JPH01299276A - ヒダントイン誘導体の製造方法 - Google Patents
ヒダントイン誘導体の製造方法Info
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- JPH01299276A JPH01299276A JP12959588A JP12959588A JPH01299276A JP H01299276 A JPH01299276 A JP H01299276A JP 12959588 A JP12959588 A JP 12959588A JP 12959588 A JP12959588 A JP 12959588A JP H01299276 A JPH01299276 A JP H01299276A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、医薬や農薬等として有用なヒダントイン誘導
体の新規な製造方法に関する。
体の新規な製造方法に関する。
（従来の技術）
５位に水酸基を有するヒダントイン類は、血糖低下作用
、脂質低下作用、植物生長調整作用等を有し医薬や農薬
等として有用性の高い化合物である。該化合物の製造方
法としては、例えば、グリオキシル酸エステル類とＮ−
アルキル尿素等のＮ−置換尿素を反応させて有機合成す
る方法などが知られている。
、脂質低下作用、植物生長調整作用等を有し医薬や農薬
等として有用性の高い化合物である。該化合物の製造方
法としては、例えば、グリオキシル酸エステル類とＮ−
アルキル尿素等のＮ−置換尿素を反応させて有機合成す
る方法などが知られている。
本発明者らは、従来の有機合成法とは全く異なる生物学
的な５−ヒドロキシヒダントイン誘導体の製造方法を見
出し本発明を完成した。
的な５−ヒドロキシヒダントイン誘導体の製造方法を見
出し本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的は、医薬や農薬として有用な５−ヒドロキ
シヒダントイン誘導体の新規な製造方法を提供すること
にある。
シヒダントイン誘導体の新規な製造方法を提供すること
にある。
（問題点を解決するための手段）
本発明製造方法は、−数式（■）：
（式中、Ｒ１は水素、アルキル基、シクロアルキル基或
いはハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を有してもよいベンジル基を表し、Ｒ３及びＲ
３は各々同−若しくは異なって水素、アルキル基又はシ
クロアルキル基を表す、）で表される化合物を投与した
動物の尿より、−数式（式中、Ｒ１は水素、アルキル基
、シクロアルキル基或いはハロゲン、ニトロ基、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよいベンジル
基を表し、Ｒ２及びＲ１は各々同−若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表す、）で表さ
れる化合物を回収することを特徴とする新規なヒダント
イン誘導体の製造方法である。
いはハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を有してもよいベンジル基を表し、Ｒ３及びＲ
３は各々同−若しくは異なって水素、アルキル基又はシ
クロアルキル基を表す、）で表される化合物を投与した
動物の尿より、−数式（式中、Ｒ１は水素、アルキル基
、シクロアルキル基或いはハロゲン、ニトロ基、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよいベンジル
基を表し、Ｒ２及びＲ１は各々同−若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表す、）で表さ
れる化合物を回収することを特徴とする新規なヒダント
イン誘導体の製造方法である。
上記−数式（１）及び（Ｉ＋）において、Ｒ＋ は水素
、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチル
ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステア
リル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル
基、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
へブチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロ
アルキル基、或いはハロゲン、ニトロ基、低級アルキル
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４の低級アルキル基
、又は低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至４の低級アルコキシ基を有してもよ
いベンジル基を表す。
、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチル
ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステア
リル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル
基、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
へブチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロ
アルキル基、或いはハロゲン、ニトロ基、低級アルキル
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４の低級アルキル基
、又は低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至４の低級アルコキシ基を有してもよ
いベンジル基を表す。
Ｒ１及びＲ１は各々同−若しくは異なって水素、アルキ
ル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又は
シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアル
キル基を表す。
ル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又は
シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアル
キル基を表す。
本発明製造方法によって得られる５−ヒドロキシヒダン
トイン誘導体として、例えば以下の化合物が挙げられる
。
トイン誘導体として、例えば以下の化合物が挙げられる
。
５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−３−メチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−エチ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダントイン５−ヒ
ドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１，５−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキシ−３
，５−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ヘキ
シルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−デシルヒダント
イン５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダントイン５−
ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン５−ヒド
ロキシ−１−シクロへキシルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１，３−ジメチルブチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１，３−ジシクロへキシルヒダントイン５−ヒドロ
キシ−１−シクロへキシル−３−メチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−ベンジルヒダントイン５−ヒドロ
キシ−１−（２−フルオロベンジル）ヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−（３−フルオロベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（２−クロロベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（４−ブロモベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）ヒダント
イ５−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（３−メチルベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）
ヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−（３，４−ジクロロベンジル）ヒ
ダントイン 以下に本発明製造方法について詳細に説明する。
シ−３−メチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−エチ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダントイン５−ヒ
ドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１，５−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキシ−３
，５−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ヘキ
シルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−デシルヒダント
イン５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダントイン５−
ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン５−ヒド
ロキシ−１−シクロへキシルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１，３−ジメチルブチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１，３−ジシクロへキシルヒダントイン５−ヒドロ
キシ−１−シクロへキシル−３−メチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−ベンジルヒダントイン５−ヒドロ
キシ−１−（２−フルオロベンジル）ヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−（３−フルオロベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（２−クロロベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（４−ブロモベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）ヒダント
イ５−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（３−メチルベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ヒダント
イン ５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ヒダン
トイン ５−ヒドロキシ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）
ヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−（３，４−ジクロロベンジル）ヒ
ダントイン 以下に本発明製造方法について詳細に説明する。
上記−数式（１）で表される化合物を投与する動物とし
ては、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル
、ラット、マウス、モルモット、ニワトリなど種々の哺
乳動物や鳥類を用いることができる。
ては、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル
、ラット、マウス、モルモット、ニワトリなど種々の哺
乳動物や鳥類を用いることができる。
原料化合物の投与経路としては、経口、静脈内、腹腔内
、筋肉内、皮下、直腸内など動物体内に吸収される経路
であればどのような投与方法でも可能だが、動物に苦痛
、ストレス等を与えないようにするために、餌や飲料水
などに混入させて経口投与するのが簡単で実際的であり
好ましい。
、筋肉内、皮下、直腸内など動物体内に吸収される経路
であればどのような投与方法でも可能だが、動物に苦痛
、ストレス等を与えないようにするために、餌や飲料水
などに混入させて経口投与するのが簡単で実際的であり
好ましい。
投与量は、投与する化合物の毒性等により適宜設定でき
るが、繰り返して動物を使用するためには、副作用等が
現れない範囲の投与量で行うのが好ましい。
るが、繰り返して動物を使用するためには、副作用等が
現れない範囲の投与量で行うのが好ましい。
原料化合物を投与した動物の尿を採集する方法としては
、例えば、採尿ケージを用いたり、尿道カテーテルを使
用して採尿する方法など一般の動物飼育や動物実験等で
通常実施されている方法が利用できる。
、例えば、採尿ケージを用いたり、尿道カテーテルを使
用して採尿する方法など一般の動物飼育や動物実験等で
通常実施されている方法が利用できる。
尿から目的とする一般式（ＩＩ）で表される化合物を回
収するには、例えば、シリカゲルカラム等を用いたクロ
マトグラフィー、再結晶、溶媒抽出など通常の分離精製
方法を用いることができる。
収するには、例えば、シリカゲルカラム等を用いたクロ
マトグラフィー、再結晶、溶媒抽出など通常の分離精製
方法を用いることができる。
（実施例）
実施例１゜
体重２．４ｋｔｒの雄性ウサギ（日本白色種）を１８時
時間量した後、■−メチルヒダントインを１．０ｇ／ｋ
ｒ（２０−水／ｋｇ）経口投与し、採尿ケージ中で飼育
して２４時間尿を採取した。尿は濃縮乾固後、シリカゲ
ルカラム（１０％メタノール／クロロホルム）にて分離
精製し、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗
画分を得た。これを濃縮後、酢酸エチルから再結晶し、
目的物６６０■（収率２４％）を得た。
時間量した後、■−メチルヒダントインを１．０ｇ／ｋ
ｒ（２０−水／ｋｇ）経口投与し、採尿ケージ中で飼育
して２４時間尿を採取した。尿は濃縮乾固後、シリカゲ
ルカラム（１０％メタノール／クロロホルム）にて分離
精製し、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗
画分を得た。これを濃縮後、酢酸エチルから再結晶し、
目的物６６０■（収率２４％）を得た。
実施例２゜
一日に１．０ ｇ ／ ｋｇ （２０−水／に＋ｒ）の
１−メチルヒダントインをウサギに一週間連続経口投与
し、その間採尿を続けた。この場合、絶食はせずに通常
の飼育状態と同様に饋及び水を与えた。他の分離精製等
の操作に関しては、実施例１と同様に行った。
１−メチルヒダントインをウサギに一週間連続経口投与
し、その間採尿を続けた。この場合、絶食はせずに通常
の飼育状態と同様に饋及び水を与えた。他の分離精製等
の操作に関しては、実施例１と同様に行った。
その結果、約１２〜２０％の回収率で５−ヒドロキシ−
１−メチルヒダントインを得た。
１−メチルヒダントインを得た。
実施例３゜
体重２３０ｇのウィスター系相性ラットを１８時時間量
した後、ｌ−メチルヒダントインを１．０ｇ／ｋｇ（２
（ｌａｅ水／ｋｇ）経口投与し、２４時間尿を採取した
。
した後、ｌ−メチルヒダントインを１．０ｇ／ｋｇ（２
（ｌａｅ水／ｋｇ）経口投与し、２４時間尿を採取した
。
尿は濃縮乾固後、シリカゲルカラム（１０％メタノール
／クロロホルム）にて分離精製し、得られた粗百分を濃
縮したのち酢酸エチルから再結晶し、９２曙の５−ヒド
ロキシ−１−メチルヒダントイン（収率３５％）を得た
。
／クロロホルム）にて分離精製し、得られた粗百分を濃
縮したのち酢酸エチルから再結晶し、９２曙の５−ヒド
ロキシ−１−メチルヒダントイン（収率３５％）を得た
。
上記実施例１乃至３において得られた最終生成物を、融
点、元素分析、ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等
により同定を行い、加えて既知データと比較した結果５
−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインであると確認し
た。
点、元素分析、ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等
により同定を行い、加えて既知データと比較した結果５
−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインであると確認し
た。
（発明の効果）
本発明は、加熱還流など煩雑な反応操作を含む有機合成
方法でなく、動物の生体内の代謝機能を利用した簡便で
安全な５−ヒドロキシヒダントイン誘導体の新規な製造
方法である。
方法でなく、動物の生体内の代謝機能を利用した簡便で
安全な５−ヒドロキシヒダントイン誘導体の新規な製造
方法である。
本発明製造方法の好ましい態様として、原料化合物を動
物飼料又は飲料水に混餌して投与した後、採尿ケージ等
を用いた適当な方法で採尿し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等の通常の分離精製手段により尿
から目的生成物を回収する方法を挙げることができる。
物飼料又は飲料水に混餌して投与した後、採尿ケージ等
を用いた適当な方法で採尿し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等の通常の分離精製手段により尿
から目的生成物を回収する方法を挙げることができる。
この場合、原料化合物の投与及び採尿に係る操作はわず
かなものであり、目的化合物を分離精製して回収する工
程も通常の技術で容易に実施できるため、末法は非常に
簡便な方法といえる。
かなものであり、目的化合物を分離精製して回収する工
程も通常の技術で容易に実施できるため、末法は非常に
簡便な方法といえる。
又、製造工程の規模を拡大する場合にも、採尿までの過
程は動物数の増加などで容易に行うことができるため、
尿からの回収に係る工程のみに関して熟考すればよい、
従来の有機合成反応の場合は、精製工程に加えて、合成
反応時のスケールアップについて装置など様々な面で検
討が必要であり、この点に関しても本製造方法は有利で
ある。
程は動物数の増加などで容易に行うことができるため、
尿からの回収に係る工程のみに関して熟考すればよい、
従来の有機合成反応の場合は、精製工程に加えて、合成
反応時のスケールアップについて装置など様々な面で検
討が必要であり、この点に関しても本製造方法は有利で
ある。
加えて、本発明製造方法において反応炉となる動物は繰
り返して使用することができ、安全な投与量の範囲内に
おいて、原料化合物を混餌して投与する等の手段をとれ
ば動物には何ら苦痛、ストレス等の危害を加えるもので
はない。
り返して使用することができ、安全な投与量の範囲内に
おいて、原料化合物を混餌して投与する等の手段をとれ
ば動物には何ら苦痛、ストレス等の危害を加えるもので
はない。
以上のように、本発明製造方法は筒便かつ安全でユニー
クな方法であり非常に有用性が高い。
クな方法であり非常に有用性が高い。
Claims (1)
- （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素、アルキル基、シクロアルキル基
或いはハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を有してもよいベンジル基を表し、Ｒ＿２及
びＲ＿３は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基
又はシクロアルキル基を表す。）で表される化合物を投
与した動物の尿より、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素、アルキル基、シクロアルキル基
或いはハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を有してもよいベンジル基を表し、Ｒ＿２及
びＲ＿３は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基
又はシクロアルキル基を表す。）で表される化合物を回
収することを特徴とするヒダントイン誘導体の製造方法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12959588A JPH01299276A (ja) | 1988-05-26 | 1988-05-26 | ヒダントイン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12959588A JPH01299276A (ja) | 1988-05-26 | 1988-05-26 | ヒダントイン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01299276A true JPH01299276A (ja) | 1989-12-04 |
Family
ID=15013334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12959588A Pending JPH01299276A (ja) | 1988-05-26 | 1988-05-26 | ヒダントイン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01299276A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7569701B2 (en) | 2002-04-10 | 2009-08-04 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidin-2,4-dione |
| WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 発がん抑制剤 |
-
1988
- 1988-05-26 JP JP12959588A patent/JPH01299276A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7569701B2 (en) | 2002-04-10 | 2009-08-04 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidin-2,4-dione |
| JP2009235088A (ja) * | 2002-04-10 | 2009-10-15 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン結晶の製造方法 |
| US7858806B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-12-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 発がん抑制剤 |
| US11464762B2 (en) | 2017-06-13 | 2022-10-11 | National Cancer Center | Carcinogenesis inhibitor |
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