CN107266452A - 苯并二氮杂*衍生物的盐及其晶体形式、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并二氮杂衍生物(式(I)，3‑[(4S)‑8‑溴‑1‑甲基‑6‑(2‑吡啶基)‑4H‑咪唑并[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂
Description
技术领域
本发明涉及苯并二氮杂衍生物(3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯)的盐及其晶体形式、包含其的药物组合物、制备方法和用途，特别是在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
背景技术
欧洲专利EP1,183,243中公开了一类具有羧酸酯和苯并二氮杂结构特征的化合物，并具体公开了具有以下式(I)的结构的化合物3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯：
该化合物是短效中枢神经系统抑制剂，其具有包括镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥的作用。它可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜期间进行镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；以及ICU镇静等。中国专利CN101501019 B中报道，该化合物的游离碱在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示显著的含量降低。由于化合物的吸湿性和稳定性直接影响到化合物能否作为药物使用及药物的稳定性情况，因此有必要研发具有较低吸湿性并且具有较高稳定性(包括物理稳定性和化学稳定性)的式(I)的化合物的形式，例如式(I)的化合物的盐，更特别地，具有特定固体形式(优选晶体)的式(I)的化合物的盐。
中国专利CN101501019 B和CN 103221414 B以及美国专利US 8642588 B2分别报道了式(I)的化合物的苯磺酸盐、托西酸(甲苯磺酸)盐和乙磺酸盐，这些盐虽然比式(I)的化合物本身有所改善，但是仍然需要对式(I)的化合物的某些性质进行进一步改善，例如提高纯度，改善溶出性质，提高生物利用度，提高稳定性从而降低药物毒性，改善制剂制备或合成制备的可行性和可操作性，降低成盐所利用的酸的不良反应或毒性等。
令人意外地，本发明人发现本申请中制备的式(I)的化合物的盐具有上述优点和更好的效果。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物的盐，
其为无机酸盐或有机酸盐，其中
所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；
所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合。
本发明的另一方面提供制备式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入所述无机酸或有机酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的盐酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的盐酸盐中，式(I)的化合物与盐酸(HCl)的摩尔比为1:1。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的盐酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约6.9±0.2、9.0±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.6±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.5±0.2、27.8±0.2和28.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供制备上述式(I)的化合物的盐酸盐及其晶体形式的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入盐酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的盐酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有3-10个碳原子的酯类溶剂优选乙酸乙酯中溶解，加入盐酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的硫酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的硫酸盐中，式(I)的化合物与硫酸(H2SO4)的摩尔比为1:1。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的硫酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约10.1±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、20.6±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2和35.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供制备上述式(I)的化合物的硫酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入硫酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的硫酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有2-6个碳原子的腈类溶剂优选乙腈中溶解，加入硫酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐中，式(I)的化合物与1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式，所述固体形式通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图3所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供制备上述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐及其固体形式的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入1,5-萘二磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有2-6个碳原子的醚类溶剂优选四氢呋喃中溶解，加入1,5-萘二磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的2-萘磺酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐中，式(I)的化合物与2-萘磺酸的摩尔比为1:1。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.3±0.2、9.1±0.2、11.8±0.2、14.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2和23.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供制备上述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入2-萘磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有3-10个碳原子的酯类溶剂优选乙酸乙酯中溶解，加入2-萘磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的草酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的草酸盐中，式(I)的化合物与草酸的摩尔比为1:2。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的草酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约11.3±0.2、13.4±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的草酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约11.3±0.2、13.4±0.2、15.2±0.2、17.0±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供制备上述式(I)的化合物的草酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入草酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的草酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有3-10个碳原子的酯类溶剂优选乙酸乙酯或具有2-6个碳原子的醚类溶剂优选四氢呋喃中溶解，加入草酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的甲磺酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的甲磺酸盐中，式(I)的化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约5.7±0.2、8.6±0.2、9.6±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、24.4±0.2和28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供制备上述式(I)的化合物的甲磺酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入甲磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有2-6个碳原子的醚类溶剂优选四氢呋喃中溶解，加入甲磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含上述式(I)的化合物的盐或其任意组合，特别是式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸、草酸盐或甲磺酸盐，或者所述盐的固体形式(优选晶体形式)或其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供上述式(I)的化合物的盐，特别是式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸、草酸盐或甲磺酸盐，或者所述盐的固体形式(优选晶体形式)在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
本发明的再一方面提供用于个体的镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的上述式(I)的化合物的盐，特别是式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸、草酸盐或甲磺酸盐，或者所述盐的固体形式(优选晶体形式)。
本发明提供的上述式(I)的化合物的盐可单独使用或者与适于预防或治疗中枢神经系统性疾病的一种或多种其他药物联合使用；尤其是与用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的一种或多种其他药物联合使用。以及，本发明提供的上述式(I)的化合物的盐可与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用使用。
本发明还提供一种上述式(I)的化合物的盐在单独使用或者与其他中枢神经系统性药物联合用于制备预防或治疗中枢神经系统性疾病的方法。以及，本发明提供的上述式(I)的化合物的盐在单独使用或者与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗中枢神经系统性疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
所述中枢神经系统性疾病包括失眠、焦虑、肌肉松弛或惊厥等。
本发明所提供的式(I)的化合物的盐具有很好的可制备性(便于制备)，制备方法操作简便，环保，重复性好各个批次制备的产品之间无显著差异，具有适宜工业化生产的优势；
本发明所制备的产品具有高纯度，以及更高的化学稳定性，式(I)的化合物的各种盐的固体形式(例如晶型和/或无定形)中的溶剂残留较低，即使在长期和/或加速条件下贮存后仍具有较低的杂质或溶剂含量，降低了由杂质或溶剂残留引起的毒理学效应；
本发明中成盐所利用的酸具有较高的安全性，不会引起不期望的毒性。
此外，本发明的各种盐及其晶体可以表现增强的热力学稳定性或可更容易以高纯度大量制备，从而更适合用于制备药物制剂，还可表现其它有利的物理性质(例如引湿性(吸湿性)、流动性、可滤性、提高的溶解度)以及药物代谢动力学形式(例如由于不同的晶格能的提高的溶出速率以及提高的生物利用度)。
附图说明
图1显示式(I)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱。
图2显示式(I)的化合物的硫酸盐晶体的XRPD图谱。
图3显示式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式的XRPD图谱。
图4显示式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的XRPD图谱。
图5显示式(I)的化合物的草酸盐晶体的XRPD图谱。
图6显示式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的XRPD图谱。
具体实施方式
式(I)的化合物的盐及其固体形式和制备方法
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的盐酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的盐酸盐中，式(I)的化合物与盐酸(HCl)的摩尔比为1:1。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的盐酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.9±0.2、9.0±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.6±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.5±0.2、27.8±0.2和28.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的盐酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.9±0.2、9.0±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.6±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2、22.5±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.4±0.2、27.8±0.2、28.4±0.2、29.5±0.2、29.7±0.2、31.8±0.2、33.0±0.2和35.7±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的盐酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的盐酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图1所示基本上相同。
在另一实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的盐酸盐及其晶体形式的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入盐酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的盐酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有3-10个碳原子的酯类溶剂(优选乙酸乙酯)中溶解，加入盐酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的硫酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的硫酸盐中，式(I)的化合物与硫酸(H2SO4)的摩尔比为1:1。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的硫酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约10.1±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、20.6±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2和35.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的硫酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约10.1±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、19.1±0.2、20.6±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.5±0.2、24.2±0.2、26.0±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2、30.2±0.2、31.0±0.2、32.4±0.2、33.4±0.2、34.7±0.2和35.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的硫酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图2所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰位。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的硫酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图2所示基本上相同。
在另一实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的硫酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入硫酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的硫酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有2-6个碳原子的腈类溶剂(优选乙腈)中溶解，加入硫酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐中，式(I)的化合物与1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式，所述固体形式通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图3所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图3所示基本上相同。
在另一实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐及其固体形式的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入1,5-萘二磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有2-6个碳原子的醚类溶剂(优选四氢呋喃)中溶解，加入1,5-萘二磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的2-萘磺酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐中，式(I)的化合物与2-萘磺酸的摩尔比为1:1。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.3±0.2、9.1±0.2、11.8±0.2、14.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2和23.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.3±0.2、9.1±0.2、11.8±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、14.6±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、23.8±0.2、24.8±0.2、25.2±0.2、25.9±0.2、26.8±0.2和27.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图4所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图4所示基本上相同。
在另一实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入2-萘磺酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有3-10个碳原子的酯类溶剂(优选乙酸乙酯)中溶解，加入2-萘磺酸进行反应，随后分离并干燥。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的草酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的草酸盐中，式(I)的化合物与草酸的摩尔比为1:2。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的草酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约11.3±0.2、13.4±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的草酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约11.3±0.2、13.4±0.2、15.2±0.2、17.0±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的草酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.7±0.2、8.7±0.2、11.3±0.2、12.6±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、17.0±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.2±0.2、24.7±0.2、25.3±0.2、25.9±0.2、27.3±0.2、28.5±0.2、30.0±0.2、30.7±0.2、31.6±0.2、32.6±0.2、34.3±0.2、34.6±0.2、35.9±0.2、36.4±0.2和37.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的草酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图5所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的草酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图5所示基本上相同。
在另一实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的草酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入草酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的草酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有3-10个碳原子的酯类溶剂(优选乙酸乙酯)或具有2-6个碳原子的醚类溶剂(优选四氢呋喃)中溶解，加入草酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的甲磺酸盐。优选地，在所述式(I)的化合物的甲磺酸盐中，式(I)的化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1。
在一优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体，所述晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约5.7±0.2、8.6±0.2、9.6±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、24.4±0.2和28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图6所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
在一优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图6所示基本上相同。
在另一实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的甲磺酸盐及其晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入甲磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
在一优选的实施方案中，本发明提供制备上述式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的方法，其包括将任意固体形式(例如晶型或无定形)的式(I)的化合物在具有2-6个碳原子的醚类溶剂(优选四氢呋喃)中溶解，加入甲磺酸进行反应，随后分离(例如离心分离)并干燥。
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±0.5、±1、±2或±3等。
如本文中所使用的术语“固体形式”包括式(I)的化合物的盐的所有固态形式，例如晶体形式或无定形形式。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体衍射分析、固态核磁共振(ssNMR)波谱分析、差示扫描量热(DSC)或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生的XRPD图谱无明显的衍射特征峰。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(1.540598和1.544426)作为辐射源。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
如本文中所使用的术语“醇类溶剂”优选意指具有1-10个碳原子的醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用的术语“醚类溶剂”优选意指具有2-6个碳原子的醚，其包括但不限于乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷。
如本文中所使用的术语“腈类溶剂”优选意指具有2-6个碳原子的腈，其包括但不限于乙腈和丙腈。
如本文中所使用的术语“酮类溶剂”优选意指具有2-6个碳原子的酮，其包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和二乙基酮。
如本文中所使用的术语“酯类溶剂”优选意指具有3-10个碳原子的酯，其包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。
可将制备的盐或其固体形式(优选晶体形式)通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体分离的技术在内的方法进行分离回收。可将分离的固体任选地进行干燥。本发明中的“干燥”优选是在减压(优选真空)下，于任意温度(优选室温)下进行直到残留溶剂的含量降低至International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。残留溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选约4000ppm、或更优选约3000ppm。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuum dryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压(优选真空)下在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1、2、3、5、10、15、20、24小时或者过夜)进行。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jetmilling)。
药物组合物和治疗方法
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含上述式(I)的化合物的盐或其任意组合，特别是式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸、草酸盐或甲磺酸盐，或者所述盐的固体形式(优选晶体形式)或其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。在所述组合物中任选地存在其它治疗剂。
在另一实施方案中，本发明提供上述式(I)的化合物的盐，特别是式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸、草酸盐或甲磺酸盐，或者所述盐的固体形式(优选晶体形式)在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
在再一实施方案中，本发明提供用于个体的镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的上述式(I)的化合物的盐，特别是式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸、草酸盐或甲磺酸盐，或者其盐的固体形式(优选晶体形式)。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险相比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001mg至约50mg，例如约0.01mg/kg/日至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1mg-500mg，优选0.5mg-300mg，更优选1mg-150mg，特别优选1mg-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg和25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
实施例
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围。
实验所用的测试仪器信息和方法
方法1、XRPD
XRPD图谱在PANalyticalEmpyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD测试的X射线为Cu-kα(1.540598；1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50)。
方法2、热重分析(TGA)和DSC分析
TGA和DSC分别在TA Q500/5000热重分析仪和TAQ200/2000差示扫描量热仪上采集。
方法3、离子色谱(IC)
使用离子色谱(IC)来测量反荷离子含量，并将其与HPLC联用以确定所得的盐中式(I)的化合物与成盐离子的摩尔比。
方法4、偏光显微镜(PLM)测试
PLM测试通过Axio Lab.A1正置式显微镜在室温下进行采集。
方法5、动态水分吸附(DVS)
DVS数值在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。DVS测试在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。
方法6、溶解度
在模拟禁食肠液(即pH 6.5的空腹状态下的人工肠液，简称FaSSIF)和/或模拟喂食肠液(即pH 5.0的进食状态下人工肠液，简称FeSSIF)溶媒中进行溶解度测试。将约20毫克各测试品、对照品分别与2.0毫升溶媒混合，在室温条件下旋转混合，并在各时间点(例如1小时、2小时、4小时或24小时)取样，将浑浊的样品离心分离，通过HPLC测定过滤后的上清液中测试品的浓度，即得到测试品在溶媒中的各时间点(例如1小时、2小时、4小时或24小时)的溶解度。对于1小时溶液变澄清的样品，根据加样量和溶媒量估算浓度的范围。在24小时观察若仍是溶液澄清的状态，则未继续加入样品做测试。
方法7、在高温或高湿的加速条件下的稳定性
将测试品和对照品分别在高温条件(40℃)以及高湿条件(25℃,相对湿度(RH)92.5％)下储存预定的时间(例如10天)。然后将测试品和对照品分别进行HPLC分析，以检测杂质的产生。
缩略词：
mg 毫克
mL 毫升
μL 微升
实施例1：式(I)化合物的盐酸盐晶体的制备与表征
通过以下步骤制备式(I)的化合物的盐酸盐晶体：
1.称取196.3mg的式(I)的化合物；
2.加入8.0mL乙酸乙酯和40μL浓盐酸；
3.将反应物在室温条件下搅拌24小时；
4.离心分离，得到下层固体；
5.将所得的固体在室温下于真空中干燥过夜，得到晶体。
根据方法3对所获得的晶体进行离子色谱(IC)检测，在所述式(I)的化合物的盐酸盐中，式(I)的化合物与HCl的摩尔比为1:1。
根据方法1对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图1中所示，相关数据如表1中所示。
表1：式(I)的化合物的盐酸盐晶体的XRPD图谱数据
根据方法4对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体呈针状。
根据方法5，对所获得晶体进行DVS测试。结果表明所得的晶体在25℃/80％RH条件下水分吸附量为0.29％，且DVS测试前后样品晶型未发生改变。这表明所得的晶体的吸湿性较低，并且在测试条件下表现出较好的物理稳定性。
根据方法6，以根据中国专利CN102753525B制备的苯磺酸盐晶体作为对照品，比较本实施例获得的盐酸盐晶体和对照品在FaSSIF溶媒中1小时、2小时和4小时的溶解度，结果如表2中所示
表2：两种晶体在FaSSIF中的溶解度
表2的结果显示，在FaSSIF溶媒中，本实施例的盐酸盐晶体在时间点分别为1小时、2小时、4小时的溶解度分别为5.5mg/mL、5.3mg/mL、5.5mg/mL，显著大于对照品苯磺酸盐晶体在FaSSIF溶媒中的溶解度。表明，本实施例的盐酸盐晶体在各个时间点的溶解度显著优于对照品苯磺酸盐晶体。
实施例2：式(I)的化合物的硫酸盐晶体的制备与表征
通过以下步骤制备式(I)的化合物的硫酸盐晶体：
1.称取301.0mg的式(I)的化合物；
2.加入8.0mL乙腈和34μL浓硫酸；
3.将反应物在室温条件下搅拌24小时；
4.离心分离，得到下层固体；
5.将所得的固体在室温下于真空中干燥过夜，得到晶体。
根据方法3对所获得的晶体进行离子色谱(IC)检测，在所述式(I)的化合物的硫酸盐中，式(I)的化合物与硫酸(H2SO4)的摩尔比为1:1。
根据方法1对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图2中所示，相关数据如表3中所示。
表3：式(I)的化合物的硫酸盐晶体的XRPD图谱数据
根据方法4对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体的颗粒较小。
根据方法5，对所获得晶体进行DVS测试。结果表明所得的晶体在25℃/80％RH条件下水分吸附量为0.74％，且DVS测试前后样品晶型未发生改变。这表明所得的晶体的吸湿性较低，并且在测试条件下表现出较好的物理稳定性。
根据方法6，以根据中国专利CN102753525B制备的苯磺酸盐晶体作为对照品，比较本实施例获得的硫酸盐晶体和对照品在FaSSIF溶媒中1小时、2小时、4小时和24小时的溶解度，结果如表4中所示。
表4：两种晶体在FaSSIF中的溶解度
表4的结果显示，在FaSSIF溶媒中，本实施例的硫酸盐晶体在各个时间的溶解度均大于7.4毫克/毫升，显著优于对照品苯磺酸盐晶体的溶解度。
实施例3：式(I)化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式的制备与表征
通过以下步骤制备式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐固体形式：
1.称取301.5mg的式(I)的化合物；
2.加入8.0mL四氢呋喃和210.0mg 1,5-萘二磺酸；
3.将反应物在室温条件下搅拌24小时；
4.离心分离，得到下层固体；
5.将所得的固体在室温下于真空中干燥过夜，得到所述固体形式。
根据方法3测得，在所述式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐中，式(I)的化合物与1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1。
根据方法1对所获得的固体形式进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图3中所示。
根据方法2对所获得的固体形式进行TGA，由分析可知，样品在150.0℃前失重为约5.1％。
根据方法4对所获得的固体形式进行PLM测试，所得固体形式颗粒较小，且伴有团聚。
实施例4：式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的制备与表征
通过以下步骤制备式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体：
1.称取301.8mg的式(I)的化合物；
2.加入8.0mL乙酸乙酯和152.1mg 2-萘磺酸；
3.将反应物在室温条件下搅拌24小时；
4.离心分离，得到下层固体；
5.将所得的固体在室温下于真空中干燥过夜，得到晶体。
根据方法3测得，在所述式(I)的化合物的2-萘磺酸盐中，式(I)的化合物与2-萘磺酸的摩尔比为1:1。
根据方法1对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图4中所示，相关数据如表5中所示。
表5：式(I)的化合物的2-萘磺酸盐晶体的XRPD图谱数据
根据方法4对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体颗粒较小。
根据方法5，对所获得晶体进行DVS测试。结果表明所得的晶体在25℃/80％RH条件下水分吸附量为1.23％，且DVS测试前后样品晶型未发生改变。这表明所得的晶体的吸湿性较低，并且在测试条件下表现出较好的物理稳定性。
根据方法6，以根据中国专利CN102753525B制备的苯磺酸盐晶体作为对照品，比较本实施例获得的2-萘磺酸晶体和对照品在FeSSIF溶媒中1小时、2小时、4小时和24小时的溶解度，结果如表6所示。
表6：两种晶体在FeSSIF中的溶解度
表6的结果表明，本实施例的2-萘磺酸盐晶体在FeSSIF溶媒中在各个时间的溶解度显著优于苯磺酸盐晶体。
实施例5：式(I)的化合物的草酸盐晶体的制备与表征
通过以下步骤制备式(I)的化合物的草酸盐晶体：
1.称取300.6mg的式(I)的化合物；
2.加入8.0mL四氢呋喃和60.2mg草酸；
3.将反应物在室温条件下搅拌24小时；
4.离心分离，得到下层固体和上层液体；
5.将所得的固体在室温下于真空中干燥过夜，得到晶体；
6.从所得的上层液体回收剩余的式(I)化合物及其相关物质。
根据方法3对所获得的晶体进行离子色谱(IC)检测，在所述式(I)的化合物的草酸盐中，式(I)的化合物与草酸的摩尔比为1:2。
根据方法1对所获得草酸盐的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图5中所示，相关数据如表7中所示。
表7：式(I)的化合物的草酸盐晶体的XRPD图谱数据
根据方法4对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体颗粒较小。
根据方法5，对所获得晶体进行DVS测试。结果表明所得的晶体在25℃/80％RH条件下水分吸附量为0.2％，且DVS测试前后样品晶型未发生改变。这表明所得的晶体的吸湿性较低，并且在测试条件下表现出较好的物理稳定性。
根据方法7，采用HPLC，测试本实施例所得的晶体和对照品(根据中国专利CN102753525B制备的式(I)的化合物的苯磺酸盐晶体)的纯度及其在加速条件(高温或高湿)下储存后的纯度以及杂质的产生。测试结果如表8和表9中所示。
表8：样品的纯度
表9-1：在方法7中所述的高温条件下储存后的杂质情况
表9-2：在方法7中所述的高湿条件下储存后的杂质情况
注：在表9-1和9-2中，在*所示的HPLC保留时间下洗脱得到的杂质的峰面积百分比。
通过表8的数据可知，本实施例中所制备的草酸盐晶体的纯度高于对照品苯磺酸盐晶体的纯度，并且在高温和高湿的加速条件下，草酸盐晶体的纯度的下降显著小于对照品，这表明本发明的草酸盐晶体具有更好的化学稳定性。
表9-1和表9-2中的数据显示草酸盐晶体或对照品苯磺酸盐晶体在加速条件储存后产生的引起纯度降低的示例性杂质(包括杂质峰a、杂质峰b和杂质峰c)的含量。
通过表9-1的数据可知，将样品在高温条件下储存10天后：对照品苯磺酸盐晶体中杂质a从0.08％增加至0.09％，本实施例中所制备的草酸盐晶体未检测出杂质a；对照品苯磺酸盐晶体中杂质b的含量为0.17％，本实施例中所制备的草酸盐晶体中杂质b为0.10％；对照品苯磺酸盐晶体中杂质c的含量从0.00％增加至0.46％，本实施例中所制备的草酸盐晶体未检测出杂质c。这表明，本实施例中所制备的草酸盐晶体的杂质含量低，草酸盐晶体的纯度受高温条件影响较小。在高温条件下，与对照品苯磺酸盐晶体相比，本实施例中所制备的草酸盐晶体具有更好的稳定性，特别是化学稳定性。
通过表9-2的数据可知，将样品在高湿条件下储存10天后：对照品苯磺酸盐晶体中杂质a为0.08％，对照品苯磺酸盐晶体中杂质b的含量为0.43％；本实施例中所制备的草酸盐晶体中未检测出杂质a和c，杂质b的含量为0.30％。这表明，本实施例中所制备的草酸盐晶体的杂质含量低，草酸盐晶体的纯度受高湿条件影响小。本实施例中所制备的草酸盐晶体在高湿条件下具有良好的稳定性，特别是化学稳定性。
根据方法6，以根据中国专利CN102753525B制备的苯磺酸盐晶体作为对照品，比较本实施例获得的草酸盐晶体和对照品在FaSSIF、FeSSIF中1小时、2小时、4小时和24小时的溶解度，结果如表10和表11所示。
表10：两种晶体在FaSSIF中的溶解度
表11：两种晶体在FeSSIF中的溶解度
表10和表11的结果表明，本实施例的草酸盐晶体在FaSSIF和FeSSIF两种溶媒中在各个时间的的溶解度优于对照品苯磺酸盐晶体。
实施例6：式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的制备与表征
通过以下步骤制备式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体：
1.称取300.6mg的式(I)的化合物；
2.加入8.0mL四氢呋喃和60μL甲磺酸；
3.将反应物在室温条件下搅拌24小时；
4.离心分离，得到下层固体；
5.将所得的固体在室温下于真空中干燥过夜，得到晶体。
根据方法3对所获得的晶体进行离子色谱(IC)检测，在所述式(I)的化合物的甲磺酸盐中，式(I)的化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1。
根据方法1对所获得的晶体进行XRPD分析，所得XRPD图谱如图6中所示，相关数据如表12中所示。
表12：式(I)的化合物的甲磺酸盐晶体的XRPD图谱数据
根据方法4对所获得的晶体进行PLM测试，所得晶体颗粒较小。
根据方法6，以根据中国专利CN102753525B制备的苯磺酸盐晶体作为对照品，比较本实施例获得的甲磺酸盐晶体和对照品在FaSSIF中1小时、2小时和4小时的溶解度，结果如表13中所示。
表13：两种晶体在FaSSIF中的溶解度
表13的结果表明，本实施例的甲磺酸盐晶体在FaSSIF溶媒中在各个时间的溶解度显著优于对照品苯磺酸盐晶体。
综上所述，本发明所提供的式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐晶体吸湿性较低，具有优异的物理稳定性；在高温和高湿条件下，与对照品苯磺酸盐晶体相比，本发明所提供的式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐晶体具有更好的稳定性，特别是化学稳定性；在FaSSIF或FeSSIF溶媒中，本发明所提供的式(I)的化合物的盐酸盐、硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐晶体的溶解度均显著优于对照品苯磺酸盐晶体的溶解度，有利于提高产品的溶出性质和提高药品的生物利用度。
本发明所提供的式(I)的化合物的其他盐晶体具有与上述相类似的性质。
上述具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实施的技术方案均落入于本发明的范围。
Claims (17)
1.式(I)的化合物的盐，
其为无机酸盐或有机酸盐，其中
所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；
所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合。
2.制备权利要求1的式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入所述无机酸或有机酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
3.权利要求1的式(I)的化合物的盐，其为式(I)的化合物的盐酸盐；优选式(I)的化合物与盐酸的摩尔比为1:1；更优选式(I)的化合物的盐酸盐为晶体；更更优选该盐酸盐晶体使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.9±0.2、9.0±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.6±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.5±0.2、27.8±0.2和28.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰；最优选的所述盐酸盐晶体使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
4.制备权利要求3中式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入盐酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
5.权利要求1的式(I)的化合物的盐，其为式(I)的化合物的硫酸盐；优选式(I)的化合物与硫酸的摩尔比为1:1；更优选式(I)的化合物的硫酸盐为晶体；更更优选该硫酸盐晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约10.1±0.2、15.6±0.2、16.5±0.2、20.6±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2和35.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰；最优选的所述硫酸盐晶体使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图2所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
6.制备权利要求5中式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入硫酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
7.权利要求1的式(I)的化合物的盐，其为式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐；优选式(I)的化合物与1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1；更优选式(I)的化合物的1,5-萘二磺酸盐为固体形式；更更优选该1,5-萘二磺酸盐固体形式通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图3所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
8.制备权利要求7中式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入1,5-萘二磺酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
9.权利要求1的式(I)的化合物的盐，其为式(I)的化合物的2-萘磺酸盐；优选式(I)的化合物与2-萘磺酸的摩尔比为1:1；更优选式(I)的化合物的2-萘磺酸盐为晶体；更更优选该2-萘磺酸盐晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约6.3±0.2、9.1±0.2、11.8±0.2、14.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2和23.8±0.2的衍射角(2θ)处的峰；最优选的所述2-萘磺酸盐晶体使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图4所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
10.制备权利要求9中式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入2-萘磺酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
11.权利要求1的式(I)的化合物的盐，其为式(I)的化合物的草酸盐；优选式(I)的化合物与草酸的摩尔比为1:2；更优选式(I)的化合物的草酸盐为晶体；更更优选该草酸盐晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约11.3±0.2、13.4±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰；最优选的所述草酸盐晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约11.3±0.2、13.4±0.2、15.2±0.2、17.0±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2的衍射角(2θ)处的峰；最最优选的所述草酸盐晶体使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图5所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。
12.制备权利要求11中式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入草酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
13.权利要求1的式(I)的化合物的盐，其为式(I)的化合物的甲磺酸盐；优选式(I)的化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1；更优选式(I)的化合物的甲磺酸盐为晶体；更更优选该甲磺酸盐晶体通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括在约5.7±0.2、8.6±0.2、9.6±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、24.4±0.2和28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰；最优选的所述甲磺酸盐晶体使用Cu-Kα辐射获得的XRPD图谱包括与图6所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。。
14.制备权利要求13中式(I)的化合物的盐的方法，其包括将任意固体形式的式(I)的化合物在有机溶剂中溶解，加入甲磺酸进行反应，随后分离并干燥，所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的醇类、醚类、腈类、酮类或酯类溶剂。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的式(I)的化合物的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
16.权利要求1-14中任一项的式(I)的化合物的盐在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
17.权利要求15的药物组合物或权利要求16的用途，其中所述药物组合物或所述药物为注射剂。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20171020 |