KR820001614B1

KR820001614B1 - N-펜에틸 아세트아미드 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820001614B1
Application number: KR8202250A
Authority: KR
Inventors: 도사꾸 미끼; 아끼히데 아사노
Original assignee: 미야다께 가즈오; 다이이찌 세이야꾸 가부시기 가이샤
Priority date: 1982-05-22
Filing date: 1982-05-22
Publication date: 1982-09-11

Abstract

내용 없음.

Description

N-펜에틸 아세트아미드 화합물의 제조방법

본 발명은 인체 및 동물에 대해 위궤양 억제제로 유용한 다음 일반식(I)의 N-펜에틸아세트아미드 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서, X₁은 저급알콕시 그룹이고, X₂는 수소원자 또는 저급알콕시 그룹이고, R은 페닐그룹, 피리딜그룹, 피리미디닐그룹 또는 벤조일 그룹이고, 이들 각각은 할로겐원자, 카바모일 그룹, 저급알콕시그룹, 설파모일그룹, 아미노그룹, 저급알킬아미노그룹, 저급알킬티오그룹, 하이드록시그룹 및 저급알콕시카보닐그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있다.

현재까지, 본 발명 화합물과 유사한 구조를 갖는 공지 화합물 3,4-디하이드록시펜에틸아민(도파민으로 약기함)이 다음 문헌에 기술되어 있다.[참조 : L. S. Goodman and A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Fourth Edition), p. 234, 1970].

그러나 이 화합물은, 부작용이 크며, 활성이 충분치 못하여 임상적 용도에는 부적합했다.

따라서, 본 발명의 목적은, 위궤양 억제효과가 탁월하며 해로운 부작용으로 일으키지 않고 임상학적으로 안정하게 사용될 수 있는 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 수화물 또는 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 그 이외의 목적은 상세히 후술할 것이다.

본 발명 화합물은 다음 반응도식에 의해서 제조할 수 있다.

상기 구조식에서, Z는 할로겐원자를 나타내고, X₁,X₂및 R은 상술한 바와 같다.

X₁, X₂및 R에 기술된 "저급"이란 말은 탄소수 1 내지 6의 부위를 나타낸다.

본 발명 화합물은, 일반식(I)의 N-펜에틸 아세트아미드 유도체는 다음과 같이 제조할 수 있다.

본 발명 화합물은, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 아민과 용매존재 또는 부재하에 반응시켜 제조한다.

일반식(V)의 아민을 일반식(IV)의 화합물에 비해 동몰량보다 과량 사용하는 경우, 일반식(IV)의 화합물을 용매 부재하에 약 140℃ 내지 180℃에서 약 1시간 내지 5시간 동안 일반식(V)의 아민과 함께 가열시켜 반응을 수행한다. 일반식(V )의 아민을 일반식(IV)의 화합물에 대해 동몰량으로 사용하는 경우 일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 아민을 약 60℃ 내지 100℃에서 약 3 내지 5시간 동안 적합한 산수용체 존재하에 적합한 용매내에서 가열시킴으로써 반응을 수행한다. 사용되는 용매로는 탄화수소 할라이드, 에테르, 벤젠, 피리딘 및 디메틸포름아미드 중에서 선택한 불활성 용매가 적합하며, 이중에서 디메틸포름-아미드가 바람직하다. 산수용체로는 카보네이트, 알칼리 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 산화물 등이 있다.

필요한 경우 요드화 나트륨 같은 요드화합물을 가하는 것이 반응에 유익한데, 이로 인해 반응이 원활하게 진행되고 소기의 화합물을 고수율로 수득할 수 있기 때문이다. 소기의 본 발명 화합물은 추출, 크로마토그라피, 재결정 등의 통상적 방법에 의해 분리, 정제시킬 수 있다.

상술한 방법에 따라, 본 발명 화합물은 보통 유리염기로 수득되나, 필요한 경우 공지의 방법에 따라 이의 약학적으로 무독한 산부가염 형태로 수득할 수도 있다.

특히 관심을 끄는 본 발명 화합물의 예는 다음과 같다.

2-(3-카바모일 페닐 아미노)-N-(3,4-디메톡시-펜에틸) 아세트아미드, 2-(2-카바모일-5-클로로 페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시 펜에틸) 아세트아미드 및 2-(페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트 아미드.

본 발명의 대표적인 화합물, 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메틸펜에틸) 아세트아미드의 약학적 제법을 더 조사하면, 이 화합물의 유리염기 및/또는 산부가염을 물로 처리하여 3분자의 결정수를 갖는 신규의 수화물로 전환시킬 수 있음을 알 수 있다.

상세히 설명하면, 수화물을 제조하기 위해서, 유리염기 및/또는 산부가염을 물에 현락 또는 용해시키고 실올 또는 상승된 온도(현탁액이나 용액의 비점 이하)에서 약 10분 내지 20시간 교반한 다음, 같은 온도 또는 냉각하여 방치하여 수화물의 결정을 침전시킨다. 생성된 결정을 여과하여 모으고 실온에서 공기건조 시켜 소기의 수화물을 수득한다.

유기염기 및/또는 산부가염을 물에 용해시킬 때 적합한 친수성용매, 예를 들어 저급알콜, 아세톤, 디옥산 등을 첨가하면 화합물의 용해도가 증가한다.

수득된 2-(3-카바모일 페닐 아미노)-N-(3,4-디메톡시-펜에틸) 아세트아미드는 3분자의 결정수를 같는 신규의 화합물이며, 결정수의 존재는 원소분석, 융점, 시차열분석, 적외선 흡수 분광법, X레이분석 등으로 확인할 수 있다.

본 발명의 수화물은 캅셀, 정제, 산제, 입제 등과 같은 약학적 제제를 만드는데 중요한 인자인, 안정한 화학적 및 물리적 성질을 가지므로, 본 발명 화합물중 타나를 함유하는 약학적 조성물을 제조하는데 특히 유효하다. 본 발명 수화물의 안정성은 다음과 같은 방법으로 확인할 수 있다.

즉 등온흡수 곡선 측정의 결과로서, 본 발명의 수화물은 상승된 온도에서 고습도하에서도 매우 안정하다는 것을 알 수 있는데, 상대임계 습도를 가지지 않기 때문이다. 또한 박층 크로마토기라피로 조사하면, 수화물은 실온의 메탄올중에서 48시간 동안 안정하다는 것을 알 수 있다.

이 사실은 약학적 제제를 만드는데, 용매로서 메탄올을 사용할 수 있다는 것을 의미한다. 더욱이 본 발명의 수화물과 여러가지 첨가제 (예 : 담체, 희석제 등)의 혼합물을 가속 조건하에, 즉 상승된 온도에서 1달간 고습도하에, 또는 1달 동안 2,500룩스의 광조사(光照射)하에 방치시켜도 안정하다는 것을 확인할 수 있다. 수화물과 여러종류의 첨가제와의 혼합물의 안정성을 다음 표 1에 기술하였다.

[표 1]

참조 1 －, ±, ＋의 의미는 다음과 같다.

－ : 색의 변화가 없음. ± : 색의 변화가 약간 있음. ＋ : 색의 변화가 뚜렷함

참조 2 100mg의 수화물을 마그네슘 스테아레이트 또는 활석을 제외한 첨가제 100mg과 잘 혼합하여 시료를 제조한다.

첨가제로써 마그네슘 스테아레이트 또는 활석을 사용할 경우, 수화물 10mg을 사용한다. 본 발명화합물은, 공지의 약물에서 기대할 수 없는 우수하고 특색있는 위궤양 억제 효과를 갖는다.

본 발명 화합물의 우수성을 증명하기 위해, 본 발명 화합물중 몇가지 대표적인 화합물의 약학적 성질을 대표적인 위궤양 억제제중 하나인 설피라이드 [N-[(1- 에틸-2-피롤리디닐)메틸]-2-메톡시-5-설파모일벤즈아미드]의 성질과 비고하였다. 이 실험에서 시험화합물을 유리염기, 염산염 또는 수화물형태로써 투여하였다.

표 2-4에 나타나 있듯이, 본 발명의 N-펜에틸-아세트아미드 유도체는 위궤양 특히 신경성궤양에 현저하게 우수한 효과를 나타냄을 알수 있다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

참조 1. *는 "대조균과의 차이가 유의성(p＜0.05)을 가짐"을 의미한다.

**는 "대조균과의 차이가 유의성(p＜0.01)을 가짐"을 의미한다.

참조 2. 신경성 궤양에 대한 억제효과는 Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 18, 9(1978)에 기술된 수침 제한법(Water Immersion Restraint Method)에 따라 측정함.

참조 3. 시험동물로서, 무게가 약 300g인 7마리의 쥐를 각 투여량 단위마다 사용함.

참조 4. 수침 제한 시키기 30분전에 시험화합물을 복강내에 주사하거나 경구투여함.

참조 5. 시험동물을 21℃에서 20시간 동안 물에 수침 제한시키고(표 2 및 3), 21℃에서 7시간 수침제한시킴(표 4).

참조 6. 상기 표와 후술한 표에 기술된 화합물들은 다음과 같다.

화합물 1 : 2-(2-카바모일-5-클로로페닐 아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드

화합물 2 : 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드 염산염

화합물 3 : 2-(페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드 염산염

화합물 4 : 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드·3H₂O

더욱이, 본 발명화합물은 궤양 억제 작용기전은 매우 특징적이다. 즉 본 발명 화합물의 우수한 궤양 억제효과는 근본적으로 중추작용에 의한 것인데 반하여, 통상적인 궤양 억제제의 궤양억제 효과는 말초작용에 인한 것이다. 따라서, 본 발명 화합물은 독특한 형태의 궤양억제제로 매우 유용하다. 본 발명화합물의 중추작용은 다음 참조문헌[British Journal of Pharmacology, Vol 13,54(1958)]기술된 "Shield's Method"의 변형된 방법을 사용한, 쥐에 대한 위산분비의 억제효과 실험으로써 확인될 수 있다. 이 실험에서 본 발명 화합물은 인슐린 투여로 유발된 중추조절성 위산분비는 현저하게 억제시키나, 국소적으로 위에 작용하는 염화카프로늄 투여로 유발된 위산분비는 억제하지 못한다.

이 실험의 결과는 하기의 표 5 및 표 6과 같다.

[표 5]

[표 6]

전술한 바와 같이, 본 발명 화합물과 구조적으로 유사한 도파민이 궤양 억제효력을 갖는다는 것은 공지의 사실이다[참조 : Pharmacological Basis of Therapeutics, 4th Edition, 234(1970)]. 그런데 도파민은 혈액뇌관문(blood brain barrier)을 통과할 수 없기 때문에 그의 궤양억제 효과는 중추작용에 인한 것이 아니다. 그러므로 도파민의 궤양 억제작용의 기전은, 본 발명화합물의 궤양 억제작용의 기전과 근본적으로 다르다. 또한 도파민이 심장 혈관계에 강력하게 작용하므로 쇼크 증후군(shock syndromes)을 치료하는데 사용된다는 사실은 공지되어 있다.[참조 : Pharmacometrics, vol, 8,835-846(1976)]. 따라서 위궤양을 치료하는데 도파민을 사용하는 것은 적합하지 않다.

본 발명 화합물을 생쥐에 체중 kg당 2g(LD₅₀)을 경구투여했을 때도 급성 독성이 적으므로, 본 발명 화합물은 인간과 동물에게 있어서 저독성 궤양억제로 바람직하다.

본 발명 화합물을 투여할 때, 통상적인 기술로 제조될 수 있는 소기의 약학적 제형, 예를 들면 캅셀, 정제, 산제, 주사액 또는 좌제로 재형화할 수 있다.

적합한 투여량은, 약학적으로 무독한 적합한 담체와 희석제. 예를 들면 락토오즈, 슈크로즈, 솔비톨, 전분, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등과 함께 성인에 있어서 50 내지 450mg정도이며, 이를 하루에 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.

다음 실시예는 본 발명을 좀 더 자세히 설명하고자 함이며, 특별한 지시가 없는 한 모든 ％, 비율 및 부는 중량에 관한 것이다.

[실시예 1]

7.73g의 2-클로로-N-(3,4-디메톡시펜에틸)-아세트아미드, 5.12g의 2-아미노-4-클로로벤즈아미드, 13.5g의 요드화나트륨 및 3.63g의 산화 마그네슘을 혼합하고, 여기에 30ml의 디메틸포름아미드를 가하고 생성된 용액을 90 내지 100℃에서 4.5시간 교반한다. 반응용액을 감압하에 농축시키고 잔사를 500ml의 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 10% 염산, 물, 5% 탄산나트륨 수용액, 5% 아황산나트륨 수용액 및 물로 계속 세척하고 건조시킨 다음 감압하에 농축 건조시킨다. 메탄올로 부터 재결정시켜 융점이 167.5 내지 168.5℃인 2-(2-카바모일-5-클로로페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드 8.01g을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₂O₄N₃Cl

계산치(%) : C,58.24 H,5.66 N,10.72

실측치(%) : C,58.26 H,5.99 N,10.70

[실시예 2]

25.8g의 2-클로로-N-(3,4-디메톡시 펜에틸)-아세트아미드, 13.6g의 m-아미노벤즈아미드, 15.0g의 요드화나트륨 및 20.0g의 탄산칼슘의 혼합물에 100ml의 디메틸포름 아미드를 가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 교반한다. 실시예 1과 유사한 방법으로 2-(3-카바모일-페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드를 수득한다.

생성물을 통상의 방법은로 상응하는 염산염으로 전환시킨다. 이 염을 메탄올과 디메틸 에테르와의 혼합물로부터 재결정시키 융점이 142 내지 155℃인 (분해)인 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드 염산염 12.7을 수득한다.

[실시예 3]

1.0g의 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드를 50ml의 에탄올에 녹인 용액에 0.96g의 피크트산을 20ml의 에탄올에 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 감압하에 적당히 농축시키고 방치하여 융점이 115 내지 120℃(분해)인 피크레이트 1.0g을 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₂₆O₁₁N₆

계산치(%) : C,51.20 H,4.47 N,14.33

실측치(%) : C,51.23 H,4.51 N,14.63

[실시예 4 내지 31]

실시예 1 및 2 중 어느 하나에 기술한 것과 같은 방법으로, 다른 여러가지의 N-펜에틸 아민 유도체를 제조한다. 그 결과는 다음의 표 7에 요약하였다.

[표 7]

[실시예 32]

5.0g의 2-(3-카바모일페닐아미노-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드 염산염에 55내지 60℃로 가열한 물 50ml를 가하고, 염산염이 완전히 녹을때까지 혼합물을 같은 온도에서 가열, 교반한다. 혼합물을 철야방치한 후, 침전된 결정을 여과하여 모으고 물로 세척한다음 실온에서 10일 동안 방치하므로써 공기 건조시켜, 융점이 53.5내지 55.5C인 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드-3 수화물 4.2g을 무색 침상으로서 수득한다.

수득된 3수화물의 적외선 흡수 스펙트럼(KBr)은 결정수로 인하여 3100내지 3600cm^-1부근에서 흡수대를 나타낸다.

원소분석 : C₁₉H₂₉O₇N₃

계산치(%) : C 55.46 H 7.10 N 10.21

실측치(%) : C 55.29 H 7.15 N 10.32

시차열분석에 의한 결정수의 측정 : C₁₉H₂₃O₄N₃ㆍ3H₂O

계산치 : H₂O, 13.1%

실측치 : H₂O, 13.0%

[실시예 33]

1g의 2-(3-카바모일페닐아미노-N-(3,4-디메톡시) 펜에틸아세트아미드 염산염을 20ml의 물에 현탁시킨 용액을 격렬히 교반하면 혼합물은 곧 점성액체가 되고 이어서 결정이 형성된다. 이를 30분간 교반한 후 결정을 여과하여 모으고 물로 세척한다음 실온에서 10일 동안 방치함으로써 공기 건조시켜, 융점이 51내지 56℃인 2-(3-카바모일페닐아미노-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드-3 수화물 0.88g을 결정성 분말 형태로서 수득한다.

[실시예 34]

3.0g의 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메틸펜에틸) 아세트아미드 염산염에 20ml의 5% 탄산나트륨 수용액과 125ml의 클로로포름을 가하고, 염산염이 완전히 녹을때까지 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 클로로포름층을 분리시키고 물로 세척한 다음 건조시키고 용매를 감압하에 농축 건조시킨다. 잔사를 메탄올과 디에틸에테르의 혼합물로부터 재결정시켜 융점이 133내지 135℃인 2-(3-카바모일페닐아미노-N-(3,4-디메톡시펜에틸) -아세트아미드 2.3g을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₃O₄N₃

계산치(%) : C 63.85 H 6.48 N 11.76

실측치(%) : C 63.59 H 6.40 N 11.71

0.2g의 분말상 2-(3-카바모일페닐아미노)-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드에 100ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 60내지 65℃에서 30분간 교반하여 분말을 완전히 용해시킨다. 잔류 액체가 40ml로 될때까지, 혼합물을 60℃에서 감압하여 농축시키고 실온에서 철야 방치한다. 침전된 무색 침상을 여과하여 모으고 물로 세척한 다음 실온에서 방치함으로써 공기 건조시켜, 융점이 54내지 57℃인 2-(3-카바모일페닐아미노-N-(3,4-디메톡시펜에틸) 아세트아미드 0.13g을 수득한다.

[실시예 A]

6.8g의 3-아미노벤즈아미드, 5.5g의 메틸 모노클로로아세테이트 및 10.0g의 탄산칼슘의 혼합물에, 30ml의 디메틸포름아미드를 가하고 혼합물을 110내지 120℃에서 2시간 교반한다. 침전된 무기염을 여과제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사에 50ml의 물을 가하고 혼합물을 교반하면 결정이 침전된다. 이 결정을 여과하여 모으고 건조시킨 다음, 메탄올과 디에틸에테르의 혼합물로 부터 재결정시켜 융점이 146내지 147℃인 N-(3-카바모일페닐) 글리신 메틸에스테르 5.7g을 무색침상으로서 수득한다.

원소분석 : C₁₀H₁₂O₃N₂

계산치(%) : C 57.68 H 5.81 N 13.46

실측치(%) : C 57.62 H 5.71 N 13.42

상기에서 수득한 4.2g의 N-(3-카바모일페닐)-글리신메틸에스테르에 50ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액에 4.2ml의 농염산을 가하여 산성화시키면 결정이 침전된다.

이 결정을 여과하여 모으고 물로 세척한 다음 건조시키고 메탄올로부터 재결정시켜, 융점이 200내지 220℃(분해)인 N-(3-카바모일페닐)글리신 3.3g을 무색 프리즘상으로서 수득한다.

원소분석 : C₉H₁₀O₃N₂

계산치(%) : C 55.66 H 5.19 N 14.43

실측치(%) : C 55.89 H 5.30 N 14.61

본 발명을 실시예로써 상세히 설명했지만 본 발명의 영역에서 벗어나지 않고도 여러가지 변화와 변형이 가능하다는 것은 이 분야에 기술자에게는 명백한 사실이다.

Claims

다음 일반식(IV)의 화합물을 다음 일반식(V)의 아민화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 N-펜에틸아세트아미드 화합물을 제조하는 방법.

상기 일반식에서, X₁은 저급알콕시 그룹이고, X₂는 수소원자 또는 저급알콕시 그룹이고, R은 페닐그룹, 피리딜그룹, 피리미디닐그룹, 또는 벤조일그룹이고, 이들 각각은 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 저급알콕시그룹, 설파모일그룹, 아미노그룹, 저급알킬아미노그룹, 저급알킬티오그룹, 하이드록시그룹 및 저급알콕시카보닐 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있으며, Z는 할로겐 원자를 나타낸다.