ES2377583T3 - Procedimiento para la producción de 5-hidroxi-1-metilhidantoína - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2, 4-diona, caracterizado porque se hidroliza un producto bromado de 1-metilhidantoina.
Description
Procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilhidantoina.
Campo técnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona (a partir de 5 ahora, mencionado como 5-hidroxi-1-metilhidantoina).
Técnica antecedente
Se ha sabido que la 5-hidroxi-1-metilhidantoina es util como regulador del crecimiento vegetal (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° Sho-57-114578), agente hipoglucemico, diuretico (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° Sho-60-188373), agente hipolipemico (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° Sho
10 62-45525), agente de mejora para la funcion renal (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° Hei-03-72463), agente eliminador para el oxigeno activo y los radicales libres (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° Hei09-227377), agente terapeutico para vasculitis resistente a tratamiento (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° 2000-212083), agente para la hipoalbuminemia (patente japonesa abierta a inspeccion publica N° 2002241283), etc. y se describe un procedimiento para producir el compuesto en las patentes japonesas abiertas a
15 inspeccion publica N° Sho-57-114578, Sho-60-188373 y Sho-61-122275.
La 5-hidroxi-1-metilhidantoina puede fabricarse por procedimientos de fabricacion conocidos mencionados en las gacetas de patentes mencionadas anteriormente. El procedimiento de fabricacion conocido es un procedimiento en el que se hace reaccionar alquil ester del acido glioxilico con N-metilurea. Como se producen compuestos tanto 1metilo como 3-metilo por dicho procedimiento, es necesario separarlos.
20 Divulgación de la invención
De acuerdo con el procedimiento de la presente invencion en el que se hidroliza un producto bromado de 1metilhidantoina, solamente se produce compuesto 1-metilo por lo cual existe la ventaja de que las etapas de fabricacion pueden simplificarse y el rendimiento es elevado. Es muy facil hidrolizar la 1-metilhidantoina bromada, por ejemplo, la 1-metilhidantoina bromada se disuelve en agua seguido de agitacion durante aproximadamente una
25 hora a temperatura ambiente. En la hidrolisis, se producir bromuro de hidrogeno como subproducto y, cuando queda bromuro de hidrogeno en la solucion acuosa, se produce un equilibrio entre la 1-metilhidantoina bromada y la 5hidroxi-1-metilhidantoina por lo cual, como resultado, disminuye el rendimiento de 5-hidroxi-1-metilhidantoina que es compuesto pretendido. Por lo tanto, se prefiere que la hidrolisis se realice junto con la eliminacion del bromuro de hidrogeno resultante. Como medio para la eliminacion de bromuro de hidrogeno, puede ponerse como ejemplo un
30 procedimiento que usa un eliminador de bromuro de hidrogeno y un procedimiento que usa una resina de intercambio anionico, y se prefiere usar un procedimiento que usa un eliminador de bromuro de hidrogeno en vista de los costes y el trabajo. Un ejemplo del eliminador de bromuro de hidrogeno es un compuesto epoxi representado por la siguiente formula (I).
35 [En la formula, R es un grupo alquilo inferior que puede sustituirse con uno o mas grupos hidroxilo.]
En el sustituyente de la formula (I) mencionada anteriormente, el alquilo inferior es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y dimetilbutilo. El grupo alquilo inferior mencionado anteriormente puede estar sustituido con uno o mas grupos hidroxilo. Son ejemplos especificos oxido
40 de propileno, oxido de 1,2-butileno y glicidol.
En la fabricacion de una 1-metilhidantoina bromada, se anade 1-metilhidantoina a un disolvente calentado apropiado tal como acido acetico, 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano o acetato de etilo, y se broma usando un agente de bromacion tal como bromo. Cuando se realiza la bromacion por goteo de bromo, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion pueden establecerse apropiadamente dependiendo del disolvente. En cuando al disolvente, se
45 prefiere usar acetato de etilo en vista de la seguridad.
La 5-hidroxi-1-metilhidantoina preparada por el procedimiento de la presente invencion se usa como material de farmaco y por tanto puede prepararse en preparaciones farmaceuticas por una combinacion con vehiculos o diluyentes farmaceuticos adecuados. El compuesto puede formularse por cualquiera de los procedimientos convencionales para proporcionar preparaciones, tales como para administraciones orales (por ejemplo, comprimidos, capsulas, polvos o liquidos) y para administraciones parenterales (por ejemplo, para administraciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, intrarrectales e intranasales). En la formulacion en las preparaciones, el compuesto puede usarse en forma de su sal farmaceuticamente aceptable, y tambien puede usarse de forma exclusiva o combinada con otros ingredientes farmaceuticamente activos.
En el caso de preparacion para administracion oral, el compuesto como tal o junto con excipientes usados habitualmente tales como aditivos adecuados (por ejemplo, lactosa, manitol, almidon de maiz, almidon de patata o citrato potasico) se mezcla con aglutinantes tales como un derivado de celulosa (por ejemplo, celulosa cristalina o hidroxipropilcelulosa), goma arabiga, almidon de maiz o gelatina, agentes disgregantes tales como almidon de maiz, almidon de patata o carboximetilcelulosa de calcio, agentes lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y otros, incluyendo agentes formadores de volumen, agentes humectantes, tampones, conservantes, perfumes y similares para dar comprimidos, polvos diluidos, granulos o capsulas. Tambien es posible, dependiendo del tipo de enfermedad y la clase de paciente, preparar las preparaciones farmaceuticas que son diferentes a las que ya se han mencionado y son adecuadas para terapia, tales como, por ejemplo, inyecciones, jarabes, supositorios, inhalaciones, preparaciones en aerosol, gotas oculares o medicinas para uso externo (por ejemplo, pomadas, geles
o cataplasmas).
La dosis preferida del compuesto puede variar dependiendo de lo que se va a administrar al paciente, la forma de la preparacion, el procedimiento de administracion, el plazo para la administracion, etc. y, para conseguir un efecto deseado, habitualmente pueden darse 20-3.000 mg por dia, preferiblemente 50-2.000 mg por dia a adultos en general por via oral. En el caso de una administracion parenteral tal como por inyeccion, se prefiere administrar un nivel de 1/3 a 1/10 de la dosis dada anteriormente por via oral.
La presente invencion se ilustrara mas especificamente con referencia a los Ejemplos que se muestran mas abajo aunque la presente invencion no esta limitada por los mismos de ningun modo.
Ejemplos
En los siguientes Ejemplos, se describira un ejemplo de procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1metilhidantoina de la presente invencion en mas detalle. A proposito, en los siguientes ejemplos, las mediciones se realizaron usando los siguientes instrumentos. El punto de fusion se midio usando un aparato de medicion del punto de fusion (Yamato Kagaku) de tipo MP-21. El espectro de resonancia magnetica nuclear (1H RMN) se midio por un aparato de resonancia magnetica nuclear (Bruker) de tipo ARX-500 usando TMS (δ = 0) como sustancia de patron interno.
Ejemplo 1
Procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilhidantoina usando 1-metilhidantoina bromada
1) Bromacion de 1-metilhidantoina
Se anadio 1-metilhidantoina (230 kg) a 920 litros de acetato de etilo, se anadieron gota a gota 329 kg de bromo al mismo durante 10 horas con calentamiento para mantener la temperatura de la solucion de reaccion de 65 a 80°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0,5 horas. Despues de confirmar la desaparicion de 1metilhidantoina mediante HPLC, el disolvente se evaporo al vacio hasta que el volumen restante llego a ser de aproximadamente 460 litros. Al residuo se anadieron 460 litros de tolueno y la mezcla se concentro de nuevo al vacio hasta que el volumen restante llego a ser de aproximadamente 460 litros. Dicha operacion se realizo dos veces para eliminar azeotropicamente el agua residual, se anadieron 230 litros de tolueno a la misma y la mezcla se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 12 horas. La 1-metilhidantoina bromada que precipito de la misma se retiro por filtracion para dar 374 kg de cristales humedos.
Punto de fusion: 133-136°C
1H RMN (acetona-d6) δ: 2,93 (s, 3H), 6,39 (s, 1H)
2) Sintesis de cristales en bruto de 5-hidroxi-1-metilhidantoina usando oxido de propileno como eliminador de bromuro de hidrogeno
Los cristales humedos (374 kg) de 1-metilhidantoina bromada se disolvieron en 390 litros de agua purificada y se anadieron gota a gota 141 kg de oxido de propileno a la misma durante 2 horas manteniendo la temperatura de la solucion de reaccion a 20°C o inferior. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y, despues de la confirmacion de la desaparicion de la 1-metilhidantoina bromada mediante HPLC, el disolvente se evaporo al vacio. Se anadio acetona (880 litros) a los cristales precipitados, la mezcla se calento para disolverla, el disolvente se evaporo al vacio hasta que el volumen restante llego a ser de aproximadamente 450 litros y los cristales precipitados despues de la refrigeracion se retiraron por filtracion. El secado al vacio se realizo a 40°C y se repitio una vez mas la operacion de recristalizacion en acetona para dar 180 kg de cristales en bruto de 5-hidroxi-1-metilhidantoina.
Ejemplo 2
5 Produccion de 5-hidroxi-1-metilhidantoina usando oxido de 1,2-butileno o glicidol como eliminador de bromuro de hidrogeno
(1) Despues de disolver 4,83 g de la 1-metilhidantoina bromada obtenido del mismo modo que en 1) del Ejemplo 1 en 5 ml de agua destilada enfriada en hielo, se anadieron gota a gota 2,6 ml de oxido de 1,2-butileno a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y, despues de confirmar la desaparicion de la 1
10 metilhidantoina bromada por HPLC, el disolvente se evaporo al vacio. Despues de repetir tres veces una operacion de anadir acetato de etilo al residuo y evaporarlo al vacio, se anadio acetato de etilo a los cristales precipitados seguido de maduracion durante 1 hora. Los cristales se retiraron por filtracion y se secaron al vacio a 40°C para dar 2,62 g (rendimiento: 81�) de cristales en bruto de 5-hidroxi-1-metilhidantoina.
(2) Despues de disolver 4,83 g de la 1-metilhidantoina bromada obtenida del mismo modo que en 1) del Ejemplo
15 1 en 5 ml de agua destilada enfriada en hielo, se anadieron gota a gota 2,0 ml de glicidol a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y, despues de confirmar la desaparicion de la 1-metilhidantoina bromada por HPLC, el disolvente se evaporo al vacio. Despues de repetir tres veces una operacion de anadir acetato de etilo al residuo y evaporarlo al vacio, se anadio acetato de etilo/eter dietilico (1:1) a los cristales precipitados seguido de maduracion durante 1 hora. Los cristales se retiraron por filtracion y se secaron al vacio a
20 40°C para dar 2,51 g (rendimiento: 77�) de cristales en bruto de 5-hidroxi-1-metilhidantoina.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1.- Un procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona, caracterizado porque se hidroliza un producto bromado de 1-metilhidantoina.
- 2.- El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la hidrolisis se realiza en presencia de un compuesto epoxi de formula (I):en la que R es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxilo.
- 3.- El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es un grupo alquilo C1-6. 4.- El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es metilo.10 5.- El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es etilo. 6.- El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es un grupo hidroxialquilo C1-6.
- 7.- El procedimiento de la reivindicacion 6, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es hidroximetilo.
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