409 0,39181 11,00000
0,02848 =
0,03351 -0,00426 0,00585 0,00488
1, 0,93968 0,42402 0,32661 11,00000
0,02802 =
0,03711 0,00202 0,00106 0,00680
0,90585 0,45925 0,25315 11,00000
0,03416 = 0,02231 -0,01051 0,01052 -0,00308
1 0,79597 0,39511 0,48941 11,00000
0,03711 =
0,01039 0,00508 0,00197 1 0,74788 0,53407 0,10940 11,00000
0,04712 =
0,00836 0,00449 0,00605 1 0,68780 0,50047 0,01647 11,00000
0,04077 =
■0,00046 0,01385 0,00523
1 0,71419 0,51690 -0,09234 11,00000
0,06543 =
0,00018 3 0,76261 0,08282 =
0,01501 3 0,65910 0,06919 =
0,00253 1 0,66642
0,00559 -0,00499 0,55440 -0,11450 11,00000
0,01658 -0,04001 0,48459 -0,16756 11,00000
0,01824 -0,00449 0,49760 -0,27953 11,00000 0,19131 0,01390 BR51 0,03812 0,06774 C52
0,03132 0,03819 C53 0,04627 0,03723 C54
0,04551 0,04858 C55
0,04294 0,03413 C56 0,02688 0,04586 C57
0,03105 0,04447 C58 0,03348 0,04334 C59
0,03165 0,04951
0,12699 =
-0,01417
4 1,06737 0,08781 =
0,00566 1 0,84276 0,05952 =
0,00358 1 0,81293 0,06820 =
-0,00581
1 0,65043 0,03939 =
-0,00084
1 0,51946 0,03573 =
0,00062 1 0,54512 0,03659 =
0,00025
1 0,71139 0,04840 =
0,00668 -0,00429
1 0,40956 0,02893 =
0,00070 1 0,38048 0,03488 =
0,00002
0,71057
■0,00531 0,73306
0,77906
0,79579
0,76552
0,71765
0,00561 0,70186
0,68443
0,00351 0,64253
0,02134 -0,05279 0,98743 11,00000
0,00447
0,93243 11,00000
0,00226 -0,00263 0,93249 11,00000
0,00481 -0,00474 0,88269 11,00000
0,00376 -0,01071 0,84226 11,00000
0,00952 -0,00208 0,84581 11,00000
0,00047
0,88914 11,00000
0,00504
0,79765 11,00000
0,00421
0,86694 11,00000
0,00425 0,00528 Ν60 5 0,42879 0,64650
0,03542 0,05694 =
0,03178 0,00872 0,00154 0,00467
0,97247 11,00000
C61 0,04457
C62
0,06548
C63
0,07395
C64
0,08355
15
Ν65
0,03846
C66 0,03574
C67
0,03803
Ν68
0,03387
C69
0,05345
1 0,38962
0,06338 =
0,05765 0,01416
1 0,30187
0,04957 =
0,11303 0,03456
1 0,25733
0,04664 =
0,09803 0,00115
1 0,29561
0,04152 =
0,05459
0,31344
0,03072 =
0,04952
1 0,33129 0,02676 =
0,05519 0,00406
1 0,26347 0,03316 =
0,04166 0,01528
0,35122
0,03259 =
0,05055 0,00549
1 0,24763 0,03305 =
0,61026
0,00707 0,57202
0,03582 0,56863
1,03529, 11,00000
0,60475
-0,00010 0,68797
-0,00160 0,72953
0,00580 0,76733
0,00868 0,78274
0,00427 0,81583
0,00171
0,98967 11,00000
0,00696
0,88018 11,00000
0,01240 -0,01007
0,81590 11,00000
0,00128 -0,02308
0,70771 11,00000
0,00032 0,00597
0,64125 11,00000
0,00330
0,70231 11,00000
0,00029
0,79764 11,00000
0,00218
0,84108 11,00000 10
C70
0,04465
Ν71
0,03892
C72
0,08091
C73
0,04039
C74 0,05896
C75
0,05296
076
0,05552
077
0,08466
25
C78
0,06302
0,04570 0,00005
1 0,09873 0,81841 0,03799 =
0,02067 -0,00546
0,77077 11,00000
0,06107 0,00794 0,01464 0,00936
0,10819 0,78841 0,03266 =
0,05306 0,00974 0,01063 0,00803
1 0,30218 0,84064 0,04934 =
0,68720 11,00000
0,94469 11,00000
0,08052 -0,01505
1 0,22541 0,72388 0,05583 =
0,03295 0,00047
1 0,30154 0,68566 0,05343 =
0,05504 -0,00576
1 0,18003 0,67204 0,05447 =
0,02392 -0,00661
0,52948 11,00000
0,00724 -0,00165
0,46508 11,00000
0,00667 0,02016
0,36587 11,00000
0,04241 0,00546 0,01355 0,00171
3 0,06782 0,69497 0,31818 11,00000 0,07543 =
0,05719 -0,00702 -0,00194 0,02108
3 0,22119 0,62976 0,33149 11,00000 0,04267 =
0,04376 -0,00714 0,00726 0,00488
1 0,10717 0,61220 0,23887 11,00000 0,09312 =
0,07465 -0,02449 0,02418 -0,00980
Η611 2 10,42342 10,61111 11,10933 11,00000 0,06582
Η621 2 10,27371 10,54835 11,03412 11,00000 0,09086
Η631 2 10,20282 10,54235 10,84949 11,00000 0,08585 Η641 2 10,26600 10,60396 10,74163 11,00000 0,07058 Η661 2 10,45616 10,73494, 10,63683 11,00000 0,04658 Η701 2 10,00528 10,83765 10,77749 11,00000 0,05724 Η721 2 10,20390 10,85662 10,96784 11,00000 0,10482 Η722 2 10,39143 10,86250 10,93477 11,00000 0,10500 Η723 2 10,34863 10,81975 11,00178 11,00000 0,10479 Η731 2 10,22647 10,75279 10,49048 11,00000 0,05050 Η732 2 10,10462 10,71635 10,53573 11,00000 0,05107 Η741 2 10,41143 10,69632 10,44327 11,00000 0,06599 Η742 2 10,32279 10,65905 10,51273 11,00000 0,06616 Η571 2 10,73613 10,67093 10,88928 11,00000 0,04893 Η531 2 10,89874 10,79871 10,96543 11,00000 0,05990 Η541 2 10,63029 10,82681 10,87790 11,00000 0,05285 H1 61 2 10,54702 10,51731 10,19609 11,00000 0,04687 Η201 2 11,03302 10,40374 10,33036 11,00000 0,03977 Η221 2 10,90306 10,37871 10,51025 11,00000 0,06107 Η222 2 10,77354, 10,41394 10,54853 11,00000 0,06102 Η223 2 10,70245 10,37370 10,47387 11,00000 0,06087 Η231 2 10,71028 10,56434 10,08666 11,00000 0,05487 Η232 2 10,87494 10,53365 10,12431 11,00000 0,05471 Η241 2 10,56546 10,49241 10,01723 11,00000 0,06095 Η242 2 10,75795 10,47323 10,02815 11,00000 0,06099 H111 2 10,74728 10,61186 10,71244 11,00000 0,06882 Η121 2 10,81997 10,68398 10,66349 11,00000 0,06182 H1 31 2 10,79812 10,70154 10,48020 11,00000 0,05215 H1 41 2 10,72939 10,64544 10,35226 11,00000 0,04595 Η71 2 10,35042 10,56684 10,46668 11,00000
0,04408 H31 2 10,21444 10,43638 10,50355 11,00000 0,04223 H41 2 10,44931 10,41280 10,42055 11,00000 0,04056 H891 2 10,44977 10,41481 9,93226 11,00000 0,09285 H881 2 10,39917 10,39332 9,75106 11,00000 0,09266 H871 2 10,12372 10,38356 9,66972 11,00000 0,10194 H861 2 9,88808 10,39388 9,76390 11,00000 0,11607 H851 2 9,94416 10,41466 9,94909 11,00000 0,08904 H951 2 10,86472 10,76918 10,35546 11,00000 0,06580 H961 2 10,78321 10,73544 10,18942 11,00000 0,10497 H971 2 10,48493 10,74055 10,10914 11,00000 0,10604 H981 2 10,28646 10,77378 10,20054 11,00000 0,08719 H991 2 10,37377 10,80653 10,37249 11,00000 0,07037 H781 2 10,14480 10,58182 10,22240 11,00000 0,11588 H782 2 10,11102 10,63197 10,17669 11,00000 0,11581 H783 2 9,98883 10,61082 10,25546 11,00000 0,11600 H711 2 10,01359 10,78308 10,62464 11,00000 0,05205 H211 2 10,98261 10,46785 10,19729 11,00000 0,04161 H281 2 10,62358 10,47180 9,67092 11,00000 0,11566 H282 2 10,59036 10,52501 9,70225 11,00000 0,11566 H283 2 10,79029 10,50514 9,71088 11,00000
0.11566
Tabela 18. Coordenadas cristalográficas e outros dados relevantes tabela- dos na forma de um Arquivo SHELX para o composto de fórmula (I) besilato Forma 2.
TlTL 1 142055 Composto CNS7056 forma 2
CELL 0,71073 8,921 1 1 ,1 54 25,834 90,000 90,000 90,000 ZER R 4 0,0001 0,0002 0,0004 0,0000 0,0000 0,0000 LATT -1
SYMM X + 0,500,-Y + 0,500,-Z
SYMM -X,Y + 0,500,-Z + 0,500, SYMM -Χ + 0,500,-Υ,Ζ+0,500
SFAC C
0,5687 0,8650 =
51 ,6512 0,7700 12,01 1 0
SFAC H
3,1424 0,0408 =
57,7998
0,3200 1,0079
SFAC BR 17,1789
0,2609 3,9851 =
41 ,4328 1,1000 79,9040
SFAC N 28,9975
12,2126 1,1663 =
0,7700 14,0067 SFAC 0
20
0,3239 0,8670 =
32,9089 0,7700 15,9994
SFAC S 6,9053
0,2536 1,5863 =
56,1720 1,1 100 32,0660
2,3100 20,84391,0200 10,20751,5886
0,2156 0,0033 0,0016 1,15
0,4930 10,51090,3229 26,1257 0,1402
0,0030 0,0000 0,0000
0,06
2,1 723
5,2358 16,5796 5,6377
2,9557 -0,29012,4595 1000,00 0,0057 3,1322 9,8933 2,0125
0,5826 -1 1 ,5290 1 ,96
3,0485 1 3,2771 1,5463
0,0061 0,0033
2,2868 5,701 1
0,2508 0,0106 0,0060 3,25
1,4679 5,2034 22,2151 1,4379
0,8669 0,1246 0,1234
53,20
UNIT 108, 100, 4, 16, 20 4,
BR1 3 -0,0481 9 -0,10880 -0,27710 11,00000
0,07032 0,03277 =
0,03090 0,00144 -0,01238 -0,02224
C2 1 -0,15018 -0,21830 -0,32054 1 1,00000 0,02777 0,02177 =
0,02345 -0,00009 -0,00209 -0,00471
C3 1 -0,17401 -0,18875 -0,37205 1 1,00000
0,02963 0,01861
0,02702 0,00623 0,00188 -0,00107
C4 1 -0,24491 -0,26965 -0,40362 11,00000
0,02825 0,02442 =
0,01718 0,00327 0,00106 -0,00145
C5 1 -0,29275 -0,37943 -0,38401 1 1,00000
0,02223 0,01822 =
0,01875 -0,00067 0,00141 0,00066
C6 1 -0,271 39 -0,40894 -0,33163 1 1,00000
0,02028 0,01967 = 0,019260,00182 0,00105 -0,00153
C7 1 -0,20042 -0,32532 -0,29979 11,00000
0,02809 0,02763 =
0,01685 0,00206 0,00190 -0,00055
C8 1 -0,32197 -0,52600 -0,30927 11,00000
0,01670 0,02233 =
0,01945 0,00135 -0,00476 -0,00144
C9 1 -0,39853 -0,52353 -0,25770 11,00000
0,01623 0,02317 =
0,01584 0,00259 -0,00384 -0,00281
N10 4 -0,46099 -0,41943 -0,24363 11,00000
0,02251 0,02613 =
0,02353 -0,00189 0,00408 0,00155
C11 1 -0,52777 -0,41652 -0,19697 11,00000
0,02617 0,03441 =
0,02357 -0,00451 0,00365 0,00346
C12 1 -0,53610 -0,51390 -0,16425 11,00000
0,02740 0,04329 = 0,02040 -0,00335 0,00652 -0,00779
C13 1 -0,47518 -0,62062 -0,17997 11,00000
0,03584 0,03200
0,02405 0,00767 0,00645 -0,00687
C14 1 -0,40334 -0,62685 -0,22730 11,00000
0,02879 0,02223 =
0,02565 0,00090 0,00272 -0,00057
Ν15 4 -0,30040 -0,62781 -0,33049 11,00000
0,02151 0,02416 =
0,01713 0,00287 -0,00002 0,00182
C16 1 -0,21928 -0,62991 -0,38036 11,00000
0,02330 0,02286 =
0,01602 0,00057 0,00417 0,00450
C17 1 -0,32510 -0,57975 -0,41920 11,00000
0,02824 0,02308 =
0,01704 -0,00121 0,00336 -0,00285,
Ν18 4 -0,36294 -0,46298 -0,41818 11,00000
0,02482 0,02037 =
0,01483 0,00150 -0,00070 0,00079
C19 1 -0,46920 -0,44117 -0,45641 11,00000
0,03022 0,02725 =
0,01634 0,00325 0,00039 -0,00224
C20 1 -0,49445 -0,54753 -0,47911 11,00000
0,03071 0,03401 =
0,01669 0,00110 -0,00174 -0,00215
Ν21 4 -0,40440 -0,63226 -0,45591 11,00000
0,03619 0,02354 =
0,02146 -0,00463 0,00147 -0,00154
C22 1 -0,54310 -0,32298 -0,46595 11,00000
0,03636 0,03429 =
0,03074 0,00778 -0,00982 -0,00011
C23 1 -0,15995 -0,75547 -0,39193 11,00000 0,03430 0,02640 =
0,01793 -0,00359
0,00177 0,00554
10
15
20
25
30
C24
0,04707 C25
0,03182
26
0,03778
27
0,03130
C28
0,05622 S80
0,03340
81
0,05118
82
0,04015
1 -0,06166 -0,79435 -0,34621 11,00000
0,03881 =
0,02350 0,00041 0,00034 0,01530
1 0,06625 -0,87542 -0,35603 11,00000
0,02650 =
0,01948 0,00340 -0,00125 -0,00016
0,17233 -0,88334 -0,32760 ,11,00000
0,06570 =
0,03313 -0,01160 -0,01173 0,00417
0,05245 -0,94265 -0,39885 11,00000
0,03874 =
0,02467 -0,00799 -0,00330 0,01418
1 0,17574 -1,02443, -0,40865 11,00000
0,08123 =
0,03697 -0,01153 -0,00496 0,04396
6 -0,94275 -0,52899 -0,49624 11,00000
0,02679 =
0,02442 0,00000 0,00210 -0,00075
-0,83867 -0,47114 -0,53020 11,00000 0,08336
0,03575
0,02297 -0,00622 -0,02476
0,
05 2 50 3-2 0, 01 2 02 2 - 0,
-1,08156 -0,46260 -0,49186 11,00000 0,07788 =
9,33331 9,33306 9,06867 9,64846
9,17563 9, 67239
9,65289 11,00000 9,57936 11,00000 9,66111 11,00000 10
15
20
83
0,13945
C84
0,02735
C85
0,03763
C86
0,05438
C87 0,06202
C88
0,04217
C89
0,03725
Η891
00539
-0,97025 -0,65272 -0,50726 0,03230 =
0,06071 -0,01467
1 -0,86288 -0,52210 -0,43343 0,05893 =
0,02832
0,01509
1 -0,87781 -0,41462 -0,40588 0,08695
0,03855 -0,01799
1 -0,81420 -0,39965 -0,35764 0,16315 =
0,04455 -0,02905
1 -0,73766 -0,49241 -0,33773 0,20226 =
0,06481
1 -0,71885 -0,60444 -0,36221 0,17120 =
0,11388
1 -0,78500 -0,61610 -0,41251 0,08786 =
0,07642
2 9,22557
9,31210
0,01721 11,00000
0,01447 -0,00725 11,00000
0,00686 -0,00534 11,00000
0,00427 -0,00754 11,00000
0,00147 -0,02905 11,00000
0,03510 -0,02105 -0,05062 11,00000
0,10762 -0,01320 -0,03729 11,00000
0,05538 -0,00772 -0,01074 9,56883 11,00000 0,08027
Η881 0,13097 Η851 0,06577 Η861 0,10509 H1 61 2 9,86530 9,42517 9,62245 11,00000 0,02469 H111 2 9,42959 9,65626 9,81326 11,00000 0,03383 Η121 2 9,41618 9,49292 9,86839 11,00000 0,03606 H1 31 2 9,51614 9,31066 9,84059 11,00000 0,03697 Η141 2 9,64103 9,30191 9,76144 11,00000 0,03108 Η231 2 9,89972 9,24922 9,57680 11,00000 0,03066 Η232 2 9,75764 9,18723 9,60372 11,00000 0,03099 Η241 2 9,87585 9,16237 9,67759 11,00000 0,04434 H242 2 9,97980 9,27746 9,67100 11,00000 0,04489 H281 2 10,15353 8,92912 9,56085 11,00000 0,08666 H282 2 10,18989 8,92278 9,62053 11,00000 0,08723 H283 2 10,26566 9,02166 9,58620 11,00000 0,08710 H201 2 9,44027 9,43682 9,49457 11,00000 0,03327 H221 2 9,36727 9,66624 9,51370 11,00000 0,05146 H222 2 9,52479 9,72860 9,51527 11,00000 0,05104 H223 2 9,43193 9,71611 9,56601 11,00000 0,05131 H41 2 9,73983 9,74902 9,56204 11,00000 0,02807 H31 2 9,85823 9,88568 9,61518 11,00000 0,03001 H71 2 9,81367 9,65791 9,73490 11,00000 0,02870 H871 2 9,30621 9,51762 9,69480 11,00000 0,13226 H211 2 9,59801 9,29339 9,53630 11,00000 0,03270
Tabela 19. Comprimentos de ligação para o composto de fórmula (I) besilato Forma 1.
S80 081 1,454(5)À S80 083 1,432(6)À C84 C85 1,376(12)A C85 C86 1,408(14)A C86 C87 1,360(16)A C87 C88 1,310(15)A C88 C89 1,386(14)À C89 H891 0,932Á S90 092 1,454(6)À S 90 C94 1,793(8)À C94 C99 1,354(11)A C 95 H951 0,938À C96 H961 0,934À
S80 082 1,468(5)À S80 C84 1,784(7)A C84 C89 1,318(12)A C85 H851 0,927Á C86 H861 0.936Á C87 H871 0,934A C88 H881 0,935Á S90 091 1,459(5)A S90 093 1,431(5)A C94 C95 1,383(11)A C95 C96 1,356(13)A C96 C97 1,428(17)À C97 C98 1,323(15)A C97 H971 0,924Á C98 H981 0.927Á Brl C2 1,886(6)À C2 C7 1,381(9)A C3 H31 0,928A C4 H41 0,937Á C5 N18 1,454(8)À C6 C8 1,498(9)À C8 C9 1,500(9)Á C9 N10 1,343(9)À N10 C11 1,345(10)A C11 H111 0,933Á C12 H121 0,927À C13 H131 0,918À N15 C16 1,492(9)Á C16 C23 1,511(9)Á C17 N18 1,352(8)À N18 C19 1,400(8)Á C19 C22 1,496(9)Á C20 H201 0,927À C22 H221 0.958À C22 H223 0,953Á C23 H231 0,962À C24 C25 1,470(11)A C24 H242 0,962A C25 027 1,354(10)A C28 H281 1,000A C28 H283 1.000A
C98 C99 1,409(13)A C99 H991 0,924A C2 C3 1,382(9)A C3 C4 1,358(10)A C4 C5 1,388(9)A C5 C6 1,398(9)A C6 C7 1,394(9)A C7 H71 0,926A C8 N15 1,274(8)A C9 C14 1,386(9)A C11 C12 1,379(11)A C12 C13 1,375(11)A C13 C14 1,351(10)A C14 H141 0,921 A C16 C17 1,500(9)A C16 H161 0,988A C17 N21 1,315(8)Á C19 C20 1,344(9)A C20 N21 1,376(8)A N21 H211 1,000A C22 H222 0,950A C23 C24 1,536(11)A C23 H232 0.969Á C24 H241 0,971 A C25 026 1,202(10)A 027 C28 1,445(10)A C28 H282 1 ,OOOA Br51 C52 1,886(7)A C52 C53 1,366(11)A C53 C54 1,404(11)A C54 C55 1,383(10)A C55 C56 1,414(9)A C56 C57 1,396(9)A C57 H571 0.925A C58 N65 1,254(8)Á C59 C64 1,391(10)A C61 C62 1,386(14) A C62 C63 1,355(15)A C63 C64 1,378(13)A C64 H641 0,917Á C66 C67 1,474(9)A C66 H661 0,982Á C67 N71 1,334(8)A C69 C70 1,343(11)A C70 N71 1,366(10)Á N71 H711 1 ,OOOA C72 H722 0,958A C73 C74 1,535(10)Á C73 H 732 0,967A C74 H741 0,972Á C75 076 1,185(9)Á 077 C78 1,440(11)A C78 H782 0.966À
C52 C57 1,412(10)A C53 H531 0,927À C54 H541 0,921 A C55 N68 1,427(9)Á C56 C58 1,489(9)Á C58 C59 1,530(10)A C59 N60 1,314(9)Á N60 C61 1,372(10)A C61 H611 0,918Á C62 H621 0,928À C63 H631 0.932À N65 C66 1,485(8)A C66 C73 1,516(10)A C67 N68 1,354(9)Â N68 C69 1,406(9)À C69 C72 1,484(12)A C70 H701 0,925A C72 H721 0.964Á C72 H723 0,965Á C73 H731 0.975À C74 C75 1,493(12)A C74 H742 0,977À C75 077 1,360(9)À C78 H781 0,965À C78 H783 0,960Á
Tabela 20. Ângulos para o composto de fórmula (I) besilato Forma 1
081 S80 082 111,0(3)° 082 S80 083 114,4(4)°
081 S80 083 112,9(4)° 081 S80 C84 105,5(3)° 082 S80 C84 106,2(3)° S80 C84 C85 117,7(6)° C85 C84 C89 118,3(8)° C84 C85 H851 119,626° C85 C86 C87 118,1(10)° C87 C86 H861 121,303° C86 C87 H871 119,251° C87 C88 C89 119,3(10)° C89 C88 H881 120,264° C84 C89 H891 118,485° 091 S90 092 111,7(3)° 092 S90 093 113,5(3)° 092 S90 C94 105,7(3)° S90 C94 C95 120,6(6)° C95 C94 C99 119,3(8)° C94 C95 H951 118,566° C95 C96 C97 118,4(10)° C97 C96 H961 121,695° C96 C97 H971 119,699° C97 C98 C99 120,8(9)° C99 C98 H981 120,094° C94 C99 H 991 119,276° Br1 C2 C3 121,0(5)° C3 C2 C7 120,5(5)° C2 C3 H31 120,203° C3 C4 C5 120,6(6)° C5 C4 H41 118,766° C4 C5 N18 119,6(5)°
083 S80 C84 106,0(4)° S80 C84 C89 123,6(7)° C84 C85 C86 120,0(9)° C86 C85 H851 120,377° C85 C86 H861 120,636° C86 C87 C88 121,8(10)° C88 C87 H871 118,984° C87 C88 H881 120,392° C84 C89 C88 122,5(10)° C88 C89 H891 119,061° 091 S90 093 112,8(4)° 091 S90 C94 104,5(3)° 093 S90 C94 108,0(3)° S90 C94 C99 120,1(6)° C94 C95 C96 121,6(9)° C96 C95 H951 119,820° C95 C96 H961 119,911° C96 C97 C98 119,9(8)° C98 C97 H971 120,397° C97 C98 H981 119,080° C94 C99 C98 119,9(9)° C98 C99 H991 120,819° Br1 C2 C7 118,5(5)° C2 C3 C4 119,7(6)° C4 C3 H31 120,109° C3 C4 H41 120,600° C4 C5 C6 120,6(6)° C6 C5 N18 119,8(6)° C5 C6 C7 117,8(6)° C7 C6 C8 118,8(6)° C2 C7 H71 119,721° C6 C8 C9 117,5(5)° C9 C8 N15 115,9(6)° C8 C9 C14 121,2(6)° C9 N10 C11 115,5(6)° N10 C11 H111 118,526° C11 C12 C13 117,4(7)° C13 C12 H121 121,289° C12 C13 H131 119,499° C9 C14 C13 118,3(6)° C13 C14 H141 121,419° N15 C16 C17 105,9(5)° C17 C16 C23 112,4(5)° C17 C16 H161 109,539° C16 C17 N18 122,7(6)° N18 C17 N21 106,5(5)° C5 N18 C19 127,0(5)° N18 C19 C20 105,2(5)° C20 C19 C22 129,4(6)° C19 C20 H201 126,017° C17 N21 C20 110,5(5)° C20 N21 H211 124,681° C19 C22 H222 109,778° C19 C22 H223 110,905° H222 C22 H223 109,018° C16 C23 H231 109,392°
C5 C6 C8 123,3(6)° C2 C7 C6 120,6(6)° C6 C7 H71 119,679° C6 C8 N15 126,6(6)° C8 C9 N10 114,9(6)° N10 C9 C14 123,9(6)° N10 C11 C12 124,4(7)° C12 C11 H111 117,061° C11 C12 H121 121,279° C12 C13 C14 120,4(6)° C14 C13 H131 120,125° C9 C14 H141 120,274° C8 N15 C16 118,0(5)° N15 C16 C23 109,4(5)° N15 C16 H161 110,723° C23 C16 H161 108,851° C16 C17 N21 130,3(6)° C5 N18 C17 123,1(5)° C17 N18 C19 109,8(5)° N18 C19 C22 125,3(6)° C19 C20 N21 108,0(5)° N21 C20 H201 126,026° C17 N21 H211 124,840° C19 C22 H221 109,508° H221 C22 H 222 108,808° H221 C22 H223 108,786° C16 C23 C24 112,3(6)° C24 C23 H231 108,812° C16 C23 H 232 108,378° Η231 C23 H 232 108,825° C23 C24 H241 109,968° C23 C24 H242 108,195° Η241 C24 H242 108,752° C24 C25 027 109,4(7)° C25 027 C28 115,2(7)° 027 C28 H282 109,261° 027 C28 H283 109,465° Η282 C28 H283 109,476° Br51 C52 C57 119,0(5)° C52 C53 C54 118,9(7)° C54 C53 H531 120,985° C53 C54 H541 120,227° C54 C55 C56 122,1(6)° C56 C55 N68 118,5(6)° C55 C56 C58 123,2(6)° C52 C57 C56 120,2(7)° C56 C57 H571 120,138° C56 C58 N65 126,7(6)° C58 C59 N60 116,3(6)° N60 C59 C64 125,0(7)° N60 C61 C62 121,7(8)° C62 C61 H611 118,993° C61 C62 H621 120,029° C62 C63 C64 118,4(9)° C64 C63 H631 121,124° C59 C64 H641 120,844°
C24 C23 H232 109,105° C23 C24 C25 114,3(7)° C25 C24 H241 110,030° C25 C24 H242 105,346° C24 C25 026 126,4(7)° 026 C25 027 123,9(7)° 027 C28 H281 109,674° H281 C28 H282 109,475° H281 C28 H283 109,476° Br51 C52 C53 119,3(6)° C53 C52 C57 121,7(7)° C52 C53 H531 120,141° C53 C54 C55 119,8(7)° C55 C54 H541 120,000° C54 C55 N68 119,4(6)° C55 C56 C57 117,2(6)° C57 C56 C58 119,5(6)° C52 C57 H571 119,709° C56 C58 C59 116,5(6)° C59 C58 N65 116,8(6)° C58 C59 C64 118,5(7)° C59 N60 C61 116,1(7)° N60 C61 H611 119,342° C61 C62 C63 120,6(8)° C63 C62 H621 119,353° C62 C63 H631 120,452° C59 C64 C63 118,1(8)° C63 C64 H641 121,057° C58 N65 C66 118,2(6)° N65 C66 C73 109,7(5)° N65 C66 H661 109,122° C73 C66 H661 112,017° C66 C67 N71 130,3(7)° C55 N68 C67 122,5(6)° C67 N68 C69 108,7(6)° N68 C69 C72 124,0(7)° C69 C70 N71 109,1(6)° N71 C70 H701 125,502° C67 N71 H711 125,400° C69 C72 H721 110,667° H721 C72 H 722 108,539° H721 C72 H723 108,455° C66 C73 C74 111,0(6)° C74 C73 H731 110,248° C74 C73 H 732 108,249° C73 C74 C75 112,4(6)° C75 C74 H741 109,125° C75 C74 H 742 108,578° C74 C75 076 126,2(7)° 076 C75 077 123,0(7)° 077 C78 H781 109,214° H781 C78 H 782 109,923° H781 C78 H783 109,026°
N65 C66 C67 105,4(5)° C67 C66 C73 111,5(6)° C67 C66 H661 108,890° C66 C67 N68 121,8(6)° N68 C67 N71 107,4(6)° C55 N68 C69 128,7(6)° N68 C69 C70 105,5(6)° C70 C69 C72 130,5(7)° C69 C70 H701 125,444° C67 N71 C70 109,2(6)° C70 N71 H711 125,366° C69 C72 H 722 109,838° C69 C72 H723 110,831° H 722 C72 H723 108,445° C66 C73 H731 108,535° C66 C73 H 732 110,751° H731 C73 H732 108,042° C73 C74 H741 108,496° C73 C74 H742 108,155° H741 C74 H 742 110,035° C74 C75 077 110,7(7)° C75 077 C78 115,6(7)° 077 C78 H782 109,848° 077 C78 H783 109,687° H 782 C78 H783 109,127°
Tabela 21. Comprimentos de ligação para o composto de fórmula (I) besilato Forma 2.
Br1 C2 1,892(3)A C2 C7 1,383(5)A
C2 C3 1,387(5)À C3 C4 1,371(5)Ã C3 H31 0,938A C4 H41 0,921À C5 N18 1,428(4)À C6 C8 1,497(4)Á C8 C9 1,497(4)À C9 N10 1,338(4)A N10 C11 1,345(4)À C11 H111 0,935À C12 H121 0,948A C13 H131 0,936À N15 C16 1,478(4)A C16 C23 1,527(5)À C17 N18 1,346(4)Á N18 C19 1,391 (4)À C19 C22 1,494(5)À C20 H201 0,912A C22 H221 0,965À C22 H223 0,960Á C23 H231 0,969À C24 C25 1,478(5)À C24 H242 0,988Á C25 027 1,342(4)Á C28 H281 0,964À C28 H283 0,962À S80 082 1,447(3)A S80 C84 1,774(4)A C84 C89 1,369(7)Á C85 H851 0,932À
C4 C5 1,392(5)À C5 C6 1,406(4)A C6 C7 1,395(5)A C7 H71 0,924À C8 N15 1,276(4)À C9 C14 1,395(5)À C11 C12 1,378(5)À C12 C13 1,370(5)A C13 C14 1,382(5)À C14 H141 0.934À C16 C17 1,487(5)À C16 H161 0.976À C17 N21 1,320(4)A C19 C20 1,342(5)A C20 N21 1,378(5)Á N21 H211 0.854A C22 H222 0.966À C23 C24 1,534(5)A C23 H232 0,981Á C24 H241 0.960À C25 026 1,201(4)A 027 C28 1,451(5)A C28 H282 0,965A S80 081 1,431 (3)Á S80 083 1,430(3)A C84 C85 1,400(7)A C85 C86 1,380(7)À C86 C87 1,342(13)Á C86 H861 0.943A C87 H871 0,934A C88 H881 0,925A
C87 C88 1,410(13)A C88 C89 1,433(10)A C89 H891 0.940Á
Tabela 22. Ângulos para o composto de fórmula (I) besilato Forma 2.
Br1 C2 C3 119,3(3)° C3 C2 C7 121,8(3)° C2 C3 H31 120,033° C3 C4 C5 120,3(3)° C5 C4 H41 120,261° C4 C5 N18 118,9(3)° C5 C6 C7 118,2(3)° C7 C6 C8 119,5(3)° C2 C7 H71 120,432° C6 C8 C9 117,7(3)° C9 C8 N15 117,9(3)° C8 C9 C14 120,0(3)° C9 N10 C11 116,7(3)° N10 C11 H111 117,041° C11 C12 C13 118,8(3)° C13 C12 H121 120,783° C12 C13 H131 120,694° C9 C14 C13 118,1(3)° C13 C14 H141 120,983° N15 C16 C17 105,7(3)° C17 C16 C23 115,7(3)° C17 C16 H161 107,726° C16 C17 N18 120,7(3)° N18 C17 N21 108,0(3)°
Br1 C2 C7 118,9(3)° C2 C3 C4 119,0(3)° C4 C3 H31 120,959° C3 C4 H41 119,485° C4 C5 C6 121,0(3)° C6 C5 N18 120,1(3)° C5 C6 C8 122,3(3)° C2 C7 C6 119,7(3)° C6 C7 H71 119,874° C6 C8 N15 124,4(3)° C8 C9 N10 116,6(3)° N10 C9 C14 123,4(3)° N10 C11 C12 123,7(3)° C12 C11 H111 119,278° C11 C12 H121 120,443° C12 C13 C14 119,3(3)° C14 C13 H131 119,952° C9 C14 H141 120,942° C8 N15 C16 117,6(3)° N15 C16 C23 110,8(3)° N15 C16 H161 107,681° C23 C16 H161 108,910° C16 C17 N21 131,2(3)° C5 N18 C17 122,3(3)° 05 N18 019 128,6(3)° N18 C19 020 105,7(3)° C20 C19 022 129,3(3)° C19 C20 H201 127,007° C17 N21 020 108,7(3)° C20 N21 H211 125,351° C19 C22 H222 109,368° C19 022 H223 111,184° H222 022 H223 107,885° C16 023 H231 107,712° C16 023 H 232 111,123° H231 023 H 232 110,583° C23 024 H241 107,661° C23 024 H242 109,365° H241 024 H242 109,671° C24 025 027 114,4(3)° C25 027 028 115,2(3)° 027 028 H282 110,269° 027 028 H283 108,681° H282 028 H283 108,963° 081 S80 083 115,1(2)° 081 S80 084 106,30(18)° 083 S80 084 107,0(2)° S80 084 089 122,1(4)° C84 085 086 121,6(6)° C86 085 H851 119,275° C85 086 H861 121,859° C86 087 088 124,9(7)°
017 N18 019 109,0(3)° N18 019 022 124,9(3)° 019 020 N21 108,6(3)° N21 020 H201 124,433° 017 N21 H211 125,926° 019 022 H221 110,223° H221 022 H222 108,664° H221 022 H223 109,452° 016 023 024 107,9(3)° 024 023 H231 110,073° 024 023 H232 109,430° 023 024 025 118,8(3)° 025 024 H241 104,516° 025 024 H242 106,503° 024 025 026 123,3(3)° 026 025 027 122,4(3)° 027 028 H281 108,952° H281 028 H282 109,738° H281 028 H283 110,225° 081 S80 082 111,9(2)° 082 S80 083 111,2(3)° 082 S80 084 104,5(2)° S80 084 085 117,6(4)° 085 084 089 120,2(5)° 084 085 H851 119,148° 085 086 087 117,5(8)° 087 C86 H861 120,606° 086 087 H871 117,763° C88 C87 Η871 117,376° C87 C88 C89 116,0(7)° C87 C88 Η881 122,592° C89 C88 Η881 121,435° C84 C89 C88 119,8(8)° C84 C89 Η891 120,080° C88 C89 Η891 120,078°

Claims (32)

1. Sal besilato de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 80</formula>
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, que é um sal cristalino.
3. Sal besilato de acordo com a reivindicação 2, que é um poli- morfo cristalino que exibe um padrão de difração de raios X no pó (XRPD) que compreende picos característicos em torno de 7,3, 7,8, 9,4, 12,1, 14,1, 14,4, 14,7 e 15,6 graus dois teta.
4. Sal besilato de acordo com a reivindicação 2 ou 3, que é um polimorfo cristalino que compreende um cristal com dimensões de célula unitária de a = 7,6868 A, b = 29,2607 A, c = 12,3756 A, α = 90°, β =97,7880°, γ= 90°.
5. Sal besilato de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, que é um polimorfo cristalino que tem uma estrutura de cristal definida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela a seguir. CELL 0,71073 7,687 29,261 12,376 90,000 97,788 90,000 ZERR 2 0,0001 0,0005 0,0003 0,0000 0,0008 0,0000 <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> 11 [10,79029 10,50514 9,71088 11,00000 0,11566
6. Sal besilato de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, que é um polimorfo cristalino que tem uma estrutura de cristal com com- primentos e ângulos de ligação como apresentados nas Tabelas a seguir. Comprimentos de ligação <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table>
7. Sal besilato de acordo com a reivindicação 2, que é um poli- morfo cristalino que exibe um padrão de XRPD que compreende picos ca- racterísticos em tomo de 8,6, 10,5, 12,0, 13,1 , 14,4 e 15,9 graus dois teta.
8. Sal besilato de acordo com a reivindicação 2 ou 7, que é um polimorfo cristalino que compreende um cristal com dimensões de célula unitária de a = 8.92130 Á, b = 11.1536 Á, c = 25.8345 Á, α = 90°, β = 90°, γ= 90°.
9. Sal besilato de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 7 ou 8, que é um polimorfo cristalino que tem uma estrutura de cristal de- finida pelas coordenadas estruturais como apresentadas na Tabela a seguir: CELL 0,71073 8,921 11,154 25,834 90,000 90,000 90,000 ZERR 4 0,0001 0,0002 0,0004 0,0000 0,0000 0,0000 LATT -1 SYMM X+0,500,-Y+0,500,-Z <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table>
10. Sal besilato de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 7 a 9, que é um polimorfo cristalino que tem uma estrutura de cristal com comprimentos e ângulos de ligação como apresentados nas Tabelas a seguir. Comprimentos de ligação <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table>
11. Sal besilato de acordo com a reivindicação 2, que é um poli- morfo cristalino de um sal besilato de um composto de fórmula (I), que exibe um padrão de difração de raios X no pó (XRPD) que compreende picos ca- racterísticos em torno de 7,6, 11,2, 12,4, 14,6, 15,2, 16,4, e 17,7 graus dois teta.
12. Sal besilato de acordo com a reivindicação 2, que é um poli- morfo cristalino de sal besilato de um composto de fórmula (I) que exibe um padrão de XRPD que compreende picos característicos em 7,6, 10,8, 15,2,15,9 e 22,0 graus dois teta.
13. Composição farmacêutica que compreende um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um veículo, excipien- te ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
14. Sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para uso como um medicamento.
15. Uso de uma quantidade sedativa ou hipnótica de um sal co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para a produção de sedação ou de hipnose em um sujeito.
16. Uso de uma quantidade ansiolítica de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medica- mento para a produção de ansiólise em um sujeito.
17. Uso de uma quantidade de relaxante muscular de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para a produção de relaxamento muscular em um sujeito.
18. Uso de uma quantidade anticonvulsiva de um sal como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medi- camento para o tratamento de convulsões em um sujeito.
19. Processo de obtenção de um sal como definido na reivindi- cação 1, que compreende a reação de uma base livre de um composto de fórmula (I) com ácido benzeno sulfônico .
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, que compreen- de o contato da base livre com ácido benzeno sulfônico em solução para provocar a formação de um precipitado do sal besilato.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, que também compreende o isolamento do precipitado.
22. Processo de acordo com a reivindicação 20 ou 21, em que a base livre é dissolvida em tolueno ou em acetato de etila.
23. Processo como definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 22, em que o ácido benzeno sulfônico é dissolvido em etanol.
24. Processo de acordo com a reivindicação 20, de preparação de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 6, que compreende o contato de uma solução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em tolueno, acetato de etila, acetona, acetato de isopropila ou formiato de etila com uma solução de ácido benzeno sulfônico em etanol para causar a formação de um precipitado do sal.
25. Processo de acordo com a reivindicação 20, de preparação de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 10, que compreende o contato de uma solução de uma base livre de um composto de fórmula (I) em metanol com uma solução de ácido benzeno sulfônico em etanol para causar a formação de um precipitado do sal.
26. Processo de preparação de um sal como definido na reivin- dicação 11, que compreende semear, com um sal cristalino de Forma 1 de besilato de um composto de fórmula (I), uma solução do filtrado separado do precipitado formado pelo contato de uma solução de um composto de fórmu- la (I) em acetato de etila com uma solução de ácido benzeno sulfônico em etanol, para produzir o polimorfo cristalino.
27. Processo de preparação de um sal como definido na reivin- dicação 12, que compreende a recristalização de um sal cristalino de Forma 1 de besilato de um composto de fórmula (I) com acetato de isopropi- la/etanol.
28. Processo de preparação de um sal como definido em qual- quer uma das reivindicações 2 a 12, que compreende a cristalização de um composto de fórmula (I) besilato de um solvente ou de uma mistura de sol- vente - antissolvente ou de solvente - cosolvente.
29. Processo para a produção de sedação ou hipnose em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade eficaz sedativa ou hip- nótica de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ao sujeito.
30. Processo para indução de ansiólise em um sujeito, que com- preende administrar uma quantidade eficaz ansiolítica de um sal como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ao sujeito.
31. Processo para induzir relaxamento muscular em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade eficaz relaxante muscular de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ao sujeito.
32. Processo para o tratamento de convulsões em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade eficaz anticonvulsiva de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ao sujeito.
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