JPS62114987A - 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規４−ベンジル−１−（２Ｈ）−フタラジノ
ン誘導体、その製法及びこれを含有する抗アレルギー作
用剤に関する。

従来の技術 西ドイツ特許第２１６４０５８号明細書の目的は、式： 〔式中Ｒは水素原子又はハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基又は低級アルキル−又はアルコキシ基を表わしか
つＥは４−ベルヒドロアゼピニル−１Ｎ−メチル−４−
ベルヒドロアゼビビロリジニルー又はＮ−メチル−２−
ピロリジニル−メチル−基を表わす〕の塩基性ｗ、、換
４−ベンジル−１−（２Ｈ）−フタラジノン誘導体及び
その生理的に無害の酸付加塩である。

この化合物は抗ヒスタミン作用を有する。

本発明は特許請求の範囲に記載の新規４−ベンジル−１
−（２Ｈ）−フタラジノン誘導体、その製法及びこれを
含有する抗アレルギー作用を有する医薬に関する。

本発明による化合物は抗アレルギー、ヒスタミン分解（
ｈｉｓｔａｍｉｎｏｌｙｔｉｓｈ　）及び喘息予防作用
を有し、西ドイツ特許第２１６４０５８号明細書の公知
化合物よりも著しく強力でより良好である。災に本発明
の化合物は公知医薬作用物質アゼラスチン（ＡｚｅｌＣ
８ｚｉｎ　）　（西ドイツ特許第２１６４０５８号明細
書の例５による化合物）と反対に苦味を全く有さないか
又は著しく僅かに苦味を有するにすぎないので、直ちに
例えばエアゾールとして適用することができる。更に本
発明による化合物は鎮痛作用、特に末梢鎮痛作用も有す
る。この鎮痛作用は例えはラッテ（ラッテに対する炎症
性痛）に対するランダル−セ　リ　−　ト　−　テ　ス
　ト　（Ｒａｎｄａｌｌ−８ｅｌｉｚｏ−Ｔｅｓｚ　　
）によって立址される。

基Ｒ１は有利にはフェニル環の４位に存在し、基Ｒ２は
有利には６位に存在する。前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル基
、Ｃ１−Ｃ，−アルコキシ基又はアルカノイル基（例え
ｆ′ｉ、Ｃ２−０６−アルカノイルオキシ基）は直鎖で
あっても分枝していても良く、特にこれらの基はＣ原子
１〜４個又は２〜４個から成る。

基Ｒ３及びＲ４は１−（２Ｈ）−７タラゾノン基の５．
６．７及び８位に存在し、有利には６−及び／又は７位
に存在する。

Ｒ５が前記基によってｔｋ＊されているＣ１−Ｃ６−ア
ルキル基である場合には、Ｒ５は有利にばＣ原子１個、
２個又は６個から成り、その際直換分は特にＷ位に存在
する。

例えば、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４＝水累；Ｒ１＝弗素、塩素
又は臭素（％に４位の）、有利には４位の弗素；Ａ＝ヘ
キサヒドロアゼ聾ノン−４イル基又はピペリゾル−（４
）−基；Ｒ５”Ｗ位で１換されていないか＊ｍされたフ
ェニル基又はフェニルカルボニル基を含有するＣ、−Ｃ
６−アルキル基（有利にはメチル、エチル、プロざル、
インプロピル）である様な化合物が特に有利な作用全有
スる。このフェニル基又はフェニルカルボニル基の置換
分には例えばＣ１−０４−アルキル基（％にメチル）又
は６位のハロゲン（例えばＣ１、Ｆ）又はＣＦ３基又は
３，４−及び５位の３個のアルコキシ基（％にメトキシ
基）が該当する。

フェニル基又はフェニルカルボニル基が置換分を含有し
ない場合には、Ｒ１は有利には４位の弗素であり、Ｒ２
、Ｒ３及びＲ４は水素でありＡはピペリジル−（４）−
又は有利にはへキサヒドロアゼピン−４−イルでありか
つＲ５はフェニルメチル、フェニルエチル、３−フェニ
ル−プロピル又は２−フェニル−プロピル（１）又はフ
ェニルカルボニルメチルである。

特許請求の範囲第２項の製法に関して 本発明の方法は付加的な浴剤なしにか又は好適な浴剤又
は分散剤中で実施することができる。

浴剤又は分散剤としては例えは次のものが挙げられる：
芳香族炭化水素例えばベンゼン、メシチレン、トルエン
、キシレン：ヒリゾン；低級脂肪族ケトンカえはアセト
ン、メチルエチルケトン；ハロゲン化炭化水素例えばク
ロロホルム、１．２−ジクロルエタン、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン、塩化メチレン；エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジイソゾロビルエーテル；
スルホキシド側光ばジメチルスルホキシド：第三酸アミ
ド例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラメチル尿素、Ｎ
−メチルピロリドン；低級アルコール例えばメタノール
、エタノール、インプロパツール、アミルアルコール、
ブタノール、１−ブタノール並びに前記剤の混合物。反
応は例えは温度２０°〜２００＋１０１有利には４０〜
１６０°Ｃ又は５０〜１２０℃でも実施する。溶剤又は
分散剤を使用する場合には、しはしはこれら薬剤の還流
温度で操作する。反応はしばしば既に室温でも行なわれ
又は温度４０〜１２０℃で行なわれる。

反応は有利には散結合剤例えは炭酸アルカリ、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、酢酸アルカリ、水酸化アルカリ
又は第三塩基（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で
実施する。

Ｘがエステル化されたヒドロキシ基を表わす場合には反
応性エステルが該当する。その際反応性エステルは例え
ば強い有機又は無機酸、例えば特にハロゲン化水素酸例
えば塩化−１臭化−又は沃化水素酸又はスルホン酸、例
えはアリール又はＣ１−Ｃ，−フルキルスルホン酸、例
えば低級アルキルベンゼンスルホン酸（ＴＩ　−トルエ
ンスルホン酸）の様なものである。溶剤としては特別な
薬剤、例えばジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／
水又は低級飽和脂肪族アルコールが挙げられる。

式ｌの未知の出発物質は例えばホウベン−ペイル（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）のメト−デンプル　オルガニツ
シエン　ヒエミー（Ｍｅｚｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ○ｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　　第５／３％＝（
１９６２年）５０６頁以降、第６／２巻（１９６３年）
４７５頁以降又は第９巻（１９５５年）、４２６頁と同
様にして得られる。

成用の出発物質の装造： Ｒ１が４位の弗素であり、Ｒ２が水素でありＮＡがピペ
リジル−（４）−基である出発物質■は例えば次の様に
して得られる： Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４
−イル）−ヒドラジン メタノール１５００ｍｚ中に攪拌下に安息香酸ヒドラジ
ド２７２＆（２モル）ｔ−注入する。次いで１時間以内
に６０℃の温度で１−メチル−４−ピペリジノン２２６
９＜２モル）ヲ滴加する。

軽度の冷却が盛装である。反応混合物を６０°Ｇで１時
間、次いで６０°Ｃでなお１時間後攪拌する。浴液をＯ
ｏＣに冷却し、スパチュラで２時間以内にＮａＢＨ４６
８９（１，８モル）を注入する（強い起泡）。添加の終
り頃室温に加熱する。

溶剤を回転蒸発器で蒸発し、残渣に氷９００ｇ及びジク
ロルメタン１Ｑ［ｌＱＮを添加し攪拌する。有機相を分
液ロートで分離し、水相をなお２回ゾクロルメタン各６
００酎で搬出する。合した有機クラクションｉ　ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、ジクロルメタンを蒸発させ、浅漬をイ
ングロバノ−ル１１中で活性炭１０１の添加下に再結晶
させる。反応生成物を乾燥箱中で５０°Ｃで真空下に乾
燥する（融点１４９〜１５０°Ｃ）。

４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルぎベリジン×２Ｈ（Ｊ 水４０ＯＮに６７％のＨＣｌ　７０　ＣＪ　ｒｎＬ（８
，４モル）ｋｍ加し、攪拌下にＮ−ベンゾイル−Ｎ’−
（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−とドラジン２
６６ｇ（１モル）を注入し、反応混合物を２時間還流下
に煮沸する。遊離する安息香酸が晶出する。

これを水浴中で冷却し吸引濾過する。濾液を回転蒸発器
中で蒸発＠縮する。場合により存在する水を除去するた
めにメタノール２５０　ｍＡに添加し、再び蒸発する。

グリース状物質をメタノール６００継中で攪拌すること
によって島状生成物が得られ、これを吸引濾過し、メタ
ノールで洗浄し、真空下に５０°Ｃで乾燥する（融点１
７５℃）。

２−（４−フルオルフェナセチル）−安息香酸２９％の
ＮａＯＨ４１ＱｍＪを前以って装入し、油浴温度７０°
Ｃで攪拌下に４−フルオルベンジリデンフタリド２５０
．９（１，０４モル）を注入する。添加の終り頃に油浴
温度を１１０°Ｃに高める。反応の間に赤色油状物が生
じる。６時間後に冷却し、氷水ｓｏｏｍｔｔ−加えかツ
＃　ＨＣ！　３４０μを温和する。その際バラ色に１色
した結晶が析出する。これを吸引濾過し、氷水で洗浄し
塩素不含にする。５０℃で乾燥後トルエン９００紅から
再結晶する（融点１４７〜１５０°Ｃ）。

４−（４−フルオルベンジル）−２−（Ｎ−メチル−ピ
ペリジン−４−イル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン ８５％のＫＯＨ１１２，３Ｆ　Ｃ１，７モル〕をメタノ
ール１８９０１Ｍ中に攪拌下に俗かす。４−ヒドラジノ
−Ｎ−メチルピペリジンｘ　’ｌ　ＨＣｊ　２１４、＠
　（０，９４５モル）を注入し、塩基を遊離する。

生じたＫＣＪが晶出する。２−（４−フルオルフェナセ
チル）−安息香酸２４４．！ｉ’（０，９４５モル）の
添加後に４時間攪拌下に攪拌する（その他のと「ラシン
ー化合物及び／又は７エナセチル安息香酸の場合にはこ
の反応は場合によってはこれより長く例えば２０時間ま
でかかる）。

冷却後ＫＣｊを分離し、溶液を回転蒸発器で濃縮する。

氷水１０００ｄ及びＮａＯＨ９２８ｖｖｅ　（２モル）
を添加し攪拌する。Ｎ−メチル化合物が沈叙し、これを
吸引濾過し、氷水で洗浄し、乾燥箱中で５０’Ｃで真空
下に乾燥する（＃！１点１４０〜１４６°Ｃ）。

４−（４−フルオルペンシル）−２−（Ｎ−カルブエト
ヤシ−ピペリジン−４−イル）−１−（２Ｈ）−フタラ
ジノン ４−（４−フルオルベンジル）−２−（Ｎ−メチル−ピ
ペリジン−４−イル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン３
６６．５ｇ（１，０４３モル）をに２ＣＯ３上で乾燥し
たトルエン１１００ｍＡに浴かす。場合によりなお存在
する水を水分離器を用いて共ｍＡ留する。クロルＭ酸エ
チルエステル３９０　ｇ（３６９そル）を１１／１時間
内に温和し、４時間還流下に攪拌する。沈澱物が沈澱し
これを吸引劇遇する。濾ａを回転蒸発器で蒸発濃縮し、
残渣をエーテル４００１Ｔｔｌで振出し、短時間攪拌し
、吸引濾過する。エーテルで洗浄後物質を乾燥箱中で乾
燥する（融点１５１−１５２’Ｃ）。

４−（４−フルオルベンジル）−２−（ピペリジン−４
−イル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン ４８％のＨＢｒ　１　Ｂ　１．５　ｇ（１，０７７％ｋ
）を前以って装入し、攪拌下に前記Ｎ−カルブエトキシ
−ピペリジン−誘導体１１０．２９（０，２６９モル）
を注入する。氷酢酸を澄明な浴液になるまで温和し、油
浴＠度が１００℃になるまで加熱する。９時間後浴剤を
蒸発させる。残留した粘性の物質に水８６０ｒＩＬｌを
添加し攪拌し、白色物５！を再結晶させる。濃アンモニ
ア１６８肚を添加する際に反応生成物が塩基として沈澱
する。

これ全吸引ｍ過し、水で洗浄しかつ乾燥箱中で５０°Ｃ
で乾燥する（融点１５７〜１５９°Ｃ）。

Ｒ５がメチル基である基Ａｔ有する出発ヒドラジノ化合
物は例えは下記の様にして得ることができる； トルエフ１２１：ｌｌＡ％　　トロビノン（Ｎ−メチル
−８−アずビシクロＣ３，２，１１オクタン−６−オン
）４１．０Ｆ（０，２９５モル）、次いでアセチルヒド
ラジン２２．８　＆　（０，３１モル）ｔ−注入する。

３時間還流下に煮沸し、その除虫じる水を共沸分溜する
。−夜で生じる生成物が晶出する。残りの溶剤を蒸発し
、得られるＮ−アセチル−Ｎ’−［３−（Ｎ−メチル−
８−アずビシクロ［３，２，１］オオクタン上ヒドラゾ
を酢酸エチルエステル４００μから再結晶させる（融点
１５５〜１５７°Ｃ）。

この化合物５８　！ｊ（０，２９７モル）、氷酢酸４４
０Ｍ及びＦＴ、０２５．８９　（８１，０５％）を次い
で振盪オートクレーブに入れ、水素圧約５．７バールに
する。室温で水Ｘ添加する。約４時間後Ｈ２−１＆収が
終了する。触媒を濾別し、濾＆を回転蒸発器で濃縮する
。Ｎ−アセチル−ヒドラジン−化合物が油状残漬として
残留する。

こうして得た油状残分１７０．５　＆に２２％のＨｃＬ
　１２００μを添加する。混合物を窒素雰囲気中で８時
間還流下に加熱する。生じた溶液を回転蒸発器で濃縮し
、その際島状物質が残留する。場合によりなお存在する
水を除去するためにメタノール各１５ＯＮｙｋ２回加え
、再び蒸発する。残渣を乾燥箱中で５０℃で真空下に乾
燥する。こうして得た６−ヒドラシノーＮ−メチル−８
−アザビシクロ［３，２，１］オクタンＸ２　ＨＣＪは
２５０℃で分解下に浴融する。

その他の式…の出発化合物は同様にして得られる。相応
する２−７エナセチルー安息香酸はフェナセチル基中に
基Ｒ１及びＲ２を含有し、安息香酸部に基Ｒ３及びＲ１
を含む。従って有利には先ず基ＡのＲ５がメチル基であ
る相応する化合物■を製造し、これを脱離してカルブエ
トキシ化合物にする。　Ｒ５がメチル基である基鉋とな
る化合物１は西ドイツ特許公開公報 第２１６４０５８号明細曹と同様にして製造することも
できる。

特許請求の範囲第６項の製法に関しく 一般式■のカルボン酸の反応性誘導体としては特に酸ノ
・ロデン化物（−塩化物、−臭化物、−沃化物）、酸エ
ステル（特に＋４−ｃ６アルカノール）；又はエノール
化されたケト基を有する分子内エステル（例えはｐ−ク
ロル−ベンジリデン−フタリド）及び−無水物が挙げら
ねる。

式ＩＶの化合物並ひに相応する酸ノ・ロケ９ン化物及び
Ｃ１−Ｃ，−アルカノールとのエステルは互変異性体形
で存在しても良い。この環状形は下記の式によって表わ
される： この際Ｔはヒドロキシ基、ハロゲン又ハＣ１−０６−ア
ルコキシを表わす。

反応は常用の溶剤及び助剤の存在又は不存下に温度４０
〜２００℃で、酸〜アルカリ性の広い一範囲で行なわれ
る。

溶剤としては例えば水、芳香族炭化水素、例１−１’ベ
ンゼン、メシチレン、トルエン、キシレン；ハロゲン化
炭化水素、例えばクロロホルム、１．２−ジクロルエタ
ン、四塩化炭素、りＯＡ／ベンゼン、塩化メチレン；エ
ーテル例えはテトラヒドロフ２ン、ジオキサン、ジイソ
プロピルエーテル；スルホキシド例えはジメチルスルホ
キシド；第二酸アミド例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テ
トラメチル尿素、Ｎ−メチルｇロリドン；低級アルコー
ル例えはメタノール、エタノール、インゾロパノール、
アミルアルコール、ブタノール、Ｌ−ブタノール及び前
配剤の混合物韮ひに第三アミ、ン例えばビリシンが好適
である。助剤としては塩基、酸及びこれらの反応に常用
の縮合剤が挙げられる。

化合物■はＮ−アシル誘導体の形で使用しても良く、こ
れは先ず加水分解され更に精製又は単離せずに同じ反応
剤中で直ちに引続き化合物■に変えられる。

式■のＺが水素である場合に得られる様なベンジル−フ
タラジノン−誘導体と化合物Ｙ−Ａの反応には同様に前
記溶剤又は前記温度範囲が挙げられる。

特に溶剤としては第三醗アミド（例えはジメチルホルム
アミド）、芳香族炭化水′ａ（例えばトルエン）、低級
アルコール又は水が挙げられるが、その際しばしば塩基
性物質（例えは水酸化アルカリ又はアルカリアルコラー
ド）の存在で実施される。有利には温度５０〜２００℃
で特に８０〜１５０℃で行なわれる。

式■のＹがハロゲン原子を表わす場合には、塩素、臭素
、又は沃素がこれに該当する。式ｖＩのＹがスルホン酸
エステル基を表わす場合には例えはＣ１−Ｃ，アルキル
スルホン酸基（例えはＣＨ３−８Ｏ２−０−）又はアリ
ールスルホン酸基、例Ｌｔｄ　（４−Ｃ４−フルキルベ
ンゼンスルホン酸の基（ｆｌＪ、ｔハル　−）ルエンス
ルホニルオキシ基）カこれに該当する。ベンジル−７タ
ラゾノン一出発化合物（ｒＲアミド−ｗａ５Ｉｃｍ子で
基Ａの代りに水素原子が存在する式Ｉの化合物）は、例
えはそのアルカリ金属塩（Ｎａ、Ｋ）の形でも使用され
る。この種のアルカリ金属塩は例えば常法で相応するフ
タラジノン及びアルカリ金属からアルコール浴液（例え
はエタノール）又はこのために常用のその他の薬剤中で
４０〜１００’Ｃ！で得られる。式Ｖの出発化合物で基
２が水素である場合には、生じる４−ベンジルフタラジ
ノンと、化合物ＶｌＣ式中Ａは基綽ヒ−Ｒ５又は膠 応で最終生成物として各々式■の化合物（式中Ａはへキ
サヒドロアゼピン基 表わす）の混合物が生じる（シクロアンモニウム−転移
）。相応する純粋な化合物の単離は例えは常法で分別結
晶によって行なうことができる。

式Ｖの出発ｆヒ合吻の製造； この遣の出発歯質は例えば次の様にして得られる： 式ｏ＝Ａ′の相応するＩ状ケトンをアセチルヒドラゾン
（例えば芳香族炭化水素（トルエン）中で５０〜１５０
℃で１又はペンゾイルヒｒラゾン（例えば脂肪族アルコ
ールｌｔ”２０〜１００゛Ｃで１反応させて相応するヒ
ドラ”ｌ”７ＶｃＬ、引続きこれを接触水素６１１（例
えば氷酢酸中でＰｔＯ２の存在で５〜６パールで）によ
って還元するか又は不活性剤（低級アルコール例えばメ
タノール又はジオキサン）中で錯金属水素化物（ＮａＢ
Ｈ４）を用いてＩＩＬＴ、シ、引続きアシル基を希塩酸
（２０〜３７％）を用＾る加水分解により説憶する。式
０　＝　Ａ’のケトンにお＾てＡ′は基Ａを表わし、そ
の際第ミ炭素原子（これを介してＡはフタラジノン基と
結合してＡる）を介して水素結合の代りにケトｒＩＲ素
との第２の結合が行なわれる。

その他の方法は例えばアシルヒドラゾ、ン（例えばベン
ゾイルヒドラクン）と式■の化合物との不浴注浴剤（例
えばジメチルホルムアミド）中で５０〜１８０℃で酸結
合剤（第三アミン）の存在で反応させることである。

櫨々の基Ｒ３は例えば、Ｒ５が水素である１状ケトンか
ら成るアシルヒドラジンと反応させる前に、化合物Ｒ５
Ｘ　（Ｘ　−Ｃ１、Ｂｒ　、　Ｊ又はアルキル−又はア
リールスルホン酸基）と不活性浴剤中で場合により塩基
性化合物の存在で温度２０〜２００　’Ｃで反応させる
ことによって得ることができる。

弐■の出発物質は例えば公知方法で常用のパーキン−合
成によって基Ｒ３及びＲ４ｔ−含有する無水７タル酸及
び基Ｒ１及びＲ２により置換され７？：フェニル酢酸か
ら得ることができる。

ａ、−ｃ６アルカノイル基金アシル化により導入する場
合に、基Ｒ４ＸＲ２、Ｒ３及び／又はＲ４がヒドロキシ
基、アミノ基又ｉ　Ｃ１−ｃ６アルキルアミノ基を表わ
す式Ｉの化合物の相応するアシル化が該当する。アシル
化はＣ３−Ｃ６アルカンカルざン酸を用＾て行なうが、
その際このカルメン酸は活性化されてＡる。アシル化に
この唖の活性化された酸を使用する場合には、有利には
式ｃ２−ｃ、−アルカノイル−Ｗのｆヒ合ＷＪが該当す
るが、その際Ｗはハロゲン（列えば塩素又は臭素）であ
るが例えば式−〇ＲＩ’、−８Ｒ’の基又は式−０３０
３Ｈ又は−ＯＣＯ−ｍ’の基も表わし、Ｒ′はＣ’ｌ−
Ｃ，アルキル基又はフェニル基、ニトロａ、Ｃｌ−０４
−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ，アルキル基又はハロゲン原
子（塩素、弗素、ＪＡ素）により置換されたフェニル基
、シアンメチル基又はカルざキシメチル基を表わし、ス
′は直鎖又は分枝しｆＣＣ１−ｃ５アルキル基を表わす
。Ｗがハロゲン原子を表わす場合には有利には塩素、Ｊ
Ａ索又は沃素が該当し；Ｒ′又はＷがアルキル基、アル
キルチオ基又はアルコキシ基を表わす場合には、これら
は有利には低分子であり炭素原子１〜４　ｆ［ｉかも成
る。しばしば特にＷがハロゲン原子又は基−ｏｃｏｆを
表わす場合には、酸結合・歯質的えば水酸化アルカリ、
アルカリ金属炭酸塩１．アルカリ金属炭酸水素塩、アル
カリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属炭ＬｆＲ堰、第三ア
ミン（トリアルキルアミン列えばトリエチルアミン、ビ
リシン）又はアルカリ金属水素化物等の存在が有利であ
る。その鉄酸結合剤を同時に単独又はその他の常用の薬
剤との混合物中で溶剤として使用することもできる（例
えばビリシン）。

遊４１酸と受用する場合にはその活性比が、縮曾剤、例
えばジシクロヘキシルカルがシイミド、ピロ亜ＩＪｄテ
トラエチル、５−（５’−スルホンフェニル）−エチル
イノオキサゾール、亜洸ｄｌ−ビスーアルキルアミド（
例えばＳｏｌ：Ｎ（ｃＨ３）ａ〕ａ’）。

Ｎ、Ｎ’−カルボニルシアミダゾール等が必要である〔
オーがニック　リアクションズ（Ｏｒ　ｇａｎｉ　ｃＲ
ｅａｃｔｉｏｎｓ　）、第１２巻、・２０５及び２５９
頁（１９６２年〕〕。

ａｘ−ｃ６アルキル基又はぺ／ジル基を導入する場合に
は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４がヒドロキシ基
、アミノ基又はアルカノイルアミノ基を表わす式Ｉの化
合物のアルキル比が該当する。このアルキル比（又はペ
ンシルｆヒ）ハ側光ば式Ｃ１−Ｃ，−アルキＡ／　−Ｈ
ａｌｓベンゾルーＨａｔ、　Ａｒ５ｏ２゜−Ｃ１−ｃ、
−アルキル及びＳｏｗ（０−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２
の化合物との反応によって行なわれるが、その際Ｈａｌ
はハロゲン原子（符に塩素、臭素又は沃素）を炎わし、
Ａｒは芳香ＩＳ基（列えば場合により低級アルキル基１
個又はａ詔により置換されたフェニル−又はナフチル基
であって良い）ｔ−表わす。例えばｐ−トルエンスルホ
／酸−Ｃ’ｌ−Ｃ。

−アルキル基、Ｃ□−Ｃ６−ジアルキル−スルフェート
、Ｃ１−Ｃ，−アルキルハロゲン化物等である。

アルキル化反応ｒｌ：場合により有利には常用の酸結合
剤の存在で実施する。酸結合剤としては例えばアシル化
で挙げ之様なものが挙げられる。

アシル化又ζアルキル化ｒｃ例えば温度−２０〜２２０
℃で有利には０〜１５０℃、符に２０℃〜８０゛Ｃで不
活注尋剤又は懸濁剤中で実施する。ｆ４削又は分牧剤と
して（儂向えば下記のものが挙げられる二芳香族炭化水
素例えばペンセ゛ン、トルエン、キシレン；脂肪族ケト
ン例えばアセトン、メチルエチルケトン；ノ１０ｒン化
炭化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素、クロルベン
ゼン、塩化メチレン；脂肪族エーテル、例えばブチルエ
ーテル；環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド
；第二酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド；脂肪族
アルコール、例えばメタノール蔦エタノール１イノノロ
パノール、アミルアルコール、ｔ−ブタノール、脂１式
炭化水素例えばシクロヘキサン等。前記溶剤の水性混合
側を使用することもできる。しばしば使用する溶剤又は
分散剤の還流＠度で操作する。しばしばアルキル化反応
成分をａｍに使用する。アルキル比はテトラアルキルア
ンモニウム塩（特にハロゲン化物）の存在で水酸化アル
カリと組合せて温度０〜１００゛Ｃで有利には２０〜８
０℃で中性溶剤中でか又はクロロホルム又は塩化メチレ
ン中で行なうこともできる。中性溶剤としては将に欠の
ものが挙げられる：第三アミン（ジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチ
ルオキシエタン、アセトン、テトラヒドロ７ラン。アシ
ル比及びアルキル化する楊曾に、反応すべき化合物を不
活８：溶剤例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン又はトルエン中でアルカリ金属、アルカリ金属
水素化物又はアルカリアミド（特にナト＋Ｊウム又はナ
トリウム化合物）又はジチルリチウムと温度０〜１５０
℃で反応させることによって反応すべき化合物から先ず
アルカリ化合物を襄遺し、欠いて例えばアシル化又はア
ルキル化剤を加える様にして行うこともできる。

前記アルキル化剤及びアシル化剤の代りにその池の化学
で常用の化学的に当歎の薬剤を使用することもできる〔
例えばり、Ｆ、及びメリー・フイーナー（Ｍａｒｙ　Ｆ
ｉｅｓｅｒ　）　＠リアデンツ・フォア・オーがニック
・シンセシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒＯｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　’　、ジョン・ウィン−
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　）及びサンズ（５ｏｎｓ　）
　、　Ｉｎｃｓニューヨーク、１９６７年、第１巻、１
５０３〜４ば及び福２巻４７１〕頁。

式Ｉの化合・環中のアシル基はノＪ！］溶媒分解により
再び悦雉することができ、これによって遊離ヒドロキシ
基、アミ７基又ハＣよ−Ｃ６アルキルアミノ基を有する
式■の相応する化合・吻が得られる。この加痔媒分解的
は例えば布ｃ１１ｔ−用いる噴上によってか又に＃ＸＸ
注性物質炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルカリ水ｍ
　Ｋ、ＮＨ３）　ｋ用いて温度１０〜１ｓ　ｏ　’ｃ、
特に２０〜１００″Ｃで行なわれる。

方法条件及び出発物質に１志して式■の最終物質が遊離
形又はその塩の形で得られる。最Ｐ、吻買の塩に自体公
刊の方法で、例えばアルカリ金１萬又はイオン交拠体を
用＾て再び塩基に変えることができる。この最後の塩基
から有機又は無機酸、寺に治療用に使用することのでき
る塩分生成するためて好Ｊな様なものと反応させること
によって塩が得られる。

式■の本発明による化合物は部分的に不斉炭素原子（例
えば７ＥＪ１のＣｙＡ子、これは７タラゾノンの酸アミ
ド窒素原子と結合している）と含有し、一般にラセミ体
として得られる。この遣のラセミ体は自体公知の方法で
例えばラセミ体の化ｅ物■の塩を光学活性の酸をｍ９て
分別結晶するか又はクロマトグラフィーラセミ体分離〔
洞見ばアンプｔ４ンテ・ヒエミー（Ａｎｇｅｗａｎｄ　
ｔθＣｈｅｍｉｅ　）　９２／　１　（１９８０竿）１
４Ｎ滲照〕によって光学活性０１４征本ｌζ分噛するこ
とができる。しかしながら最初から光学活性の出発勿質
を使用することも町１目であり、その１余最終生成吻と
して相応する光学活性形が得られる＠その池に不ＡＣ原
子の場合には、シアステレオマ−混合ｖＩＪが得られる
。分離はこのために公刊の方法により行なうことができ
る。

本発明は従ってラセミ体及びシアステレオマ−形並びに
相応する光学活性の右旋性−及び左旋性形も包括する。

本発明による化合物は映・漬的組Ｊ戎′吻又は調削の製
造に好適である。製薬的組成物又は医薬は作用物質とし
て１櫨又は多（の本発明による化合物を場合によりその
他の４埋的又は４！！菓的作用物質と混合してきＭする
。医薬の製造は公凡常用のｊＢｉｌＡ的賦形剤及び助剤
を使用して行うことができる。

本発明による化合（勿はＸａモルモットのアレルギー性
（卵アルブミン−）喘しにおいて良好な喘は予防及び抗
アレルギー作用を示す。例えば前記実験方法で体ｆｆ１
ｌＫｌ？当９０．５〜の用量でモルモットにお＾てアレ
ルーｒ−ｔ、１発＠は発作に対し５０％の床掘作用が得
られる。

前記初物実験で可動な最低用量は例えば１通口的に０・
１ｒｖ／ゆである。

この作用の一役的な用量範囲は（上記動物実験）列えば
下記のとおりである：、経口的に０．０１〜５’ｌＩＰ
／ｍ、’Ｉｔ）に０．１〜１ｒｎ９／ユ。

本発明による化合物の作用分野は公刊作用物質りロモグ
リシン歳二ナトリウムの作用に匹適するが、待に欠の相
違がある：良好な・４０作用；ロイコトリエンＣ４−拮
抗作用。

本発明による化合物の適応としては欠のものが挙げられ
る：気管支喘息の予防。

禁忌：無 襄礒的調剤は一般に本発明による活性成分０．１〜３０
、有利には０．５〜１０、持には１〜５ダを含有する。

投与は例えば錠剤、カプセル、九剤、槍衣錠、生薬、軟
膏、ゼリー、クリーム、粉末、散布剤、エアゾールの形
又は液体の形で行なうことができる。液状の使用形は例
えば次のものが挙げられる：油柱又はアルコール性又は
水性の溶ｅ、並びに懸濁液及びエマルジョン。有利な使
用形式は活性゛歯質０．５〜１０ｍ９ｔ−倉Ｍする碇削
又は活性歯質０，０１〜５％を含有する溶液である。

本発明による活性成分の１回の用量は列えば久の様であ
って良い： 倣】　経口役４法では０．５〜１０Ｉｎ９、有利には１
〜５ｍ９； （ｂ）１鋳管外役４法（例えば静脈内、訪内）では０．
０５〜３ｒｎ９、！利には０．１〜１　”ＩＰ　；（）
　吸入用の投薬法（溶液又はエアゾール）では０．１〜
２９、！利には０．５〜１’ｆｆ９；（ｄ）　　直暢又
は朦適用用の投４法では０．１〜１０雫、Ｍ判には０．
５〜ｓ　ｍｙ　； （ｅ）　　皮膚及び粘膜に対する局所適用用の投＄、法
（溶液、ローション、エマルジョン、軟ｆ等）では１〜
１０Ｌｎ９、！利には０．５〜５ｍ９゜−用量は各々遊
離塩基に関する。

例えば１日３回作用吻質歯質５〜５叩を含有する錠剤１
〜３個又は例えば静脈内注射で毎日１〜６回物質１〜５
ダを臂する内存１〜５ゴのアンプル１個が推奨される。

１掻口投与では一日の最小用ｔに例えば０．５すでめり
；経口投与で一日の最大用量は５０ヤを越えるべきでは
ない。

イヌ及びネコの治療用ｉｌＣは経口の１回の用量は一般
に体重１ゆ当９幻０．０３〜５・７１でめν；暢管外用
社は体重１ゆ当り約０．０１〜６？ダである。

ウマ及び家畜の治療用には経口の１回の用量は一般に約
０．０３〜５マ／ｋｇであり；・騎ｌ外の１回の用量は
体重１ｋｌ？当り約０．０１〜５〜である。

マウスにおける本発明による化合物の、＠、注４ａ　Ｃ
ＬＤｓｏ　”９　／　Ｋ９で衣わす；ミラー（Ｍｉｌｌ
ｅｒ　）及びティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）による方
法：°ゾロジ−デインダス・オシ・デ・ソナエテイ・フ
ォア・エクスペリメンタル・ビオロジ−・アンド・メデ
ィスン”　（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　
５ｏｃｉ−ｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第５７
巻２６１頁（１９４４年）〕は例えば１４０適用で５０
０〜１０００　□ｖ／ｌ＜ｇである。

医４にヒトの医学、獣医学並ひに農業で単独又はその他
の薬理学的に活性の］必質と混合して使用することがで
きる。

レリ５による作用物質ｓｏ、ｙ、乳瑚４５０．＠。

トウモロコシ穀粉１５０＆及び、￥細度の′噸定形二酸
化珪素を篩（メツシュ唱１）、８＊ｍ）にかけ、混合し
、５％のゼラチン水溶１＆２ＱＱ８Ｉと一７緒に流動ｒ
＄　（Ｗｉｒｂｅｌｓｃｈｉｃｈｔ　）中で精粒状にす
る。

乾燥し九積位、微品質セルロース２４２ｇ、トウモロコ
シ澱粉８０ｙ及びステアリンｒ俊マグネシウム８ｙを篩
にかけ（メツシュ４０．８ｍｉ＋）、吻−に混合し、常
法で重さ１ｏｏ＝夕及び１育匝６ｍ１頃剤に圧縮する。

＠削１１［ｉ！ｌは作用′＃質５η全含イする。

例７による作用・吻・互５０ｇ、トウモロコシ澱粉５０
ｇ、祷戚水素カルシウムニ水和物１０７０ｙ及び高ｆ４
度の無定形二酸化珪素ＩＣ１，Ｆと１（メツシュ幅０．
８ｍｍ）にかけ、均質化し流動床で１０％のゼラチン水
浴液２００ｙと一緒に精粒状にする。トウモロコシ澱粉
２００ｇ及び乾・祿した＠拉念贋にかけ（メツシュ幅０
−８　ｍｌ　）　、均質化し、常法で大きさ３の硬質ゼ
ラチンカプセル中に１４０す記音添加する。

カフセル１個は作用物＊５マを倉イする。

例５による微、順にした作用′物質１ｏｙを白色ワセリ
ン２５０／、グリセリン又はその也の多雨アルコールの
ＩＩＷ　１１７ｊ酸モノエステルを基礎とする乳化剤〔
ルナセラ　アルパ（Ｌｕｎａｃｅｒａ　ａＬｂａ）］２
２０ｇセチルアルコール５ｇ及び非イオン注乳化剤〔ク
レモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　）■バッサー−イン
ーオール−７（ＷＣ８ｓｅｒ−ｉｎ−ΦＬ　−７））５
０１から成る浴融＊（７０″Ｃ）中で高回転分欣装ｖｔ
を用いて分散する。このｄ臓物中にフェノキシエタノー
ル１０ｇ、グリセリン２０．＠＆び水６５５ｇから成る
７０”Ｃの暖か＾混合ｖｌＪを高回転乳ｆヒ装ｆＩｔと
使用して混入し、エマルジョンを攪拌下に５０℃まで冷
却する。

クリーム１ｇは作用物質１０１ダを富有する。

例７による微細にした作用物質１０．Ｆを希液性ハ５　
フィン１００ＦＫｄｆｆｉし、ポリオキシエチレンポリ
オール脂肪酸エステル６０ｇ、セラ／ｌ／　７．１１／
　コ−＃　（！ニステアＵルアルコール（１：　１）の
混曾？１７２０＆、ステアリン酸４０／及び飽和ィ直吻
刀旨＠酸Ｃ８，０１０文びｃ１２のトリグリセリド混合
吻を基礎とした４刑〔ミグリオール（ＭｉｇＬＹＯＬ　
）”８１２　）　５５．９から成る融液（７０”Ｃ）　
ＶＣ混入する。水相はフェノキシエタノール１０ｇ、グ
リセリン３Ｃ１，＠、水６５５ｇ及び１Ｎ−水酸化ナト
リウム浴液２０５’から成る。

６０°Ｃで２つの相を高回転分牧装苛を用ムて乳ｒヒし
、低温撹拌する。

クリーム１ｙは作用物質１０すをき有する。

久に実施例につき本発明を詳説する。

例　１ ４−（ｐ−クロル−ペンシル）−２−（ヘキサヒドロ−
１−（ｐ−メチル−ベンｎ　Ａ−）　−７ゼビンー４−
イル］−１−（２Ｈ）−フタラゾノン Ｉ Ｈ２ 仝μ＼−凸−、− ４−（ｐ−クロル−ペンツル）−２−（ヘキサヒドロ−
アゼピン−４−イル）　−１−（２Ｈ）−フタラジノン
ーヒにロデロミド０．０１６モル（７ｇ）をソオキナン
５．Ｑ−ｎｌ中Ｖこ５０　”Ｃで１谷かす。この４液に
縄拌下にトリエチルアミ７１１．０４８モル（６６ｄ又
は４．７．５１　）及び４−メチルーベンゾルクロリ）
’　０．０１６モル（２，１Ｍ／又ハ２．２ｙ）全添加
する。その泌５時間８５゛ｃで漬けする。室益に冷却し
、九せ物をｄは過し、得た６孜を回転蒸発器で謎縮する
。暗色の油状残渣をプロパツール注４岐中にｄかし、エ
ーテルを添加することによって粘油状生成吻が沈殿する
。上置み清液を頌瀉除去する。油状残置にエーテルを積
層し、−支腎閉したフラスコ中で産温で放置するＯその
後少し硬化した物質をエーテルと共に少＆を宛徨和し、
吸引濾過しかつ空気で乾礒する。

引続き暖かいメチルエチルケトンにｃ谷カシ、混「蜀す
るまでエーテルｔｔ加え、頃を一夜晶出させる。濾別し
た生成器？真空中で乾・渫させる。

収は：３．ｌｌ’（４３％） 融点＝１９１〜１９５℃（塩酸塩） 出発物質は例えば次の様にして得られる：４−（ｐ−ク
ロルベンジル）−２−（ヘキサ上１０−１−メチル−ア
ゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ）−７タラゾノン６０
１０．１５７モル）を９５”ＣＫ２１０熱しながら無水
トルエン６ＱＱ１ｎｌＶｃ俗かす。引続きトルエン４５
ノａｌ中のクロルｆｉ酸エチルエステル５１．１　、！
ｉ’　（０，４７１モル＝４ＥＭＪ）を撹拌下ＶＣｔ局
加する。イ毘台吻を５時間９５−Ｃで撹拌する。室諷に
冷却後反応混合物を吸引ｉｔは過し不浴物企慮去し、回
転蒸発器で請縮する。油伏残はが残４するから、これを
少計のエーテルと捏和すると、白色箱状生成吻として沈
−しかつ１０３〜１０５　’Ｃで躊融する〔収量：　５
３．４　ｇ　（７７％）〕。

こうして得た１−カルブエトキシ化合物（式１式％ モル）＆び氷酢酸中の美化水素の４０％゛尋液１１４ａ
を強力に＋１ｔｒ４Ｌながら８５〜９０℃に加熱し；ａ
Ｏｅが進むにつれてカルブエトキシ化合物はｍ液になる
。冷却後浴液を４空中で褒縮する。得られる粘液性の油
状残渣をメタノールから再結晶することによってＲ５が
水素である式Ｉの出発化合物が白色島状臭化水素酸塩の
形で得られる。

吸引ＩＩ＆ａシ、数回メタノールで洗い、真空中で乾燥
させる。

収鹸：５１Ｎ（９５％） 融点：１３８〜１４０℃ 遊畦堰基を製造するために臭化水素酸塩を凍留水５００
ｍ１ＶＣ＠ｍし、漫アンモニア１００ｍＡを用＾てアル
カリ性にする。２時間攪拌しｔ後吸引ａ遇し、洗液が中
性になるまで水で洗浄する。白色生成物を真空乾燥層中
でＰ２Ｏ５上で奴日間乾燥させる。

収敏：１２５ｇ（理論直の７７％） 融点＝１２３〜１２５℃。

例１と同様にして第１表に記載した弐Ｉの化合物が得ら
れる。その他に記載してな＾場合は第４個に相応する塩
酸塩の融点を記載する。例２〜８で出発化合物ｎ及び■
のモル計は各々同じであジ；例９．１０．１１及び１３
で各々出発′ＷＪ＊　１１０．０２７モルを使用し、例
１２で出発物質ｎ　Ｏ，０１５モルと使用する。１刊５
〜１１及び１３で出発化合’ｍｋａ４塩基の形で使用し
、例１〜４及び１２では臭化水素酸塩として使用する。

反応Ｒｊ液の除去又ぼ嚢縮後の反応生成・吻の後処理は
ｆＡＪ６．７．１０及び１３で例１と同様にして行なう
。

例２及び８で反応混合′吻の蒸発ａｌａにより得られｆ
ｃ戊ａＣ十分に晶出（ｄｕｒｃｈｋｒｉｓｔａｌｌ　１
ｓｉ−ｅｒｅｎ　）　した匝〕をインゾロパノール江Ｈ
Ｃ１で塩生成する前にイソ７°ロバノールから、列５で
はメタノールから、ＩｆｌＪ５で１２エタノールかう再
結晶させる。

例４．９．１１及び１２でｅ工、反応混合物のゐ発ａ縮
残渣（場合によりインプロパツール及びエーテルとＰＩ
ｔ件後）企九ず珪ぼｒル上で精製し、久＾で啓蝶剤ｔ−
除去しｔ麦インゾロパノール注ＨＣ１で塩ｒｉＩ塩を製
造する。脣誰剤は：ゾクロルメタン／メタノール／２５
％アンモニア＝８５／１５／１゜ 例１２の場合にクロマトグラフィーによる十唐ｉＡ後に
も４４にアセトン中に弓かし、アセトン中に浴かした無
水４酸を添加することによって４酸堰が得られ、例９の
場合には、′Ａ直はクロマトグラフィーによ５項ｖＣｆ
わらない。

堰を箱状で得るｔめに場合により再ひエーテル又・二メ
チルエチルケトンと捏和することが極めて一般的にＭ利
であり；しばしば遣アンモニアを用いて塩４を遊離させ
、エーテルで儂出し、乾燥し、もう一度イノゾロパノー
ル又にメチルエチルケトン中でイソプロパツール注ＨＣ
Ａで塩を生成し、塩をエーテル肉圓により沈澱させるこ
とも推奨される（例１３）。得られた塩を欠いて好適な
層剤（例えばインプロパツール）から再結晶することも
できる。

例２〜４並びに９〜１５の出発化合′ＷＪ１１ぼ各々４
−（ｐ−クロル−ベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−ア
ゼピン−４−イル）　−１−（２Ｈ）−７タラジノンで
ある。例５〜日の出発化合・吻１１（４−（ｐ−フルオ
ル−ペンシル）−２−（ヘキサヒｒローアゼピアー４−
イル）−１−（２Ｈ）−７タラゾノン）に列えば欠の様
にして得られる： ａ＜を燥Ｌｆｃ、４−（フルオルペンシル）−２−（ヘ
キサヒドロ−１−メチル−アゼピン−４−イル）ｌ−（
２Ｈ）−フタラジノン５０ｙ（０，１５６モｋ）ｆｃト
ルｘン４０Ｑｔｎｌ中に８００に加塙することによって
浴かすフラスコ内壁に水膚が析出する場合には、この残
醪水を水分離器を用いて共那礪留１余云する。

引続きクロル蟻酸エチルエステル４４．５．９　（０，
４１１８モ／ｌ、＋＝　５８　ｍｌ　）　ｆｔｇｍし、
１１／２時間護ｔ１を拌する。室ａｉＣ冷却しｔ麦不各
注成分と吸引ｄ！適し、得られ九ｍｇを真空中で鷹稲す
る。

それ自身から蟲出する残留するシロップをニーデルと捏
和する。白色箱状生成ｍｅ吸引ａ叔過し、エーテルで洗
浄し、乾葉させる。収１＝５１（５７％）Ｉａ点９５〜
９６’Ｃ。

こうして得られる化合吻５３　ｇ（０，０７８モル）及
び４０％のＨＢｒ　／氷咋４６５Ｎから成る墨付′ｍを
徐々に油溶温度ｉ　ｏ　ａ　′ｃに加燃し、２時間攪件
する。冷却し、（ｄｅ、ｆｒ、回転蒸発器で・傭縮する
。油伏残査を願醒水２５　Ｑ　、ｎｌ中に爵かし、浴液
を（貞アンモニア４Ｑｒｎｌを添）ｎすることによって
アルカリ注にする。欠いて塩基が箱状沈護吻として沈鑵
し、これを吸収濾過し、・吃燥器中で五酸化鳴止で乾″
譲させる。収噛＝２１１（４８％）＠点８６〜８日”Ｃ
０ ４−（フルオルベンジル）−２−（ヘキサヒトｏ−１−
メチルーアセヒン−４−イル−１−（２Ｈ）−フタラジ
ノンは例えば矢の様にして得られる： Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（１−メチルーヘキサヒにロア
ゼピンー４−イル）−ヒドラゾン２３０／　（０，８０
９モル）を４時間２３％の４酸８６０罰と一循に＠成上
に加熱する（安仏香設が析出する）。冷却し、回転蒸発
器で濃縮し、トルエン約２００　ｆｆｌ／を添加し、再
び横棒する。戊を査を２−（４−フルオル−７エナセチ
ル）−安ｔ＆［！設２０９／、８５％ＫＯＨ１４９６Ｎ
及びメタノール２５ＤＤＭと一諸に２１／２時間煮沸す
る。

混＠−吻を濃縮し、ｄ渣ｆ　Ｈ２Ｏ５６を及び２モルの
ＮａＯＨ７８５ｍｌと攪拌する。１基が析出する。

後攪拌し、吸引濾過し、Ｈ２Ｏで中和する。イセ中で５
０゛Ｃで乾燥する。

例１４〜４３（外２Ｎ及び第３表） 例１４〜５ＢＶＣよる化合物Ｉの製造を欠の操作法によ
ジ行なう： 出発化合物Ｈ（遊喘壇基）１モルに、室温でゾオキサン
１０モル、トリエチルアミン３モル及び出発化合ｍｌ■
２モルを加え、反応混合′ＷＪを１００℃でｅＱ藺加稿
し、これをａｍの後に蒸溜水中に注ぐ。更にＡ法又はＢ
法で後処理する。

Ａ法：水中に不溶性の油状・吻をエーテルで２回、果め
たエーテル抽出′ｍ？！：水で１回振出し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させる。ゐ発後に残ｄ油状物をイソグチルメ
チルケトン（又はエチルメチルケトン）−トルオ−ルー
混合物中ニ入れ、インプロパツール性塩戚で酸性にし、
場合によりいくらか濃縮する。この熱浴故に試験ｇ円で
得られた結晶（及び／又はエーテル添１１ｒＪ吻）企接
遣すると結晶生成物が得られる。

Ｂ法：水中に不浴の油状吻を塩化メチレンで５回１東め
之Ｍ機相を水で２回振出する。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し７を浴液と反応４発器を１寸し
て濃縮し、残分をアセトン５０〜７０ゴに入れシリカゾ
ル２０ｇと共に攪拌する（出発重質の吸着の几め）。１
０分攪拌の後に、吸引し、濾液をｄ縮する。蒸発残分を
メチルケトン／ドルオール中に入れ、インゾロパノール
性ＨＣ１で酸性にし、ｌ’Ｊ液をｇＡりが残る程度まで
講縮する。場合により、エーテル添加により結晶比と促
進する。生じる粗生成グを吸引濾過し、アセト／で洗浄
シ、ＣＨａＣ／！、、　／　メチルケトンと共に；ｔｅ
１９する。数時間放置の後に、純粋生成物を吸引し、装
置の７七トン及びジエチルエーテルで洗浄し、結晶を真
空中、５０”Ｃで乾燥させる。

例１４〜２４でに、式中のＲ工がｐ−位の塩素原子であ
るｎ式の出発化合物を用い、例２５〜４６では、式中の
Ｒ１がｐ−位の弗素原子であるｎ式の出発化合′ｍ？使
用する。

４３に対する■式の出発重質は、式：　ＣＬ−Ｒ，（こ
こでＲδは第２表もしくは第３表の第２藷に記載のもの
？表わす）の塩化物である。

融点の後の略字（Ｚ）は、当該物質が分解しながら融解
することを意味する。

第２表の列１６．１９．２２．２４．５１及び６３並ひ
に第６表の例５７による反応生成物は、各々１モルの結
晶水をゴ有する。

例３９〜４６による化合６１の製造は、矢の操作法によ
り行なう（第３表参照）（ここで反応温度及び浴剤はは
第５表の最後の４４に記載されて＾る）： 出発ＦＨｔｆｆ（遊離塩基）　０．０５モルと溶剤中に
入れ、４０〜５　Ｄ　’０で攪拌下に溶かす。プロトン
吸引体（Ｋ２ＣＯ２又はトリエチルアミン）の添加及び
出発化せ’ａｍ　（ｃ１−Ｒ，）の画調を行なう・反応
混合物を数時間Ｒ流下に煮沸するか又は一定温度で攪拌
する。室温まで冷却の後に、得られるムを吸引ａば過し
、（ｉｌ液を回転祷発器でａ縮する。残分を後処理し、
生じる生成？！７を再結晶又はカラムクロマトグラフィ
によジ槽模する。多くの場合に、引続き溶解度改良のた
めの造塩を行なう。この塩酸塩の喉得のために、塩基を
エチルメチルケトン又ぽインプロパツール中にＳ濁させ
、インプロパツール性ＨＣ１を設性反応を呈するまで添
加し、ソエチルエーテルと共に、直かな陶りが生じるま
で攪拌する。この物質をアセトン中に隣かし、同様にア
セトン中に浴けた無水の蓚酸を添加することにより相応
する蓚酸塩が得られる。

例５９．４０．４１及び４５で、溶剤としてジオキサン
をかつ塩基性ｆヒ合歯型てトリエチルアミンを使用する
（例４５でにトリエチルアミン０．１５モル、他は０．
１モル）。

例４２では、溶剤としてジメチルアセタミドを、かつ塩
基性ｆヒ合物としてに２ＣＯ３０−１モルを使用する。

例５９〜４１における出発化合物■Ｒｓ−ＣＬの社は０
．０６モルでｂり、例４２及び４３ではそれぞれ０．１
モルである。

後処理：列５９〜４１で、エタノール（５０〜２５０ｄ
）からの反応混合物の蒸発＃縮の後の残分を活性炭添加
（例４１ではシリカール添加）の後に再結晶させ、引続
き塩酸塩を製造する。列４２及び４６で油状残分をそれ
ぞれゾ：テルエーテル５Ｑｍｌと攪拌すると、結晶比が
行なわれ；列４３では引続きシリカゾルカラムを通すク
ロマトグラフィを行なう（溶離剤：ゾク０　／Ｌ／　メ
タン／メタノール／２５％アン８　５／１　５／１　）
。

列１４〜４６ではＲ２は常に水素である。

例４４〜４８ 例４４〜４８では、Ｒ工が４位の弗素であり、Ｒ２が水
素で、Ａが第４表に記載ものである１式の化合物の製造
を久の操作法で行なう：出発物質■（遊離塩基）　０．
０１１モルをジオキナ７５０Ｍ中に入れ（例４８ではジ
オキサン５３　ｕｊ−、例４９ではジオキサｙ２５Ｉｎ
／）、４０〜５０℃で渣押下に浴かす。それぞれ、トリ
エチルアミン０．０３５モル（例４９では０．０１３モ
ル）の添加及び出発化合物ｌ［（ｃ２−Ｒａ　）の画調
を行なう。反応混合物ｆｔ還流下に数時間煮沸するか又
は一定温度で攪拌する。室温まで冷却の後に、生じる塩
を吸引濾過し、濾液を同転蒸発器でφ縮する。残分を後
処理し、生じる生成物を再結晶（例４４．４５．４７及
び４８）により又はカラムクロマトグラフィ（例４６）
により４ｊ製する。ｍ４剤：ゾクロルメタン／メタノー
ル／２５％アンモニア＝８５／１５／１゜多くの楊会に
、引続き浴解度改良のために造塩する。堰ば堰の嘔得の
之めに、この塩基をエテルメチルケトン又はイソプロパ
ツール中にＭ濁させ、イソプロパツール性ＨＣ１を酸性
反応を呈するまで加え、ジエチルエーテルと共に僅かな
濁りが生じるまで攪拌する。

ｂ）法の例： Ａ３０ ４−（４−フルオル−ベンジル）−２−（ヘキサヒドロ
−１−ベンジル−アゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ）
−７タラゾノン １−ベンゾイル−２−（ヘキサヒドロ−１−ベンジル−
アゼピン−４−イル）−ヒドラゾンＸＨｃｔ　３４　、
！ｉ’　（０，０８８モル）を２６％ＨＣ’ｔ９０残分
に２−　（ｐ　−フルオル−フェナセチル）−安銀杏酸
２２．７　Ｆ　（０，０８８モル）及び水酸化カリウム
１４　ｇ（０，２５モル）（メタノール２５０　ｍｌ中
ＶＣｇＮ）ｅ添加し、Ｍ液を室温で２時間後ＩｆＦ＃す
る。引続き溶剤を真空中で留去し、残分にＨａ０５ＤＯ
Ｍ及び２Ｎ　ＮａＯＨ８５Ｒ１を卯える。攪拌下に反応
生成物は、塩基の形で、結晶沈殿として得られるから、
これをａ過し、Ｒ２０で光分後洗浄する。生成物をデシ
ケータ中、五酸比鳴止で乾粂させ、インノロパノールか
ら再結晶させる。収Ｂ２６ｇ。融点１９７〜１９９”ｃ
。

出発物質＆２、例えば次のようにして得られる＝１−ベ
ンゾイル−２−（ヘキサヒｌ’ｌ：１−１−ベンシル−
アゼピン−４−イル）−ヒドラゾン　ＨＣｌ Ｎ−ペンシルアゼピン−オン−（４）−塩酸６８．５　
ｇ（０，２７モル）、ペンゾルヒドラソン５８ｇ（０，
２８モル）及びｙｔｐノーｈ２５０ｍｌよりなる混合物
を５０′Ｃで１．５時間、尋解するまで撹拌する。４　
’Ｑまで冷却の後に、この温度のｄ持（水冷）下に、メ
タノール１５０ｒＩＬｌ中に弓かされた水酸化カリウム
１５．３　ｇ（０，２７モル）を攪拌下に画調する。添
２１０後に、１４〜１８℃ノ内部α度で、水酸化ナトリ
ウム１５．８＃　（０，４２モル）を、１時間かかって
少硬ずつ導入しく発熱反応：Ｒ２−発生にょる著るし９
発と６）、反応混合物？型温で２Ｑ間後攪拌する。

引続きインプロパツール注塩酸１２ｏＩｎ！３の４母に
よジ反応混合物を…５にし、氷／水−冷却下に２時間攪
拌する。無情塩の濾過の後に、ａ＠液を真空中で４縮す
る。残留油状物にアセトン／ｙｔり／　　＃（＝１０　
：　１　＞２５０７１１１’に添ｍする。

攪拌下に塩酸塩が結晶性生成物として沈設する。

沈殿を吸引し、乾燥させる。収装：　２７　Ｆ　Ｃ５５
％）。融点１７６〜１８０℃。

２−（ｐ−フルオロ−フェナセチル）−安１香酸 ２９％醍注ソーダ４１０Ｍ（５，９モル）中に、７０°
Ｃの油浴温度でｐ−フルオル−ペア　９　’）　ｆ”ン
７タリド２５０ｇ（１，０４モル）を導入する。

この添加の終９項に、油浴温度ｆｃ１１０℃まで高める
。この際赤色油状・吻が沈殿する。冷却時に油状物は結
晶生成物として得られる。この物′ｊ！［を蒸溜水５０
０Ｍ中に杉かしく水色溶液）、このｍ液を攪拌下に涜［
（ｃ２３４０Ｍのｔ商回にょジＥ袋注にする。生じる沈
殿？吸引ａは過し、蒸溜水で叔回洗浄し、真空中で乾燥
させる。引続きドルオールから再結晶させる。収ｔ　：
　２２０．８９（８２％）、融点１４６〜ｉｓｏ℃。

先の列と同様に、それぞれ、基Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３及びＲ
４で置喫されたフェナセチル安じ香酸（１４ＰＩＪえば
２−（ｐ−クロル−フェナセチル）−安に香ｒｆｆモＬ
＜ｆｄ、２−　（ｐ−フルオルーフエ＋セチル）−安、
Ｌ香酸）　０．［）　８８モル及び式：　Ｈ２Ｎ−ＮＨ
−Ａのヒドラジン０．０８８モルから、同様に１式の化
合物（伊］えば第１〜４表に記・成の化合物）が得られ
る。この際、このヒドラゾンは、レリえばアシル携導体
（ベンゾイル−又はアセチル誘導体）の形で使用され、
これから、′Ｆ＋Ｍの反応の前（ｃＸアシル基の雌１悦
によりヒドラジンが遊離される。

塩酸塩に、ｙｌｌえばａ応する１基をインプロパツール
／ＨＣｔでの処理、引続くエーテルでの沈殿及びメチル
エチルケトン＋エーテルからの再結晶によジ得ることが
できる。

例５１ ４−Ｃ５，４−ジクロベンジル）−２−（ヘキサヒドロ
−１〜ベンジル−アゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ）
−７タラジノン ジオキサン２Ｏｄ中の４−（３，４−ジクロルベンジル
）−２−（ヘキサヒ団ローＩＨ−アゼピン−４−イル）
−１−（２Ｈ）−７タラジノン３．２８　ｆＺ　（８，
ｆ　５　ｍモル）、塩ｒヒベンゾル６．４　ｍｌ　（２
９６ＩＱモル）及びトリエチルアミン９ｍＡ！（６４，
６ｍモル）の醇ｆ［’ｔ２００’ｃで１２時間／７０熱
する。

その後横線し、残分に水を加え、ジクロルメタンで振出
する。Ｍ機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過しかつ漠縮
する。残留油状物は１支放積により品出させる。この結
晶全エーテル中に懸濁させ攪拌する。吸引濾過及びエー
テルでのこの物質の洗浄の後に、溶液を回転４発＃縮す
る。

融点１１７〜１１８℃の無色結晶物質が生じる。

収１０．５５ｇ（１４％）。

４−（１，４−ジクロルペンシル）−２−（ヘキサヒド
ロ−１−７エネチルーアゼピンー４−イル）−１−（２
Ｂ）−フタラジノン４−＜３．４−ジクロルベンジル）
−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−
１−（２Ｈ）−フタラジノン５．３６　ｇ＜　８．５５
ｍモル）フェネチルプロミド４”ｊ（２９，！＋ｍモル
）及びトリエチルアミン４．５ｍｌ　（３２，２０ｍモ
ル）をジオキサン２０７Ｍ中に溶かす。反応混合・吻を
１００”Ｃで１２時間置押下に加：鴨する。

これを回転蒸発濃縮し、残分に水を加え、ジクロルメタ
ンＧ離させ、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、−過し、濤縮し、
生じる油状物をシリカデルのクロマトグラフィにかける
。相応する１１夜から得られる塩基を醪酸塩に夏じる。

収！０．３９ＦＣ約８％）、一点１６１〜１６２℃Ｏ 列５３ ４−（４−メチルベンジル）−２−（ヘキサヒトｃ１−
１−ベンジル−アゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ）−
フタラジノン ４−（４−メチルペンシル）−２−（ヘキサヒドロー１
Ｈ−アゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ）−フタラジノ
ン３．０２　／！　（８，６９ｍモル）、塩化ベンシル
５．ｎｌ　（２６，Ｃ１Ｏｍモル）及びトリエチルアミ
ン３．６　ｍｌ　（２５−８ｍモル）をジオキサン２ｒ
：Ｊｒｎｌ中に洛かす。

反応混合ｍを這流下に１０時間１００−Ｃで回熱する。

その後、４ａし、残分に水を加え、ジクロルメタンで振
出する。浴液ｆｚ　ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、か
つ濃縮する。油状残分を７リカデルのクロマトグラフィ
にかける。

ｍ４故の」稲の麦に、結晶江生成吻が生じるから、これ
金エーテル中にｉｕ　ｒｓａさせ、捏和し、吸引（慝過
する。

収縫：　１　＆　（２６，３％）、融点１２８〜１２９
’Ｑ　。

例５４ ４−（４−フルオル−ベンジル）−２−＋　１−（３−
（３，４６−トリメトキシ−フェニル−カルボニル）−
ｆロピルー（１）　）−へキサヒドロアゼピン−４−イ
ルｌ−１−（２Ｈ）−フタラジノン 清ｎ褒置中で、 無水ジオキサン　　　　　　１２０Ｉａ４−（４−フル
オル−ペンシル） −２−（ヘキサヒドロアゼピン− ４−イル）−１−（２Ｈ）−フタ ラジノン　　　　　　　　　　　　１１．７Ｍ（０，［
）５ろ七し）トリエチルアミン　　　　　１５．７１ｎ
ｌＣ５ＸＯ，Ｇ５５七し） 及び ３−（ろ、４．５−トリメトキジ −フェニルーカルぜニル）−ソロ τ・層流下に１５１寺間卯熱する。欠いで、ゾオ、狭サ
ンを回転蒸発器中で１去し、残分を塩化メチレンと共に
撹拌し、こうして得たｈ　ｙＷ、を水で抽出し、塩化メ
チレン溶液を回転蒸発器中で願発炎稲させ、残分をシリ
刀ｒルカラムを通して千Ｎ鯛する。

こうして得た生成吻？エーテル中に浴かし、ＨＣ２１？
塩Ｅ波項を沈殿させる。インノロパノール３ＯＮからの
再結晶の鎌に、塩酸塩は１４５〜１４８’０でｌＩｌ！
Ｒ解する（収瞳４．２　Ｐ　）。

世Ｊ５５ ４−（フルオル−ベンジル）−２−（１−Ｃ２−（３−
トＩＪフルオルメチル−フェニル）−エチル〕−へキサ
ヒドロアビピンー４−イル）−１−（２Ｈ）−フタラジ
ノン ソオキサン８０ａに４−（４−フルオルペンツル）−２
−（ヘキサヒドロ−アゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ
）−フタラジノン１０．５ｇ（０，０５モル）、トリエ
チルアミン９．１ｇゾメチルホルムアミド５護を囚え、
この混合物に室温ｒ２−（！＋−）ＩＪフルオロメチル
−フェニル〕−エチルプロミＦ′１０　、＠　（０，０
４モル）金１′所加し、＠ｈ毘下に６時間ＩＸＪ熱する
。冷却優に１及引濾過する。浴液を回転蒸発器中でａ縮
し、ＣＨＣｌ３１５０　＋ｇ中に谷かし、Ｈ，Ｏ各５Ｑ
ｒｎ／で２回抽出する。ＣＨＣｌ３相金ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、績縮する。残分をエーテルと捏和し
、１夜放置し、吸引濾過し、エーテルで麦洗浄し、Ｊｘ
、空中４０℃で乾燥させる。インゾロパノール中でエー
テル注塩酸を用いて４曖＠と製造し、４０倍区のア七ト
ンから再結晶させる。４酸塩は１８４〜１８７　’Ｃで
融解する（収艙６．１ｇ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオ
   キシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−ア
   ルカノイルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はニトロ基を表わし、
   Ｒ＿２は水素又はＲ＿１に記載したものを表わすが、そ
   の際Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なるものであつて良く
   、基Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なるものであり、水
   素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、ベンジルオキシ又はＣ
   ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオキシを表わし、Ａは基▲
   数式、化学式、表等があります▼ 基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学
   式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は 基▲数式、化学式、表等があります▼（ｎ＝１又は２で
   ある）を 表わし、その際Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ＿５−アルキル基（
   これは下記の基によつて置換されている：（ａ）各々１
   個、２個又は３個の同一又は異なる置換分を含有してい
   ても良いフェニル基又はフェニルカルボニル基（その際
   置換分はハロゲン原子、トリフルオルメチル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６−アルキル基又はＣ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基
   である）、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、モノ−又はジヒ
   ドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はヒドロキシ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、 （ｃ）モノ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ基（その際、最後の基
   は閉環して場合により付加的に酸素原子を含有する５〜
   ７員の窒素含有環となつていて良い）又は （ｄ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル基又はＣ＿３−
   Ｃ＿８−シクロアルキルカルボニル基）を表わすか又は
   Ｒ＿５は１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキル基、フ
   ェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキ
   ル基、１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキルカルボニ
   ル基又はフェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿
   ６−アルキルカルボニル基を表わす〕の４−ベンジル−
   １−（２Ｈ）−フタラジノン−誘導体（但し、Ａが基：
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表 わしかつＲ＿５がアリル、ベンジル、フェニルエチル又
   はメトキシエチルであり、Ｒ＿１が４位の塩素であり、
   Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素である化合物を除く）
   及びその生理的に無害の酸付加塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオ
   キシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−ア
   ルカノイルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はニトロ基を表わし、
   Ｒ＿２は水素又はＲ＿１に記載したものを表わすが、そ
   の際Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なるものであつて良く
   、基Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なるものであり、水
   素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、ベンジルオキシ又はＣ
   ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオキシを表わし、Ａは 基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学
   式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 基▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｎ＝１ 又は２である）を表わし、その際Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
   ５−アルキル基（これは下記の基によつて置換されてい
   る： （ａ）各々１個、２個又は３個の同一又は異なる置換分
   を含有していても良いフェニル基又はフェニルカルボニ
   ル基（その際置換分はハロゲン原子、トリフルロルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はＣ＿１−Ｃ＿６−
   アルコキシ基である）、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、モノ−又はジヒ
   ドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はヒドロキシ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、 （ｃ）モノ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ基（その際最後の基は
   閉環して場合により付加的に酸素原子を含有する５〜７
   員の窒素含有環となつていて良い）又は （ｄ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル基又はＣ＿３−
   Ｃ＿８−シクロアルキルカルボニル基）を表わすか又は
   Ｒ＿５は１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキル基、フ
   ェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキ
   ル基、１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキルカルボニ
   ル基又はフェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿
   ６−アルキルカルボニル基を表わす〕の４−ベンジル−
   １−（２Ｈ）−フタラジノン−誘導体（但しＡが基：▲
   数式、化学式、表等があります▼を表わ しかつＲ＿５がアリル、ベンジル、フェニルエチル又は
   メトキシエチルであり、Ｒ＿１が４位の塩素であり、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素である化合物を除く）及
   びその生理的に無害の酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＡは前記
   のものを表わし、Ｒ＿５は水素である〕の化合物を式：
   Ｒ＿５ＸIII 〔式中、Ｒ＿５は前記のものを表わし、Ｘは強い無機又
   は有機酸によりエステル化されたヒドロキシ基である〕
   の化合物と反応させ、場合により得られた化合物にアル
   キル化又はアシル化によりＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル基
   、ベンジル基及び／又はＣ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル
   基を導入しかつ／又は存在するアシル基を分離し、場合
   により得られる化合物をその酸付加塩に変えることを特
   徴とする、新規４−ベンジル−１−（２Ｈ）−フタラジ
   ノン誘導体の製法。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオ
   キシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−ア
   ルカノイルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はニトロ基を表わし、
   Ｒ＿２は水素又はＲ＿１に記載したものを表わすが、そ
   の際Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なるものであつて良く
   、基Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なるものであり、水
   素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、ベンジルオキシ又はＣ
   ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオキシを表わし、Ａは 基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学
   式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 基▲数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｎ＝１ 又は２である）を表わし、その際Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
   ５−アルキル基（これは下記の基によつて置換されてい
   る： （ａ）各々１個、２個又は３個の同一又は異なる置換分
   を含有していても良いフェニル基又はフェニルカルボニ
   ル基（その際置換分はハロゲン原子、トリフルオルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はＣ＿１−Ｃ＿６−
   アルコキシ基である）、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、モノ−又はジヒ
   ドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はヒドロキシ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、 （ｃ）モノ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ基（その際最後の基は
   閉環して場合により付加的に酸素原子を含有する５〜７
   員の窒素含有環となつていて良い）又は （ｄ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル基又はＣ＿３−
   Ｃ＿８−シクロアルキルカルボニル基）を表わすか又は
   Ｒ＿５は１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキル基、フ
   ェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキ
   ル基、１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキルカルボニ
   ル基又はフェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿
   ６−アルキルカルボニル基を表わす〕の４−ベンジル−
   １−（２Ｈ）−フタラジノン−誘導体（但しＡが基：▲
   数式、化学式、表等があります▼を表わ しかつＲ＿５がアリル、ベンジル、フェニルエチル又は
   メトキシエチルでありＲ＿１が４位の塩素であり、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素である化合物を除く）及び
   その生理的に無害の酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記のも
   のを表わす〕の化合物又はその反応性誘導体を一般式：
   Ｈ＿２Ｎ−ＮＨ−Ｚ　Ｖ 〔式中Ｚは水素又は基Ａであり、Ａは前記 のものを表わす〕のヒドラジンと反応させ、Ｚが水素で
   ある場合には得られたベンジル−フタラジノン誘導体を
   引続き式：Ｙ−Ａ　VI〔式中Ｙはハロゲン原子又はスル
   ホン酸エステル基であり、Ａは前記のものを表わす〕の
   化合物と反応させ、場合により得られた化合物にアルキ
   ル化又はアシル化によつてＣ＿１−Ｃ＿５−アルキル基
   、ベンジル基及び／又はＣ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル
   基を導入しかつ／又は存在するアシル基を脱離し、場合
   により得られた化合物をその酸付加塩に変えることを特
   徴とする、新規４−ベンジル−１−（２Ｈ）−フタラジ
   ノン誘導体の製法。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオ
   キシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−ア
   ルカノイルアミノ、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はニトロ基を表わし、
   Ｒ＿２は水素又はＲ＿１に記載したものを表わすが、そ
   の際Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なるものであつて良く
   、基Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なるものであり、水
   素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、ベンジルオキシ又はＣ
   ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオキシを表わし、Ａは 基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学
   式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 基▲数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｎ＝１ 又は２である）を表わし、その際Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
   ５−アルキル基（これは下記の基によつて置換されてい
   る： （ａ）各々１個、２個又は３個の同一又は異なる置換分
   を含有していても良いフェニル基又はフェニルカルボニ
   ル基（その際置換分はハロゲン原子、トリフルオルメチ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はＣ＿１−Ｃ＿６−
   アルコキシ基である）、 （ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、モノ−又はジヒ
   ドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル基又はヒドロキシ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ基、 （ｃ）モノ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ又はジ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルアミノ基（その際最後の基は
   閉環して場合により付加的に酸素原子を含有する５〜７
   員の窒素含有環となつていて良い）又は （ｄ）Ｃ＿３−Ｃ＿８−シクロアルキル基又はＣ＿３−
   Ｃ＿８−シクロアルキルカルボニル基）を表わすか又は
   Ｒ＿５は１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキル基、フ
   ェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキ
   ル基、１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿６−アルキルカルボニ
   ル基又はフェニル基を有する１個不飽和のＣ＿３−Ｃ＿
   ６−アルキルカルボニル基を表わす〕の４−ベンジル−
   １−（２Ｈ）−フタラジノン−誘導体（但しＡが基：▲
   数式、化学式、表等があります▼を表わ しかつＲ＿５がアリル、ベンジル、フェニエチル又はメ
   トキシエチルでありＲ＿１が４位の塩素であり、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素である化合物を除く）及びそ
   の生理的に無害の酸付加塩を常用の賦形剤及び／又は希
   釈剤又は助剤と共に含有することを特徴とする、抗アレ
   ルギー作用剤。