JP2021514353A - ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
レミマゾラム(CNS7056)は、ミダゾラムに基づき改良された新世代のベンゾジアゼピン誘導体である。その作用の迅速な発現および迅速な回復のために、注目を集めている。研究が進むにつれ、レミマゾラムの欠点が徐々に明らかになった。ICU鎮静の第II相臨床試験において、Ono Companyは、レミマゾラムの投与後、患者の血行動態は不安定であり、10%の患者における血漿中濃度は、正常範囲より高かったことを見出した(PAION AG Analyst call 2014年10月14日)。
が提供される。
X線粉末回折パターン:機器モデル:Bruker D8 FOCUS X線粉末回折計;X線:Cu標的;走査法:θ/2θ;走査範囲:3〜60°;電圧:40KV;電流:40mA。
A−1:HCl供与体AとしてのHCl−無水アルコール溶液の使用
実施例1:HCl−無水メタノール溶液の使用
式II−1の化合物(1.8g、4mmol)を、13℃で無水メタノール(6ml)に溶かし、次いで、1.57gの無水メタノール−HCl(HCl含量9.29%)(HClモル量4mmol)をそれに滴下した。混合物を0.5時間反応させ、次いで、MTBE(54ml)を滴下し、さらに0.5時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを30mlの無水メタノールに溶かし、50℃で0.5時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を50℃で無水メタノール(14ml)に溶かした。メチルtert−ブチルエーテル(7ml)を滴下した。溶液は混濁し、0.5時間撹拌した。MTBE(98ml)を滴下した。次いで、溶液を−10℃に冷却し、1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、エーテル(30ml)を用いたスラリー化に1.5時間供し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、1.62gの白色固体を得、収率90%、純度:99.57%、融点:173〜175℃であった。塩化物イオン含量の理論値は7.45%(w/w)であり、測定値は7.42%(w/w)であった。X線粉末回折パターンについては、図3参照。
実施例2:グリシン塩酸塩の使用
グリシン塩酸塩(2.46g、22mmol)を、60℃で無水メタノール(50ml)に加えた。式II−1の化合物(5g、11mmol)を含有する無水メタノール溶液(15ml)を、上記の混合物に5分以内に滴下し、0.5時間反応させた。反応混合物を−20℃に冷却し、この温度で一晩維持し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を無水メタノール(50ml)に溶かし、55〜60℃で0.5時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を60℃で無水メタノール(20ml)に溶かした。メチルtert−ブチルエーテル(140ml)をそれに滴下した。次いで、それを室温に冷却し、一晩撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体を乾燥させて、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は7.45%(w/w)であり、測定値は7.38%(w/w)であった。X線粉末回折パターンについては、図4参照。
実施例2の操作を参照して、式II−1の化合物およびバリン塩酸塩を出発材料として用いて(モル比1:1.5)、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は7.45%(w/w)であり、測定値は6.94%(w/w)であった。
実施例2の操作を参照して、式II−1の化合物およびアラニン塩酸塩を出発材料として用いて(モル比1:3)、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は7.45%(w/w)であり、測定値は6.81%(w/w)であった。
実施例5:塩化アセチル−無水メタノール溶液の使用
実施例1の操作を参照して、式II−1の化合物および塩化アセチル−無水メタノール溶液を出発材料として用いて(式II−1の化合物に対する塩化アセチルのモル比1:1)、20℃で結晶化することにより、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は7.45%(w/w)であり、測定値は7.52%(w/w)であった。
実施例1において製造した式Iの化合物を、エタノールおよびメチルtert−ブチルエーテルを用いて再結晶化し、室温で4日間放置した。次いで、結晶を回収した。得られた結晶をX線単結晶回折実験に供し、その結晶パラメーターを以下の表1〜6に示す。
B−1:HCl供与体AとしてのHClを生成できる溶液Bの使用
実施例7:塩化アセチル−無水エタノール溶液の使用
式II−2の化合物(1.38g、3mmol)を、13℃で無水エタノール(5ml)に溶かし、次いで、塩化アセチル(3mmol)を含有する無水エタノール溶液(5ml)を滴下し、一晩反応させた。次いで、MTBE(45ml)を上記の反応混合物に滴下し、0.5時間反応させ、次いで、濾過した。濾過ケーキを30ml無水エタノールに溶かし、50℃で0.5時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を50℃にて無水エタノール(12ml)で溶解し、次いで、MTBE(6ml)をそれに滴下した。溶液は混濁し、0.5時間撹拌した。MTBE(82ml)を上記の混合物に滴下した。次いで、それを−8℃に冷却し、1時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを、エーテル(25ml)を用いたパルプ化に1.5時間供し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、1.3gの白色固体を得、収率92%、純度:99.73%、融点:160〜163℃であった。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は7.31%(w/w)であった。結晶のX線粉末回折パターンについては、図5参照。
実施例7の操作を参照して、式II−2の化合物および塩化アセチル−無水イソプロパノール溶液を出発材料として用いて(モル比1:1)、20℃で結晶化することにより、目的化合物を製造した。結晶のX線粉末回折パターンについては、図6参照。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は7.21%(w/w)であった。
実施例9:HCl−無水エタノール溶液の使用
式II−2の化合物(1.38g、3mmol)を、13℃で無水エタノール(5ml)に溶かし、次いで、1.2gの無水エタノール−HCl(HCl含量8.87%)(HClモル量3mmol)をそれに滴下し、0.5時間反応させた。次いで、MTBE(45ml)を上記の反応混合物に滴下し、0.5時間反応させ、次いで、濾過した。濾過ケーキを30ml無水エタノールに溶かし、50℃で0.5時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を50℃にて無水エタノール(12ml)で溶解し、次いで、MTBE(6ml)をそれに滴下した。溶液は混濁し、0.5時間撹拌した。次いで、MTBE(82ml)を滴下した。次いで、それを−8℃に冷却し、1時間撹拌し、混合物を濾過し、濾過ケーキを、エーテル(25ml)を用いたスラリー化に1.5時間供し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、1.3gの白色固体を得、収率92%、純度:99.89%、融点:162〜165℃であった。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は7.15%(w/w)であった。結晶のX線粉末回折パターンについては、図7参照。
実施例9の操作を参照して、結晶化溶媒エタノール:メチルtert−ブチルエーテル=1:7(v/v)を使用し、Rがエチルである式Iの化合物の結晶を得た。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は7.19%(w/w)であった。結晶のX線粉末回折パターンについては、図9参照。
実施例11:グリシン塩酸塩の使用
グリシン塩酸塩(2.46g、22mmol)を、60℃で無水エタノール(50ml)に加え、次いで、式II−2の化合物(5g、11mmol)を含有する無水エタノール溶液(15ml)を5分以内に滴下し、0.5時間反応させた。反応混合物を−20℃に冷却し、一晩維持し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を無水エタノール(50ml)に溶かし、55〜60℃で0.5時間脱色し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を60℃で無水エタノール(20ml)に溶かした。ブチルtert−ブチルエーテル(140ml)を滴下した。次いで、それを室温に冷却し、一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は6.82%(w/w)であった。結晶のX線粉末回折パターンについては、図10参照。
グリシン塩酸塩(2.46g、22mmol)を、60℃で無水エタノール(50ml)に加え、次いで、式II−2の化合物(5g、11mmol)を含有する無水エタノール溶液(15ml)を5分以内に滴下し、0.5時間反応させた。それを−20℃に冷却し、一晩維持し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を無水エタノール(50ml)に溶かし、55〜60℃で0.5時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を60℃にて無水エタノール(25ml)で溶解し、酢酸エチル(240ml)をそれに滴下した。次いで、それを−40℃に冷却し、2時間撹拌し、濾過した。残渣を50℃で無水エタノール(25ml)に溶かし、メチルtert−ブチルエーテル(150ml)をそれに滴下した。次いで、それを室温に冷却し、1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は7.02%(w/w)であった。結晶のX線粉末回折パターンについては、図12参照。
実施例11の操作を参照して、式II−2の化合物およびバリン塩酸塩を出発材料として用いて(モル比1:1.5)、かつ、エタノールおよびイソプロピルエーテルを結晶化溶媒として用いて、−10℃で結晶化することにより、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は6.74%(w/w)であった。
実施例11の操作を参照して、式II−2の化合物およびアラニン塩酸塩を出発材料として用いて(モル比1:3)、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は7.24%(w/w)であり、測定値は6.63%(w/w)であった。
実施例9において製造したII−2塩酸塩を、エタノールおよびメチルtert−ブチルエーテルを用いて再結晶化し、室温で4日間放置した。結晶を回収し、X線単結晶回折実験に供した。結晶パラメーターを以下の表7〜12に示す。
上記の実施例において製造した式Iの化合物を選択し、包装後の加速安定性試験および長期安定性試験のために、40℃、RH75%および25℃、RH60%の条件下に置いた。6ヵ月間におけるこれらの化合物の分解生成物(CNS−7054)の変化を観察し、結果を以下の表13に示す。
逐次法を使用して、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩に関するKMマウスにおける催眠ED50およびLD50を測定した。健常な適格な雄KMマウスを選択した(n=10〜20)。薬剤を5秒間で、一定速度で尾静脈を介して注射した。予備試験の後、動物の催眠(または死)を引き起こし得るおよその用量が、正式な試験における中間用量として見出された。群間隔0.8を使用し、2〜3用量群をそれぞれ上下に設定した。正式な試験は、中間用量からの投与で開始した。動物に麻酔がかかった(または動物が死亡した)場合、用量を1用量下げた。動物に麻酔がかからなかった(または動物が死亡しなかった)場合、3〜4回の反復が生じるまで、用量を1用量上げた。正向反射の消失または死亡を指標として用いて、ED50値およびLD50値を測定した。治療指数(TI指数=ED50/LD50)は、LD50値およびED50値を通じて計算した。試験結果を以下の表15に示す。
KMマウス、半数が雄および半数が雌、各群20匹。2倍ED50の用量を用いて、それを5秒間で、一定速度で尾静脈を介して注射した。マウスにおける正向反射消失時間(誘導時間)、回復時間(持続時間)および歩行時間を記録した。試験結果を以下の表16に示す。
Claims (18)
- Rがメチルであり、その結晶形が、実質的に図1に示されるような構造を有するか、または、実質的に表1〜6に示されるような1以上のパラメーターにより特徴付けられ得;あるいは、Rがエチルであり、その結晶形が、実質的に図2に示されるような構造を有するか、または、実質的に表7〜12に示されるような1以上のパラメーターにより特徴付けられ得る、請求項1に記載の結晶形。
- Rがメチルであり、式Iの化合物が、6.71〜7.52%(w/w)の塩化物イオンの含量を有し;あるいは、Rがエチルであり、式Iの化合物が、6.51〜7.31%(w/w)の塩化物イオンの含量を有する、請求項1に記載の結晶形。
- Rがメチルであり、結晶形が、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約6.81、8.93、13.39、19.38、21.23、22.42、24.20、27.31±0.2度のX線粉末回折パターンを有する;または、X線粉末回折パターンが、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約8.11、9.86、14.73、17.47、23.03、25.94、28.31±0.2度を示す;または、結晶形が、実質的に図3に示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- Rがメチルであり、結晶形が、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約6.80、8.93、9.87、13.37、14.69、19.36、20.76、21.25、22.19、22.38、23.06、24.21、25.93、27.73±0.2度のX線粉末回折パターンを有する;または、X線粉末回折パターンが、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約16.14、17.48、20.02、25.17、26.36、28.30、34.13±0.2度を示す;または、結晶形が、実質的に図4に示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- Rがエチルであり、結晶形が、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約6.87、7.38、9.53、13.65、18.71、22.13、22.67、25.10、27.25、29.30±0.2度のX線粉末回折パターンを有する;または、X線粉末回折パターンが、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約14.96、15.43、20.23、20.67、21.13、23.52、28.22、31.26±0.2度を示す;または、結晶形が、実質的に図5〜8のいずれか1つに示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- Rがエチルであり、結晶形が、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約7.41、9.24、12.71、13.64、15.06、18.30、18.72、21.59、22.18、25.74±0.2度のX線粉末回折パターンを有する;または、X線粉末回折パターンが、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約9.52、11.69、20.90、22.60、23.65、24.26、26.40、28.43、29.35±0.2度を示す;または、結晶形が、実質的に図9に示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- Rがエチルであり、結晶形が、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約6.84、7.37、9.53、13.66、22.63、25.57、29.28、31.26±0.2度のX線粉末回折パターンを有する;または、X線粉末回折パターンが、CuKα線を用いて測定された以下の2θ値:約15.43、19.07、22.16、34.25±0.2度を示す;または、結晶形が、実質的に図10〜13のいずれか1つに示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- 有機溶媒1が、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール;エステル溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル;ケトン溶媒、例えば、アセトンおよびブタノン;またはその混合物である、請求項9に記載の方法。
- HCl供与体Aが、アミノ酸塩酸塩、例えば、グリシン塩酸塩、アラニン塩酸塩、バリン塩酸塩;HCl−無水アルコール溶液、すなわち、乾燥HClガスのアルコール溶液、例えば、乾燥HCl−メタノール溶液、乾燥HCl−エタノール溶液、乾燥HCl−イソプロパノール溶液;または、HClを生成できる溶液B、例えば、塩化アセチル−メタノール溶液、塩化アセチル−エタノール溶液、塩化プロピオニル−エタノール溶液、塩化アセチル−イソプロパノール溶液である、請求項9に記載の方法。
- HCl供与体Aがアミノ酸塩酸塩であり、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形が、0%〜8%(w/w)のアミノ酸量を有する、請求項11に記載の方法。
- HCl供与体Aが、HCl−無水アルコール溶液またはHClを生成できる溶液Bであり、HCl供与体A([H+]により計算)に対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比(モル比)が、1:0.4〜1であり;HCl供与体Aがアミノ酸塩酸塩であり、アミノ酸塩酸塩に対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比(モル比)が、1:1〜10である、請求項11に記載の方法。
- 塩を形成するための温度が−10〜30℃であり、結晶化のための温度が−20〜60℃である、請求項9に記載の方法。
- 結晶化溶媒1が、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール;エーテル溶媒、例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテル;エステル溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル;ケトン溶媒、例えば、アセトンおよびブタノン;アルカン溶媒、例えば、n−ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル;ハロゲン化アルカン、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン;およびその組合せを含んでなる、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形、ならびに薬学上許容可能な賦形剤、担体および/または他の補助材料を含んでなる、医薬組成物。
- 静脈麻酔薬としての使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形または請求項16に記載の医薬組成物。
- 静脈麻酔薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
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