KR20200120935A - 벤조디아제핀 유도체 염산염과 결정형, 이의 제조 방법 및 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 I로 표시되는 벤조디아제핀 유도체 염산염 또는 그 에탄올레이트의 결정 구조를 제공하며, 상기 식에서 R은 메틸 또는 에틸이다. 본 발명은 또한 식 I로 표시된 화합물의 결정형을 제조하는 방법 및 결정형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 13일에 출원된 중국 특허 출원번호 제201810151979.0호의 우선권을 주장하고, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 벤조디아제핀 유도체 염산염과 이들의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
레미마졸람(Remimazolam; CNS 7056)은 미다졸람(midazolam)을 기반으로 개선된 새로운 세대의 벤조디아제핀 유도체이다. 이는 그것의 빠른 작용 개시와 빠른 회복으로 인해 주목을 받고 있다. 연구가 심화됨에 따라, 레미마졸람의 단점이 점차 드러났다. ICU 진정제 투여(sedation)의 II기 임상 시험에서, 오노 컴퍼니(Ono Company)는 환자의 혈액동력학(hemodynamic)이 레미마졸람을 복용한 후 불안정하고, 환자의 10%에서 혈장 농도가 정상 범위보다 더 높다는 것을 발견하였다(2014년 10월 14일 PAION AG Analyst call).
WO 0069836은 레미마졸람 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였으나, 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 개시하지 않았다. CN 104059071과 CN 103221414는 레미마졸람 베실레이트와 p-톨루엔설포네이트의 제조 방법 및 결정형을 개시하였다. PCT/CN2015/084770은 벤조디아제핀 유도체와 이들의 설폰산염을 제조하기 위한 일련의 방법을 개시하였다. 이들 유도체는 양호한 정맥 마취 효과를 갖는다. 공개된 참조문헌에서, 이들 화합물의 염은 물에서의 용해도를 증가시키기 위해 벤조디아제핀의 염기성 기와 함께 유기 설폰산(예컨대, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)을 사용함으로써 형성된다. 그러나, 염을 형성하기 위해 유기 설폰산을 사용하는 것은 다음과 같은 단점을 갖는다: 염화(salification) 동안 벤조디아제핀 유도체를 위한 용매로서 상응하는 알코올을 사용할 필요가 있다. 유기 설폰산이 사용되면, 유기 설포네이트 에스테르(organic sulfonate ester)를 형성할 가능성이 있다. 예를 들어, 다음 반응식을 참조한다:
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이고; R1은 메틸, 에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐 등이다.
이렇게 생성된 유기 설포네이트 에스테르는 강한 유전독성(genotoxicity)을 갖는다(ICH Harmonised Tripartite Guideline, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, Current Step 4 version, 23 June 2014). 따라서, 이들 조디아제핀 유도체의 유기 설폰산염은 이들의 생산, 저장 및 적용 중에 잠재적으로 유전독성인 물질을 형성할 위험이 있다. 유전독성 물질은 이들이 매우 낮은 농도에서 인간 유전 물질에 손상을 일으킬 수 있고, 그 다음에 유전자 돌연변이를 일으키고 종양형성(tumorigenesis)을 촉진할 수 있다는 것을 특징으로 한다. 이들의 강력한 독성 때문에, 유전독성 물질은 의약품 안전성에 큰 위협이 된다. 최근에, 시판 중인 의약품에서 발견되는 미량의 유전독성 불순물로 인해 더욱 더 심각한 의료 사고가 발생한다. 따라서, ICH, FDA, EMA 등과 같은 다양한 국가의 규제 기관은 유전독성 불순물에 대한 보다 구체적인 요구 사항을 갖고, 점점 더 많은 제약 회사가 신약 개발에서 유전독성 불순물의 제어 및 시험에 집중하고 있다. 유기 설포네이트 에스테르로 인해 발생하는 유전독성의 위험을 피하기 위해, 유전독성의 위험이 없거나 단지 적은 위험을 갖는 산 라디칼(acid radical)(예컨대, Cl-)로 설폰산염을 대체하는 것이 바람직하다. 그러나, 이러한 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기 분자에는 다수의 염기 중심(basic center)이 있고, 일반적인 방법--강산-염산과 단일 아미노기를 사용하여 염을 형성하고, 이는 단일 염과 다중 염의 혼합물을 형성하여 일염산염(monohydrochloride)을 얻기 어렵게 하고, 결정화의 어려움, 강한 흡습성(hygroscopicity) 및 열악한 안정성을 유발한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염 또는 그 에탄올레이트(ethanolate)의 결정형을 제공하며,
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이고; R이 메틸인 경우, 결정형은 다음의 셀 파라미터(cell parameter): a = 7.6929(6) Å, b = 11.9174(10) Å, c = 13.2096(11) Å, α = 90°, β = 96.904(1)°, γ = 90°를 갖고; R이 에틸인 경우, 결정형은 다음의 셀 파라미터: a = 7.3774(1) Å, b = 12.7332(2) Å, c = 27.1779(4) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°를 갖는다.
이 양태에 따른 일 구현예에서, R은 메틸이고, 그 결정형은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 구조를 갖거나, 또는 실질적으로 표 1 - 6에 나타난 바와 같은 하나 이상의 파라미터를 특징으로 할 수 있다. 다른 구현예에서, R은 에틸이고, 그 결정형은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 구조를 갖거나, 또는 실질적으로 표 7 - 12에 나타난 바와 같은 하나 이상의 파라미터를 특징으로 할 수 있다.
이 양태에 따른 일 구현예에서, R은 메틸이고, 식 I의 화합물은 6.71 - 7.52% (w/w)의 염화 이온의 함량을 갖는다. 다른 구현예에서, R은 에틸이고, 식 I의 화합물은 6.51 - 7.31% (w/w)의 염화 이온의 함량을 갖는다.
일 구현예에서, R이 메틸인 식 I의 화합물의 결정형은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.81, 8.93, 13.39, 19.38, 21.23, 22.42, 24.20, 27.31±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 또한 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 8.11, 9.86, 14.73, 17.47, 23.03, 25.94, 28.31±0.2도를 가질 수 있다. 또한, 결정형은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 구현예에서, R이 메틸인 식 I의 화합물의 결정형은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.80, 8.93, 9.87, 13.37, 14.69, 19.36, 20.76, 21.25, 22.19, 22.38, 23.06, 24.21, 25.93, 27.73±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 또한 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 16.14, 17.48, 20.02, 25.17, 26.36, 28.30, 34.13±0.2도를 가질 수 있다. 또한, 결정형은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, R이 에틸인 식 I의 화합물의 결정형은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.87, 7.38, 9.53, 13.65, 18.71, 22.13, 22.67, 25.10, 27.25, 29.30±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 또한 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 14.96, 15.43, 20.23, 20.67, 21.13, 23.52, 28.22, 31.26±0.2도를 가질 수 있다. 또한, 결정형은 실질적으로 도 5-8 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, R이 에틸인 식 I의 화합물의 결정형은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 7.41, 9.24, 12.71, 13.64, 15.06, 18.30, 18.72, 21.59, 22.18, 25.74±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 또한 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 9.52, 11.69, 20.90, 22.60, 23.65, 24.26, 26.40, 28.43, 29.35±0.2도를 가질 수 있다. 또한, 결정형은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 구현예에서, R이 에틸인 식 I의 화합물의 결정형은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.84, 7.37, 9.53, 13.66, 22.63, 25.57, 29.28, 31.26±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 또한 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 15.43, 19.07, 22.16, 34.25±0.2도를 가질 수 있다. 또한, 결정형은 실질적으로 도 10-13 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 이는 상기 언급된 본 발명에 따른 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형을 제조하는 방법을 제공하고, 이는 다음 단계를 포함한다: 다음 식 II-1 또는 II-2의 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기를 유기 용매 1에 용해시키는 단계, [H+]가 유리 염기와 등몰(equimolar)인 HCl 공여체(donor) A를 첨가하여 -20 내지 60℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃의 온도에서 염을 형성하는 단계, 미정제 염(crude salt)을 탈색시킨 후 이를 -60 내지 80℃, 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도에서 결정화 용매 1에서 결정화시켜 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형을 수득하는 단계.
이 양태에 따른 일 구현예에서, 유기 용매 1은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 알코올 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 아세톤 및 부탄온과 같은 케톤 용매; 또는 이들의 혼합물이다.
이 양태에 따른 일 구현예에서, HCl 공여체 A는 글리신 염산염, 알라닌 염산염, 발린 염산염과 같은 아미노산 염산염; HCl-무수 알코올 용액, 즉 건조 HCl-메탄올 용액, 건조 HCl-에탄올 용액, 건조 HCl-이소프로판올 용액과 같은 건조 HCl의 알코올 용액; 또는 염화아세틸-메탄올 용액, 염화아세틸-에탄올 용액, 염화프로피오닐-에탄올 용액, 염화아세틸-이소프로판올 용액과 같이 HCl을 생성할 수 있는 용액 B이다.
이 양태에 따른 일 구현예에서, HCl 공여체 A는 아미노산 염산염이고, 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형은 0% - 8% (w/w)의 아미노산의 양을 갖는다.
이 양태에 따른 일 구현예에서, HCl 공여체 A는 HCl-무수 알코올 용액 또는 HCl을 생성할 수 있는 용액 B이고, 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기 대 HCl 공여체 A([H+]로 계산됨)의 물질량의 비(몰비)는 1 : 0.4 - 1이고, HCl 공여체 A는 아미노산 염산염이고, 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기 대 아미노산 염산염의 양(amount) 비(몰비)는 1 : 1 - 10이다.
이 양태에 따른 일 구현예에서, 결정화 용매 1은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 알코올 용매; 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 아세톤 및 부탄온과 같은 케톤 용매; n-펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르와 같은 알칸 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 알칸; 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 이는 상기 언급된 본 발명에 따른 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 기타 보조 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 결정형와 약학 조성물은 정맥 마취제로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 이는 유효량의 본 발명에 따른 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형 또는 결정형을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 정맥 내로 투여하는 단계를 포함하는 마취 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 제공된 벤조디아제핀 유도체의 염산염의 결정형은 벤조디아제핀 유도체의 안정성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 벤조디아제핀 유도체 설폰산염의 생산 및 보관 중에 강한 유전독성을 갖는 설포네이트 에스테르 불순물의 형성 가능성을 제거할 수 있고, 보다 우수한 마취 효과를 갖고 있어서, 임상적 사용에 더 도움이 된다.
또한, 본 발명은 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염을 제공하며, 이는 상응하는 설폰산염과 비교하여, 1) 양호한 안정성을 갖고, 가수분해 생성물을 생산하는 경향이 더 적으며; 2) 생산 또는 장기간의 보관 중에 강한 유전독성을 갖는 설포네이트 에스테르 불순물을 생성하지 않고; 3) 마취 기간이 짧고, 깨어난 후 걷기 시작하는 시간 간격이 짧으며, 개인차가 더 적어서, 임상적으로 매우 중요하다.
본 발명은 도면을 참조하여 아래에서 보다 상세히 기술될 것이다.
본 발명은 다음 일반 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염 및 그 에탄올레이트의 결정 구조를 제공하며,
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R이 메틸인 경우, 본 발명에 의해 제공되는 벤조디아제핀 염산염의 에탄올레이트의 결정은 다음의 셀 파라미터: a = 7.6929(6) Å, b = 11.9174(10) Å, c = 13.2096(11) Å, α = 90°, β = 96.904(1)°, γ = 90°를 갖는다. 이는 또한 도 1에 도시된 바와 같은 구조, 표 1에 나타난 바와 같은 파라미터, 표 2, 표 3 및 표 4에 나타난 바와 같은 구조 좌표(structural coordinate), 및 표 5와 표 6에 나타난 바와 같은 결합 길이와 결합각을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R이 에틸인 경우, 본 발명에 의해 제공되는 벤조디아제핀 염산염의 에탄올레이트의 결정은 다음의 셀 파라미터: a = 7.3774(1) Å, b = 12.7332(2) Å, c = 27.1779(4) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°를 갖는다. 이는 또한 도 2에 도시된 바와 같은 구조, 표 7에 나타난 바와 같은 구조 파라미터, 표 8, 표 9 및 표 10에 나타난 바와 같은 구조 좌표, 및 표 11과 표 12에 나타난 바와 같은 결합 길이와 결합각을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R이 메틸인 경우, 식 I의 화합물은 6.71 - 7.52% (w/w)의 염화 이온의 함량을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서, R이 에틸인 경우, 식 I의 화합물은 6.51 - 7.31% (w/w)의 염화 이온의 함량을 갖는다.
본 발명에 의해 제공되는 벤조디아제핀 유도체 염산염은 결정질 염(crystalline salt)이고, 이들의 결정 구조와 X-선 분말 회절 데이터 및 패턴이 또한 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R은 메틸이고, 이는 약 6.81, 8.93, 13.39, 19.38, 21.23, 22.42, 24.20, 27.31±0.2에서 특성 흡수(characteristic absorption)를 갖는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 도로 표시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 약 8.11, 9.86, 14.73, 17.47, 23.03, 25.94, 28.31±0.2 도의 2θ에서의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R은 메틸이고, 이는 약 6.80, 8.93, 9.87, 13.37, 14.69, 19.36, 20.76, 21.25, 22.19, 22.38, 23.06, 24.21, 25.93, 27.73±0.2에서 특성 흡수를 갖는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 도로 표시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 약 16.14, 17.48, 20.02, 25.17, 26.36, 28.30, 34.13±0.2 도의 2θ에서의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R은 에틸이고, 이는 약 6.87, 7.38, 9.53, 13.65, 18.71, 22.13, 22.67, 25.10, 27.25, 29.30±0.2에서 특성 흡수를 갖는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 도로 표시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 약 14.96, 15.43, 20.23, 20.67, 21.13, 23.52, 28.22, 31.26±0.2 도의 2θ에서의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 5-8에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R은 에틸이고, 이는 약 7.41, 9.24, 12.71, 13.64, 15.06, 18.30, 18.72, 21.59, 22.18, 25.74±0.2에서 특성 흡수를 갖는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 도로 표시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 약 9.52, 11.69, 20.90, 22.60, 23.65, 24.26, 26.40, 28.43, 29.35±0.2 도의 2θ에서의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R은 에틸이고, 이는 약 6.84, 7.37, 9.53, 13.66, 22.63, 25.57, 29.28, 31.26±0.2에서 특성 흡수를 갖는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 도로 표시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 약 15.43, 19.07, 22.16, 34.25±0.2 도의 2θ에서의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 10-13에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 이는 벤조디아제핀 유도체 염산염과 그 결정형을 제조하기 위한 방법을 제공한다: 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기를 유기 용매 1에 용해시키는 단계; 등몰인 HCl 공여체 A를 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기에 첨가하여 -20 - 60℃에서 염을 형성해서 미정제 생성물을 수득하는 단계; 및 탈색시킨 후 미정제 생성물을 결정화 용매 1에서 -60 - 80℃에서 결정화시켜 벤조디아제핀 유도체의 염산염을 수득하는 단계.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 유기 용매 1은 알코올 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 케톤 용매(예컨대, 아세톤, 부탄온 등), 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, HCl 공여체 A는 아미노산 염산염(예컨대, 글리신 염산염, 알라닌 염산염, 발린 염산염 등), HCl-무수 알코올 용액(즉, 건조 HCl-메탄올 용액, 건조 HCl-에탄올 용액과 같은, 건조 HCl 기체의 알코올 용액), HCl을 생성할 수 있는 용액 B(예컨대, 염화아세틸-메탄올 용액, 염화아세틸-에탄올 용액 등)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, HCl 공여체 A가 아미노산 염산염인 경우, 벤조디아제핀 유도체의 염산염은 0% - 8% (w/w)의 아미노산 양을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, HCl 공여체 A가 아미노산 염산염인 경우, 벤조디아제핀 유도체(유리 염기로 계산됨) 대 아미노산 염산염의 물질량의 비는 1 : 1 - 10이고; HCl 공여체 A가 HCl-무수 알코올 용액 또는 HCl을 생성할 수 있는 용액 B인 경우, 벤조디아제핀 유도체(유리 염기로 계산됨) 대 산(HCl로 계산됨)의 양(amount) 비는 1 : 0.4 - 1이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 염을 형성하기 위한 온도는 -20 내지 60℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃이고, 결정화 온도는 -60 - 80℃, 바람직하게는 -20 - 60℃이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 결정화 용매 1은 알코올 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등), 에테르 용매(예컨대, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 케톤 용매(예컨대, 아세톤, 부탄온 등), 알칸 용매(예컨대, 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등), 할로겐화 알칸(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 이는 정맥 마취제로서 사용될 수 있는 본 발명의 벤조디아제핀 유도체 염산염 및 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 상기 언급된 본 발명에 따른 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 기타 보조 물질을 포함한다. 부형제 및/또는 담체는 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 덱스트린, 말토오스, 말티톨, 말토덱스트린, 에리트리톨, 트레할로오스, 글루콘산칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 글리신, 가수분해 젤라틴, 인간 알부민 등 중 하나 이상을 포함한다. 조성물은 선택적으로 pH 조절제, 안정화제, 진통제(analgesic), 정균제(bacteriostatic agent) 등과 같은 다른 보조 물질을 포함할 수 있다. pH 조절제는 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소암모늄, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이암모늄, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산암모늄, 중황산나트륨, 중황산칼륨, 중황산암모늄, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 시트르산, 시트르산이수소나트륨, 시트르산이수소칼륨, 시트르산이수소암모늄, 시트르산수소이나트륨, 시트르산수소이칼륨, 시트르산수소이암모늄, 시트르산수소나트륨칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산암모늄, 락트산, 락트산나트륨, 락트산칼륨, 락트산암모늄, 말산, 말산나트륨, 말산칼륨, 말산, 말산수소나트륨, 말산수소칼륨, 말산수소암모늄, 말산나트륨칼륨, 타르타르산, 타르타르산수소나트륨, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산수소암모늄, 타르타르산나트륨칼륨, 비타민 C, 비타민 C 나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 숙신산칼륨, 숙신산암모늄, 숙신산수소나트륨, 숙신산수소칼륨, 숙신산수소암모늄, 숙신산나트륨칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산암모늄, 아미노산, 및 이들의 염 중 하나 이상을 포함한다. 안정제는 예를 들어, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨, 비타민 C, 티오글리콜산나트륨, 글리신, 시스테인, 에데트산이나트륨, 에데트산칼슘나트륨 등 중 하나 이상을 포함한다. 진통제는 예를 들어, 벤질 알코올, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 등 중 하나 이상을 포함한다. 정균제는 예를 들어, 벤질 알코올, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올, 벤조산과 그 염, 소르브산과 그 염, 파라벤 등 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 이는 일정 용량의 본 발명의 벤조디아제핀 유도체 염산염 및 약학 조성물을 환자에게 정맥 내로 투여하는 단계를 포함하는 마취 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 이는 정맥 마취제의 제조에 있어서의 본 발명의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 용도를 제공한다.
도 1: R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 단결정 분자 구조;
도 2: R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 단결정 분자 구조;
도 3: R = CH3인 식 I의 화합물의 결정(CNS-7056A2017120401)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 4: R = CH3인 식 I의 화합물의 결정(CNS-7056AG20171225)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 5: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A2017120401)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 6: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A2017120801)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 7: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A20180105)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 8: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A2018010801)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 9: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A20180130)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 10: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2017121801)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 11: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2017122101)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 12: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2017122702LJ)의 X-선 분말 회절 패턴; 및
도 13: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2018010201)의 X-선 분말 회절 패턴.
도 2: R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 단결정 분자 구조;
도 3: R = CH3인 식 I의 화합물의 결정(CNS-7056A2017120401)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 4: R = CH3인 식 I의 화합물의 결정(CNS-7056AG20171225)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 5: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A2017120401)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 6: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A2017120801)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 7: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A20180105)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 8: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A2018010801)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 9: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001A20180130)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 10: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2017121801)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 11: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2017122101)의 X-선 분말 회절 패턴;
도 12: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2017122702LJ)의 X-선 분말 회절 패턴; 및
도 13: R = CH2CH3인 식 I의 화합물의 결정(EL-001AG2018010201)의 X-선 분말 회절 패턴.
본 발명의 목적 및 기술적 해결 방안을 더 잘 설명하기 위해, 본 발명의 실시예가 아래에 상세히 기술된다. 다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해서만 사용되며, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것으로는 이해될 수 없다는 점에 유의해야 한다. 본 발명의 상기 내용에 기초하여 이 기술분야의 당업자에 의해 이루어진 일부 비필수적인 개선 및 조정은 본 발명의 보호 범위에 속한다.
본 발명에 따른 제조 방법에 수반되는 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기(식 II-1, 식 II-2)의 제조는 PCT/CN2015/084770과 WO0069836에 개시되어 있으며, 이들은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
실험에 사용된 시험 기기
X-선 분말 회절 패턴: 기기 모델: Bruker D8 FOCUS X-선 분말 회절계; X-선; Cu 타깃; 스캐닝 방법: θ/2θ; 스캐닝 범위: 3 - 60 °; 전압: 40 KV; 전류: 40 mA.
A. 식 II-1의 화합물의 염산염(R이 메틸인 식 I의 화합물)의 제조
A-1: HCl 공여체 A로서 HCl-무수 알코올 용액의 용도
실시예 1: HCl-무수 메탄올 용액 사용
13℃에서 식 II-1의 화합물(1.8 g, 4 mmol)을 무수 메탄올(6 ml)에 용해시킨 다음, 1.57 g의 무수 메탄올-HCl(HCl 함량 9.29%)(HCl 몰량은 4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 다음, MTBE(54 ml)를 적가하고 다시 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 30 ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 50℃에서 0.5시간 동안 탈색시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 50℃에서 무수 메탄올(14 ml)에 용해시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르(7 ml)를 적가하였다. 용액이 탁해졌으며, 0.5시간 동안 교반하였다. MTBE(98 ml)를 적가하였다. 이어서, 용액을 -10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 에테르(30 ml)로 1.5시간 동안 슬러리화시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜, 90%의 수율, 순도: 99.57%, m.p: 173-175℃를 갖는 1.62 g의 백색 고체를 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.45% (w/w)였고, 측정 값은 7.42% (w/w)였다. X-선 분말 회절 패턴은 도 3을 참조한다.
A-2: HCl 공여체 A로서 아미노산 염산염의 용도
실시예 2: 글리신 염산염 사용
60℃에서 글리신 염산염(2.46 g, 22 mmol)을 무수 메탄올(50 ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물에 식 II-1의 화합물(5 g, 11 mmol)을 함유하는 무수 메탄올 용액(15 ml)을 5분 이내에 적가하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지한 다음 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 무수 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 55-60℃에서 0.5시간 동안 탈색시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 60℃에서 무수 메탄올(20 ml)에 용해시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르(140 ml)를 여기에 적가하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 수득된 고체를 건조시켜 목표 생성물을 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.45% (w/w)였고, 측정 값은 7.38% (w/w)였다. X-선 분말 회절 패턴은 도 4를 참조한다.
실시예 3: 발린 염산염 사용
실시예 2의 작업(operation)을 참조하여, 식 II-1의 화합물과 발린 염산염을 출발 물질(몰비는 1:1.5)로 사용하여 목표 화합물을 제조하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.45% (w/w)였고, 측정 값은 6.94% (w/w)였다.
실시예 4: 알라닌 염산염 사용
실시예 2의 작업을 참조하여, 식 II-1의 화합물과 알라닌 염산염을 출발 물질(몰비는 1:3)로 사용하여 목표 화합물을 제조하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.45% (w/w)였고, 측정 값은 6.81% (w/w)였다.
A-3: HCl 공여체 A로서 HCl을 생성할 수 있는 용액 B의 용도
실시예 5: 염화아세틸-무수 메탄올 용액 사용
실시예 1의 작업을 참조하여, 식 II-1의 화합물과 염화아세틸-무수 메탄올 용액을 출발 물질(염화아세틸 대 식 II-1의 화합물의 몰비는 1:1)로 사용하여 20℃에서 결정화함으로써 목표 화합물을 제조하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.45% (w/w)였고, 측정 값은 7.52% (w/w)였다.
실시예 6: R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트 단결정의 제조 및 구조적 특성화
실시예 1에서 제조된 식 I의 화합물을 에탄올과 메틸 tert-부틸 에테르로 재결정화하고, 실온에서 4일 동안 그대로 두었다. 이어서, 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 X-선 단결정 회절 실험을 하였고, 그 결정 파라미터는 아래 표 1-6에 나타나 있다.
[표 1]
R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트 결정의 데이터 및 구조 구체화(structure refinement) 데이터
[표 2]
R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 비수소 원자 좌표(×104) 및 등가 등방성 이동 파라미터(Å2× 103) 데이터
주: U(eq)는 직교화된 Uij 텐서 트레이스의 1/3로 정의된다.
[표 3]
R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 비수소 원자 이방성 이동 파라미터(Å2× 103) 데이터
[표 4]
R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 수소 원자 좌표(× 104) 및 등가 등방성 이동 파라미터(Å2× 103) 데이터
[표 5]
R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 결합 길이(Å)와 결합각(°) 데이터
[표 6]
R이 메틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 결합 비틀림각(°) 데이터
B: 식 II-2의 화합물의 염산염(R이 에틸인 식 I의 화합물)의 제조
B-1: HCl 공여체 A로서 HCl을 생성할 수 있는 용액 B의 용도
실시예 7: 염화아세틸-무수 에탄올 용액 사용
13℃에서 식 II-2의 화합물(1.38 g, 3 mmol)을 무수 에탄올(5 ml)에 용해시킨 다음, 염화아세틸(3 mmol)을 함유하는 무수 에탄올 용액(5 ml)을 적가하고, 밤새 반응시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 MTBE(45 ml)를 적가하고, 0.5시간 동안 반응시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 30 ml 무수 에탄올에 용해시키고, 50℃에서 0.5시간 동안 탈색시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 50℃에서 무수 에탄올(12 ml)로 용해시킨 다음, MTBE(6 ml)를 여기에 적가하였다. 용액이 탁해졌으며, 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MTBE(82 ml)를 적가하였다. 이어서, -8℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 에테르(25 ml)로 1.5시간 동안 펄프화(pulping)시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜, 92%의 수율, 순도: 99.73%, m.p: 160-163℃를 갖는 1.3 g의 백색 고체를 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 7.31% (w/w)였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 5를 참조한다.
실시예 8: 염화아세틸-이소프로판올 용액 사용
실시예 7의 작업을 참조하여, 식 II-2의 화합물과 염화아세틸-무수 이소프로판올 용액을 출발 물질(몰비는 1:1)로 사용하여 20℃에서 결정화함으로써 목표 화합물을 제조하였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 6을 참조한다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 7.21% (w/w)였다.
B-2: HCl 공여체 A로서 HCl-무수 알코올 용액의 용도
실시예 9: HCl-무수 에탄올 용액 사용
13℃에서 식 II-2의 화합물(1.38 g, 3 mmol)을 무수 에탄올(5 ml)에 용해시킨 다음, 1.2 g의 무수 에탄올-HCl(HCl 함량 8.87%)(HCl 몰량은 3 mmol)을 적가하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 MTBE(45 ml)를 적가하고, 0.5시간 동안 반응시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 30 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 50℃에서 0.5시간 동안 탈색시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 50℃에서 무수 에탄올(12 ml)로 용해시킨 다음, 여기에 MTBE(60 ml)를 적가하였다. 용액이 탁해졌고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MTBE(82 ml)를 적가하였다. 이어서, -8℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에테르(25 ml)로 1.5시간 동안 슬러리화시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜, 92%의 수율, 순도: 99.89%, m.p: 162-165℃를 갖는 1.3 g의 백색 고체를 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 7.15% (w/w)였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 7을 참조한다.
실시예 9의 작업을 참조하여, R이 에틸인 식 I의 화합물 결정의 다른 배치(batch)를 수득하였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 8에 도시되어 있다.
실시예 10: HCl-무수 에탄올 용액 사용
실시예 9의 작업을 참조하여, 결정화 용매(에탄올:메틸 tert-부틸 에테르 = 1:7 (v/v))를 사용하고, R이 에틸인 식 I의 화합물의 결정을 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 7.19% (w/w)였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 9를 참조한다.
B-3: HCl 공여체 A로서 아미노산 염산염의 용도
실시예 11: 글리신 염산염 사용
60℃에서 글리신 염산염(2.46 g, 22 mmol)을 무수 에탄올(50 ml)에 첨가한 다음, 식 II-2의 화합물(5 g, 11 mmol)을 함유하는 무수 에탄올 용액(15 ml)을 5분 이내에 적가하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 밤새 유지한 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 무수 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 55-60℃에서 0.5시간 동안 탈색시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 60℃에서 무수 에탄올(20 ml)에 용해시켰다. 부틸 tert-부틸 에테르(140 ml)를 적가하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 목표 생성물을 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 6.82% (w/w)였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 10을 참조한다.
실시예 11의 작업을 참조하여, R이 에틸인 식 I의 화합물 결정의 다른 배치를 수득하였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 11에 도시되어 있다.
실시예 12: 글리신 염산염 사용
60℃에서 글리신 염산염(2.46 g, 22 mmol)을 무수 에탄올(50 ml)에 첨가한 다음, 식 II-2의 화합물(5 g, 11 mmol)을 함유하는 무수 에탄올 용액(15 ml)을 5분 이내에 적가하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. -20℃로 냉각시키고 밤새 유지한 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 무수 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 55-60℃에서 0.5시간 동안 탈색시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 60℃에서 무수 에탄올(25 ml)로 용해시키고, 여기에 아세트산에틸(240 ml)을 적가하였다. 이어서, -40℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 잔류물을 50℃에서 무수 에탄올(25 ml)에 용해시키고, 여기에 메틸 tert-부틸 에테르(150 ml)를 적가하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 목표 생성물을 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 7.02% (w/w)였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 12를 참조한다.
실시예 12의 작업을 참조하여, R이 에틸인 식 I의 화합물 결정의 다른 배치를 수득하였다. 결정의 X-선 분말 회절 패턴은 도 13에 도시되어 있다.
실시예 13: 발린 염산염을 사용하여 R이 에틸인 식 I의 화합물의 제조
실시예 11의 작업을 참조하여, 식 II-2의 화합물과 발린 염산염을 출발 물질(몰비는 1:1.5)로 사용하고, 에탄올과 이소프로필 에테르를 결정화 용매로 사용하여, -10℃에서 결정화함으로써 목표 생성물을 수득하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 6.74% (w/w)였다.
실시예 14: R이 에틸인 식 I의 화합물의 제조
실시예 11의 작업을 참조하여, 식 II-2의 화합물과 알라닌 염산염을 출발 물질(몰비는 1:3)로 사용하여 목표 화합물을 제조하였다. 염화 이온 함량의 이론 값은 7.24% (w/w)였고, 측정 값은 6.63% (w/w)였다.
실시예 15: R이 에틸인 식 I의 화합물의 제조 및 구조적 특성화
실시예 9에서 제조된 II-2 염산염을 에탄올과 메틸 tert-부틸 에테르로 재결정화하고, 실온에서 4일 동안 그대로 두었다. 결정을 수집하고, X-선 단결정 회절 실험을 하였다. 결정 파라미터는 아래 표 7-12에 나타나 있다.
[표 7]
R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 결정 데이터 및 구조 구체화 데이터
[표 8]
R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 비수소 원자 좌표(×104) 및 등가 등방성 이동 파라미터(Å2× 103) 데이터
주: U(eq)는 직교화된 Uij 텐서 트레이스의 1/3로 정의된다.
[표 9]
R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 비수소 원자 등방성 이동 파라미터(Å2× 103) 데이터
[표 10]
R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 수소 원자 좌표(×104) 및 등가 등방성 이동 파라미터(Å2× 103) 데이터
[표 11]
R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 결합 길이(Å)와 결합각(°) 데이터
[표 12]
R이 에틸인 식 I의 화합물의 에탄올레이트의 결합 비틀림각(°) 데이터
실시예 16: 벤조디아제핀 유도체 염산염의 안정성 시험
상기 실시예에서 제조된 식 I의 화합물을 선택하고, 가속 안정성 시험과 포장 후 장기 안정성 시험을 위해 40℃, RH75%와 25℃, RH60%의 조건 하에 두었다. 6개월 내 이들 화합물의 분해 산물(degradation product)(CNS-7054)의 변화를 관찰하고, 그 결과를 아래 표 13에 나타내었다.
[표 13]
벤조디아제핀 유도체 염산염의 안정성 시험 데이터
또한, 선행 기술에 따른 설폰산염으로 제조된 동결건조 제제(lyophilized preparation)는 가속 및 장기 실험 모두에서 부분적으로 카르복시산(CNS-7054)으로 분해되고 알코올을 방출하였다. 그 변화는 아래 표 14에 나타나 있다.
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이고; A는 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이다.
[표 14]
벤조디아제핀 유도체의 설폰산염의 안정성 실험 데이터
상기 데이터로부터, 본 발명에 의해 제공되는 벤조디아제핀 유도체 염산염은 양호한 안정성을 갖고, 분해 산물(CNS-7054)을 생성하지 않으며, 유전독성 불순물을 생성하지 않음을 알 수 있다.
실시예 17: 벤조디아제핀 유도체 염산염에 대한 KM 마우스에서의 ED
50
과 LD
50
의 결정
벤조디아제핀 유도체 염산염에 대한 KM 마우스에서의 최면제(hypnotic)의 ED50과 LD50을 측정하기 위해 순차적인 방법을 사용하였다. 건강하고 자격을 갖춘 수컷 KM 마우스를 선택하였고, n = 10 - 20이었다. 꼬리 정맥을 통해 5초 내에 일정한 속도로 약물을 주입하였다. 예비 사전시험 후, 동물의 최면(hypnosis)(또는 사망)을 유발할 수 있는 대략적인 용량을 정식 실험에서의 중간 용량으로 발견하였다. 0.8의 군 간격(group interval)을 사용하고, 위아래로 각각 2 - 3개의 용량 군(dosage group)을 설정하였다. 정식 실험은 중간 용량의 투여로 시작하였다. 동물이 마취(nacrotized)(또는 사망)된 경우, 용량을 1회 용량씩 줄였다. 동물이 마취(또는 사망)되지 않은 경우, 3 - 4회 반복이 일어날 때까지 용량을 1회씩 늘렸다. ED50 값과 LD50 값은 직립 반사(righting reflex)의 소실 또는 사망을 지표(indicator)로 사용하여 측정하였다. 치료 지수(therapeutic index)(TI 지수 = ED50/LD50)는 LD50 및 ED50 값을 통해 계산하였다. 실험 결과는 아래 표 15에 나타나 있다.
[표 15]
벤조디아제핀 유도체 염산염에 대한 KM 쥐의 ED50 및 LD50 데이터
상기 데이터로부터, 본 발명에 의해 제공된 벤조디아제핀 유도체 염산염의 치료 지수는 벤젠설포네이트의 치료 지수와 크게 다르지 않고, 안전성이 양호한 것을 알 수 있다.
실시예 18: 벤조디아제핀 유도체의 염산염과 설폰산염에 대한 KM 마우스의 2*ED
50
마취 약력학 실험(n = 20)
KM 마우스, 수컷 반과 암컷 반, 각 군에 20마리의 마우스; 용량은 2*ED50으로, 꼬리 정맥 내로 5초 내에 일정한 속도로 주입하였다. 마우스의 직립 반사 소실 시간(유도 시간), 회복 시간(지속 기간) 및 보행 시간을 기록하였다. 실험 결과는 아래 표 16에 나타나 있다.
[표 16]
벤조디아제핀 유도체의 염산염과 설폰산염에 대한 KM 마우스의 2*ED50 마취 약력학의 실험 데이터
주: A* = 아미노산 함량; B* = 유도 시간(초); C* = 지속 시간(초);
D* = 지속 시간이 10분 이상인 동물의 수; E* = 보행 시간(초);
F* = 보행 시간이 1분 이상인 동물의 수; 및 BSA* = 벤젠설폰산
상기 데이터로부터, 다음을 확인할 수 있다.
1. R이 에틸인 벤조디아제핀 유도체는 마취 지속 시간과 보행 시간에 대하여 R이 메틸인 것보다 더 우수하며, 통계적인 차이가 있다.
2. R이 에틸인 벤조디아제핀 유도체에 관해서는, 10분 이상의 동물 마취 시간 발생률은 설폰산염이 35%이고, 염산염은 20%이다. 1분 이상의 동물 보행 시간 발생률은 설폰산염이 50%이고, 염산염은 15%로, 이는 염산염의 약동학적 특성이 설폰산염의 약동학적 특성보다 더 안정적이고 개인차의 영향을 덜 받는다는 것을 보여준다.
3. R이 메틸인 벤조디아제핀 유도체에 관해서는, 10분 이상의 동물 마취 시간 발생률은 설폰산염이 45%이고, 염산염은 25%이다. 1분 이상의 동물 보행 시간 발생률은 설폰산염이 85%이고, 염산염은 40%로, 이는 염산염의 약동학적 특성이 설폰산염의 약동학적 특성보다 더 안정적이고 개인차의 영향을 덜 받는다는 것을 보여준다.
요약: 본 발명에 의해 제공된 벤조디아제핀 유도체 염산염은 설폰산염보다 더 안정한 약동학적 특성을 갖고, 개인차의 영향을 덜 받는다.
Claims (18)
- 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염 또는 그 에탄올레이트(ethanolate)의 결정형(crystalline form)으로서,
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이고; R이 메틸인 경우, 결정형은 다음의 셀 파라미터(cell parameter): a = 7.6929(6) Å, b = 11.9174(10) Å, c = 13.2096(11) Å, α = 90°, β = 96.904(1)°, γ = 90°를 갖고; R이 에틸인 경우, 결정형은 다음의 셀 파라미터: a = 7.3774(1) Å, b = 12.7332(2) Å, c = 27.1779(4) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°를 갖는 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 메틸이면, 그 결정형은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 구조를 갖거나, 또는 실질적으로 표 1 내지 6에 나타난 바와 같은 하나 이상의 파라미터를 특징으로 할 수 있고; R이 에틸이면, 그 결정형은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 구조를 갖거나, 또는 실질적으로 표 7 내지 12에 나타난 바와 같은 하나 이상의 파라미터를 특징으로 할 수 있는 것인, 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 메틸이면, 식 I의 화합물은 6.71 - 7.52% (w/w)의 염화 이온의 함량을 갖고; R이 에틸이면, 식 I의 화합물은 6.51 - 7.31% (w/w)의 염화 이온의 함량을 갖는 것인, 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 메틸이면, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.81, 8.93, 13.39, 19.38, 21.23, 22.42, 24.20, 27.31±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖거나; 또는 X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 8.11, 9.86, 14.73, 17.47, 23.03, 25.94, 28.31±0.2도를 나타내거나; 또는 결정형이 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 메틸이면, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.80, 8.93, 9.87, 13.37, 14.69, 19.36, 20.76, 21.25, 22.19, 22.38, 23.06, 24.21, 25.93, 27.73±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖거나; 또는 X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 16.14, 17.48, 20.02, 25.17, 26.36, 28.30, 34.13±0.2도를 나타내거나; 또는 결정형이 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 에틸이면, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.87, 7.38, 9.53, 13.65, 18.71, 22.13, 22.67, 25.10, 27.25, 29.30±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖거나; 또는 X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 14.96, 15.43, 20.23, 20.67, 21.13, 23.52, 28.22, 31.26±0.2도를 나타내거나; 또는 결정형이 실질적으로 도 5 내지 8 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 에틸이면, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 7.41, 9.24, 12.71, 13.64, 15.06, 18.30, 18.72, 21.59, 22.18, 25.74±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖거나; 또는 X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 9.52, 11.69, 20.90, 22.60, 23.65, 24.26, 26.40, 28.43, 29.35±0.2도를 나타내거나; 또는 결정형이 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정형. - 제1항에 있어서,
R이 에틸이면, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 6.84, 7.37, 9.53, 13.66, 22.63, 25.57, 29.28, 31.26±0.2도를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖거나; 또는 X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 다음 2θ 값: 약 15.43, 19.07, 22.16, 34.25±0.2도를 나타내거나; 또는 결정형이 실질적으로 도 10 내지 13 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정형. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형을 제조하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 다음의 단계:
다음 식 II-1 또는 II-2의 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기를 유기 용매 1에 용해시키는 단계,
[H+]가 유리 염기와 등몰(equimolar)인 HCl 공여체(donor) A를 첨가하여, -20 내지 60℃의 온도에서 염을 형성하는 단계,
미정제 염(crude salt)을 탈색시킨 후, 이를 결정화 용매 1에서 -60 내지 80℃의 온도에서 결정화시켜 식 I의 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형을 수득하는 단계
를 포함하는 방법. - 제9항에 있어서,
유기 용매 1은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 알코올 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 아세톤 및 부탄온과 같은 케톤 용매; 또는 이들의 혼합물인 것인, 방법. - 제9항에 있어서,
HCl 공여체 A는 글리신 염산염, 알라닌 염산염, 발린 염산염과 같은 아미노산 염산염; HCl-무수 알코올 용액, 즉 건조 HCl-메탄올 용액, 건조 HCl-에탄올 용액, 건조 HCl-이소프로판올 용액과 같은 건조 HCl 기체의 알코올 용액; 또는 염화아세틸-메탄올 용액, 염화아세틸-에탄올 용액, 염화프로피오닐-에탄올 용액, 염화아세틸-이소프로판올 용액과 같이 HCl을 생성할 수 있는 용액 B인 것인, 방법. - 제11항에 있어서,
HCl 공여체 A는 아미노산 염산염이고, 벤조디아제핀 유도체 염산염의 결정형은 0% - 8% (w/w)의 아미노산의 양을 갖는 것인, 방법. - 제11항에 있어서,
HCl 공여체 A는 HCl-무수 알코올 용액 또는 HCl을 생성할 수 있는 용액 B이고, 벤조디아제핀 유도체 대 HCl 공여체 A([H+]로 계산됨)의 유리 염기의 물질량의 비(몰비)는 1 : 0.4 - 1이고; HCl 공여체 A는 아미노산 염산염이고, 벤조디아제핀 유도체의 유리 염기 대 아미노산 염산염의 물질량의 비(몰비)는 1 : 1 - 10인 것인, 방법. - 제9항에 있어서,
염을 형성하기 위한 온도는 -10 내지 30℃이고, 결정화하기 위한 온도는 -20 내지 60℃인 것인, 방법. - 제9항에 있어서,
결정화 용매 1은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 알코올 용매; 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 아세톤 및 부탄온과 같은 케톤 용매; n-펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르와 같은 알칸 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 알칸; 및 이들의 조합물을 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 기타 보조 물질을 포함하는 약학 조성물.
- 정맥 마취제(intravenous anesthetic)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형 또는 제16항에 따른 약학 조성물.
- 정맥 마취제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 용도.
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